文 章 编 号 :1005-2208(2015)07-0709-05 DOI:10.7504/CJPS.ISSN1005-2208.2015.07.05 乳 腺 癌 新 辅 助 治 疗 几 个 热 点 问 题 王 玮, 吴 佳 毅, 沈 坤 炜 摘 要 新 辅 助 治 疗 可 以 为 病 人 带 来 与 辅 助 治 疗 相 似 的 临 床 获 益 新 辅 助 治 疗 能 够 降 低 肿 瘤 负 荷, 从 而 使 手 术 范 围 缩 小, 手 术 创 伤 减 小 研 究 肿 瘤 对 新 辅 助 治 疗 的 反 应 性 可 以 获 得 重 要 的 预 后 信 息, 更 好 地 了 解 残 余 肿 瘤 的 生 物 学 行 为 乳 腺 癌 新 辅 助 治 疗 方 案 的 选 择 新 辅 助 治 疗 后 手 术 及 放 疗 的 决 策 是 临 床 医 师 应 掌 握 和 重 视 的 问 题 对 乳 腺 癌 病 人 实 施 规 范 化 的 新 辅 助 治 疗 将 有 助 于 提 高 生 存 获 益 关 键 词 乳 腺 癌 ; 新 辅 助 治 疗 中 图 分 类 号 :R6 文 献 标 志 码 :A Several hot issues of neoadjuvant chemotherapy for breast cancer WANG Wei, WU Jia-yi, SHEN Kun-wei. Breast Disease Center, Rui Jin Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai 200025, China Corresponding author: SHEN Kun-wei, E-mail: kwshen@med mail.com.cn Abstract Neoadjuvant chemotherapy provides clinical outcomes equivalent to those achieved from adjuvant setting. The therapeutic response to neoadjuvant treatment may include a reduction in tumor burden that alleviates the morbidity associated with locoregional therapy. Important prognostic information can be gained based on the response to treatment and knowing the quantity and biology of the residual disease. Landmark trials and contemporary perspectives on neoadjuvant treatment regimens are the issues that surgeons should grasped and pay attention to. The standard neoadjuvant chemotherapy could improve the survival of patients with breast cancer. Keywords breast cancer; neoadjuvant treatment 新 辅 助 治 疗 是 局 部 晚 期 乳 腺 癌 的 标 准 治 疗 方 案 随 着 对 新 辅 助 治 疗 模 式 认 识 的 加 深, 其 应 用 已 从 局 部 晚 期 乳 腺 癌 的 降 期 治 疗 延 伸 至 早 期 乳 腺 癌 综 合 治 疗 的 重 要 组 成 部 分 同 时, 新 辅 助 治 疗 可 以 作 为 认 识 肿 瘤 生 物 学 行 为 评 估 新 兴 治 疗 方 案 疗 效 的 平 台, 极 大 地 推 动 了 乳 