137 常 见 的 转 移 部 位 是 骨, 可 累 及 85% ~ 90% 的 晚 期 病 变 者 [1,2] 是 导 致 疼 痛 病 理 性 骨 折 神 经 压 迫 和 高 钙 血 症 等 显 著 病 损 的 病 因 一 旦 前 列 腺 癌 病 变 播 散 至 骨, 即 归 不 可 治 愈 之

RANK 配 体 抑 制 在 癌 症 中 的 作 用 :Denosumab 的 价 值 关 键 词 :denosumab RANK 配 体 骨 重 建 肿 瘤 转 移 单 克 隆 抗 体 AMG162 摘 要 获 诊 骨 转 移 对 患 者 而 言 是 一 个 带 来 某 些 后 果 的 事 件 其 通 常 伴 随 疼 痛, 也 可 伴 随 病 理 性 骨 折 高 钙 血 症 和 脊 髓 压 迫, 均 意 味 着 生 活 质 量 降 低, 往 往 还 需 要 住 院 治 疗 二 膦 酸 盐 静 脉 注 射 的 问 世 为 骨 转 移 患 者 带 来 了 一 丝 曙 光 骨 破 坏 可 获 得 较 为 持 久 的 抑 制 新 一 代 的 骨 转 移 治 疗 正 处 于 临 床 开 发 阶 段, 其 中 最 先 进 的 药 物 是 denosumab Denosumab 是 一 种 完 全 人 源 性 单 克 隆 抗 体, 通 过 与 子 κb 受 体 活 化 因 子 配 体 (RANK-L) 结 合, 抑 制 破 骨 细 胞 的 成 熟 活 化 和 功 能, 最 终 导 致 骨 吸 收 率 降 低 本 综 述 概 述 了 denosumab 应 用 于 普 通 实 体 瘤 患 者 特 别 是 前 列 腺 癌 患 者 的 相 关 临 床 前 和 临 床 数 据 The Oncologist 2011;16:136 145 引 言 骨 是 晚 期 癌 症 患 者 相 当 常 见 的 转 移 部 位 骨 转 移 最 常 见 于 乳 腺 癌 和 前 列 腺 癌, 而 几 乎 所 有 晚 期 癌 症 实 际 上 均 可 播 散 至 骨 多 发 性 骨 髓 瘤 患 者 也 常 出 现 骨 病 灶 骨 转 移 可 引 起 多 种 症 状 和 并 发 症, 如 疼 痛 高 钙 血 症 病 理 性 骨 折 和 脊 髓 压 迫, 这 些 均 可 严 重 影 响 患 者 的 生 活 质 量 骨 转 移 常 分 为 溶 骨 性 ( 以 正 常 骨 的 破 坏 为 主 ) 或 成 骨 性 ( 以 新 生 骨 的 沉 积 为 主 ), 但 这 种 划 分 并 非 绝 对 许 多 骨 转 移 病 灶 是 混 合 型 的, 或 无 法 依 据 放 射 影 像 学 进 行 分 类, 而 骨 代 谢 的 相 关 标 记 物 检 测 常 显 示 成 骨 和 破 骨 两 者 并 存 ( 尤 其 在 前 列 腺 癌 中 ) 这 两 种 病 变 均 归 咎 于 正 常 骨 重 建 机 制 的 失 调 骨 受 累 在 局 限 性 或 晚 期 前 列 腺 癌 中 均 较 多 见, 前 者 主 要 是 对 局 部 病 变 进 行 长 期 雄 激 素 剥 夺 治 疗 (androgen deprivation therapy,adt) 的 结 果, 引 起 所 谓 癌 症 治 疗 相 关 的 骨 质 流 失 (cancer treatmentinduced bone loss,ctibl), 而 后 者 则 源 于 转 移 性 骨 破 坏, 伴 或 不 伴 长 期 ADT 引 起 的 CTIBL 前 列 腺 癌 最

137 常 见 的 转 移 部 位 是 骨, 可 累 及 85% ~ 90% 的 晚 期 病 变 者 [1,2] 是 导 致 疼 痛 病 理 性 骨 折 神 经 压 迫 和 高 钙 血 症 等 显 著 病 损 的 病 因 一 旦 前 列 腺 癌 病 变 播 散 至 骨, 即 归 不 可 治 愈 之 列 骨 转 移 和 CITBL 引 起 的 骨 质 疏 松 性 骨 折 也 是 个 临 床 问 题 显 然, 需 要 新 途 径 和 新 疗 法, 以 改 观 骨 转 移 性 病 变 的 侵 犯 性 病 程 改 善 ADT 对 骨 密 度 (BMD) 的 效 应 直 接 针 对 前 列 腺 癌 骨 转 移 的 主 要 治 疗 手 段 有 外 放 射 放 疗 放 射 性 核 素 治 疗 和 静 脉 注 射 双 膦 酸 盐 ( 静 注 BP), 通 常 与 ADT 或 化 疗 联 合 但 上 述 疗 法 中 未 臻 根 治 效 果, 目 的 均 为 降 低 骨 相 关 事 件 (skeletal-related events,sre) 风 险, 进 而 提 高 生 活 质 量 延 长 生 存 期 至 于 CITBL 的 预 防, 尚 无 获 批 的 疗 法 可 供 选 择 ; 但 部 分 用 于 骨 转 移 的 疗 法 可 能 有 助 于 减 少 骨 质 流 失 锶 -89(89Sr) 是 骨 靶 向 放 射 性 核 素 的 范 例, 可 作 为 钙 类 似 物 