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药 学 学 报 Acta Pharmaceutica Sinica 2012, 47 (10): 1297 1305 1297 针 对 HER2 靶 点 的 抗 体 药 物 研 究 与 肿 瘤 靶 向 治 疗 * 汤 沁, 丁 倩, 林 莉, 张 珍 珍, 代 争, 詹 金 彪 ( 浙 江 大 学 医 学 院 生 物 化 学 系, 浙 江 杭 州 310058) 摘 要 : 人 类 表 皮 生 长 因 子 受 体 2 (HER2) 属 于 跨 膜 酪 氨 酸 激 酶 受 体 家 族 的 成 员, 在 肿 瘤 细 胞 中 存 在 过 表 达 研 究 显 示 在 乳 腺 癌 卵 巢 癌 胃 癌 肺 癌 前 列 腺 癌 中 均 存 在 不 同 程 度 的 HER2 过 表 达 抗 体 靶 向 治 疗 与 传 统 化 疗 相 比, 特 异 性 强, 毒 副 作 用 小 本 文 介 绍 了 曲 妥 珠 单 抗 和 帕 妥 珠 单 抗 的 单 药 治 疗 效 果 和 与 化 疗 药 物 激 素 治 疗 疫 苗 的 联 合 治 疗 效 果, 以 及 偶 联 药 物 策 略, 阐 述 了 其 他 新 型 抗 HER2 抗 体 药 物, 特 别 是 双 特 异 抗 体 免 疫 毒 素 以 及 抗 体 融 合 蛋 白 等 研 究 近 况, 为 相 应 的 HER2 抗 体 药 物 开 发 和 临 床 应 用 提 供 参 考 关 键 词 : HER2; 抗 体 药 物 ; 免 疫 毒 素 ; 乳 腺 癌 ; 胃 癌 ; 肿 瘤 靶 向 治 疗 中 图 分 类 号 : R963 文 献 标 识 码 : A 文 章 编 号 : 0513-4870 (2012) 10-1297-09 Development of antibody drugs targeting against HER2 for cancer therapy TANG Qin, DING Qian, LIN Li, ZHANG Zhen-zhen, DAI Zheng, ZHAN Jin-biao * (Department of Biochemistry, School of Medicine, Zhejiang University, Hangzhou 310058, China) Abstract: Human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) belongs to the transmembrane glycoprotein receptor family. Overexpression of HER2 could directly lead to tumorigenesis and metastasis. This phenomenon could be observed in the breast cancer, ovarian cancer, gastric cancer, lung cancer and prostate cancer. Compared with the conventional chemotherapy, the targeted treatment of antibody is more specific and has lower side effects. This review describes the current status of monotherapy and combination therapies of anti-her2 antibodies, trastuzumab and pertuzumab, with chemotherapeutic drugs. The development trends of new formats of anti-her2 antibody drugs such as bispecific antibody, immunotoxin are also discussed. Key words: HER2; antibody drug; immunotoxin; breast cancer; gastric cancer; cancer-targeted therapy 人 类 表 皮 生 长 因 子 受 体 2 (human epidermal growth factor receptor 2, HER2) 属 于 跨 膜 酪 氨 酸 激 酶 受 体 家 族 的 成 员, 在 肿 瘤 细 胞 中 存 在 过 表 达 自 从 HER2 在 肿 瘤 形 成 过 程 中 的 作 用 机 制 被 发 现, HER2 就 成 为 了 癌 症 研 究 的 热 点 之 一 研 究 显 示, 在 乳 腺 癌 卵 巢 癌 胃 癌 肺 癌 前 列 腺 癌 中 均 存 在 不 同 程 度 的 HER2 过 表 达 HER2 这 种 在 肿 瘤 中 过 表 达 以 及 具 有 收 稿 日 期 : 2012-07-23; 修 回 日 期 : 2012-09-03. 基 金 项 目 : 浙 江 省 科 技 计 划 项 目 重 大 科 技 专 项 (2009C13041); 国 家 自 然 科 学 基 金 (30670424); 中 央 高 校 基 本 业 务 费 专 项 资 金 资 助 项 目. * 通 讯 作 者 Tel: 86-571-88208272, Fax: 86-571-88208273, E-mail: jzhan2k@zju.edu.cn 细 胞 外 结 构 域 的 特 点, 使 之 成 为 抗 体 药 物 研 发 的 一 个 理 想 靶 点 抗 体 靶 向 治 疗 与 传 统 化 疗 相 比, 特 异 性 强, 毒 副 作 用 小 曲 妥 珠 单 抗 (trastuzumab) 的 成 功 上 市, 鼓 舞 了 研 究 者 去 发 现 更 多 的 HER2 特 异 性 抗 体, 本 文 主 要 介 绍 了 曲 妥 珠 单 抗 和 帕 妥 珠 单 抗 单 药 治 疗 效 果 和 与 化 疗 药 物 的 联 合 治 疗 情 况, 阐 述 了 其 他 新 型 抗 HER2 抗 体 药 物, 特 别 是 双 特 异 抗 体 免 疫 毒 素 以 及 抗 体 融 合 蛋 白 的 研 究 近 况, 为 相 应 的 HER2 抗 体 药 物 的 开 发 和 临 床 应 用 提 供 参 考 1 HER2 分 子 简 介 人 类 表 皮 生 长 因 子 受 体 2 也 称 之 为 ErbB-2 c-erbb2 或 HER2/neu HER2 基 因 定 位 于 染 色 体 17q21,