腺 癌 科 学 研 究 的 作 者 单 位 : 上 海 交 通 大 学 医 学 院 附 属 瑞 金 医 院 乳 腺 疾 病 诊 治 中 心, 上 海 200025 通 信 作 者 : 沈 坤 炜,E-mail:kwshen@medmail.com.cn 709 发 展 目 前, 我 国 对 于 乳 腺 癌 新 辅 助 治 疗 的 认 识 亦 与 全 球 观 点 一 致 然 而, 由 于 我 国 地 域 辽 阔, 医 疗 经 济 水 平 地 区 差 异 较 大, 具 体 实 施 存 在 较 多 问 题, 故 本 文 结 合 乳 腺 癌 新 辅 助 治 疗 已 有 资 料, 探 讨 乳 腺 癌 新 辅 助 治 疗 的 规 范 化 实 施 1 系 统 性 治 疗 在 新 辅 助 治 疗 中 的 实 施 大 型 临 床 数 据 回 顾 性 分 析 显 示, 相 同 的 系 统 治 疗 方 案, 术 前 或 术 后 应 用 可 获 得 相 似 的 生 存 获 益 各 版 本 临 床 指 南 均 推 荐 新 辅 助 治 疗 方 案 原 [2-3] 则 上 与 辅 助 治 疗 相 同 1.1 人 类 表 皮 生 长 因 子 受 体 2(HER2) 阳 性 乳 腺 癌 化 疗 联 合 靶 向 治 疗 是 HER2 阳 性 乳 腺 癌 新 辅 助 治 疗 的 标 准 方 案, 靶 向 治 疗 可 以 在 单 用 化 疗 的 基 础 上 使 病 理 完 全 缓 解 (pcr) 率 进 一 步 提 高 近 1 倍 (RR=1.85) [4] NOAH 临 床 试 验 结 果 显 示, 在 化 疗 基 础 上 加 用 曲 妥 珠 单 抗 可 以 显 著 提 高 病 人 的 pcr [5] 率, 并 且 可 以 转 化 为 远 期 生 存 获 益 这 一 结 果 改 变 了 靶 向 治 疗 药 物 仅 用 于 术 后 辅 助 治 疗 的 传 统, 开 创 了 新 辅 助 靶 向 治 疗 的 模 式 N9831 辅 助 治 疗 临 床 试 验 的 结 果 表 明, 在 AC-T 化 疗 方 案 的 基 础 上, 曲 妥 珠 单 抗 与 化 疗 联 合 [6] 使 用 优 于 序 贯 使 用 在 新 辅 助 治 疗 中, 以 往 的 研 究 常 全 程 化 疗 ( 蒽 环 类 + 紫 杉 类 药 物 ) 联 合 曲 妥 珠 单 抗, 然 而 ACOSOG Z1041 临 床 试 验 显 示, 全 程 化 疗 ( 蒽 环 类 + 紫 杉 类 药 物 ) 联 合 曲 妥 珠 单 抗 较 曲 妥 珠 单 抗 仅 与 紫 杉 类 药 物 联 用 并 不 能 进 一 步 提 高 [7] pcr 率, 且 目 前 仍 缺 乏 联 合 使 用 蒽 环 类 药 物 与 曲 [7-8] 妥 珠 单 抗 心 脏 毒 性 的 远 期 随 访 数 据 因 此, 乳 腺 癌 新 辅 助 治 疗 中 曲 妥 珠 单 抗 一 般 与 紫 杉 类 药 物 联 用 新 辅 助 化 疗 联 合 曲 妥 珠 单 抗 后,pCR 率 及 临 床 反 应 率 均 有 明 显 提 高, 但 仍 有 50%~70% 的 病 人 经 过 治 疗 后 不 能 达 到 pcr,1%~2% 的 病 人 出 现 进 展 其 他 抗 HER2 靶 向 药 物 如 帕 妥 珠 单 抗 拉 帕 替 尼 的 出 现, 推 动 了 双 重 抗 HER2 靶 向 治 疗 在 新 辅 助 治 疗 中 的 进 展 帕 妥 珠 单 抗 是 一 种 重 组 人 源 化 单 克 隆 抗 体, 主 要 作 用 于 HER2 受 体 蛋 白 胞 外 结 构 域 Ⅱ 区 NeoSphere 临 床 试 验 中, 多 西 他 赛 联 合 曲 妥 珠 单 抗 + 帕 妥 珠 单 抗 双 靶 向 治 疗 较 多 西 他 赛 + 单 靶 向 治 [9] 疗 组 pcr 率 有 显 著 提 高 这 一 结 果 奠 定 了 曲 妥