发 挥 功 能, 可 在 骨 转 换 活 跃 部 位 被 优 先 吸 收 一 项 III 期 试 验 结 果 显 示, 放 射 性 核 素 治 疗 可 降 低 阿 片 类 药 物 的 用 量 提 高 生 活 质 量, 但 未 见 生 存 获 益 或 明 显 抗 肿 瘤 活 性 [3] BPs 是 焦 磷 酸 盐 的 类 似 合 成 物, 而 焦 磷 酸 盐 是 骨 基 质 的 生 理 成 分 BPs 通 过 直 接 或 间 接 抑 制 破 骨 细 胞 的 活 性, 导 致 骨 吸 收 减 少 [4] 唑 来 膦 酸 是 首 个 经 III 期 试 验 证 实 能 有 效 减 少 前 列 腺 癌 骨 转 移 患 者 SRE 的 BP [5], 欧 洲 药 品 管 理 局 (EMA) 和 美 国 食 品 药 品 监 督 管 理 局 (FDA) 分 别 于 2001 年 和 2002 年 批 准 该 适 应 证 临 床 前 和 临 床 研 究 正 逐 渐 明 确 骨 转 移 和 骨 质 疏 松 症 的 生 理 病 理 变 化, 有 助 于 提 供 新 的 治 疗 策 略 近 年 来, 对 骨 微 环 境 与 癌 细 胞 间 相 互 作 用 的 研 究 取 得 进 展, 并 由 此 开 发 了 阻 断 这 种 相 互 作 用 的 新 型 靶 向 治 疗, 并 进 入 临 床 验 证 核 因 子 κb 受 体 活 化 因 子 配 体 (RANK-L) 是 一 种 涉 及 破 骨 细 胞 形 成 功 能 和 存 活 的 关 键 分 子 Denosumab 是 一 种 抗 RANK-L 的 全 人 源 化 单 克 隆 抗 体, 目 前 正 在 多 个 瘤 种 中 开 展 研 究 去 年 报 道 了 不 同 临 床 中 心 开 展 的 若 干 denosumab 的 III 期 试 验 结 果 本 文 回 顾 有 关 RANK-L 在 骨 生 理 病 理 中 的 作 用, 以 及 denosumab 治 疗 前 列 腺 癌 和 其 他 肿 瘤 的 最 新 临 床 数 据 RANK 和 RANK-L 在 正 常 骨 重 建 调 控 中 的 作 用 临 床 前 研 究 已 发 现, 骨 转 移 发 生 是 多 种 蛋 白 相 互 作 用 涉 及 多 条 通 路 的 复 杂 系 统 通 过 错 综 复 杂 的 相 互 协 调, 破 骨 细 胞 和 成 骨 细 胞 不 断 重 建 成 人 骨 骼 正 常 骨 中 这 种 重 建 顺 序 平 衡 得 当 : 破 骨 细 胞 先 对 骨 进 行 重 吸 收, 而 后 通 过 成 骨 细 胞 再 生, 形 成 成 熟 骨 破 骨 细 胞 源 于 单 核 / 巨 噬 细 胞 系, 活 化 后 对 骨 进 行 重 吸 收, 最 终 发 生 凋 亡 局 部 产 生 的 细 胞 因 子 和 激 素 可 调 节 这 一 生 理 过 程 骨 吸 收 依 赖 于 一 种 称 为 RANK-L 的 细 胞 因 子, 属 肿 瘤 坏 死 因 子 (TNF) 家 族 成 员, 表 达 于 成 骨 细 胞 表 面, 由 活 化 的 T 细 胞 释 放 1,25- 二 羟 基 维 生 素 D3 或 甲 状 旁 腺 激 素 等 多 种 成 骨 因 子 可 增 加 RANK-L 表 达, 使 其 成 为 骨 吸 收 的 关 键 刺 激 因 子 破 骨 细 胞 及 其 前 体 细 胞 表 达 的 RANK 与 RANK-L 结 合 后, 可 刺 激 破 骨 细 胞 形 成 [6] 活 化 [7] 黏 附 [8] 和 存 活 [9], 最 终 导 致 骨 吸 收 增 加 RANK-L 的 溶 骨 作 用 可 被 骨 保 护 素 (osteoprotegerin,opg) 所 抵 消, 后 者 属 TNF 家 族 成 员, 与 RANK-L 结 合 后, 可 阻 碍 其 单 一 同 源 受 体 RANK 的 活 化 [10] 破 骨 细 胞 的 活 性 依 赖 于 RANK-L 与 OPG 的 相 对 平 衡, 至 少 部 分 如 此 大 量 骨 病 动 物 模 型 研 究 显 示, 抑 制 R A N K - L 可 明 显 抑 制 骨 吸 收, 增 加 皮 质 骨 和 松 质 骨 的 体 积 密 度 和 强 度 [11-13] RANK-L 至 少 有 3 种, 其 中 2 种 具 有 跨 膜 结 构 域, 胞 外 段 为 具 有 生 物 活 性 的 羧 基 端 RANK-L2 是 其 中 一 种, 它 是 RANK-L1 的 剪 切 变 异 体, 长 度 较 短 [14] 这 2 种 变 异 体 均 分 布 于 细 胞 表 面, 可 被 蛋 白 酶 分 解 为 可 溶 性 形 式, 其 TNF 同 源 域 具 有 刺 激 破 骨 细 胞 的 活 性 [15,16] [17] [18] 包 括 成 骨 细 胞 系 和 活 化 T 细 胞 在 内 的 多 种 细 胞 均 可 产 生 RANK-L T 细 胞 可 表 达 可 溶 型 和 膜 结 合 型 RANK-L [19], 这 2 种 类 型 可 见 于 关 节 炎 症 性 局 灶 性 骨 侵 蚀 成 骨 细 胞 系 的 细 胞 膜 上 也 有 RANK-L 表