1298 药 学 学 报 Acta Pharmaceutica Sinica 2012, 47 (10): 1297 1305 全 长 28 515 bp, 转 录 4 624 nt 的 mrna, 编 码 一 个 185 kd 蛋 白 (p185) HER2 作 为 一 个 跨 膜 蛋 白 包 含 3 个 区 域 : N 端 胞 外 区 结 构 域 (extracellular domain, ECD), 含 一 个 α 螺 旋 的 跨 膜 区 (transmembrane domain, TM) 和 细 胞 内 的 酪 氨 酸 激 酶 结 构 域 (tyrosine kinase domain, TK) 胞 外 区 ( 氨 基 酸 22~653) 可 分 为 4 个 亚 结 构 域 (Ⅰ~Ⅳ), Ⅰ Ⅲ 亚 结 构 域 可 以 作 为 配 体 的 结 合 位 点, Ⅱ Ⅳ 亚 结 构 域 由 于 存 在 丰 富 的 半 胱 氨 酸, 可 以 形 成 同 源 或 异 源 二 聚 体 跨 膜 区 是 由 23 个 氨 基 酸 组 成 的 单 一 α 螺 旋 结 构 胞 内 区 ( 氨 基 酸 676~1 259) 包 含 了 多 个 重 要 的 环 状 结 构, 构 成 了 酪 氨 酸 激 酶 的 活 性 位 点 [1] ( 图 1) Heregulin 可 以 结 合 到 HER3 HER4 上, EGF TGF-α β-cellulin 是 HER1 的 配 体, 配 体 与 受 体 结 合 后, HER2 构 成 的 异 二 聚 体 膜 内 酪 氨 酸 激 酶 发 生 磷 酸 化, grb2 和 ( 或 ) Shc 衔 接 分 子 通 过 SH2 结 构 域 连 接 到 HER2 的 C 端, 通 过 SH3 结 构 域 又 连 接 上 SOS, SOS 可 以 使 GDP 从 ras 上 解 离, 形 成 具 有 活 性 的 ras-gtp 复 合 物, 该 复 合 物 可 以 激 活 ras-1, 进 而 使 MEK 磷 酸 化, 最 终 激 活 MAPK [5] 所 有 HER2 参 与 的 二 聚 化 都 能 激 活 MAPK 途 径, 但 HER2/HER3 异 二 聚 化 还 可 激 活 PI3K 酯 酶 活 性, 这 是 由 于 HER3 含 有 多 个 可 以 和 PI3K 调 节 亚 基 p85 结 合 的 位 点, p85 包 含 了 SH2 和 SH3 结 构 域, 它 的 激 活 可 以 增 强 催 化 亚 基 的 丝 氨 酸 / 苏 氨 酸 激 酶 活 性, 使 Akt 磷 酸 化, 激 活 MDM2 mtor 等, 最 终 促 进 细 胞 增 殖, 防 止 细 胞 凋 亡 ( 图 2) 图 1 HER2 结 构 图 曲 妥 珠 单 抗 (trastuzumab) 结 合 于 胞 外 区 亚 结 构 域 Ⅳ 的 C 端, 帕 妥 珠 单 抗 (pertuzumab) 结 合 于 亚 结 构 域 Ⅱ HER2 属 于 Ⅰ 型 跨 膜 酪 氨 酸 激 酶 受 体 家 族 的 成 员, 该 家 族 还 包 括 HER1 (ErbB1 或 EGFR) HER3 (ErbB3) 和 HER4 (ErbB4) 等 3 个 成 员 HER1 HER2 HER4 在 酪 氨 酸 激 酶 活 性 位 点 区 域 存 在 约 80% 的 序 列 同 源 性 [2], 而 HER3 在 该 区 域 有 4 个 主 要 氨 基 酸 发 生 替 换, 因 此 不 具 有 酪 氨 酸 激 酶 活 性 [3] 迄 今 为 止, HER2 是 家 族 成 员 中 唯 一 未 发 现 高 亲 和 力 特 异 性 配 体 的 受 体, 但 家 族 其 他 成 员 及 配 体 可 以 和 HER2 形 成 复 合 物 研 究 显 示, HER2 与 配 体 形 成 的 复 合 物 往 往 比 该 家 族 其 他 受 体 分 子 与 配 体 结 合 后 产 生 的 信 号 更 强, 因 此 HER2 参 与 的 异 二 聚 化 是 HER 家 族 形 成 二 聚 体 中 最 重 要 的 信 号 转 导 途 径 [4] 图 2 HER2 信 号 通 路 简 化 图 配 体 与 受 体 结 合 后, 使 HER2 与 其 家 族 成 员 发 生 二 聚 化, 从 而 激 活 MAPK PI3K 等 信 号 通 路, 促 进 细 胞 增 殖, 防 止 细 胞 凋 亡 2 HER2 与 肿 瘤 的 关 系 HER2 主 要 在 胚 胎 发 育 期 表 达, 在 正 常 细 胞 中, HER2 在 细 胞 生 长 的 各 个 阶 段 都 发 挥 重 要 作 用, 但 是 HER2 的 过 表 达 常 与 肿 瘤 的 发 生 有 关 2.1 乳 腺 癌 研 究 表 明, HER2 在 20%~30% 的 原 发 性 乳 腺 浸 润 性 导 管 癌 中 有 基 因 的 扩 增 和 蛋 白 的 过 度 表 达

汤 沁 等 : 针 对 HER2 靶 点 的 抗 体 药 物 研 究 与 肿 瘤 靶 向 治 疗 1299 HER2 的 高 表 达 常 导 致 细 胞 的 恶 性 转 移, 因 此 HER2 阳 性 的 乳 腺 癌 浸 润 性 强, 无 病 生 存 期 短, 预 后 差 [6] 体 外 实 验 显 示, 抑 制 HER2 的 表 达 可 导 致 肿 瘤 细 胞 的 凋 亡 [7] 2.2 卵 巢 癌 卵 巢 癌 是 妇 科 肿 瘤 致 死 的 主 要 原 因 卵 巢 癌 中 HER2 的 过 表 达 与 乳 腺 癌 中 相 似, 占 15%~30% Verri [8] 等 的 研 究 显 示, HER2 阳 性 (2+/3+) 患 者 比 阴 性 患 者 (0/1+) 总 生 存 期 显 著 降 低 (29 个 月 vs 48 个 月, P < 0.05) 观 察 Ⅲ Ⅳ 期 的 卵 巢 癌 20 个 卵 巢 细 胞 株 发 现, 均 存 在 HER2 蛋 白 过 表 达, 并 且 曲 妥 珠 单 抗 可 以 抑 制 这 些 细 胞 的 生 长 [9] 2.3 胃 癌 胃 癌 是 我 国 最 常 见 的 恶 性 肿 瘤 之 一, 预 后 差, 进 展 期 胃 癌 5 年 生 存 率 仅 为 5%~20%, 中 位 生 存 时 间 不 超 过 1 年 [10] 不 同 的 研 究 小 组 检 测 HER2 蛋 白 在 胃 癌 中 过 表 达 的 比 率 变 异 幅 度 为 15%~25% [11, 12], 也 有 研 究 者 得 出 7%~43% 的 结 论 [13], 造 成 此 现 象 的 原 因 可 能 是 研 究 样 本 量 的 不 同 和 使 用 不 同 的 评 分 标 准 HER2 蛋 白 在 胃 癌 中 的 阳 性 表 达 与 肿 瘤 分 化 程 度 Lauren 分 型 及 WHO 分 型 有 关, 与 年 龄 性 别 肿 瘤 发 生 部 位 及 临 床 分 期 不 相 关 [14] 2.4 前 列 腺 癌 前 列 腺 癌 发 生 时 属 于 雄 激 素 依 赖 性, 在 接 受 药 物 或 手 术 去 势 治 疗 后 肿 瘤 退 缩, 但 最 终 会 转 变 为 雄 激 素 非 依 赖 性 而 继 续 生 长 [15], 这 是 目 前 前 列 腺 癌 治 疗 中 最 主 要 的 问 题 研 究 表 明, HER2 是 前 列 腺 癌 从 激 素 依 赖 型 转 变 为 激 素 非 依 赖 型 过 程 中 的 主 要 介 导 者 [16] 目 前, 关 于 HER2 在 前 列 腺 中 研 究 得 出 的 结 果 存 在 争 议, 阳 性 率 从 0~100%, 这 可 能 是 因 为 标 本 的 差 异 应 用 试 剂 的 不 同 及 对 阳 性 结 果 的 解 释 不 一 [17, 致 18] [19] Signoretti 等 研 究 分 析 不 同 临 床 阶 段 肿 瘤 样 本 HER2 的 DNA RNA 以 及 蛋 白 质 的 表 达 水 平, 结 果 显 示, 25% 的 仅 手 术 切 除 前 列 腺 癌 的 患 者 (UNT tumor), 59% 的 手 术 前 接 受 抗 雄 激 素 治 疗 的 患 者 (TAA tumor) 和 78% 的 雄 激 素 治 疗 失 败 后 并 且 发 生 骨 转 移 ( 雄 激 素 非 依 赖 型 AI) 的 患 者 存 在 过 表 达 的 HER2 2.5 肺 癌 HER2 的 过 表 达 通 过 启 动 多 种 转 移 相 关 机 制 从 而 增 加 转 移 能 力, 包 括 细 胞 迁 移 率 体 外 侵 袭 力 实 验 性 肺 转 移 等 肺 癌 中 HER2 的 过 表 达 主 要 与 基 因 转 录 和 转 录 后 修 饰 有 关 国 内 研 究 显 示, HER2 过 表 达 主 要 发 生 在 非 小 细 胞 肺 癌, 且 主 要 是 腺 癌, 而 不 是 鳞 癌 [20] 但 是, 国 外 88 例 匈 牙 利 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 的 检 测 结 果 显 示, 仅 有 5 例 存 在 HER2 过 表 达, 且 均 为 鳞 状 细 胞 癌 [21], 研 究 结 果 存 在 差 别 此 外, 对 HER2 在 肺 癌 中 过 表 达 与 细 胞 分 化 程 度 的 关 系 也 有 不 同 的 结 论 [20] 3 HER2 抗 体 的 靶 向 治 疗 靶 向 治 疗 针 对 明 确 的 肿 瘤 组 织, 与 传 统 化 疗 药 物 相 比, 靶 向 治 疗 药 物 具 有 选 择 性 好 毒 副 作 用 较 小 无 需 最 大 耐 受 剂 量 即 可 获 得 较 佳 的 临 床 疗 效 等 特 点 抗 体 药 物 具 备 上 述 优 点, 是 近 年 来 肿 瘤 治 疗 领 域 的 研 究 热 点 之 一 3.1 曲 妥 珠 单 抗 曲 妥 珠 单 抗 (trastuzumab, 商 品 名 Herceptin) 是 重 组 的 人 源 化 抗 HER2 的 单 克 隆 抗 体, 结 合 于 HER2 胞 外 区 亚 结 构 域 IV 的 C 端 ( 图 1) 美 国 食 品 药 品 监 督 管 理 局 (FDA) 于 1998 年 批 准 其 用 于 转 移 性 乳 腺 癌 的 治 疗, 2006 年 又 批 准 其 用 于 术 后 早 期 乳 腺 癌 的 治 疗, 2010 年 补 充 其 用 于 转 移 性 胃 癌 和 食 管 胃 交 界 癌 的 治 疗 曲 妥 珠 单 抗 是 信 号 转 导 抑 制 剂 的 代 表 性 药 物, 能 与 细 胞 表 面 的 HER2 受 体 特 异 性 地 结 合, 从 而 进 一 步 诱 导 对 这 些 细 胞 的 杀 伤 作 用 与 化 疗 药 物 相 比, 曲 妥 珠 单 抗 自 身 异 源 性 低, 不 易 引 起 类 似 其 他 动 物 源 性 产 品 的 抗 体 免 疫 清 除 效 应, 对 非 靶 细 胞 杀 伤 性 极 小, 因 而 副 作 用 较 小 3.1.1 单 药 治 疗 [22] Vogel 等 对 114 位 乳 腺 癌 患 者 展 开 的 Ⅱ 期 临 床 试 验 分 析, 经 检 测 为 IHC3+ 或 FISH 阳 性 的 肿 瘤, 使 用 曲 妥 珠 单 抗 单 药 治 疗 后, 反 应 率 为 35% 和 34%, 相 比 IHC2+ 或 FISH 阴 性 肿 瘤 为 0% 和 7% Dowsett [23] 等 对 3 401 位 乳 腺 癌 患 者 进 行 试 验, 发 现 与 IHC3+ 患 者 相 比, IHC2+/FISH2+ 患 者 使 用 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 效 果 并 未 减 弱 因 此, 经 检 测 为 IHC3+ 或 IHC2+/FISH+ 患 者 均 可 使 用 曲 妥 珠 单 抗 进 行 治 疗 目 前, 针 对 转 移 性 乳 腺 癌 的 Ⅰ 期 Ⅱ 期 和 Ⅲ 期 临 床 试 验 结 果 显 示, 单 药 治 疗 的 总 有 效 率 为 13%~20%, 一 线 治 疗 的 有 效 率 为 25%, 二 线 及 二 线 以 上 治 疗 的 有 效 率 为 15% [24] 以 上 结 果 显 示, 曲 妥 珠 单 抗 单 药 更 适 于 HER2 阳 性 乳 腺 癌 的 一 线 治 疗 3.1.2 联 合 治 疗 虽 然 使 用 曲 妥 珠 单 抗 单 药 治 疗 起 到 了 一 定 的 效 果, 但 是 并 非 所 有 HER2 阳 性 患 者 都 对 曲 妥 珠 单 抗 产 生 反 应, Ⅱ 期 临 床 试 验 发 现 曲 妥 珠 单 抗 持 续 作 用 9 个 月 后, 反 应 率 仅 为 12%~34% [25] 另 外, 曲 妥 珠 单

