主 要 内 容 上 市 后 药 品 安 全 性 监 测 与 观 察 性 研 究 注 册 登 记 的 概 念 注 册 登 记 的 设 计 注 册 登 记 的 案 例 2

注 册 登 记 研 究 萧 燕, 博 士 罗 氏 亚 太 药 物 研 发 中 心 2013 年 6 月 21 日

主 要 内 容 上 市 后 药 品 安 全 性 监 测 与 观 察 性 研 究 注 册 登 记 的 概 念 注 册 登 记 的 设 计 注 册 登 记 的 案 例 2

药 品 的 安 全 性 评 估 开 发 研 究 研 发 前 研 发 产 品 线 (0 期 ) 早 期 临 床 试 验 (I,II 期 ) 关 键 临 床 试 验 (II,III 期 ) 产 品 注 册 上 市 后 安 全 性 监 测 (IV 期 ) 批 准 上 市 3

药 品 管 理 法 规 上 市 后 药 品 安 全 性 评 估 要 求 美 国 FDA 欧 盟 EMA 主 动 监 测 观 察 性 研 究 中 国 CFDA 4

为 什 么 推 荐 观 察 性 研 究 上 市 前 研 究 的 局 限 性 目 标 人 群 : 所 有 患 病 人 群 老 年, 合 并 症 年 轻, 合 并 症 老 年, 无 其 它 疾 病 年 轻, 无 其 它 疾 病 研 究 人 群 注 册 登 记 ( 较 少 或 无 纳 入 标 准 ) 三 期 临 床 试 验 ( 多 重 纳 入 标 准 ) 5

为 什 么 推 荐 观 察 性 研 究 自 发 不 良 反 应 报 告 的 局 限 性 漏 报 被 动 性 不 能 获 得 实 际 用 药 人 群 基 数, 难 以 确 定 不 良 反 应 发 生 率 不 能 推 断 因 果 关 系 大 部 分 药 理 作 用 A 型 不 良 反 应 部 分 B 型 不 良 反 应 个 体 药 代 动 力 学 指 标 单 纯 适 应 症 的 药 效 人 群 使 用 人 群 疗 效 生 命 质 量 合 并 症, 并 发 症 药 物 经 济 学 新 适 应 症 新 ADR, 尤 其 C 型 合 并 用 药 长 期 使 用 的 效 果 及 ADR 6

临 床 研 究 方 法 学 分 类 实 验 性 研 究 观 察 性 研 究 分 析 性 研 究 描 述 性 研 究 方 向? 前 瞻 性 注 册 登 记 研 究 7

评 估 患 者 结 局 注 册 登 记 指 南 Registries for Evaluating Patient Outcomes: A User s Guide 目 的 : 帮 助 注 册 登 记 研 究 者 提 高 注 册 登 记 设 计 执 行 数 据 分 析 结 果 说 明 及 研 究 质 量 评 估 的 能 力 发 起 : 美 国 卫 生 健 康 研 究 与 质 量 管 理 署 (Agency for Healthcare Research and Quality, AHRQ) 多 方 合 作 : 政 府 机 构, 企 业 集 团, 职 业 医 师 团 体, 以 及 其 他 专 家 应 邀 以 个 人 身 份 参 与 编 著 和 评 审 中 文 版 : 于 2012 年 11 月 由 上 海 科 技 出 版 社 出 版 8

注 册 登 记 的 定 义 是 一 个 用 观 察 性 研 究 方 法 收 集 统 一 数 据 ( 临 床 或 其 他 ) 的 有 组 织 的 系 统 评 估 某 特 定 疾 病 状 况 或 暴 露 人 群 的 特 定 结 局 以 达 到 一 种 或 多 种 预 定 的 科 学 临 床 或 政 策 目 的 9

注 册 登 记 与 随 机 对 照 研 究 的 三 个 半 不 同 特 点 少 收 集 和 监 测 的 数 据 范 围 多 1,000-10,000 注 册 登 记 ( 效 果 和 安 全 性 ) 几 年 入 组 病 人 数 随 机 对 照 研 究 ( 效 力 和 安 全 性 ) 随 访 时 间 10-100 几 个 月 10

注 册 登 记 的 目 的 描 述 疾 病 的 自 然 史 评 估 安 全 性 测 量 临 床 和 ( 或 ) 成 本 效 益 评 价 或 改 善 治 疗 的 质 量 11

注 册 登 记 的 分 类 疾 病 注 册 登 记 疾 病 注 册 登 记 临 床 事 件 注 册 登 记 产 品 注 册 登 记 健 康 服 务 注 册 登 记 健 康 服 务 注 册 登 记 器 械 注 册 登 记 药 物 注 册 登 记 注 册 登 记 12

