论 著 抗 生 素 治 疗 儿 童 中 耳 炎 并 发 乳 突 炎 的 疗 效 : 英 国 普 通 医 疗 实 践 研 究 数 据 库 的 回 顾 性 队 列 研 究 Paula Louise Thompson, BSc, MSc Epid a, Ruth E. Gilbert, MB ChB, MSc Epid, MD b, Paul F. Long, BSc, MSc, PhD (Cantab) a,c, Sonia Saxena, MBBS, MSc, MD, MRCGP d, Mike Sharland, FRCPCH, BSc, MD e and Ian Chi Kei Wong, BSc, MSc, PhD a a Centre for Paediatric Pharmacy Research; c Department of Pharmaceutics, School of Pharmacy, University of London, London, England; b Centre for Paediatric Epidemiology and Biostatistics, Institute of Child Health, London, England; d Department of Primary Care and Social Medicine, Imperial College, London, England; e Paediatric Infectious Diseases Unit, St George s Hospital, London, England 研 究 背 景 研 究 新 知 常 规 卫 生 保 健 数 据 的 生 态 研 究 提 示, 儿 童 减 少 使 用 抗 生 素 可 能 与 细 菌 性 感 染 罕 见 并 发 症 增 多 有 关, 尤 其 是 继 发 于 中 耳 炎 的 乳 突 炎 目 前 有 必 要 进 行 个 体 病 例 水 平 的 分 析 多 数 患 有 乳 突 炎 的 儿 童 并 无 近 期 中 耳 炎 病 史 虽 然 抗 生 素 应 用 使 中 耳 炎 后 继 发 乳 突 炎 的 风 险 减 半, 但 需 要 接 受 治 疗 的 人 数 依 然 不 少, 由 此 阻 碍 了 抗 生 素 成 为 预 防 中 耳 炎 并 发 乳 突 炎 的 治 疗 策 略 摘 背 景 要 在 英 国, 对 乳 突 炎 增 加 是 否 与 初 级 医 疗 保 健 医 师 对 儿 童 使 用 抗 生 素 减 少 相 关 方 面 的 资 料 有 所 需 求 目 的 明 确 儿 童 乳 突 炎 发 病 率 的 时 间 动 态 变 化 乳 突 炎 前 的 中 耳 炎 发 生 率 以 及 儿 童 中 耳 炎 使 用 抗 生 素 对 乳 突 炎 风 险 的 影 响 研 究 对 象 和 方 法 我 们 采 用 英 国 普 通 医 疗 实 践 研 究 数 据 库 (UK General Practice Research Database) 进 行 了 一 项 回 顾 性 队 列 研 究 纳 入 1990-2006 年 3 月 龄 至 15 岁 的 儿 童 明 确 诊 断 为 中 耳 炎 后 3mo 内 并 发 乳 突 炎 的 风 险 和 抗 生 素 的 保 护 作 用 结 果 英 国 普 通 医 疗 实 践 研 究 数 据 库 共 包 括 2 622 348 名 儿 童, 其 中 854 名 罹 患 乳 突 炎, 仅 有 1 / 3 (35.7%) 的 乳 突 炎 在 发 病 有 中 耳 炎 史 1990-2006 年 乳 突 炎 发 病 率 稳 定 于 约 1.2 / 10 000 儿 童 -y 中 耳 炎 并 发 乳 突 炎 的 风 险 在 使 用 抗 生 素 后 为 1.8 / 10 000 次 发 病 (139 / 792 623), 未 用 抗 生 素 的 为 3.8 / 10 000 次 发 病 (149 / 389 649), 且 随 年 龄 增 大 而 增 加 使 用 抗 生 素 使 乳 突 炎 的 风 险 减 半 全 科 医 师 (GP) 需 要 使 用 抗 生 素 治 疗 4 831 例 次 中 耳 炎, 才 能 预 防 1 名 患 儿 并 发 乳 突 炎 如 果 抗 生 素 不 再 列 入 中 耳 炎 治 疗 处 方 的 话, 那 么 就 会 额 外 有 255 名 儿 童 发 生 乳 突 炎, 而 在 英 国 每 年 将 减 少 738 775 张 抗 生 素 处 方 关 键 词 抗 生 素 (antibiotics); 乳 突 炎 (mastoiditis); 中 耳 炎 (otitis media); 处 方 (prescribing); 儿 科 学 (pediatrics) 缩 略 语 CI = confidence interval ENT = ear, nose, and throat GP = general practitioner GPRD = General Practice Research Database IQR = interquartile range NNT = number needed to treat OR = odds ratio Address correspondence to 666 THOMPSON et al