1300 药 学 学 报 Acta Pharmaceutica Sinica 2012, 47 (10): 1297 1305 抗 不 能 抑 制 HER2 和 其 他 家 族 成 员, 如 和 HER1 或 HER3 的 二 聚 化 [1] 3.1.2.1 与 化 疗 药 物 联 合 3.1.2.1.1 与 紫 杉 醇 联 合 紫 杉 醇 是 从 太 平 洋 紫 杉 (Pacific yew) 树 皮 中 提 取 的 二 萜 类 化 合 物 Gasparini [26] 等 研 究 显 示, 曲 妥 珠 单 抗 联 合 使 用 紫 杉 醇 比 单 独 使 用 化 疗 药 物, 在 晚 期 乳 腺 癌 治 疗 中, 反 应 率 更 高 (75% vs 57%), 反 应 持 续 时 间 更 长 (12.1 个 月 vs 9.3 个 月 ), 具 有 更 长 的 进 展 时 间 (10.0 个 月 vs 6.8 个 月 ), 以 及 总 生 存 期 提 高 (31.2 个 月 vs 22.7 个 月 ) 3.1.2.1.2 与 多 烯 紫 杉 醇 联 合 多 烯 紫 杉 醇 是 由 欧 洲 红 豆 杉 (European yew Taxus baccata) 叶 中 提 取 物 10- 脱 乙 酰 巴 卡 丁 Ⅲ 经 合 成 获 得 的 紫 杉 醇 类 似 物 相 比 紫 杉 醇, 多 烯 紫 杉 醇 的 水 溶 性 略 大, 是 一 个 更 有 潜 力 的 细 胞 微 管 蛋 白 抑 制 剂 一 项 Ⅱ 期 随 机 对 照 试 验 (M77001) 研 究 了 曲 妥 珠 单 抗 联 合 多 烯 紫 杉 醇 在 一 线 治 疗 HER2 阳 性 转 移 性 乳 腺 癌 中 的 作 用, 与 使 用 多 烯 紫 杉 醇 单 药 相 比, 联 合 组 延 长 进 展 时 间 5.6 个 月, 延 长 总 体 生 存 期 8.5 个 月, 总 有 效 率 提 高 27% [27] 3.1.2.1.3 与 阿 霉 素 + 环 磷 酰 胺 联 合 患 者 在 手 术 切 除 HER2 阳 性 乳 腺 癌 后, 接 受 阿 霉 素 和 环 磷 酰 胺 ( 简 称 AC 方 案 ), 再 接 受 52 周 的 曲 妥 珠 单 抗 / 紫 杉 醇 治 疗, 结 果 显 示 降 低 了 33% 的 死 亡 风 险, 但 是 临 床 试 验 中 发 现 该 治 疗 方 案 对 心 脏 存 在 副 作 用 [28] 另 一 项 研 究 也 显 示, 虽 然 与 紫 杉 醇 联 合 相 比, 联 合 使 用 蒽 环 类 物 质 可 以 产 生 更 高 的 有 效 率, 并 可 延 长 治 疗 有 效 的 持 续 时 间, 但 是 心 脏 毒 性 ( 按 照 NYHA 心 功 能 障 碍 Ⅰ Ⅳ 级 标 准, 该 研 究 的 心 脏 毒 性 发 生 率 为 26%~28%) 较 大 [29] 尽 管 目 前 尚 未 有 证 据 显 示 曲 妥 珠 单 抗 具 有 内 在 的 心 脏 毒 性, 但 是 临 床 上 一 般 不 推 荐 联 合 应 用 曲 妥 珠 单 抗 和 阿 霉 素 或 环 磷 酰 胺 3.1.2.1.4 与 长 春 瑞 滨 联 合 长 春 瑞 滨, 又 称 去 甲 脱 水 长 春 碱 临 床 试 验 显 示, 曲 妥 珠 单 抗 和 长 春 瑞 滨 存 在 协 同 作 用 一 项 针 对 40 例 转 移 性 乳 腺 癌 患 者 的 临 床 试 验 证 明, 联 合 治 疗 总 有 效 率 为 75%, 在 HER2 阳 性 患 者 中 高 达 80%, 均 显 著 优 于 在 相 似 患 者 中 使 用 长 春 瑞 滨 单 药 治 疗 获 得 的 40%~50% 的 有 效 率 [30] 3.1.2.1.5 与 5-FU/ 卡 培 他 滨 + 顺 铂 联 合 ToGA 是 一 个 使 用 曲 妥 珠 单 抗 与 化 疗 药 物 (5-FU/ 卡 培 他 滨 + 顺 铂 ) 联 合 治 疗 胃 癌 的 Ⅲ 期 临 床 试 验, 试 验 针 对 594 名 HER2 阳 性 (IHC3+ 或 FISH+) 的 进 展 期 胃 癌 或 食 管 胃 交 界 癌 患 者, 研 究 结 果 证 明 联 合 治 疗 显 著 增 加 了 反 应 率 (47% vs 35%, P < 0.01), 延 长 了 中 位 无 进 展 生 存 期 (6.7 个 月 vs 5.5 个 月, P < 0.01) 及 中 位 总 体 生 存 期 (13.8 个 月 vs 11.1 个 月, P < 0.01), 并 且 无 其 他 毒 性, 不 影 响 生 活 质 量 [31] 目 前, 更 多 的 研 究 希 望 在 紫 杉 醇 多 烯 紫 杉 醇 长 春 瑞 滨 卡 培 他 滨 吉 西 他 滨 和 铂 盐 等 不 同 的 化 疗 药 物 中 找 到 与 曲 妥 珠 单 抗 搭 配 治 疗 最 合 适 的 组 合 试 验 表 明, 曲 妥 珠 单 抗 联 合 使 用 多 烯 紫 杉 醇 或 长 春 瑞 滨 在 晚 期 乳 腺 癌 进 展 时 间 和 总 生 存 率 上 并 无 显 著 差 异, 但 前 者 存 在 更 大 的 毒 性 [32] 而 另 一 个 针 对 转 移 性 乳 腺 癌 的 Ⅲ 期 临 床 试 验 显 示, 曲 妥 珠 单 抗 联 合 紫 杉 醇 和 卡 铂 比 单 联 合 多 烯 紫 杉 醇 在 反 应 率 以 及 无 进 展 生 存 期 上 增 长, 但 是 总 生 存 期 上 无 显 著 差 异 [33] 3.1.2.2 与 激 素 治 疗 联 合 由 于 50% 存 在 HER2 过 表 达 的 乳 腺 癌 同 时 存 在 雌 激 素 受 体 的 表 达, 并 且 信 号 通 路 间 存 在 相 互 作 用, 可 以 对 HER2 过 表 达, 激 素 受 体 阳 性 的 患 者 采 取 曲 妥 [34] 珠 单 抗 和 激 素 治 疗 联 合 策 略 Kaufman 等 对 207 位 绝 经 后 女 性 患 者 进 行 的 III 期 临 床 试 验 显 示, 曲 妥 珠 单 抗 联 合 阿 那 曲 唑 较 阿 那 曲 唑 单 药 更 显 著 地 延 长 了 HER2 阳 性 激 素 依 赖 转 移 型 乳 腺 癌 的 无 疾 病 进 展 期 3.1.2.3 与 疫 苗 联 合 抗 HER2 疫 苗 使 人 体 产 生 抗 HER2 的 免 疫 反 应, 比 使 用 曲 妥 珠 单 抗 单 药 治 疗 具 有 可 减 少 反 复 注 射, 可 针 对 不 同 HER2 表 达 水 平 (IHC1+~3+) 患 者, 产 生 的 免 疫 记 忆 可 防 止 肿 瘤 的 复 发 等 优 势 [35] 目 前, 抗 HER2 疫 苗 参 与 辅 助 治 疗, 主 要 是 E75 和 GP2 肽 段, E75 来 源 于 HER2 胞 外 区 p369 ( 氨 基 酸 369~377), 而 GP2 来 自 HER2 跨 膜 区 ( 氨 基 酸 654~662) 一 项 临 床 前 研 究 显 示, 在 使 用 曲 妥 珠 单 抗 后, 由 E75 和 GP2 肽 段 刺 激 引 起 的 特 异 性 细 胞 毒 性 T 淋 巴 细 胞 (CTLs) 的 细 胞 毒 性 增 加, 且 这 种 反 应 不 仅 在 HER2 过 表 达 患 者 中 存 在, 在 HER2 低 表 达 患 者 中 也 可 以 观 察 到 [36] 但 是, 免 疫 耐 受 是 目 前 使 用 疫 苗 治 疗 的 一 个 最 主 要 的 障 碍 3.1.3 抗 体 - 药 物 偶 联 物 到 目 前 为 止, 针 对 HER2 的 抗 体 药 物 偶 联 物 (antibody-drug conjugate, ADC) 研 究 取 得 了 一 定 进 展 一 个 成 功 的 例 子 是 曲 妥 珠 单 抗 与 美 登 木 素 的 衍 生 物 emtansine 交 联 而 成 的 偶 联 物 (trastuzumab- emtansine, T-DM1) 该 ADC 药 物 对 HER2 阳 性 乳 腺 癌 细 胞 系 有 杀 伤 作 用, 在 一 项 Ⅱ 期 临 床 试 验 中, 对 先 期 接 受 化 疗 或 HER2 靶 向 治 疗 的 HER2 阳 性 转 移 性 乳