138 达 在体外通过与破骨前体细胞的细胞间接触 促 进破骨细胞形成 [20] 多数情况下 RANK-L可能依 赖巨噬细胞集落刺激因子作为破骨细胞分化的辅助 因子 [21] RNAK-L表达受多种细胞因子和激素所调控 即 所谓免疫系统和钙稳态调节因子 图1 促吸收因子 中包括1 25 (OH)2维生素D3 甲状旁腺激素 PTH 和甲状旁腺激素相关蛋白 PTHrP 前列腺素E 2 白介素-1/-6 TNF 泌乳素和皮质类固醇 图2 然而 雌激素 降钙素 转化生长因子-β 血小板 衍生生长因子和钙离子等可诱导OPG表达 中和 RANK-L 进而抑制破骨细胞形成和吸收[22] RANK是介导RANK-L所有活性的受体 RANK的 结合和活化涉及RANK-L胞外段受体结合域与RNAK 胞外段半胱氨酸富集域的直接相互作用 该相互作用 破骨细胞形成基因的转录[23] 引起RANK的寡聚反应和若干信号传导通路的相继活 化 尤其是蛋白激酶通路和诸如核因子-κB NF-κB 的转录因子 NF-κB活化后可上调c-fos的表达 诱导 RANK和RANK-L在骨转移发生中的作用 近期证据表明 成骨性骨转移多位于被破骨细胞

139 作 用 后 的 骨 小 梁 处 事 实 上, 这 种 吸 收 对 后 续 的 成 骨 性 骨 形 成 是 必 需 的 [24,25] 结 果 提 示, 前 列 腺 癌 细 胞 可 通 过 全 面 增 强 骨 重 建 来 诱 导 骨 形 成 [26] 动 物 模 型 研 究 结 果 表 明, 前 列 腺 癌 骨 转 移 病 灶 常 表 现 为 破 骨 细 胞 活 动 和 骨 溶 解 增 加, 但 放 射 影 像 则 为 成 骨 性 表 现 [27] 当 前 列 腺 癌 细 胞 转 移 到 骨, 首 先 诱 导 破 骨 细 胞 形 成 和 骨 吸 收 RANK RANK-L 及 其 可 溶 性 诱 饵 受 体 OPG 在 其 调 控 中 起 重 要 作 用 [28] 转 移 到 骨 中 的 前 列 腺 癌 细 胞 既 表 达 RANK-L, 又 表 达 其 拮 抗 剂 OPG( 其 他 部 位 并 非 如 此 ) 然 而,OPG 看 似 定 位 于 这 些 细 胞 的 细 胞 核 中, 而 正 常 情 况 下 是 在 细 胞 质 中 表 达 的 ; 这 种 分 布 差 异 可 能 影 响 了 其 生 物 利 用 度 [29] 类 似 结 果 还 见 于 多 发 性 骨 髓 瘤 的 体 外 实 验 [30] 研 究 表 明, 乳 腺 癌 细 胞 不 仅 表 达 RANK [31], 同 时 还 能 上 调 RANK-L 在 成 骨 细 胞 和 骨 髓 基 质 细 胞 的 表 达 [32] 前 列 腺 癌 细 胞 也 能 上 调 成 骨 细 胞 RANK-L 表 达 [33] Denosumab 的 临 床 前 和 早 期 临 床 数 据 Denosumab 是 一 种 全 人 源 化 单 抗, 对 RANK-L 具 有 高 度 亲 和 力 和 特 异 性, 能 以 OPG 类 似 的 方 式 与 RANK-L 结 合, 中 和 其 活 性 Denosumab 与 其 他 全 人 源 化 治 疗 性 抗 体 一 样, 通 过 转 基 因 小 鼠 制 备 这 类 小 鼠 剔 除 了 鼠 源 性 免 疫 球 蛋 白 基 因, 替 之 以 人 类 同 源 基 因 [34] Denosumab 的 活 性 具 有 灵 长 类 动 物 特 异 性, 在 骨 转 移 的 大 鼠 模 型 中 无 法 检 测 但 由 于 OPG 与 denosumab 的 作 用 机 制 相 似, 在 动 物 模 型 中 研 究 RANK-L 的 抑 制 效 应 时, 常 采 用 OPG 作 为 代 用 品 研 究 结 果 显 示, 减 少 人 前 列 腺 癌 细 胞 直 接 接 种 到 免 疫 缺 陷 小 鼠 胫 骨 所 形 成 的 骨 病 灶 中 的 破 骨 细 胞 数 [35] 大 鼠 实 验 结 果 显 示, 单 次 注 射 OPG 后, 骨 表 面 的 破 骨 细 胞 占 据 面 比 例 出 现 快 速 (12 小 时 内 ) 而 大 幅 ( 最 高 达 95%) 的 减 少, 随 着 药 物 经 循 环 系 统 清 除, 注 射 后 10 ~ 30 天 内 才 逐 渐 恢 复 正 常 成 骨 性 骨 表 面 和 成 骨 细 胞 活 性 的 生 化 标 记 物 受 到 中 度 以 上 抑 制 与 对 照 组 相 比, 这 些 变 化 均 与 第 30 天 时 骨 矿 物 质 密 度 的 进 展 性 增 高 相 关 联 [36] RANK-L 抑 制 后 的 骨 转 换 明 显 受 抑 现 象, 引 发 了 人 们 对 长 期 治 疗 可 能 