结 论 大 部 分 乳 突 炎 患 儿 并 不 因 为 中 耳 炎 而 至 GP 处 就 诊 尽 管 抗 生 素 的 应 用 使 乳 突 炎 风 险 减 半, 但 为 了 预 防 一 名 乳 突 炎 患 儿 而 让 大 多 数 患 儿 接 受 治 疗 的 话, 这 会 妨 碍 抗 生 素 成 为 预 防 中 耳 炎 并 发 乳 突 炎 的 一 种 策 略 虽 然 乳 突 炎 是 一 种 严 重 的 疾 病, 但 通 过 乳 突 切 开 术 或 静 脉 使 用 抗 生 素 可 使 大 部 分 患 儿 恢 复 良 好 就 抗 生 素 耐 药 而 言, 为 治 疗 这 些 额 外 的 中 耳 炎 患 儿 而 应 用 抗 生 素 会 引 发 一 个 重 大 的 公 共 卫 生 问 题 Ian Chi Kei Wong, BSc, MSc, PhD, University of London, Centre for Paediatric Pharmacy Research, School of Pharmacy, BMA House, Tavistock Square, London WC1H 9JP, England. E-mail: ian. wong@pharmacy.ac.uk 中 耳 炎 是 儿 童 期 最 常 见 的 感 染 性 疾 病 之 一, 是 患 儿 前 往 初 级 医 疗 保 健 医 师 [ 即 全 科 医 师 (GP)] [1, 2] 处 就 诊 的 主 要 原 因, 也 是 GP 开 具 抗 生 素 [3~5] 处 方 的 主 要 儿 童 疾 病 之 一 中 耳 炎 可 影 响 所 有 [6] 年 龄 组 的 儿 童, 但 以 学 龄 前 期 儿 童 最 为 频 发 多 [7] 数 发 病 在 未 使 用 抗 生 素 的 情 况 下 具 有 自 限 性, 但 [8] 中 耳 炎 是 导 致 儿 童 期 耳 聋 的 主 要 原 因, 也 可 导 致 [9] 脑 膜 炎 和 乳 突 炎, 尽 管 这 样 情 况 较 为 罕 见 在 权 衡 避 免 不 必 要 的 抗 生 素 用 药 和 预 防 像 乳 突 炎 这 样 的 并 发 症 所 带 来 的 好 处 时,GP 在 医 疗 实 践 中 开 具 抗 生 素 [10] 处 方 的 阈 值 存 在 明 显 差 异 最 近 一 项 涉 及 1643 名 儿 童 的 随 机 对 照 试 验 的 meta 分 析 显 示, 2 岁 以 下 儿 童 在 抗 生 素 治 疗 中 耳 炎 [11] 中 所 获 收 益 最 大 对 于 大 多 数 急 性 中 耳 炎 患 儿, 作 者 推 荐 进 行 观 察 而 非 立 即 进 行 抗 生 素 治 疗 但 是 这 项 meta 分 析 不 具 有 足 够 的 效 能 够 明 确 抗 生 素 降 低 中 耳 炎 并 发 乳 突 炎 风 险 的 效 果 对 常 规 医 疗 保 健 数 据 库 进 行 的 生 态 分 析 结 果 提 示,GP 为 儿 童 开 具 抗 生 素 处 方 的 减 少 可 能 与 细 菌 感 染 罕 见 并 发 症 增 多 有 关, 例 如 乳 突 炎 一 项 研 究 显 示, 1996-2002 年 住 院 患 儿 的 呼 吸 系 统 感 染 增 加 与 抗 生 素 处 方 减 少 23% 有 [12] 关 一 项 对 英 格 兰 96 个 卫 生 当 局 进 行 连 锁 研 究 的 结 论 为, 青 霉 素 总 体 使 用 较 多 与 因 乳 突 炎 住 院 患 儿 [13] 人 数 明 显 减 少 有 关 另 一 项 研 究 指 出, 1993-2003 年 在 开 具 抗 生 素 处 方 总 体 减 少 37% 的 同 时, 4 [14] 岁 以 下 因 乳 突 炎 住 院 的 儿 童 人 数 增 加 目 前 有 必 要 开 展 大 规 模 有 关 个 体 病 例 治 疗 和 结 果 的 研 究 以 明 确 抗 生 素 应 用 减 少 的 不 良 效 应, 或 者 能 否 获 得 医 疗 服 务 转 诊 模 式 诊 断 意 识 和 常 规 数 据 编 码 方 面 的 变 化 可 否 解 释 这 些 关 联 在 英 国, >98% 的 人 口 在 国 家 卫 生 GP 服 务 处 [15] 进 行 了 注 册,0 ~ 15 岁 儿 童 平 均 每 年 至 少 去 GP 处 [16, 17] 就 诊 3 次 我 们 采 用 英 国 普 通 医 疗 实 践 研 究 数 据 库 (GPRD) 个 体 病 例 资 料 来 调 查 乳 突 炎 的 发 病 是 否 是 指 示 抗 生 素 处 方 减 少 的 呈 现 负 面 效 应 的 有 用 标 志 物 本 研 究 由 英 国 改 进 儿 童 抗 生 素 处 方 协 作 小 组 (UK collaborative Improving Children s Antibiotic Prescribing Group) 组 织 实 施 研 究 对 象 和 方 法 研 究 设 计 我 们 利 用 GPRD 开 展 了 回 顾 性 队 列 研 究 和 病 例 回 顾 研 究 ( 图 1) 将 1990 年 1 月 1 日 - 2006 年 12 月 31 日 所 有 3 月 龄 至 15 岁 符 合 标 准 的 GP 服 务 处 登 记 儿 童 包 括 在 内 ( 对 GP 记 录 的 数 据 进 行 检 验 以 符 合 所 要 求 的 数 据 质 量 标 准 ) [18] 剔 除 暂 时 在 GP 处 注 册 的 儿 童, 以 避 免 数 据 重 复, 因 为 这 些 儿 童 很 可 能 在 其 他 地 方 也 有 永 久 性 登 记 注 册 源 数 据 GPRD 是 世 界 上 最 大 的 电 脑 数 据 库 之 一, 拥 有 PEDIATRICS 中 文 版 2009 年 10 月 第 4 卷 第 10 期 667