注 册 登 记 的 用 途 科 研 和 临 床 用 途 观 察 疾 病 进 程 理 解 治 疗 和 转 归 中 的 多 样 性 评 价 治 疗 的 质 量 调 查 影 响 预 后 和 生 活 质 量 的 因 素 政 策 制 订 和 决 策 确 定 某 服 务 或 药 物 的 使 用 制 定 医 保 覆 盖 面 大 小 评 估 效 益 监 控 安 全 性 13

注 册 登 记 在 药 物 研 发 中 的 作 用 流 行 病 学 证 据 描 述 目 标 人 群 疾 病 自 然 史 治 疗 方 式 结 局 评 估 风 险 - 利 益, 管 理 风 险 主 动 检 测 风 险 信 号 评 估 安 全 性 的 背 景 发 生 率 安 全 性 有 效 性 孤 儿 药 申 请 设 计 临 床 试 验 临 床 试 验 中 的 安 全 性 信 号 个 体 化 医 疗 新 药 上 市 许 可 申 请 / 生 物 制 品 许 可 申 请 更 新 安 全 性 报 告 上 市 后 注 册 / 风 险 管 理 计 划 / 风 险 评 估 减 低 策 略 研 发 评 估 I II III IV 上 市 后

利 用 注 册 登 记 研 究 评 估 安 全 性 发 现 罕 见 不 良 反 应 (<1/1000) 将 治 疗 组 和 / 或 非 治 疗 组 的 不 良 反 应 事 件 发 生 率 与 背 景 不 良 反 应 发 生 率 相 比 较 观 察 延 迟 反 应 ( 隐 性 ) 评 估 日 常 环 境 下 的 不 良 反 应 事 件 要 发 现 不 良 事 件 的 几 率 1:10 30 1:100 300 1:1000 3,000 1:10,000 30,000 所 需 样 本 量 1:100,000 300,000 病 人 特 征 治 疗 实 践 15

什 么 时 间 / 为 什 么 - 开 展 注 册 登 记 常 见 于 四 期 试 验, 但 也 可 以 是 药 物 研 发 的 任 一 阶 段 注 册 管 理 部 门 的 要 求 ( 例 如, 出 于 对 安 全 性 的 考 虑 ) 实 效 研 究 支 持 治 疗 指 南, 采 用 某 种 药 品 发 表 文 章 发 现 潜 在 的 新 的 药 品 适 用 症 16

设 计 注 册 登 记 的 考 虑 构 成 相 关 问 题 研 究 问 题 和 目 的 感 兴 趣 的 临 床 和 ( 或 ) 公 共 卫 生 问 题 是 哪 些? 资 源 和 数 据 来 源 研 究 可 获 得 的 诸 如 经 费 场 地 医 生 和 患 者 的 资 源 有 哪 些? 如 何 获 得 必 要 的 数 据? 研 究 设 计 什 么 类 型 的 设 计 可 以 用 来 回 答 所 问 问 题 或 达 到 研 究 目 的? 研 究 人 群 研 究 需 要 什 么 类 型 的 患 者? 是 否 需 要 对 照 组? 应 如 何 筛 选 患 者 参 与 研 究? 是 否 抽 样 及 如 何 抽 样? 数 据 收 集 收 集 哪 些 数 据 元 素? 如 何 收 集? 研 究 规 模 和 期 限 应 花 多 长 时 间 收 集 多 少 患 者 的 资 料? 内 部 和 外 部 效 度 潜 在 的 偏 倚 有 哪 些? 结 果 外 推 ( 外 部 效 度 ) 应 考 虑 哪 些 问 题? 统 计 分 析 需 要 的 样 本 量? 是 否 需 要 中 期 分 析? 分 析 中 应 考 虑 哪 些 要 素 17

设 计 注 册 登 记 药 物 注 册 登 记 与 疾 病 注 册 登 记 前 瞻 性 与 回 顾 性 在 研 究 开 始 时 是 否 已 经 知 道 结 局 : 现 在 否 暴 露 前 瞻 性 结 局 是 是 暴 露 暴 露 回 顾 性 结 局 暴 露 结 局 双 向 性 结 局 队 列 研 究, 病 例 对 照 研 究, 横 断 面 研 究 18