汤 沁 等 : 针 对 HER2 靶 点 的 抗 体 药 物 研 究 与 肿 瘤 靶 向 治 疗 1301 腺 癌 患 者 使 用 T-DM1, 结 果 T-DM1 显 示 出 良 好 的 治 疗 作 用 [37] 目 前, T-DM1 的 胃 癌 临 床 试 验 结 果 尚 未 见 报 道, 但 是 在 临 床 前 研 究 中, T-DM1 对 HER2 阳 性 胃 癌 细 胞 株 以 及 对 曲 妥 珠 单 抗 产 生 抗 药 性 的 肿 瘤 都 显 示 出 良 好 的 抗 肿 瘤 效 果 [38] 另 一 个 ADC 策 略, 将 格 尔 德 霉 素 (geldanamycin, GA) 连 接 到 曲 妥 珠 单 抗 上, 这 种 偶 联 药 物 比 单 独 使 用 曲 妥 珠 单 抗 的 抗 肿 瘤 效 果 更 好, 相 比 单 用 曲 妥 珠 单 抗 仅 作 用 于 7% 患 者, 偶 联 药 物 减 慢 了 69% 患 者 的 肿 瘤 进 程, 中 位 生 存 期 从 78 天 提 升 到 145 天 [39] 3.1.4 不 良 反 应 目 前, 临 床 上 最 常 见 的 不 良 反 应 多 与 输 液 反 应 有 关, 且 多 数 发 生 在 曲 妥 珠 单 抗 第 一 次 滴 注 时, 大 约 30%~40% 的 患 者 出 现 寒 战 发 热 症 状, 程 度 为 轻 到 中 度 不 等 其 他 不 良 反 应 包 括 恶 心 呕 吐 疼 痛 头 痛 和 眩 晕, 程 度 一 般 为 轻 至 中 度 因 此, 曲 妥 珠 单 抗 耐 受 性 良 好, 无 严 重 的 不 良 反 应, 骨 髓 抑 制 在 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 中 罕 有 发 生 [40] 由 于 HER2 对 小 鼠 胚 胎 心 脏 发 育 至 关 重 要, 心 室 肌 和 心 室 瓣 的 发 育 形 成 与 HER2 的 表 达 有 关 在 联 合 治 疗 时, 蒽 环 霉 素 治 疗 或 蒽 环 霉 素 与 曲 妥 珠 单 抗 联 合 治 疗 的 心 脏 毒 性 较 大, 特 别 是 接 受 阿 霉 素 治 疗 的 患 者 [41], 会 出 现 左 心 室 射 血 分 数 下 降, 即 左 室 收 缩 不 全 (LVSD), 但 是 心 力 衰 竭 并 不 常 见 因 此, 临 床 上 不 推 荐 联 合 使 用 曲 妥 珠 单 抗 和 阿 霉 素 或 环 磷 酰 胺, 而 考 虑 使 用 心 脏 毒 性 较 低 的 蒽 环 霉 素 类 药 物, 如 表 阿 霉 素 3.2 帕 妥 珠 单 抗 帕 妥 珠 单 抗 (pertuzumab, 商 品 名 为 Perjeta) 为 完 全 重 组 人 源 性 单 克 隆 抗 体, 与 曲 妥 珠 单 抗 不 同, 它 结 合 于 HER2 胞 外 区 亚 结 构 域 Ⅱ ( 图 1), 可 以 从 空 间 上 阻 止 HER2 发 生 二 聚 化 2012 年 6 月, FDA 批 准 帕 妥 珠 单 抗 用 于 HER2 阳 性 的 晚 期 ( 转 移 性 ) 乳 腺 癌 的 治 疗 帕 妥 珠 单 抗 + 曲 妥 珠 单 抗 + 多 烯 紫 杉 醇 联 合 旨 在 用 于 治 疗 那 些 既 往 未 接 受 过 抗 HER2 疗 法 或 化 学 治 疗 的 转 移 性 乳 腺 癌 患 者 3.2.1 临 床 前 研 究 HER2 参 与 的 二 聚 化 可 以 激 活 多 个 促 进 细 胞 增 殖 防 止 细 胞 凋 亡 的 信 号 途 径, 而 帕 妥 珠 单 抗 通 过 特 异 性 结 合 到 HER2 胞 外 区 亚 结 构 域 Ⅱ 区 的 二 聚 臂 上, 可 以 阻 止 这 种 二 聚 化 的 发 生, 从 而 阻 断 细 胞 内 信 号 的 传 导 临 床 前 研 究 证 明, 帕 妥 珠 单 抗 可 以 抑 制 乳 腺 癌 卵 巢 癌 和 前 列 腺 癌 细 胞 的 生 长 [1] 此 外, HER2 的 表 达 水 平 与 帕 妥 珠 单 抗 的 抗 肿 瘤 活 性 不 相 关 3.2.2 临 床 试 验 [42] 为 检 测 帕 妥 珠 单 抗 的 临 床 效 用, Cortés 等 对 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 后 病 情 仍 然 进 展 的 29 名 HER2 阳 性 乳 腺 癌 患 者, 分 别 进 行 帕 妥 珠 单 抗 治 疗 和 帕 妥 珠 单 抗 + 曲 妥 珠 单 抗 联 合 治 疗, 结 果 显 示 单 独 使 用 帕 妥 珠 单 抗 治 疗 的 反 应 率 和 临 床 受 益 率 为 3.4% 和 10.3%, 联 合 治 疗 后 反 应 率 和 临 床 受 益 率 分 别 为 17.6% 和 41.2%, 联 合 治 疗 相 比 单 药 治 疗 的 无 进 展 生 存 期 更 长 (17.4 个 月 vs 7.1 个 月 ) 以 上 结 果 显 示, 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 失 效 后 帕 妥 珠 单 抗 仍 然 能 起 到 治 疗 效 果, 并 且 与 曲 妥 珠 单 抗 联 合 使 用 效 果 更 好 由 于 两 者 作 用 位 点 不 同, 联 合 使 用 具 有 可 行 性 事 实 上, 针 对 66 位 患 者 的 Ⅱ 期 临 床 试 验 证 明, 对 于 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 失 效 的 HER2 阳 性 乳 腺 癌 患 者, 这 种 联 合 治 疗 获 得 了 24.2% 的 反 应 率 及 50% 的 临 床 受 益 率 [43] 帕 妥 珠 单 抗 联 合 曲 妥 珠 单 抗 对 于 HER2 过 表 达 胃 癌 也 表 现 出 强 有 效 的 抑 制 作 用, 可 以 有 效 抑 制 细 胞 生 长, 促 进 细 胞 凋 亡, 增 强 抗 体 依 赖 的 细 胞 毒 性 作 用 (ADCC), 增 加 抗 血 