710 珠 单 抗 + 帕 妥 珠 单 抗 的 双 靶 向 治 疗 模 式 在 HER2 阳 性 乳 腺 癌 新 辅 助 治 疗 中 的 地 位 随 着 另 一 项 新 辅 助 治 疗 研 究 TRYPHAENA 试 验 结 果 的 公 布 以 及 晚 期 乳 腺 癌 中 CLEOPATRA 试 验 的 验 证, 化 疗 联 合 曲 妥 珠 单 抗 + 帕 妥 珠 单 抗 已 成 为 美 国 国 家 癌 症 综 合 网 络 (NCCN) 指 南 中 HER2 阳 性 乳 腺 癌 新 辅 助 治 疗 [2,10-11] 的 标 准 方 案 之 一 2015 年 St. Gallen 乳 腺 癌 大 会 专 家 投 票 中, 对 于 HER2 阳 性 的 乳 腺 癌 新 辅 助 治 疗, 多 数 专 家 推 荐 紫 杉 类 联 合 曲 妥 珠 + 帕 妥 珠 单 抗 的 双 靶 向 治 疗 模 式 拉 帕 替 尼 是 一 种 小 分 子 表 皮 生 长 因 子 酪 氨 酸 激 酶 抑 制 剂 NeoALTTO 临 床 试 验 发 现 拉 帕 替 尼 + 曲 妥 珠 单 抗 + 紫 杉 醇 新 辅 助 治 疗 后 pcr 率 达 [12] 51.3%, 明 显 高 于 曲 妥 珠 单 抗 + 紫 杉 醇 组 然 而 在 辅 助 治 疗 ALLTO 试 验 中, 加 用 拉 帕 替 尼 并 未 明 显 改 善 病 人 的 无 病 存 活 率 (DFS) 和 总 存 活 率 (OS) [13], 且 毒 副 反 应 明 显 增 加 因 此, 拉 帕 替 尼 在 HER2 阳 性 乳 腺 癌 新 辅 助 治 疗 中 的 应 用 还 有 待 进 一 步 研 究 1.2 三 阴 性 乳 腺 癌 目 前 三 阴 性 乳 腺 癌 新 辅 助 治 疗 的 标 准 方 案 仍 是 蒽 环 类 药 物 联 合 紫 杉 类 药 物 由 于 对 内 分 泌 治 疗 和 靶 向 治 疗 均 不 敏 感, 三 阴 性 乳 腺 癌 相 关 研 究 主 要 集 中 于 化 疗 药 物 的 选 择, 其 中 铂 类 药 物 是 近 年 研 究 的 重 点 CALGB 40603 临 床 试 验 研 究 了 三 阴 性 乳 腺 癌 病 人 新 辅 助 治 疗 中 在 标 准 的 蒽 环 - 紫 杉 类 化 疗 方 案 基 础 上 加 用 卡 铂 对 疗 效 的 影 响, 结 果 表 明 加 用 卡 铂 可 以 使 乳 腺 和 腋 窝 淋 巴 结 的 pcr 率 从 41% 提 高 到 54%(P=0.0029) [14] GeparSixto 临 床 试 验 亚 组 分 析 中 加 用 卡 铂 组 pcr [15] 率 也 有 明 显 提 高, 研 究 进 一 步 对 BRCA 基 因 突 变 及 乳 腺 癌 家 族 史 情 况 进 行 分 析, 发 现 两 者 均 可 以 提 示 铂 类 药 物 的 疗 效, 尤 其 对 同 时 具 有 BRCA 基 因 突 变 及 乳 腺 癌 家 族 史 的 病 人, 加 用 铂 类 药 物 后 pcr 率 高 达 81.8% 目 前 仍 无 铂 类 药 物 应 用 于 三 阴 性 乳 腺 癌 的 远 期 生 存 结 果 报 道, 但 鉴 于 铂 类 药 物 在 三 阴 性 乳 腺 癌 新 辅 助 治 疗 中 的 广 泛 研 究, 尤 其 在 BRCA 突 变 或 家 族 性 乳 腺 癌 病 人 中 的 优 异 疗 效, 临 床 实 践 中 部 分 三 阴 性 乳 腺 癌 病 人 可 以 考 虑 接 受 含 有 铂 类 药 物 的 新 辅 助 治 疗 方 案 1.3 HER2 阴 性 乳 腺 癌 对 于 HER2 阴 性 乳 腺 癌, 新 辅 助 临 床 试 验 主 要 探 索 了 在 标 准 化 疗 方 案 上 加 用 其 他 化 疗 药 物 或 其 他 靶 向 药 物 的 作 用 GeparQuattro 和 NSABP B-40 临 床 试 验 分 