所 有 GPRD 人 群 :1990-2006 年 3 月 龄 至 15 岁 7 119 677 儿 童 -y 数 据 2 622 348 名 儿 童 病 例 回 顾 队 列 研 究 中 耳 炎 队 列 ( 排 除 共 患 病 儿 童 );1182 272 次 发 病,464 845 名 儿 童 伴 发 乳 突 炎 儿 童 854 名 伴 发 乳 突 炎 儿 童 288 名 对 第 1 次 诊 断 为 乳 突 炎 日 期 前 所 有 的 GP 处 就 诊 情 况 进 行 了 复 习, 并 记 录 任 何 中 耳 炎 中 耳 相 关 问 题 抗 生 素 处 方 免 疫 神 经 系 统 异 常 和 颅 面 畸 形 我 们 采 用 综 合 手 段 以 获 取 所 有 指 明 中 耳 炎 的 诊 断, 使 GP 与 GP 之 间 诊 断 编 码 的 差 异 问 题 最 小 化 在 同 一 个 为 期 14 d 的 时 段 内 提 及 中 耳 炎, 即 定 义 为 1 次 发 病 所 有 编 码 均 经 GPRD 医 学 / 产 品 字 典 的 鉴 定, 并 由 一 名 儿 科 医 师 确 认 有 效 中 耳 炎 和 开 具 抗 生 素 处 方 的 分 析 集 中 于 乳 突 炎 事 件 发 生 前 3mo 这 一 时 间 [23~25] 段 内, 这 是 因 为 乳 突 炎 是 中 耳 炎 的 急 性 并 发 症, 然 而 对 于 易 患 因 素 的 分 析, 诸 如 免 疫 神 经 系 统 异 常 和 颅 面 畸 形, 则 基 于 整 个 乳 突 炎 患 病 前 的 病 史 乳 突 炎 发 病 前 3mo 内 无 中 耳 炎 或 共 患 病 儿 童 566 名 图 1 乳 突 炎 病 例 回 顾 和 队 列 研 究 示 意 [19] 匿 名 的 GP 患 者 记 录, 其 中 包 含 占 英 国 人 口 普 查 约 6% 的 儿 童 服 务 于 GPRD 的 GP 是 总 体 英 国 的 医 疗 实 践, 按 照 协 议, 他 们 必 须 记 录 所 有 的 诊 断 处 方 免 疫 接 种 转 院 和 检 验 结 果 验 证 性 研 究 显 [20] 示 GPRD 的 资 料 完 整 性 和 质 量 很 高, 且 已 用 于 儿 [21, 22] 童 卫 生 问 题 的 研 究 儿 童 乳 突 炎 的 鉴 定 和 相 关 接 触 因 素 采 用 牛 津 医 学 信 息 系 统 或 阅 读 (Oxford Medical Information Systems or Read) 编 码 ( 见 表 1 2, 作 为 支 持 性 资 料 登 载 于 www.pediatrics.org/content/full/ 123/2/424) 对 GPRD 中 的 诊 断 进 行 分 类 我 们 在 GPRD 中 检 索 与 乳 突 炎 或 乳 突 切 开 术 相 关 的 编 码 来 鉴 定 乳 突 炎 患 儿 除 乳 突 炎 编 码 以 外, 同 时 采 用 乳 突 切 开 术 编 码 以 确 保 鉴 认 出 所 有 的 乳 突 炎 患 儿 我 们 将 第 1 次 诊 断 为 乳 突 炎 的 日 期 定 义 为 确 诊 日, 并 检 查 之 后 的 发 作 情 况 为 明 确 前 导 的 中 耳 炎 及 其 他 可 使 儿 童 易 发 乳 突 炎 的 伴 随 疾 病 的 患 病 情 况, 我 们 统 计 学 分 析 在 GPRD 中, 按 年 龄 和 日 历 年 的 乳 突 炎 发 病 率 (3 mo 前 伴 或 不 伴 中 耳 炎 ) 中 耳 炎 及 因 中 耳 炎 使 用 抗 生 素 的 发 病 率 比 例, 以 每 1 000 名 高 危 儿 童 -y 进 行 计 算 采 用 Poisson 近 似 法 得 出 95% 的 可 信 区 间 (CI), 再 计 算 检 验 的 线 性 趋 势 对 于 抗 生 素 治 疗 效 果 及 乳 突 炎 风 险 的 其 他 协 变 量 的 分 析 限 于 不 伴 免 疫 神 经 系 统 异 常 及 颅 面 畸 形 的 中 耳 炎 病 例 我 们 估 算 了 儿 童 中 耳 炎 发 病 后 <3mo 经 治 疗 及 未 经 治 疗 而 并 发 乳 突 炎 的 风 险 我 们 将 中 耳 炎 发 病 后 随 访 时 间 <3mo 可 忽 略 不 计 的 少 量 儿 童 (2.7%) 纳 入 这 些 计 算 如 果 在 一 名 GP 处 诊 断 为 中 耳 炎 后, 在 另 一 名 医 师 处 使 用 了 抗 生 素, 就 将 他 们 归 入 经 治 组 如 果 一 名 患 儿 在 乳 突 炎 之 前 3mo 内 有 过 多 次 中 耳 炎 发 作, 则 选 取 离 乳 突 炎 日 期 最 近 的 那 次 发 作 进 行 分 析 考 虑 到 可 能 的 乳 突 炎 编 码 错 误, 我 们 仅 对 因 乳 突 炎 接 受 手 术 的 儿 童 进 行 治 疗 效 果 的 敏 感 度 分 析 我 们 没 有 把 反 复 发 作 中 耳 炎 的 同 一 名 病 例 考 虑 在 内 我 们 计 算 风 险 差 异 及 需 要 治 疗 的 病 例 数 (NNT) (1 / 风 险 差 异 ) 应 用 logistic 回 归 计 算 乳 突 炎 与 下 列 多 个 变 量 ( 性 别 年 龄 组 中 耳 炎 诊 断 和 乳 突 炎 发 病 前 3mo 内 的 中 耳 炎 发 病 例 次 ) 的 原 始 比 值 比 (OR) 来 确 定 抗 生 素 治 疗 的 效 果 668 THOMPSON et al