导 致 的 骨 强 度 和 骨 质 量 影 响 的 质 疑 要 评 价 骨 骼 对 治 疗 干 预 的 应 答, 非 人 类 灵 长 类 动 物 是 最 适 合 的 临 床 前 研 究 对 象 在 性 腺 完 好 的 年 轻 猴 子 中,OPG 治 疗 3 个 月 后, 骨 转 换 的 生 化 标 记 物 显 著 降 低 [37] OPG 治 疗 与 骨 吸 收 受 抑 制 后 的 预 期 后 果 血 清 钙 磷 水 平 降 低 相 关, 并 引 起 血 清 PTH 水 平 的 继 发 性 升 高 该 研 究 观 察 到 治 疗 可 致 BMD 增 高 在 接 受 1 或 3 个 月 OPG 治 疗 的 动 物 中 未 观 察 到 治 疗 相 关 的 临 床 和 组 织 病 理 学 改 变 同 样, 食 蟹 猴 经 denosumab 治 疗 12 个 月 后, 骨 强 度 显 著 增 加 [38] 在 人 体 临 床 研 究 阶 段, 已 在 癌 症 患 者 中 开 展 了 2 [39] 项 denosumab I 期 试 验 Body 等 开 展 的 I 期 试 验 旨 在 评 价 乳 腺 癌 或 多 发 性 骨 髓 瘤 患 者, 给 予 单 次 皮 下 注 射 denosumab 的 安 全 性 药 代 动 力 学 和 药 效 动 力 学 患 者 接 受 单 剂 量 denosumab(0.1 0.3 1.0 或 3.0 mg/kg) 或 帕 米 膦 酸 盐 (90 mg, 静 注 ) 治 疗 最 常 见 的 不 良 事 件 是 疲 乏 和 无 力, 未 观 察 到 严 重 不 良 事 件 药 代 动 力 学 研 究 结 果 显 示, 注 射 后 1 小 时 药 物 开 始 快 速 持 续 吸 收, 最 迟 21 天 后 血 药 水 平 达 峰 值 通 过 检 测 尿 / 血 清 N- 末 端 肽 (NTX) 水 平 的 变 化 评 估 其 对 骨 吸 收 的 效 应, 发 现 在 接 受 denosumab 治 疗 的 患 者 中, 该 指 标 在 用 药 1 天 内 就 开 始 下 降, 在 较 高 剂 量 水 平 下, 该 效 应 可 持 续 至 给 药 后 第 84 天 ; 而 帕 米 膦 酸 盐 的 效 应 在 3 天 时 为 最 大, 第 28 天 时 该 指 标 则 开 始 反 弹 另 一 项 I 期 试 验 中,18 例 日 本 患 者 接 受 60 mg 或 180 mg 单 次 皮 下 注 射, 或 每 4 周 注 射 3 次, 每 次 180 mg 各 组 均 未 观 察 到 严 重 安 全 性 事 件 或 剂 量 限 制 性 毒 性 Denosumab 可 迅 速 显 著 持 续 抑 制 尿 NTX(uNTX) 值 经 尿 肌 酐 校 正 的 UNTX (untx/cr) 的 中 位 变 化 介 于 -61.9% ~ -90.8% [40] 一 项 II 期 临 床 研 究 纳 入 255 例 既 往 未 使 用 过 静 脉 用 双 膦 酸 盐 治 疗 的 骨 转 移 患 者, 评 估 了 denosumab 的 5 种 剂 量 方 案, 以 确 定 denosumab 的 最 佳 剂 量 患 者 随 机 接 受 denosumab 或 静 注 BP Denosumab 为 皮 下 给 药, 每 4 周 (30 120 或 180 mg) 或 每 12 周 (60 或 180 mg)1

140 次 ; 静 注 BP 为 每 4 周 1 次 主 要 终 点 指 标 是 untx/cr 基 线 至 第 13 周 的 中 位 百 分 比 变 化 值 结 果 显 示,uNTx 降 幅 > 65% 者,denosumab 治 疗 组 为 74%, 而 静 注 BP 组 为 63%, 未 观 察 到 与 治 疗 相 关 的 严 重 不 良 事 件 结 果 显 示, 每 4 周 120 mg 的 剂 量 方 案 看 似 对 骨 吸 收 的 抑 制 作 用 最 强 作 者 认 为, 这 些 数 据 提 示 denosumab 的 有 效 性 和 安 全 性 可 能 均 类 似 于 静 注 BP [41] 一 项 近 期 发 表 的 denosumab 对 比 持 续 静 注 BP 的 随 机 II 期 临 床 研 究 结 果, 显 示 了 denosumab 接 受 过 静 脉 用 BP 治 疗 者 的 效 应 该 研 究 纳 入 111 例 正 接 受 静 注 BP 治 疗 的 前 列 腺 癌 乳 腺 癌 多 发 性 骨 髓 瘤 或 其 他 实 体 瘤 骨 转 移 患 者 入 组 者 须 有 至 少 1 处 骨 转 移 病 灶 ; 尽 管 接 受 了 静 注 BP 治 疗, 但 untx 水 平 仍 >50 nmol/l 骨 胶 原 等 值 /mm 肌 酐 主 要 终 点 为 第 13 周 时 untx<50 的 患 者 百 分 比,denosumab 组 达 标 率 为 71%, 静 注 BP 