别 评 估 了 中 国 实 用 外 科 杂 志 2015 年 7 月 第 35 卷 第 7 期 在 标 准 化 疗 方 案 基 础 上 加 用 卡 培 他 滨 或 吉 西 他 滨 的 疗 效, 结 果 表 明 加 用 这 两 种 化 疗 药 物 不 能 提 高 [8,16] 肿 瘤 的 pcr 率 NASBP B-40 GeparQuinto 和 CALGB 40603 临 床 试 验 显 示, 部 分 病 人 在 化 疗 基 础 上 加 用 贝 伐 单 抗 可 以 提 高 乳 腺 pcr 率, 但 腋 窝 pcr 率 是 否 提 高 [15-17] 仍 存 在 争 议 在 辅 助 治 疗 临 床 试 验 中 (BEATRICE [18] ECOG 5103 [19] ), 加 用 贝 伐 单 抗 并 不 能 改 善 病 人 的 预 后 鉴 于 贝 伐 单 抗 对 病 人 远 期 预 后 的 不 确 定 及 其 伴 随 的 相 关 不 良 反 应, 目 前 在 新 辅 助 治 疗 中 使 用 贝 伐 单 抗 的 依 据 尚 不 充 分 2 新 辅 助 治 疗 后 的 外 科 治 疗 策 略 2.1 新 辅 助 治 疗 与 乳 房 切 除 术 新 辅 助 治 疗 最 常 见 的 获 益 是 保 乳 手 术 率 的 提 高 目 前 并 无 随 机 对 照 临 床 试 验 直 接 比 较 新 辅 助 治 疗 后 保 乳 手 术 与 乳 房 切 除 术 的 疗 效 来 自 MD. Anderson 肿 瘤 中 心 的 [20] 回 顾 性 分 析 显 示,cN2-3 淋 巴 管 浸 润 残 留 肿 瘤 多 灶 性 和 残 留 肿 瘤 >2 cm 是 局 部 区 域 复 发 的 独 立 影 响 因 素 对 于 有 3~4 个 不 良 预 后 因 素 的 病 人, 接 受 保 乳 手 术 的 局 部 区 域 复 发 率 明 显 高 于 接 受 乳 房 切 除 手 术 的 病 人 因 此, 临 床 病 理 学 特 征 的 充 分 评 估 对 新 辅 助 治 疗 后 手 术 方 式 的 选 择 十 分 重 要, 新 辅 助 治 疗 后 残 留 肿 瘤 负 荷 较 大 的 病 人 更 应 考 虑 行 乳 房 切 除 术 浸 润 性 小 叶 癌 是 一 种 特 殊 的 乳 腺 癌 与 浸 润 性 导 管 癌 相 比, 浸 润 性 小 叶 癌 在 新 辅 助 化 疗 中 的 [21] 临 床 完 全 缓 解 率 和 pcr 率 较 低 浸 润 性 小 叶 癌 通 常 表 现 为 多 灶 性, 累 及 广 泛 腺 体, 且 部 分 病 灶 在 临 床 体 检 或 乳 腺 X 线 检 查 中 并 无 明 显 阳 性 结 [21] 果 因 此, 对 于 新 辅 助 治 疗 前 病 变 广 泛 的 浸 润 性 小 叶 癌, 新 辅 助 治 疗 后 不 推 荐 行 保 乳 手 术 2.2 新 辅 助 治 疗 与 腋 窝 处 理 新 辅 助 治 疗 可 以 使 部 分 病 人 腋 窝 淋 巴 结 转 阴, 尤 其 在 HER2 阳 性 乳 腺 [5,9] 癌 中 Meta 分 析 显 示 在 未 接 受 过 新 辅 助 治 疗 的 早 期 乳 腺 癌 病 人 中, 前 哨 淋 巴 结 活 检 (SLNB) 的 操 作 成 功 率 高 达 96%, 假 阴 性 率 为 7.3% [22] 新 辅 助 化 疗 后 SLNB 操 作 的 成 功 率 为 90%~94%, 假 阴 性 率 为 7%~12% [23-26], 与 未 接 受 新 辅 助 治 疗 病 人 相 似, 提 示 新 辅 助 化 疗 后 SLNB 仍 是 一 种 可 行 的 腋 窝 手 术 方 式, 尤 其 在 初 始 临 床 淋 巴 结 阴 性 的 病 人 中 ( 成 功 率 为 94%, 假 阴 性 率 为 7%) SENTINA 研 究 及 ACOSOG Z1071 研 究 显 示 在