管 生 成 活 力 [44] [45] Baselga 等 对 808 位 HER2 阳 性 转 移 性 乳 腺 癌 患 者 进 行 了 一 项 III 期 临 床 试 验, 结 果 显 示, 在 使 用 帕 妥 珠 单 抗 曲 妥 珠 单 抗 结 合 多 烯 紫 杉 醇 作 为 一 线 治 疗 后, 相 比 仅 使 用 曲 妥 珠 单 抗 和 多 烯 紫 杉 醇, 无 进 展 生 存 期 显 著 增 长 (18.5 个 月 vs 12.4 个 月, P < 0.001), 反 应 率 显 著 增 加 (80% vs 69%, P < 0.001), 并 且 无 心 脏 毒 性 产 生 除 了 与 曲 妥 珠 单 抗 联 合 外, 将 帕 妥 珠 单 抗 与 T-DM1 结 合 在 临 床 前 研 究 模 型 上 显 示 出 协 同 抗 肿 瘤 作 用, 在 Ib/II 期 临 床 试 验 中 证 明 对 转 移 性 乳 腺 癌 患 者 存 在 耐 受 性 并 显 示 了 良 好 的 治 疗 效 果 [46] 3.2.3 不 良 反 应 对 孕 妇 使 用 帕 妥 珠 单 抗, 会 对 胎 儿 造 成 严 重 的 伤 害 接 受 帕 妥 珠 单 抗 联 合 曲 妥 珠 单 抗 和 多 烯 紫 杉 醇 治 疗 者 最 常 见 的 副 作 用 是 腹 泻 脱 发 对 抗 感 染 的 白 细 胞 减 少 恶 心 乏 力 皮 疹 和 神 经 损 伤 ( 周 围 感 觉 神 经 病 变 ) 单 独 使 用 或 与 曲 妥 珠 单 抗 非 蒽 环 类 化 疗 毒 性 药 物 联 用 时, 左 室 收 缩 功 能 不 全 (LVSD) 发 生 率 低 [47] 3.3 其 他 HER2 抗 体 药 物 3.3.1 双 特 异 性 抗 体 双 特 异 性 抗 体 (bispecific antibody, BsAb) 也 称 双 功 能 抗 体, 是 将 两 个 单 克 隆 抗 体 或 其 Fab 片 段 通

1302 药 学 学 报 Acta Pharmaceutica Sinica 2012, 47 (10): 1297 1305 过 化 学 连 接 或 基 因 融 合 的 手 段 连 接 起 来 构 建 的 抗 体 MM-111 (scfv-hsa-scfv) 是 针 对 HER2 和 HER3 的 双 特 异 性 抗 体, 该 结 构 中 人 血 清 白 蛋 白 (HSA) 的 存 在 延 长 了 抗 体 在 人 体 内 血 清 中 的 半 衰 期 Ⅰ 期 临 床 试 验 针 对 HER2 过 表 达 的 实 体 瘤, 试 验 已 经 完 成, 将 进 行 针 对 HER2 过 表 达 的 晚 期 乳 腺 癌 的 Ⅱ 期 临 床 研 究 [48] MDX-H210 ( 抗 HER2 CD64) 是 由 识 别 HER2 的 鼠 源 单 克 隆 抗 体 520C9 和 识 别 Fc 段 受 体 ⅠCD64 (FcγRⅠ) 的 鼠 源 单 克 隆 抗 体 H22 构 成 的 Ⅱ 期 临 床 试 验 中, 对 25 名 HER2 阳 性 晚 期 前 列 腺 癌 患 者 使 用 MDX-H210 和 GM-CSF, 一 个 疗 程 后, 其 中 7 名 患 者 前 列 腺 特 异 性 抗 原 (PSA) 降 低 了 50% 以 上 (51%~ 99%), 且 中 位 持 续 时 间 为 128 天, 试 验 证 明 这 种 方 法 对 激 素 难 治 性 前 列 腺 癌 有 效, 毒 性 可 耐 受, 但 该 结 果 尚 需 进 一 步 验 证 [49] 除 了 能 识 别 两 个 靶 点 的 双 特 异 性 抗 体, 三 功 能 双 特 异 抗 体 ertumaxomab 可 以 靶 向 于 HER2 CD3 和 IgG Fc 段 受 体 Ⅰ/Ⅲ 研 究 比 较 了 在 HER2 不 同 表 达 水 平 下 ertumaxomab 和 曲 妥 珠 单 抗 杀 伤 肿 瘤 细 胞 的 能 力 结 果 显 示, 对 于 HER2 低 表 达 的 患 者 (IHC1+), 在 高 剂 量 的 曲 妥 珠 单 抗 作 用 无 效 时, ertumaxomab 仍 可 以 杀 死 肿 瘤 细 胞 [50], 这 对 不 适 合 使 用 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 的 乳 腺 癌 患 者 是 一 个 具 有 前 景 的 治 疗 选 择 3.3.2 融 合 蛋 白 和 免 疫 毒 素 目 前, 针 对 抗 体 的 另 一 个 研 究 方 向 是 将 抗 HER2 抗 体 与 其 他 功 能 蛋 白 融 合, 融 合 蛋 白 相 比 ADC 技 术 的 一 大 优 势 是 将 抗 体 与 抗 肿 瘤 蛋 白 制 备 成 为 一 个 分 子, 省 去 了 化 学 连 接 的 步 骤, 增 加 了 分 子 的 均 一 性, 带 来 了 生 产 纯 化 和 质 控 的 便 利 性 [51] Shin 等 将 一 种 突 变 后 的 人 内 皮 抑 素 与 人 源 化 抗 HER2 IgG3 抗 体 融 合, 该 融 合 蛋 白 (αher2-huendo- P125A) 相 比 单 独 使 用 内 皮 抑 素 或 抗 HER2 IgG3 抗 体 (αher2igg3) 或 野 生 型 内 皮 抑 素 与 人 源 化 抗 HER2 IgG3 融 合 的 蛋 白 (αher2-huendo), 可 以 更 有 效 地 抑 制 能 引 起 内 皮 细 胞 增 殖 及 血 管 生 成 的 VEGF 和 bfgf 活 性 另 外, 针 对 HER2 的 免 疫 毒 素 研 究 也 取 得 了 进 展 将 抗 HER2 单 链 抗 体 与 颗 粒 酶 B 进 行 基 因 融 合, 产 生 融 合 蛋 白 ImmunoGrB, 在 细 胞 水 平 以 及 裸 鼠 模 型 体 内 注 射 immunogrb 表 达 质 粒, 均 可 特 异 性 杀 死 HER2 阳 性 肿 瘤 细 胞 [52] 此 外, 抗 HER2 抗 体 及 其 片 段 已 经 和 caspase-3 [53] 凋 亡 刺 激 因 子 (AIF) [54] 等 融 合, 产 生 新 型 的 抗 原 性 较 低 的 免 疫 毒 素, 用 于 肿 瘤 治 疗 这 类 人 源 化 免 疫 毒 素 目 前 还 处 于 实 验 室 研 究 阶 段 4 结 语 抗 体 靶 向 治 疗 对 治 疗 乳 腺 癌 具 有 里 程 碑 意 义, 它 改 变 了 传 统 的 治 疗 方 法, 显 著 增 加 和 提 高 了 HER2 阳 性 患 者 的 生 存 期 和 生 活 质 量 但 是 针 对 抗 体 疗 法, 目 前 临 床 上 仍 存 在 许 多 问 题, 如 FDA 仅 批 准 