组 为 29%(P < 0.001) 该 差 异 随 时 间 推 移 略 有 减 小 : 随 访 第 25 周 时, 达 标 率 分 别 为 64% vs 37%(P = 0.01) Denosumab 组 的 SRE 有 低 于 静 注 BP 组 的 趋 势 ( 分 别 为 8% vs 17%), 无 统 计 学 差 异 该 研 究 结 果 提 示, 与 静 注 BP 相 比,denosumab 使 untx 水 平 恢 复 正 常 的 比 例 更 高, 而 两 组 不 良 事 件 发 生 率 相 似 [42] 目 前 有 多 项 II 期 临 床 研 究 正 在 进 行 中, 在 http:// www.clinicaltrials.gov 网 站 注 册 的 denosumab III 期 试 验 有 23 项, 其 中 10 项 用 于 肿 瘤 科 下 文 将 重 点 探 讨 该 化 合 物 在 癌 症 患 者 中 的 若 干 关 键 临 床 研 究 及 其 更 新 结 果 Denosumab 在 前 列 腺 癌 中 的 临 床 研 究 目 前 有 3 项 I I I 期 临 床 研 究 正 在 进 行, 以 确 定 denosumab 在 前 列 腺 癌 患 者 中 的 有 效 性 ( 表 1) 对 激 素 治 疗 前 列 腺 癌 引 起 的 骨 质 流 失, 目 前 尚 无 获 批 的 预 防 性 方 法, 但 很 多 医 生 参 考 骨 质 疏 松 症 的 研 究 数 据, 建 议 患 者 同 时 口 服 和 静 注 BP 多 项 III 期 试 验 采 用 denosumab 治 疗 绝 经 后 骨 质 疏 松 症, 证 实 在 该 群 体 中 可 增 加 BMD 降 低 骨 转 换 减 少 骨 折 [43-45] 近 期 结 果 还 证 实 了 它 在 前 列 腺 癌 和 乳 腺 癌 中 均 有 减 少 CTIBL 的 有 效 性, 详 述 如 下 NCT00089674 亦 称 HALT- 前 列 腺 癌 试 验, 是 一 项

141 若 不 考 虑 与 研 究 药 物 的 潜 在 关 联, 两 组 不 良 事 件 发 生 率 相 似 Denosumab 组 和 唑 来 膦 酸 组 的 低 钙 血 症 报 告 率 分 别 为 13% 和 6% 两 组 总 生 存 率 (P = 0.65) 和 至 癌 症 进 展 时 间 (P = 0.30) 相 似 上 述 结 果 表 明, 在 激 素 难 治 性 前 列 腺 癌 骨 转 移 患 者 中,denosumab 延 缓 或 预 防 SRE 的 疗 效 优 于 唑 来 膦 酸 [47] NCT00286091 试 验 的 目 的 略 有 不 同, 旨 在 评 价 denosumab 预 防 骨 转 移 的 效 应 这 是 一 项 随 机 双 盲 安 慰 剂 对 照 的 III 期 临 床 研 究, 入 组 1435 例 激 素 难 治 性 前 列 腺 癌 患 者, 基 线 评 估 时 无 骨 转 移, 尽 管 接 随 机 双 盲 安 慰 剂 对 照 的 III 期 临 床 研 究, 纳 入 1468 例 正 接 受 ADT 的 无 转 移 的 前 列 腺 癌 患 者, 旨 在 评 估 denosumab 对 此 类 患 者 骨 质 流 失 的 预 防 作 用 受 试 者 随 机 接 受 每 6 个 月 1 次 60 mg denosumab 皮 下 注 射 或 安 慰 剂, 同 时 补 充 钙 和 维 生 素 D 主 要 终 点 指 标 为 治 疗 24 月 后 腰 椎 BMD 的 百 分 比 变 化, 次 要 终 点 指 标 为 骨 折 发 生 率 结 果 显 示, 两 组 差 异 显 著 :denosumab 组 BMD 增 加 5.6%, 安 慰 剂 组 降 低 1.0%(P < 0.001) 36 个 月 时 椎 骨 骨 折 发 生 率 也 有 显 著 差 异,denosumab 组 低 于 对 照 组 :1.5% vs 3.9%(P = 0.006) 两 组 不 良 事 件 发 生 率 相 似, 未 见 颌 骨 坏 死 (ONJ) 的 病 例 报 告 [46] NCT00321620 试 验 是 一 项 III 期 随 机 双 盲 双 模 拟 试 验, 比 较 denosumab 与 唑 来 膦 酸 的 有 效 性 和 安 全 性, 受 试 者 为 1901 例 伴 有 骨 转 移 的 癌 患 者, 尽 管 接 受 了 ADT( 既 往 未 用 过 静 注 BP), 但 病 情 仍 呈 进 展 主 要 终 点 指 标 为 至 首 次 SRE 时 间 (SRE 定 义 为 病 理 性 骨 折 骨 放 疗 骨 手 术 或 脊 索 压 迫 ) 患 者 随 机 分 组,denosumab 组 (950 例 ) 接 受 denosumab 120 mg 皮 下 注 射 加 安 慰 剂 静 注, 或 安 慰 剂 皮 下 注 射 加 唑 来 膦 酸 