数 据 来 源 注 册 登 记 可 以 有 很 多 数 据 来 源 一 手 数 据 是 根 据 注 册 登 记 研 究 的 目 的 而 收 集 二 手 数 据 本 来 是 为 了 其 它 目 的 而 收 集, 例 如 临 床 记 录 学 术 机 构 或 组 织 的 数 据 库 管 理 性 和 保 险 申 报 数 据 库 出 生 死 亡 登 记 人 口 普 查 数 据 库 现 存 注 册 登 记 数 据 库 选 择 数 据 来 源 时, 需 考 虑 经 费 时 间 结 构 可 及 性 及 质 量 19

注 册 登 记 的 目 标 人 群 发 病 率 与 患 病 率 发 病 率 : 新 发 生 ( 诊 断 ) 的 患 者 患 病 率 : 正 在 患 病 的 患 者 代 表 性 与 外 推 性 研 究 现 场 的 选 择 宽 泛 的 地 域 范 围 以 增 加 外 部 效 度 尽 可 能 多 中 心 合 作 患 者 招 募 宽 松 的 纳 入 标 准 连 续 的 患 者 招 募 某 注 册 登 记 研 究 的 标 语 : 注 册 登 记 每 一 位 ( 较 患 少 者 或 都 无 很 纳 重 入 要 标 准 ) 目 标 人 群 : 所 有 患 病 人 群 研 究 人 群 老 年, 合 并 症 年 轻, 合 并 症 老 年, 无 其 它 疾 病 年 轻, 无 其 它 疾 病 三 期 临 床 试 验 ( 多 重 纳 入 标 准 ) 20

注 册 登 记 收 集 的 数 据 保 证 数 据 收 集 简 单 方 便 主 要 数 据 元 素 暴 露 ( 例 : 治 疗 ) 结 局 ( 例 : 生 存, 不 良 反 应 事 件 ) 目 标 人 群 特 征 ( 例 : 人 口 地 理 学, 肿 瘤 特 征 ) 潜 在 混 杂 变 量 ( 与 结 局 / 预 后 以 及 暴 露 相 关 的 因 素 ) 安 全 性 药 品 和 非 药 品 相 关 的 不 良 反 应 严 重 不 良 事 件 及 非 严 重 不 良 事 件 不 良 反 应 的 危 险 因 素 21

注 册 登 记 中 的 潜 在 偏 倚 偏 倚 类 型 选 择 偏 倚 信 息 偏 倚 混 杂 偏 倚 失 访 偏 倚 偏 倚 例 子 乳 腺 癌 注 册 登 记 中 的 偏 倚 患 者 特 征 高 龄 血 清 白 蛋 白 并 发 症 体 力 状 态 肿 瘤 特 征 肿 瘤 分 期 无 病 间 期 荷 尔 蒙 受 体 HER2 基 因 扩 增 转 移 的 位 置 22 J Chang, Cancer 2003 Fleming, Medical Care 1999

减 少 和 控 制 偏 倚 23

注 册 登 记 的 统 计 分 析 样 本 量 注 册 登 记 的 目 的 获 取 信 息 的 期 望 精 度 需 要 求 证 的 假 设 统 计 分 析 计 划 分 析 无 需 局 限 于 中 期 分 析 和 最 终 分 析 包 含 研 究 方 案 中 规 定 的 分 析, 以 及 研 究 期 间 资 助 方, 咨 询 委 员 会 和 / 或 研 究 人 员 提 出 的 新 的 研 究 问 题 而 制 定 的 补 充 分 析 计 划 要 评 估 可 能 偏 倚 的 存 在 并 控 制 已 知 偏 倚 24

注 册 登 记 的 质 量 科 学 过 程 设 计 和 操 作 : 计 划, 设 计, 数 据 要 素, 数 据 来 源 证 据 质 量 外 部 效 度 内 部 效 度 分 析 和 报 告 25

案 例 一 : 美 国 全 国 心 肌 梗 死 登 记 说 明 : 收 集 和 分 析 发 生 急 性 心 肌 梗 死 患 者 的 临 床 治 疗 和 转 归 数 据 各 医 院 可 利 用 该 数 据 库 评 估 其 治 疗 质 量, 并 与 全 国 范 围 的 数 据 比 较 发 起 者 :Genentech( 基 因 泰 克, 旧 金 山 ) 研 究 期 间 :1990-2006 登 记 点 及 患 者 数 : 超 过 2150 个 医 院,2515106 例 要 点 : 一 个 登 记 能 实 现 多 种 目 应 仔 细 规 划 各 种 复 杂 要 求, 并 考 虑 建 立 多 学 科 的 咨 询 委 员 会, 以 确 保 数 据 收 集 的 负 担 和 操 作 步 骤 的 合 理 性 和 可 行 性 登 记 在 设 计 时 应 建 立 如 何 发 表 科 研 文 章 的 程 序, 以 充 分 合 理 的 运 用 登 记 获 得 的 大 量 数 据 26