伴 有 中 耳 炎 的 乳 突 炎 不 伴 经 确 认 的 中 耳 炎 的 乳 突 炎 中 耳 炎 600 0.2 每 1000 儿 童 -y 乳 突 炎 发 生 率 0.1 300 每 1000 儿 童 -y 中 耳 炎 发 生 率 0 0 3 6 9 12 15 0 年 龄 图 2 1990-2006 年 英 国 全 科 实 践 中, 中 耳 炎 和 乳 突 炎 年 龄 别 发 生 率 应 用 似 然 比 统 计 法, 把 各 个 协 变 量 保 留 在 P 值 < 0.05 的 模 型 内 采 用 Stata / SE 9.2 软 件 (Stata.Corp. [26] College Station, TX) 进 行 数 据 处 理 和 分 析 GPRD 的 科 学 和 伦 理 学 咨 询 小 组 (Scientific and Ethical Advisory Group for the General Practice Research Database) 批 准 了 本 次 研 究 结 果 在 GPRD 中, 1990-2006 年 3 月 龄 至 15 岁 的 儿 童 共 有 2 622 348 名, 通 过 423 个 GP 诊 所 共 获 得 7 119 677 名 儿 童 -y 的 数 据 ( 图 1) 854 名 患 儿 确 诊 为 乳 突 炎, 均 为 伴 随 病 例 诊 断 时 的 中 位 年 龄 为 9.7 岁 ( 四 分 位 距 为 6.2 ~ 12.9 岁 ), 乳 突 炎 发 病 率 高 峰 年 龄 为 <1 岁, 乳 突 炎 中 10.3% (88 / 854) 发 生 于 <2 岁 的 儿 童, 一 半 多 是 男 孩 [57.6% (492 / 854)] 只 有 1/3 的 乳 突 炎 患 儿 [35.7% (305 / 854)] 曾 于 GP 处 就 诊, 并 在 此 前 的 3mo 内 诊 断 为 中 耳 炎 从 中 耳 炎 发 病 至 乳 突 炎 发 病 的 平 均 间 隔 时 间 为 21.5 ( 四 分 位 距 为 6.0 ~ 51.5) d 几 乎 一 半 的 在 乳 突 炎 前 患 有 中 耳 炎 的 儿 童 [47.5% (145 / 305)] 接 受 了 抗 生 素 治 疗, 其 中 76% 使 用 阿 莫 西 林, 15% 使 用 红 霉 素 ; 这 是 根 据 推 荐 的 中 耳 炎 治 疗 法 进 行 的 治 疗 在 接 受 中 耳 炎 治 疗 后 并 发 乳 突 炎 以 及 未 并 发 乳 突 炎 的 这 两 类 患 儿 中, 抗 生 素 的 选 择 并 无 差 异 总 体 而 言, 有 40.9% (349 / 854) 的 乳 突 炎 患 儿 在 前 3mo 内 因 某 些 原 因 而 使 用 过 抗 生 素 治 疗,53.6% (458 / 854) 接 受 了 乳 突 切 开 术, 有 5.6% (17 / 305) 先 前 患 有 中 耳 炎 的 乳 突 炎 患 儿 伴 有 免 疫 系 统 和 神 经 系 统 的 缺 陷 以 及 颅 面 畸 形, 这 些 患 儿 均 被 排 除 出 队 列 分 析 在 经 过 鉴 定 的 462 904 名 儿 童 中 有 1 182 272 次 中 耳 炎 发 病 平 均 每 名 儿 童 每 年 发 病 0.4 次 (s 为 ±0.80), 且 随 年 龄 的 增 长 而 呈 现 下 降 趋 势 诊 断 中 耳 炎 时 的 中 位 年 龄 为 5.4 岁 ( 四 分 位 距 为 2.3 ~ 7.7 岁 ), 其 中 约 一 半 为 男 孩 [51.1% (604 113 / 1 182 272)] 我 们 发 现 乳 突 炎 和 中 耳 炎 的 诊 断 率 与 年 龄 的 增 长 呈 现 相 反 的 趋 势 乳 突 炎 的 诊 断 率 在 婴 儿 中 最 高, 在 2 岁 儿 童 中 最 低, 其 后 随 着 年 龄 的 增 长 而 呈 现 稳 定 增 长 的 趋 势 对 于 那 些 先 前 未 识 别 出 有 中 耳 炎 的 患 儿, 2 ~ PEDIATRICS 中 文 版 2009 年 10 月 第 4 卷 第 10 期 669