初 始 淋 巴 结 阳 性 经 新 辅 助 治 疗 后 临 床 淋 巴 结 转 阴 的 病 人 中,SLNB 的 假 阴 性 率 分 别 为 14.2% 及 12.6%, 在 这 部 分 病 人 中 SLNB 的 具 体 实 施 方 案 仍 [27-28] 值 得 关 注 SENTINA 临 床 研 究 的 亚 组 分 析 显 示, 同 时 应 用 双 示 踪 较 单 示 踪 可 以 使 假 阴 性 率 从 16% 降 低 到 8.6%, 且 SLNB 淋 巴 结 检 出 个 数 >1 枚 的 [27] 病 人 较 仅 1 枚 的 病 人 假 阴 性 率 明 显 降 低 ; ACOSOG Z1071 临 床 试 验 中, 使 用 双 示 踪 剂 及 淋 巴 [28] 结 检 出 个 数 >3 枚 者 也 有 较 低 的 假 阴 性 率 因 此, 新 辅 助 治 疗 后 SLNB 一 般 采 用 双 示 踪 剂, 且 推 荐 检 出 多 枚 前 哨 淋 巴 结 3 新 辅 助 治 疗 后 的 放 射 治 疗 决 策 放 射 治 疗 作 为 乳 腺 癌 综 合 治 疗 中 重 要 的 局 部 区 域 治 疗 手 段, 术 前 及 术 后 的 病 理 评 估 均 是 放 疗 指 征 的 重 要 参 考 局 部 晚 期 乳 腺 癌 病 人 新 辅 助 治 疗 后 一 般 需 接 受 放 疗 ; 对 于 部 分 早 期 乳 腺 癌 病 人, 新 辅 助 治 疗 改 变 了 肿 瘤 的 病 情 程 度, 术 后 放 疗 的 价 值 有 待 重 新 评 估 对 于 原 发 T3N0, 新 辅 助 治 疗 后 接 受 全 乳 切 除 的 病 人 是 否 需 要 放 疗, 目 前 并 无 随 机 对 照 临 床 试 验 证 据 支 持 NSABP B-18 和 B-27 临 床 试 验 的 联 合 分 析 显 示, 新 辅 助 治 疗 + 全 乳 切 除 术 后 未 行 放 疗 的 病 人,10 年 累 积 局 部 区 域 复 发 率 为 12.3%, 肿 瘤 大 小 (>5 cm vs. 5 cm) 是 局 部 区 域 复 发 的 预 测 因 [29] 素 之 一 另 一 项 关 于 原 发 T3N0 肿 瘤 的 新 辅 助 研 究 中, 术 后 放 疗 可 以 显 著 降 低 全 乳 切 除 病 人 的 5 [30] 年 局 部 区 域 复 发 因 此, 对 原 发 肿 瘤 T3N0 的 病 人, 新 辅 助 治 疗 后 即 使 接 受 全 乳 切 除 术, 仍 应 考 虑 放 疗 对 于 原 发 T1-2N1 病 人, 新 辅 助 治 疗 中 区 域 淋 巴 结 的 反 应 性 也 可 提 示 放 疗 的 作 用 NSABP B-27 和 B-18 临 床 试 验 的 联 合 分 析 中, 无 论 手 术 方 式 为 保 乳 手 术 还 是 全 乳 切 除 手 术, 新 辅 助 治 疗 后 淋 巴 结 转 阴 的 病 人 区 域 复 发 风 险 较 低 (<10%) [29] 文 献 [31-32] 也 显 示, 新 辅 助 治 疗 后 淋 巴 结 阴 性 的 病 人, 是 否 接 受 放 疗 对 区 域 复 发 和 远 期 预 后 并 无 明 显 影 响 目 前 正 在 进 行 中 的 NSABP B-51/RTOG 1304 临 床 试 验 探 究 新 辅 助 治 疗 前 N1 的 病 人 治 疗 转 阴 后 区 域 淋 巴 结 照 射 的 价 值, 其 结 果 将 能 更 好 地 评 估 这 部 分 病 人 从 放 疗 中 的 获 益 因 此, 并 非 所 有 新 辅 助 治 疗 后 淋 巴 结 转 阴 的 病 人 均 需 要 接 受 放 疗, 放 疗 的 获 益 人 群 及 豁 免 人 群 有 待 进 一 步 的 临 711 床 研 究 揭 示 4 多 学 科 综 合 治 疗 (multi-disciplinary treatment, MDT) 