4 mg 静 注 (951 例 ) 结 果 显 示,denosumab 组 至 首 次 SRE 时 间 显 著 长 于 唑 来 膦 酸 组 ( 中 位 20.7 个 月 vs 唑 来 膦 酸 组 的 17.1 个 月 ;P = 0.008)( 表 2); 至 首 次 SRE 时 间 和 至 后 续 SRE 时 间 也 获 明 显 延 长 (P = 0.004) Denosumab 组 骨 转 换 标 记 物 untx 和 骨 特 异 性 碱 性 磷 酸 酶 的 抑 制 幅 度 大 于 唑 来 膦 酸 组 ( 两 者 P 均 < 0.0001) 受 ADT 治 疗, 但 前 列 腺 特 异 抗 原 (PSA) 仍 升 高 该 研 究 仅 纳 入 PSA > 8 ngs/dl 和 / 或 PSA 倍 增 时 间 < 10 个 月 的 骨 转 移 高 危 患 者 主 要 终 点 是 无 骨 转 移 的 生 存 时 间 该 研 究 招 募 阶 段 已 结 束, 很 快 就 会 有 初 步 结 果 (http://www.clinicaltrials.gov) Denosumab 在 乳 腺 癌 中 的 临 床 研 究 乳 腺 癌 细 胞 可 诱 导 若 干 成 骨 因 子, 后 者 诱 导 骨 髓 基 质 细 胞 产 生 RANK-L 在 实 验 模 型 中, 乳 腺 癌 细 胞 增 加 骨 髓 基 质 细 胞 表 达 RANK-L [48], 可 能 是 通 过 PTHrP 的 效 应 [49] 在 乳 腺 癌 周 围 基 质 组 织 中 RANK-L 水 平 增 加, 但 对 循 环 RANK-L 水 平 并 无 效 应 作 为 对 高 水 平 RANK-L 的 应 答,OPG 也 升 高 并 与 多 余 的 RANK-L 结 合 [50] 过 去 数 年 内, 临 床 上 已 深 入 研 究 了 denosumab 在 乳 腺 癌 患 者 中 的 效 应 一 个 引 起 特 殊 兴 趣 的 患 者 群 体, 是 因 骨 质 减 少 和 骨 质 疏 松 症 危 险 升 高 而 接 受 芳 香 化 酶 抑 制 剂 辅 助 治 疗 的 激 素 受 体 阳 性 的 乳 腺 癌 女 性 一 项 纳 入 252 例 上 述 患 者 的 III 期 随 机 研 究 (NCT00089661, 亦 称 HALT-BC 试 验 ) 结 果 已 发 表 患 者 随 机 接 受 denosumab 60 mg 皮 下 注 射 每 6 个 月 1 次 (127 例 ) 或 安 慰 剂 (125 例 ), 全 部 补 充 维 生 素 D 和 钙 主 要 转 归 指 标 是 BMD 变 化 12 个 月 和 24 个 月 时,denosumab 组 和 安 慰 剂 组 腰 椎 B M D 分 别 增 加 了 5. 5 % 和 7. 6 % (P< 0.0001),denosumab 组 骨 转 换 标 记 物 减 低 两

142 组 不 良 事 件 未 见 差 异 [51] 该 群 体 中 的 另 一 项 III 期 研 究 (NCT00556374, 即 ABCSG-18 试 验 ) 目 前 正 在 招 募 患 者, 随 机 分 组 接 受 denosumab 或 安 慰 剂 与 芳 香 化 酶 抑 制 剂 联 合 治 疗 该 试 验 主 要 终 点 是 至 首 次 临 床 骨 折 时 间 招 募 正 在 进 行 中, 拟 纳 入 2800 例 患 者 NCT00321464 是 一 项 III 期 随 机 临 床 研 究, 比 较 denosumab 与 唑 来 膦 酸 在 转 移 性 乳 腺 癌 患 者 中 的 疗 效 主 要 终 点 是 至 首 次 SRE 的 时 间 近 期 呈 报 的 初 步 结 果 显 示, 在 延 缓 或 预 防 首 次 SRE[ 风 险 比 (HR) 0.82;95% 可 信 区 间 (CI):0.71 ~ 0.95;P = 0.01) 和 后 续 SRE (HR 0.77;95% CI:0.66 ~ 0.89;P = 0.001) 的 发 病 上, denosumab 具 有 优 势 ( 表 2) 两 组 均 有 数 例 ONJ, 但 不 良 事 件 发 生 率 无 显 着 差 异 [52] Denosumab 在 其 他 实 体 瘤 和 多 发 性 骨 髓 瘤 中 的 临 床 研 究 由 于 破 骨 细 胞 形 成 和 活 性 提 高, 造 成 骨 吸 收 增 加,>80% 的 多 发 性 骨 髓 瘤 患 者 可 出 现 骨 质 减 少 或 溶 骨 性 病 灶 [53-55] 破 骨 细 胞 活 性 增 加 的 同 时, 伴 有 成 骨 细 胞 功 能 下 降 或 缺 失 若 干 研 究 已 确 定 了 治 疗 多 发 性 骨 髓 瘤 骨 病 的 潜 在 新 靶 点, 包 括 Wingless 型 和 RANK-L 通 路 [56] [57] Giuliani 等 和 其 他 作 者 重 点 研 究 了 