15 岁 的 线 性 增 长 趋 势 的 显 著 性 水 准 为 5% ( 图 2) 相 反, 中 耳 炎 诊 断 的 发 生 率 随 年 龄 增 长 而 降 低 [ 从 0 岁 的 每 1000 儿 童 -y 诊 断 523.0 人 次 (95% CI 为 520.7 ~ 525.3) 至 15 岁 的 每 1 000 儿 童 -y 诊 断 44.4 人 次 (95% CI 为 43.8 ~ 45.0)](P < 0.01) 1990-2006 年 的 乳 突 炎 诊 断 率 稳 定 在 平 均 每 1 000 儿 童 -y 诊 断 0.12 次 (95% CI 为 0.11 ~ 0.13), 缺 乏 与 时 间 相 关 的 线 性 关 系 的 证 据 (P =0.45)( 图 3) 相 反, 1990-2006 年 中 耳 炎 的 诊 断 率 下 降 了 34%, 从 每 1 000 儿 童 -y 诊 断 221.4 人 次 (95% CI 为 219.5 ~ 223.4) 降 至 每 1 000 儿 童 -y 诊 断 147.0 次 (95% CI 为 146.1 ~ 148.0) (P <0.01); 而 中 耳 炎 使 用 抗 生 素 的 处 方 减 少 了 49.6%, 从 每 1 000 儿 童 -y 处 方 数 170.4 (95% CI 为 168.7 ~ 172.2) 降 至 每 1 000 儿 童 -y 处 方 数 85.9 (95% CI 为 85.2 ~ 86.7) (P <0.01) 研 究 期 间, 经 抗 生 素 治 疗 的 中 耳 炎 比 例 明 显 下 降, 从 1990 年 的 77% 降 至 2006 年 的 58% (P < 0.01) 中 耳 炎 经 抗 生 素 治 疗 后 明 显 降 低 其 后 3mo 内 的 乳 突 炎 并 发 风 险 [ 经 性 别 年 龄 组 和 中 耳 炎 诊 断 调 整 后 的 OR 为 0.56 (95% CI 为 0.44 ~ 0.71)]( 表 1) 对 需 要 接 受 手 术 的 乳 突 炎 患 儿 进 行 敏 感 度 分 析, 调 整 后 的 OR 为 0.39 (95% CI 为 0.28 ~ 0.55; 治 疗 组 55 名 患 儿, 未 治 组 92 名 患 儿 ) 中 耳 炎 发 病 后 3mo 内 发 展 为 乳 突 炎 的 总 体 风 险 为 2.4 / 10 000 次 发 病 (288 / 1 182 272) 经 抗 生 素 治 疗 的 中 耳 炎 患 儿 并 发 乳 突 炎 的 风 险 为 1.8 / 10 000 (139 / 792 623); 相 比 之 下, 未 进 行 抗 生 素 治 疗 的 患 儿 是 3.8 / 10 000 (149 / 389 649) ( 风 险 差 异 为 2.0 / 10 000 次 中 耳 炎 发 病 )( 表 2) 患 儿 因 中 耳 炎 接 受 抗 生 素 治 疗 的 可 能 性 与 年 龄 显 著 相 关 (P <0.01), 年 长 儿 接 受 抗 生 素 治 疗 的 可 能 性 较 小 平 均 需 有 4831 例 次 中 耳 炎 接 受 抗 生 素 治 疗 才 能 预 防 1 名 患 儿 并 发 乳 突 炎 ( 表 2) 需 要 治 疗 的 病 例 数 在 年 长 儿 组 中 较 少, 但 仍 超 过 2000 例 根 据 GPRD 2006 年 的 数 据, 在 英 国 儿 童 中, 每 年 的 中 耳 炎 发 病 约 1 273 750 次, 其 中 58% 接 受 了 抗 生 素 治 疗 对 中 耳 炎 完 全 停 用 抗 生 素 治 疗 后, 则 每 10 000 次 中 耳 炎 发 作 中 会 导 致 并 发 2 例 额 外 的 乳 突 炎 ( 风 险 差 异 ) 如 此, 英 国 每 年 将 发 生 255 例 额 外 的 儿 童 乳 突 炎 中 耳 炎 抗 生 素 治 疗 180 每 1000 儿 童 -y 乳 突 炎 发 生 率 0.2 0.1 120 60 每 1000 儿 童 -y 中 耳 炎 抗 生 素 使 用 率 0 1990 1993 1996 1999 2002 2005 年 份 0 图 3 英 国 全 科 实 践 中 3 月 龄 至 15 岁 儿 童 每 年 乳 突 炎 的 诊 断 率 和 抗 生 素 治 疗 中 耳 炎 的 比 率 670 THOMPSON et al
表 1 中 耳 炎 后 乳 突 炎 的 风 险 : 协 变 量 之 间 的 变 异 协 变 量 中 耳 炎 发 作 次 数 乳 突 炎 原 始 OR 调 整 OR a (n = 1 182 272) / n (n = 1 282) / n (95% CI) (95% CI) 抗 生 素 治 疗 治 疗 组 792 623 139 0.46 (0.36~0.58) 0.56 (0.44~0.71) 未 治 组 389 649 149 - - 性 别 男 性 604 113 161 1.21 (0.96~1.53) 1.35 (1.07~1.71) 女 性 578 159 127 - - 年 龄 组 /y < 2 260 139 34 0.19 (0.13~0.28) 0.21 (0.14~0.30) 2~5 494 522 52 0.15 (0.11~0.21) 0.16 (0.11~0.23) 6~10 292 344 108 0.53 (0.40~0.70) 0.54 (0.41~0.71) 11~15 135 267 94 - - 中 耳 炎 诊 断 急 性 中 耳 炎 260 912 36 0.50 (0.36~0.72) 0.65 (0.45~0.93) 其 他 中 耳 炎 921 324 252 - - 乳 突 炎 发 病 前 3mo 内 中 耳 炎 发 作 次 数 > 1 981 878 41 0.81 (0.58~1.13) - 1 200 394 247 - - a 对 抗 生 素 治 疗 性 别 年 龄 和 中 耳 炎 诊 断 进 行 调 整 后 乳 突 炎, 同 时 每 年 将 减 少 738 775 例 次 抗 生 素 的 使 用 讨 论 主 要 结 果 概 要 乳 突 炎 较 为 少 见, 每 10 000 儿 童 -y 随 访 