曲 妥 珠 单 抗 用 于 乳 腺 癌 和 胃 癌 的 治 疗, 对 于 其 他 存 在 HER2 过 表 达 的 肿 瘤, 没 有 相 应 的 抗 体 可 以 使 用 此 外 曲 妥 珠 单 抗 自 身 存 在 的 局 限 性, 也 需 要 通 过 联 合 治 疗 的 方 法 来 改 善, 帕 妥 珠 单 抗 的 研 制 加 强 了 曲 妥 珠 单 抗 的 治 疗 效 果 但 是, 抗 体 产 生 的 耐 药 性 和 毒 副 作 用 仍 然 是 抗 体 治 疗 中 亟 需 解 决 的 问 题 在 许 多 肿 瘤 ( 如 乳 腺 癌 卵 巢 癌 胃 癌 肺 癌 前 列 腺 癌 等 ) 组 织 中 都 存 在 HER2 过 表 达, HER2 作 为 靶 点 的 优 势 是 显 而 易 见 的, 如 何 更 好 地 利 用 HER2 靶 点, 有 研 究 者 把 目 光 投 向 了 抗 HER2 疫 苗, 希 望 通 过 个 体 自 身 的 免 疫 系 统 去 特 异 性 地 识 别 并 摧 毁 肿 瘤 细 胞, 而 使 正 常 组 织 免 于 非 特 异 性 的 伤 害 目 前 针 对 HER2 分 子 的 以 蛋 白 质 肽 段 DNA 抗 独 特 型 抗 体 为 基 础 的 疫 苗 正 处 于 研 究 阶 段 [35], 其 中 一 些 疫 苗 显 现 出 良 好 的 效 果, 如 将 HER1 HER2 的 3 个 模 拟 表 位 插 入 HBcAg 载 体, 成 功 构 建 了 含 HER 家 族 的 蛋 白 疫 苗, 该 疫 苗 能 有 效 呈 现 出 抗 原 表 位, 刺 激 机 体 产 生 强 烈 的 免 疫 反 应 [55] 与 抗 体 相 比, 疫 苗 可 能 可 以 通 过 产 生 的 免 疫 记 忆 更 好 地 防 止 肿 瘤 的 复 发, 但 是 疫 苗 产 生 的 免 疫 耐 受 以 及 自 身 免 疫 反 应 等 问 题 仍 然 是 不 小 的 挑 战 除 了 疫 苗, 双 功 能 或 三 功 能 抗 体 除 了 针 对 HER2 外, 还 针 对 其 他 的 靶 点, 可 以 将 效 应 细 胞 引 向 HER2 过 表 达 的 肿 瘤 细 胞 这 种 抗 体 可 以 抑 制 补 体 的 激 活, 降 低 许 多 治 疗 中 的 副 作 用, 并 且 增 强 了 选 择 性 和 多 种 靶 点 的 协 同 作 用 近 年 来, 作 者 实 验 室 用 噬 菌 体 抗 体 库 技 术, 构 建 了 大 容 量 全 人 源 胃 癌 单 链 抗 体 库 和 血 液 病 抗 体 库 ; 并 用 基 因 工 程 技 术, 从 人 乳 腺 癌 细 胞 中 克 隆 和 表 达 了 HER2 的 胞 外 区, 经 过 表 达 和 纯 化 制 备 了 高 纯 度 的 HER2 胞 外 区 蛋 白, 目 前 正 在 进 行 相 关 的 治 疗 性 抗 体 筛 选 工 作 ; 另 外, HER2 抗 体 的 临 床 检 测 试 剂 盒 已 经 研 发 成 功, 正 在 与 有 关 公 司 合 作 进 行 下 一 步 的 申 报 工 作 研 究 HER2 分 子 在 各 种 不 同 肿 瘤 中 的 作 用 和 规 律, 筛 选 出 抗 HER2 和 其 他 HER 家 族 成 员 的 双 特 异 性 抗 体, 研 发 针 对 HER2 的 多 种 治 疗 性 抗 体, 进 行 肿 瘤 的 个 体 化 治 疗, 是 我 们 下 一 步 拟 深 入 开 展 的 工 作

汤 沁 等 : 针 对 HER2 靶 点 的 抗 体 药 物 研 究 与 肿 瘤 靶 向 治 疗 1303 随 着 基 因 工 程 的 发 展, 针 对 HER2 靶 点 的 新 型 抗 体 药 物 和 疫 苗 的 不 断 出 现, 以 及 对 HER2 与 肿 瘤 发 生 与 发 展 机 制 的 深 入 研 究, 将 大 大 改 变 HER2 阳 性 肿 瘤 的 治 疗 现 状, 为 更 多 的 患 者 带 来 福 音 References [1] Tai W, Mahato R, Cheng K. The role of HER2 in cancer therapy and targeted drug delivery [J]. J Control Release, 2010, 146: 264 275. [2] Earp HS, Dawson TL, Li X, et al. Heterodimerization and functional interaction between EGF receptor family members: a new signaling paradigm with implications for breast cancer research [J]. Breast Cancer Res Treat, 1995, 35: 115 132. [3] Carraway K, Cantley L. A neu acquaintance for erbb3 and erbb4: a role for receptor heterodimerization in growth signaling [J]. Cell, 1994, 78: 5 8. [4] Rubin I, Yarden Y. The basic biology of HER2 [J]. Ann Oncol, 2001, 12: 3 8. [5] Reese DM, Slamon DJ. HER-2/neu signal transduction in human breast and ovarian cancer [J]. Stem Cell, 1997, 15: 1 8. [6] Guidelines for HER2 detection in breast cancer editorial group. Guidelines for HER2 detection in breast cancer [J]. Chin J Pathol ( 中 华 病 理 学 杂 志 ), 2006, 35: 631. [7] Roh H, Pippin J, Drebin JA. Down-regulation of HER2/neu expression induces apoptosis in human cancer cells that overexpress HER2/neu [J]. Cancer Res, 2000, 60: 560 565. [8] Verri E, Guglielmini P, Puntoni M, et al. HER2/neu oncoprotein overexpression in epithelial ovarian cancer: evaluation of its prevalence