后 者, 发 现 多 发 性 骨 髓 瘤 患 者 的 骨 髓 微 环 境 中 OPG 与 RANK-L 水 平 之 间 不 平 衡, 但 微 环 境 中 产 [58] 生 RANK-L 的 细 胞 源 仍 有 争 议 Vij 等 近 期 报 道 了 denosumab 用 于 停 滞 期 或 进 展 期 多 发 性 骨 髓 瘤 患 者 中 的 一 项 II 期 试 验 结 果, 发 现 用 药 后 患 者 骨 转 换 标 记 物 降 低, 表 明 denosumab 可 显 著 抑 制 RANK-L 通 路, 但 该 研 究 的 主 要 假 设 (RANK-L 抑 制 剂 可 能 产 生 细 胞 毒 效 应 ) 尚 未 获 证 实 近 期 还 报 道 了 一 项 I I I 期 随 机 双 盲 试 验 (NCT00330759) 的 结 果, 在 既 往 未 经 静 注 BP 治 疗 的 1776 例 晚 期 癌 症 或 多 发 性 骨 髓 瘤 患 者 中 比 较 denosumab 与 唑 来 膦 酸 治 疗 骨 转 移 的 疗 效 患 者 随 机 接 受 denosumab 120 mg 或 唑 来 膦 酸 4 mg 每 4 周 1 次, 全 部 推 荐 补 充 维 生 素 D 和 钙 剂 结 果 显 示, denosumab 在 延 缓 至 首 次 SRE( 病 理 性 骨 折 骨 放 疗 或 骨 手 术 脊 索 压 缩 ) 时 间 方 面, 非 劣 效 于 唑 来 膦 酸 (HR 0.84;95% CI:0.71 ~ 0.98;P = 0.0007) Denosumab 组 的 中 位 至 首 次 SRE 时 间 为 20.6 个 月, 唑 来 膦 酸 组 为 16.3 个 月 虽 然 denosumab 组 数 值 较 大, 但 统 计 学 分 析 显 示 其 并 不 优 于 唑 来 膦 酸 ( 校 正 P = 0.06)( 表 2) Denosumab 组 至 首 次 和 后 续 SRE 的 时 间 的 数 值 也 较 大 (HR 0.90,95% CI: 0.77 ~ 1.04,P =0.14) 两 组 不 良 事 件 总 发 生 率 相 似,denosumab 组 和 唑 来 膦 酸 组 ONJ 报 告 率 分 别 为 1.1% 和 1.3% [59] 该 研 究 显 示, 在 晚 期 实 体 瘤 和 多 发 性 骨 髓 瘤 患 者 中,denosumab 延 缓 至 首 次 SRE 的 时 间 的 疗 效 有 优 于 唑 来 膦 酸 的 趋 势, 尽 管 如 此, 在 骨 髓 瘤 患 者 中 仍 需 进 一 步 试 验, 方 能 支 持 denosumab 在 该 群 体 中 的 使 用 该 研 究 的 一 个 子 集 分 析 在 美 国 临 床 肿 瘤 学 会 (ASCO)2010 年 会 上 呈 报, 它 只 在 实 体 瘤 和 骨 转 移 患 者 中 (1597 例 ) 比 较 了 治 疗 效 应 [60] 与 唑 来 膦 酸 相 比,denosumab 显 著 延 缓 至 首 次 SRE 的 时 间 (HR 0.81;95% CI:0.68 ~ 0.96,P < 0.02), 同 时 延 缓 至 首 次 和 后 续 SRE 的 时 间 (HR 0.85;95% CI:0.72 ~ 1.00;P < 0.05) 这 些 结 果 支 持, 在 实 体 瘤 和 骨 转 移 患 者 中 应 用,denosumab 比 唑 来 膦 酸 更 有 效 [60] 安 全 性 特 征 总 体 而 言,denosumab 耐 受 性 良 好 FDA 在 评 估 denosumab(60 mg 每 6 个 月 给 药 1 次 ) 治 疗 骨 质 疏 松 性 骨 折 高 危 的 绝 经 后 妇 女 时, 对 现 有 证 据 进 行 了 分 析, 这 或 许 是 目 前 能 获 得 的 最 全 面 的 公 开 发 布 的 安 全 性 分 析 数 据 [61] 从 设 立 安 慰 剂 对 照 的 III 期 临 床 研 究 结 果 看,denosumab 组 与 安 慰 剂 组 有 明 确 发 生 率 差 异 的 不 良 事 件 寥 寥 无 几 最 常 见 的 不 良 事 件 包 括 关 节 痛 背 痛 肢 端 痛 肌 肉 骨 骼 痛 外 周 水 肿 咳 嗽 和 头 晕 最 常 见 的 实 验 室 指 标 变 化 是 血 清 钙 浓 度,denosumab 可 引 起 低 钙 血 症, 但 通 常 为 一 过 性, 罕 有 引 起 症 状