中 有 1.2 名 儿 童 发 生 乳 突 炎, 仅 有 1/3 受 到 影 响 的 儿 童 在 此 前 的 3mo 内 有 过 在 GP 处 诊 治 中 耳 炎 的 记 录 中 耳 炎 后 并 发 乳 突 炎 的 风 险 随 年 龄 增 长 而 增 加, 但 从 不 会 > 16 / 10 000 次 发 病 本 研 究 期 间, 中 耳 炎 接 受 的 抗 生 素 治 疗 减 少 了 50%, 但 诊 断 为 乳 突 炎 的 比 例 维 持 相 对 稳 定 抗 生 素 可 使 中 耳 炎 患 儿 并 发 乳 突 炎 的 风 险 减 半, 但 由 于 并 发 乳 突 炎 的 风 险 较 低, 为 此 预 防 一 名 乳 突 炎 (NNT) 而 需 要 进 行 抗 生 素 治 疗 的 中 耳 炎 病 例 数 很 多 方 法 学 问 题 本 研 究 的 优 势 在 于 样 本 量 较 大, 允 许 按 照 患 者 的 特 征 抗 生 素 治 疗 以 及 在 英 国 初 级 医 疗 保 健 环 境 下 实 践 的 代 表 性 来 检 查 乳 突 炎 的 发 病 风 险 通 常 所 有 按 照 常 规 收 集 临 床 资 料 的 研 究, 其 主 要 缺 点 在 于 事 件 发 生 和 接 触 实 践 存 在 分 类 错 误 乳 突 炎 的 发 病 率 可 能 被 低 估, 这 是 因 为 可 能 并 非 所 有 医 院 诊 断 的 乳 突 炎 都 被 输 入 了 GPRD 乳 突 炎 的 这 种 情 况 较 为 少 见, 因 此 其 不 可 能 被 高 估 虽 然 乳 突 炎 可 能 存 在 编 码 错 误, 但 将 分 析 局 限 于 必 须 手 术 治 疗 的 乳 突 炎, 并 不 会 显 著 地 改 变 治 疗 效 果 如 果 GP 将 中 耳 炎 发 病 记 录 在 其 他 目 录 下, 例 如 上 呼 吸 道 感 染, 则 中 耳 炎 可 能 被 低 报 最 后, 如 果 GP 记 录 的 使 用 抗 生 素 治 疗 中 耳 炎 的 可 能 性 要 多 于 未 使 用 抗 生 素 治 疗 的 中 耳 炎, 那 么 治 疗 效 果 就 可 能 被 低 估 GPRD 的 局 限 在 于 处 方 不 直 接 与 指 征 相 联 我 们 的 连 锁 方 法 假 设, 在 中 耳 炎 确 诊 时, 在 同 一 名 GP 处 就 诊 所 开 具 的 抗 生 素 处 方 是 用 于 治 疗 中 耳 炎 PEDIATRICS 中 文 版 2009 年 10 月 第 4 卷 第 10 期 671
的 然 而, 只 要 使 用 抗 生 素 治 疗 中 耳 炎 是 恰 当 的 话, 则 该 假 设 就 不 会 影 响 乳 突 炎 的 结 果 分 析 GPRD 不 提 供 顺 应 性 数 据, 因 此 治 疗 组 可 能 包 括 服 用 抗 生 素 和 未 服 用 抗 生 素 的 患 者 缺 乏 严 重 程 度 方 面 的 数 据 意 味 着 我 们 无 法 对 较 重 的 中 耳 炎 患 儿 是 否 接 受 了 更 多 抗 生 素 的 治 疗 进 行 检 查, 且 并 发 乳 突 炎 的 风 险 更 高 较 差 的 顺 应 性 和 应 用 指 征 偏 倚 会 使 治 疗 效 应 偏 向 于 无 效 结 果 尽 管 分 析 结 果 并 未 解 释 儿 童 中 反 复 中 耳 炎 发 作 的 聚 集 情 况, 但 我 们 发 现 在 乳 突 炎 之 前 的 3mo 内, 中 耳 炎 的 发 作 例 次 对 乳 突 炎 无 影 响 (P > 0.05) 由 于 无 法 假 定 失 访 患 儿 是 否 并 发 乳 突 炎, 因 此 包 含 在 内 的 随 访 <3mo 的 少 数 中 耳 炎 发 病 例 次 不 太 可 能 使 治 疗 效 果 分 析 的 结 果 产 生 偏 倚 乳 突 炎 不 是 减 少 抗 生 素 处 方 所 致 潜 在 不 良 后 果 的 有 用 标 志 首 先, 这 是 一 个 非 特 异 性 的 标 志, 因 为 只 有 一 小 部 分 (1 / 3) 乳 突 炎 受 到 了 抗 生 素 治 疗 中 耳 炎 实 践 变 化 的 影 响 其 二, 它 不 敏 感, 因 为 乳 突 炎 是 较 为 罕 见 的 疾 病 与 其 他 研 究 相 关 的 优 势 和 劣 势 这 是 关 于 乳 突 炎 发 病 前 中 耳 炎 发 病 率 的 最 大 规 模 的 调 查 研 究, 此 外 这 是 首 次 有 关 在 中 耳 炎 中 减 少 抗 生 素 使 用 引 起 乳 突 炎 这 一 潜 在 不 良 后 果 的 研 究, 尤 其 是 在 儿 童 中 我 们 的 研 究 结 果 与 其 他 的 英 国 范 围 内 的 研 究 结 果 一 致, 证 明 了 本 研 究 具 有 全 国 代 表 性 据 报 道, 英 国 1991-1998 年 0 ~ 14 岁 儿 童 的 乳 突 炎 发 病 率 为 0.15 / 1 000 儿 童 -y( 卫 生 部 的 出 院 资 料 ) [28], 这 与 我 们 研 究 中 3 月 龄 至 15 岁 儿 童 的 0.12 / 1 000 儿 童 -y 发 病 率 相 近 在 其 他 的 病 例 回 顾 研 究 [29~31] 中, 也 发 现 乳 突 炎 发 病 前 无 中 耳 炎 发 生 的 情 况, 约 半 数 的 乳 突 炎 患 儿 近 期 无 中 耳 炎 史 我 们 的 研 