案 例 一 : 美 国 全 国 心 肌 梗 死 登 记 成 果 一 项 结 果 为 美 国 ACC 和 AHA 心 脏 病 治 疗 指 南 所 采 用 Tiefenbrunn AJ, et al. J Am Coll Cardiol 1998; 31:1240 5. Clinical experience with primary percutaneous transluminal coronary angioplasty compared with alteplase (recombinant tissue-type plasminogen activator) in patients with acute myocardial infarction: a report from the Second National Registry of Myocardial Infarction (NRMI-2). 150 多 篇 科 学 文 摘 和 100 多 篇 科 研 文 章 27

案 例 二 : 英 国 风 湿 病 学 会 生 物 制 品 注 册 登 记 说 明 : 前 瞻 性 观 察 研 究, 监 测 严 重 类 风 湿 关 节 炎 和 其 它 风 湿 患 者 常 规 临 床 使 用 和 长 期 使 用 生 物 制 剂 的 安 全 性 发 起 者 : 英 国 风 湿 病 学 会 开 展 注 册 登 记, 接 收 来 自 雅 培, Biovitrum 公 司, 先 灵 葆 雅, 罗 氏, 惠 氏 制 药 的 专 项 资 金 研 究 期 间 :2001- 今 登 记 点 及 患 者 数 : 英 国 所 有 使 用 抗 TNF 疗 法 的 风 湿 病 专 科 医 生 患 者 数 :17000 多 例 结 果 : 在 收 集 13000 多 例 患 者 中, 评 估 了 所 关 注 不 良 反 应 的 发 病 率, 事 件 的 中 位 时 间 以 及 种 族 的 影 响 因 素 要 点 : 新 的 药 物 和 治 疗 方 法 正 在 进 行 开 发 和 获 得 批 准, 注 册 登 记 有 可 能 是 收 集 长 期 数 据 评 估 已 知 和 新 出 现 安 全 问 题 的 有 用 工 具 28

注 册 登 记 的 挑 战 注 册 登 记 用 于 疗 效 评 估 和 决 策 的 时 间 还 相 对 短, 方 法 学 的 系 统 性, 技 术 上 的 完 善 性, 以 及 有 关 的 法 规 条 例 等, 还 尚 在 发 展 中 在 中 国 ( 和 其 他 许 多 地 方 ) 尚 无 统 一 的 指 南 注 册 登 记 的 质 量 和 有 效 性 有 待 评 估 和 提 高 研 究 结 果 推 广 有 待 完 善 需 促 进 注 册 登 记 数 据 间 的 协 作, 特 别 是 以 评 估 药 品 安 全 性 为 目 的 29

小 结 注 册 登 记 的 作 用 30

附 : 注 册 登 记 的 透 明 度 建 议 在 以 下 类 似 网 站 登 记 研 究 项 目 www.clinicaltrials.gov 例 : 登 记 的 研 究 项 目 ( 截 至 2013 年 4 月 30 日 搜 索 结 果 ) 144455 个 试 验 : 所 有 试 验 45535 个 试 验 : 开 放 性 试 验 10727 个 试 验 : 开 放 性 试 验 观 察 性 试 验 181 个 试 验 : 开 放 性 试 验 观 察 性, 病 例 登 记 试 验 67 个 试 验 : 开 放 性 试 验 观 察 性, 病 例 登 记 试 验 美 国 10 个 试 验 : 开 放 性 试 验 观 察 性, 病 例 登 记 试 验 英 国 11 个 试 验 : 开 放 性 试 验 观 察 性, 病 例 登 记 试 验 中 国 31

注 册 登 记 研 究 规 范 资 源 AHRQ, Registries for Evaluating Patient Outcomes: A User s Guide (2 nd edition, September, 2010 ) International Society for Pharmacoepidemiology (ISPE) Guidelines for Good Pharmacoepidemiology Practices (GPP) (April, 2008) http://www.pharmacoepi.org/resources/ispe_guidelines_2008.pdf FDA Guidance for Industry. Good Pharmacovigilance Practices and Pharmacoepidemiologic Assessment (March 2005) http://www.fda.gov/downloads/regulatoryinformation/guidances/ucm126834.pdf European Network of Centres for Pharmacoepidemiology and Pharmacovigilance (ENCePP ENCePP) http://www.encepp.eu/ STROBE Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (October, 2007) 32

谢 谢!