143 denosumab 给 药 后 10 天 左 右 血 清 钙 达 到 谷 值 目 前 没 有 迹 象 表 明 denosumab 治 疗 可 能 引 起 肾 功 能 损 害 在 严 重 药 物 相 关 不 良 事 件 方 面, 已 有 担 忧 denosumab 可 能 增 加 严 重 感 染 或 免 疫 反 应 的 危 险, 原 因 是 RANK-L 在 T 细 胞 和 B 细 胞 上 均 有 表 达 据 FDA 报 告,denosumab 60 mg 每 6 个 月 1 次 治 疗 患 者 的 严 重 感 染 发 生 率 略 有 增 加 (denosumab 组 4.1% 比 安 慰 剂 组 3.3%), 尽 管 如 此, 两 组 总 体 感 染 率 和 机 会 性 感 染 率 未 见 差 异 另 一 个 担 忧 是 ONJ 的 可 能 对 3 项 比 较 denosumab [62] 与 唑 来 膦 酸 预 防 骨 转 移 癌 患 者 骨 相 关 事 件 的 试 验 进 行 的 预 设 综 合 分 析 发 现, 在 接 受 至 少 1 剂 治 疗 药 物 的 5673 例 患 者 中,denosumab 和 唑 来 膦 酸 组 ONJ 发 生 率 分 别 为 1.8%(52 例 ) 和 1.3%(37 例 )(P = 0.13) 这 些 患 者 多 数 暴 露 过 至 少 1 个 已 知 的 危 险 因 素 ( 两 组 各 有 81% 的 患 者 拔 过 牙 口 腔 卫 生 不 佳 或 使 用 过 牙 科 器 械 ; 分 别 有 67% 和 73% 接 受 过 化 疗, 分 别 有 10% 和 22% 既 往 接 受 过 抗 血 管 生 成 治 疗 ) ONJ 在 研 究 期 间 消 退 的 比 例,denosumab 组 为 35%, 唑 来 膦 酸 组 为 27% 这 些 数 据 提 示,denosumab 与 唑 来 膦 酸 的 ONJ 危 险 是 相 同 的, 治 疗 前 和 治 疗 期 间 应 采 取 一 些 预 防 性 措 施 结 论 和 未 来 方 向 长 期 以 来, 转 移 性 骨 病 是 贯 穿 于 癌 症 治 疗 全 程 的 高 致 残 性 并 发 症, 导 致 众 多 患 者 卧 床 或 依 靠 轮 椅 随 着 静 注 BP 药 物 的 出 现, 这 一 状 况 得 以 根 本 改 变, 随 着 BP 效 价 的 增 强,SRE 的 危 险 逐 步 降 低 [63] 随 着 这 些 药 物 临 床 应 用 经 验 的 积 累, 对 其 安 全 性 和 ONJ 潜 在 危 险 的 认 识 也 逐 渐 增 加 由 于 这 种 并 发 症 偶 可 破 坏 患 者 外 形 引 起 残 障, 其 真 实 发 生 率 也 不 很 明 确, 因 此 改 变 了 静 注 BP 应 用 于 转 移 性 骨 病 的 风 险 收 益 比 探 索 在 ONJ 的 病 理 生 理 机 制 可 能 的 预 防 策 略 方 面 已 投 入 巨 大 努 力, 也 取 得 了 进 展, 天 平 再 次 倾 向 了 收 益 的 一 面 为 使 风 险 收 益 的 天 平 进 一 步 倾 向 适 合 于 这 些 患 者 的 正 确 方 向, 在 骨 转 移 治 疗 中 引 进 新 的 备 选 药 可 能 是 最 佳 途 径 Denosumab 代 表 着 一 种 新 的 治 疗 途 径, 其 作 用 靶 点 是 R A N K - L 通 路, 该 通 路 对 于 破 骨 细 胞 的 分 化 活 化 和 功 能 是 必 不 可 少 的, 该 通 路 的 表 达 看 似 由 癌 细 胞 所 诱 导 该 药 物 在 肿 瘤 科 的 开 发 针 对 两 个 特 定 领 域 :CTIBL 的 预 防 和 治 疗, 以 及 骨 转 移 的 治 疗 近 期 临 床 数 据 表 明,denosumab 耐 受 性 良 好, 与 安 慰 剂 相 比, 可 有 效 提 高 BMD 降 低 骨 转 换 和 骨 折 率 III 期 临 床 研 究 的 数 据 也 证 实 了 其 在 转 移 性 骨 病 患 者 中 预 防 或 延 缓 SRE 的 有 效 性 ; 等 效 或 优 效 于 唑 来 膦 酸 皮 下 给 药 方 式 增 加 了 患 者 便 利 性 总 体 安 全 性 数 据 明 确, 不 良 反 应 较 易 处 置, 尽 管 denosumab 治 疗 类 似 于 静 注 BP, 与 低 危 ONJ 相 关 建 议 接 受 denosumab 治 疗 者 应 加 以 预 防 在 治 疗 前 进 行 常 规 齿 科 临 床 检 查, 避 免 非 必 需 的 侵 入 性 齿 科 手 术, 治 疗 期 间 应 安 排 常 规 口 腔 检 查 总 之,denosumab 具 有 附 加 收 益, 可 能 有 助 于 找 寻 转 移 性 骨 病 的 最 佳 治 疗 方 法 多 数 Denosumab 应 用 于 肿 瘤 领 域 的 II 期 和 III 期 试 验 已 完 成 病 例 招 募, 正 等 待 结 果 有 关 RANK-L 抑 制 治 疗 的 信 息, 尤 其 是 denosumab 的 有 关 信 息 将 进 一 步 更 新, 以 进 一 步 提 高 癌 症 患 者 的 生 活 质 量

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