究 结 果 中, 年 龄 分 布 确 实 与 现 有 文 献 不 同, 但 以 前 的 研 究 系 根 据 系 列 病 例 得 来, 这 可 能 会 因 为 转 科 实 践 而 导 致 偏 倚 例 如, 有 多 数 研 究 引 用 了 乳 突 炎 发 病 率 高 峰 为 1 ~ 4 岁 的 资 料, 但 这 些 分 析 是 根 据 患 儿 赴 儿 童 耳 鼻 喉 (ENT) 专 科 医 师 处 就 诊 获 得 的, 如 此 可 能 会 忽 略 青 少 年 乳 突 炎, 这 是 因 为 他 们 可 能 前 往 成 人 ENT 专 科 医 师 处 就 诊 最 近 有 一 项 采 用 GPRD 的 研 究, 调 查 了 抗 生 素 使 用 降 低 常 见 呼 吸 系 统 感 染 后 严 重 并 发 症 风 险 的 程 [32] 度, 包 括 中 耳 炎 后 乳 突 炎 这 项 研 究 发 现, 抗 生 素 使 乳 突 炎 风 险 降 低 了 一 半 [ 经 调 整 后 的 OR 为 0.56 (95% CI 为 0.37 ~ 0.86)], 估 计 预 防 1 例 乳 突 炎 需 要 使 用 抗 生 素 治 疗 4064 例 次 中 耳 炎 发 病 例 次 与 我 们 的 研 究 结 果 相 符 然 而, 我 们 的 研 究 提 供 了 额 外 表 2 根 据 年 龄 分 层, 预 防 1 例 患 儿 并 发 乳 突 炎 而 需 接 受 抗 生 素 治 疗 的 中 耳 炎 发 病 例 次 年 龄 组 / y 抗 生 素 治 疗 中 耳 炎 发 病 例 次 乳 突 炎 乳 突 炎 风 险 / 风 险 差 异 (n = 1 182 272) (n = 288) 10 000 例 中 耳 炎 (95% CI) NNT < 2 治 疗 191 728 20 1.0 1.0 (0.2~2.2) 9 970 未 治 疗 68 411 14 2.0 - - 2~5 治 疗 338 939 29 0.9 0.6 (0.06~1.3) 16 051 未 治 疗 155 583 23 1.5 - - 6~10 治 疗 181 042 49 2.7 2.6 (1.0~4.1) 3 855 未 治 疗 111 302 59 5.3 - - 11~15 治 疗 80 914 41 5.1 4.7 (1.6~7.7) 2 135 未 治 疗 54 353 53 9.8 - - 合 计 治 疗 792 623 139 1.8 2.0 (1.4~2.8) 4 831 未 治 疗 389 649 149 3.8 - - 672 THOMPSON et al
的 分 析, 调 查 了 儿 童 中 乳 突 炎 患 病 前 的 情 况, 以 及 随 着 时 间 的 推 移, 年 龄 和 抗 生 素 治 疗 乳 突 炎 实 践 变 化 所 造 成 的 影 响 我 们 的 数 据 包 含 的 中 耳 炎 发 病 随 访 病 例 是 GP 医 疗 实 践 所 记 录 的 2 倍 在 我 们 的 研 究 时 段 中 包 含 了 更 多 最 新 的 信 息 结 论 大 多 数 乳 突 炎 患 儿 发 病 前 并 未 因 中 耳 炎 而 去 他 们 的 GP 处 就 诊 应 用 抗 生 素 治 疗 中 耳 炎 可 使 乳 突 炎 的 风 险 减 半, 但 为 了 预 防 一 例 乳 突 炎 而 使 大 量 中 耳 炎 病 例 接 受 抗 生 素 治 疗 妨 碍 了 抗 生 素 成 为 预 防 中 耳 炎 并 发 乳 突 炎 的 策 略 ; 甚 至 在 并 发 乳 突 炎 风 险 极 高 的 青 少 年 中 耳 炎 中, 需 要 治 疗 的 人 数 也 超 过 了 2 000 例 尽 管 乳 突 炎 是 一 种 严 重 的 疾 病, 但 在 乳 突 切 开 术 或 静 脉 使 用 抗 生 素 后, 大 部 分 患 儿 得 以 恢 复 而 不 伴 有 并 发 症 由 于 存 在 抗 生 素 耐 药 病 原 菌, 使 未 来 面 临 治 疗 失 败 的 可 能, 为 治 疗 这 些 中 耳 炎 患 者 而 采 用 抗 生 素 会 引 发 一 个 重 大 的 公 共 卫 生 问 题, 如 儿 童 接 受 抗 生 素 治 疗 的 不 良 反 应 增 多 以 及 不 必 要 的 处 方 成 本 然 而, 在 初 级 医 疗 保 健 机 构 工 作 的 GP 和 儿 科 医 师 必 须 能 够 识 别 乳 突 炎 的 体 征 ( 耳 廓 后 隆 起 和 耳 廓 前 突 ), 尤 其 在 年 长 儿 童 中, 并 应 立 即 将 他 们 转 科 至 ENT 科 最 近 的 资 料 提 示, 肺 炎 链 球 菌 共 价 疫 苗 Prevenar ( 自 2006 年 9 月 起 列 入 英 国 免 疫 接 种 计 划 表 ) 可 有 效 减 少 与 中 耳 炎 相 关 的 会 诊 以 及 抗 生 素 的 使 用, 在 未 来 可 能 减 少 乳 突 炎 的 发 病 我 们 有 必 要 规 范 并 监 管 抗 生 素 处 方 的 动 态 变 化, 同 时 对 个 体 患 儿 的 患 病 结 果 数 据 进 行 纵 向 随 访, 以 确 保 任 何 抗 生 素 使 用 实 践 的 变 化 均 不 会 造 成 伤 害 ( 倪 祎 华 译 许 政 敏 校 ) 参 考 文 献 1 Congeni BL. Curr Treat Options Infect Dis 2003;5:151 157 2 