and prognostic significance [J]. Oncology, 2005, 68: 154 161. [9] Hellstrom I, Goodman G, Pullman J, et al. Overexpressing of HER-2 in ovarian carcinomas [J]. Cancer Res, 2001, 61: 2420 2423. [10] Kamangar F, Dores GM, Anderson WF. Patterns of cancer incidence, mortality, and prevalence across five continents: defining priorities to reduce cancer disparities in different geographic regions of the world [J]. J Clin Oncol, 2006, 24: 2137 2150. [11] Park DI, Yun JW, Park JH, et al. HER-2/neu amplification is an independent prognostic factor in gastric cancer [J]. Dig Dis Sci, 2006, 51: 1371 1379. [12] Zhang XL, Yang YS, Xu DP, et al. Comparative study on overexpression of her2/neu and her3 in gastric cancer [J]. World J Surg, 2009, 33: 2112 2118. [13] Hofmann M, Stoss O, Shi D, et al. Assessment of a HER2 scoring system for gastric cancer: results from a validation study [J]. Histopathology, 2008, 52: 797 805. [14] Wu HM, Liu YH, Lin F, et al. Association of HER2 protein expression with clinicopathologic features and prognosis in Chinese patients with gastric carcinoma [J]. Chin J Pathol ( 中 华 病 理 学 杂 志 ), 2011, 40: 296 299. [15] Jiang YJ, Zhang YF, Sun ZY, et al. HER2 and prostate cancer [J]. J Mod Oncol ( 现 代 肿 瘤 医 学 ), 2008, 16: 1424 1426. [16] Liu Y, Majumeder S, McCall W, et al. Inhibition of HER-2/neu kinase impairs androgen receptor recruitment to the androgen responsive enhancer [J]. Cancer Res, 2005, 65: 3404 3409. [17] Ratan HL, Gescher A, Steward WP, et al. Erb B receptors: possible therapeutic targets in prostate cancer [J]. BJU Int, 2003, 92: 890 895. [18] Minner S, Jessen B, Stiedenroth L, et al. Low level HER2 overexpression is associated with rapid tumor cell proliferation and poor prognosis in prostate cancer [J]. Clin Cancer Res, 2010, 16: 1553 1560. [19] Signoretti S, Montironi R, Manola J, et al. Her-2-neu expression and progression toward androgen independence in human prostate cancer [J]. J Natl Cancer Inst, 2000, 92: 1918 1925. [20] Li WY, Yang HL, Yang J, et al. Advance on the her2 gene in lung cancer [J]. Med Res Educ ( 医 学 研 究 与 教 育 ), 2010, 27: 83 86. [21] Ugocsao K, Mándaoky L, Tiszlavicz L, et al. Investigation of HER2 overexpression in non-small cell lung cancer [J]. Anticancer Res, 2005, 25: 3061 3066. [22] Vogel CL, Cobleigh MA, Tripathy D, et al. Efficacy and safety of trastuzumab as a single agent in first-line treatment of HER2-overexpressing metastatic breast cancer [J]. J Clin Oncol, 2002, 20: 719 726. [23] Dowsett M, Procter M, McCaskill-Stevens W, et al. Diseasefree survival according to degree of HER2 amplification for patients treated with adjuvant chemotherapy with or without 1 year of trastuzumab: the HERA trial [J]. J Clin Oncol, 2009, 27: 2962 2969. [24] Hortobagyi GN. Overview of treatment results with trastuzumab (Herceptin) in metastatic breast cancer [J]. Semin Oncol, 2001, 20: 719 726.

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