是 达 到 规 范 化 治 疗 的 途 径 乳 腺 癌 新 辅 助 治 疗 发 展 至 今 已 涵 盖 了 肿 瘤 外 科 肿 瘤 内 科 影 像 诊 断 科 超 声 诊 断 科 病 理 科 及 放 疗 科 等 多 学 科 内 容, 单 一 学 科 已 不 能 满 足 其 诊 疗 需 要 MDT 模 式 整 合 了 多 学 科 的 诊 疗 理 念 与 技 术 优 势, 遵 循 循 证 医 学 证 据, 兼 顾 规 范 化 治 疗 与 个 体 化 治 疗, 可 以 较 好 的 解 决 乳 腺 癌 新 辅 助 跨 学 科 治 疗 的 问 题 已 有 数 据 表 明,MDT 模 式 在 乳 腺 癌 诊 疗 过 程 [33-34] 中 起 到 非 常 重 要 的 作 用 在 国 外 大 型 医 院 和 肿 瘤 治 疗 中 心,MDT 已 成 为 乳 腺 癌 及 其 他 肿 瘤 的 重 要 治 疗 模 式 目 前, 我 国 MDT 诊 疗 模 式 仍 处 于 起 步 阶 段, 随 着 医 学 的 发 展, 整 合 多 学 科 资 源 的 MDT 治 疗 模 式 能 为 病 人 提 供 更 规 范 化 个 体 化 的 [35] 治 疗, 应 得 到 进 一 步 的 推 广 5 结 语 新 辅 助 治 疗 可 以 减 轻 肿 瘤 负 荷, 增 加 手 术 方 式 选 择, 并 为 发 现 和 验 证 疗 效 预 测 指 标, 验 证 药 物 疗 效 及 辅 助 治 疗 方 案 选 择 提 供 可 靠 的 依 据 乳 腺 癌 临 床 研 究 的 深 入 多 学 科 综 合 治 疗 的 开 展 及 个 体 化 规 范 化 治 疗 的 普 及, 最 终 将 为 病 人 带 来 福 音 参 考 文 献 Mauri D, Pavlidis N, Ioannidis JP. Neoadjuvant versus adjuvant systemic treatment in breast cancer: a meta-analysis[j]. J Nati Cancer Inst,2005,97(3):188-194. [2] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCNGuidelines). Breast Cancer Version.2015[EB/OL]. [2015-02-10]. http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines. asp#breast [3] Goldhirsch A, Winer EP, Coates AS, et al.personalizingthe treatment of women with early breast cancer: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2013 [J]. Ann Oncol,2013,24(9): 2206-2223. [4] Valachis A,Mauri D, Polyzos NP, et al. Trastuzumab combined to neoadjuvant chemotherapy in patients with HER2-positive breast cancer: a systematic review and meta-analysis[j].breast, 2011,20(6):485-490. [5] Gianni L, Eiermann W, Semiglazov V, et al. Neoadjuvant and adjuvant trastuzumab in patients with HER2-positive locally ad-
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