Freid VM, et al. Vital Health Stat 1998;13(137):1 23 3 Froom J, et al. Br Med J 1990;300(6724):582 586 4 Gonzales R, et al. Clin Infect Dis 2001;33(6):757 762 5 McCaig LF, et al. JAMA 2002;287(23):3096 3102 6 Casselbrant ML, et al. Epidemiology. In: Rosenfeld RM, Bluestone CD, eds. Evidence-based Otitis Media. Hamilton, ON: B. C. Decker; 1999:117 136 7 Glasziou PP, et al. Cochrane Database Syst Rev 1997;(1): CD000219 8 Roberts J, et al. J Dev Behav Pediatr 2004;25(2):110 122 9 Bielicka A, et al. New Med 2003;6(2):18 21 10 Wrigley T, et al. Health Stat Q 2002;14:14 20 11 Rovers MM, et al. Lancet 2006;368:1429 1435 12 Majeed A, et al. Br Med J 2004;329(7471):879 13 Little P, et al. Br J Gen Pract 2002;52(476):187 193 14 Sharland M, et al. Br Med J 2005;331(7512):328 329 15 Royal College of General Practitioners. General Practitioner Workload; 2004. Available at: www.rcgp.org.uk/pdf/iss_ INFO_03_APRIL04.pdf. Accessed April 3, 2008 16 Saxena S, et al. BMJ 1999;318(7184):642 646 17 Office for National Statistics. General Household Survey 2004/ 05. London, United Kingdom: ONS; 2005 18 Card T, et al. Gut 2004;53(2):246 250 19 Wong IC, et al. Br J Clin Pharmacol 2005;59(6):750 755 20 Hollowell J. et al. Popul Trends 1997;87(87):36 40 21 Rani F, et al. Pediatrics 2008;121(5):1002 1009 22 Murray ML, et al. Arch Dis Child 2004;89(12):1098 1102 23 Ginsburg CM, et al. Clin Pediatr (Phila) 1980;19(8):549 553 24 Nadal D, et al. Eur J Pediatr 1990;149(8):560 564 25 Ogle JW, et al. Am J Dis Child 1986;140(11):1178 1182 26 Stata Data Analysis and Statistical Software. Available at: www. stata.com. Accessed December 14, 2008 27 British National Formulary for Children 2007. London, United Kingdom: BMJ Publishing Group Ltd; 2007:295 28 van Zuijlen DA, et al. Pediatr Infect Dis J 2001;20(2):140 144 29 Ghaffar FA, et al. Pediatr Infect Dis J 2001;20(4):376 380 30 Harley EH, S et al. Otolaryngol Head Neck Surg 1997;116(1): 26 30 31 Spratley J, et al. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2000;56(1): 33 40 32 Petersen I, et al. Br Med J 2007;335(7627):982 33 Chief medical officer letter. 2006. Available at: www.dh.gov. uk/assetroot/04/13/71/75/04137175.pdf. Accessed December 14, 2008 34 Zhou F, et al. Pediatrics 2008;121(2):253 260 英 文 原 件 请 参 阅 PEDIATRICS 2009;123(2):424 430 PEDIATRICS 中 文 版 2009 年 10 月 第 4 卷 第 10 期 673