International Menopsuae Society

绝 经 期 潮 热 和 盗 汗 : 研 究 现 状 如 何? D. F. Archer, D. W. Sturdee*, R. Baber, T. J. de Villiers, A. Pines, R. R. Freedman**, A. Gompel, M. Hickey, M. S. Hunter, R. A. Lobo ***, M. A. Lumsden, A. H. MacLennan, P. Maki, S. Palacios****, D. Shah, P. Villaseca and M. Warren Eastern Virginia Medical School, Norfolk, VA, USA; *Solihull Hospital, UK; Sydney Medical School, The University of Sydney, Australia; Panorama Medi Clinic, Parow, South Africa; Ichilov Hospital, Tel Aviv, Israel; **Behavioral Medicine Laboratory, Departments of Psychiatry and Behavioral Neurosciences and Obstetrics and Gynecology, Wayne State University School of Medicine, Detroit, MI, USA; Université Paris Descartes, APHP, Hôtel-Dieu, Paris, France; University of Melbourne and the Royal Women s Hospital, Melbourne, Australia; Department of Psychology (at Guy's), Institute of Psychiatry, King's College London, London, UK; *** Columbia University, New York, NY, USA; University of Glasgow, UK; Discipline of Obstetrics & Gynaecology, The University of Adelaide, Australia; Departments of Psychiatry & Psychology, University of Illinois at Chicago, Chicago, IL, USA; ****Palacios Institute of Woman s Health, Madrid, Spain; Gynaecworld, Mumbai, India; Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago, Chile; Departments of Obstetrics & Gynecology and Medicine, Columbia University, New York, NY, USA 1

摘 要 目 标 概 述 当 前 在 绝 经 后 妇 女 血 管 舒 缩 症 状 的 病 因 和 治 疗 方 面 的 知 识 材 料 和 方 法 该 领 域 内 公 认 的 专 家 对 其 感 兴 趣 的 研 究 领 域 做 了 简 要 评 估, 将 这 些 评 估 进 行 合 并 和 编 辑, 形 成 了 最 终 稿 件 结 果 世 界 各 地 的 妇 女 當 进 入 更 年 期 到 结 束 更 年 期 過 渡 期 时 都 可 能 会 经 历 血 管 舒 缩 症 状 血 管 舒 缩 症 状, 即 潮 热, 是 由 脑 中 的 热 中 性 区 变 窄 引 起 的 这 种 影 响 虽 然 也 与 雌 激 素 消 退 有 关, 但 最 大 的 可 能 是 与 中 枢 神 经 系 统 神 经 递 质 的 变 化 有 关 出 现 症 状 的 妇 女 的 末 稍 血 管 反 应 性 也 发 生 变 化 雌 激 素 替 代 疗 法 是 最 有 效 的 潮 热 治 疗 方 法 在 调 查 的 其 他 治 疗 措 施 中, 选 择 性 血 清 素 再 摄 取 抑 制 剂 和 选 择 性 去 甲 肾 上 腺 素 再 摄 取 抑 制 剂 及 加 巴 喷 丁 显 示 出 了 比 安 慰 剂 更 大 的 疗 效 对 潮 热 所 作 的 客 观 监 测 表 明, 激 素 替 代 疗 法 能 够 产 生 显 著 的 改 善, 但 用 安 慰 剂 则 只 有 少 許 或 完 全 没 有 改 善 这 些 数 据 表 明, 对 血 管 舒 缩 症 状 治 疗 结 果 的 主 观 评 估 的 数 据 不 准 确 最 近, 有 将 潮 热 与 心 血 管 疾 病 风 险 增 加 和 乳 癌 发 病 率 降 低 关 联 的 論 述, 但 这 些 数 据 需 要 确 认 结 论 各 种 族 的 妇 女 都 会 经 历 血 管 舒 缩 症 状 它 们 是 由 与 雌 激 素 消 退 有 关 联 的 中 枢 神 经 系 统 变 化 引 起 的, 而 用 雌 激 素 替 代 疗 法 治 疗 效 果 最 佳 对 潮 热 所 作 的 客 观 监 测 表 明, 安 慰 剂 对 其 謹 有 少 許 或 完 全 没 有 改 善 效 果 根 据 对 潮 热 的 发 生 频 率 的 客 观 测 量, 在 临 床 试 验 中 对 潮 热 的 主 观 评 估 可 能 是 不 准 确 的 根 据 初 步 的 报 告, 发 生 潮 热 的 妇 女 患 心 血 管 疾 病 的 风 险 增 加, 而 乳 癌 发 病 率 减 少 引 言 潮 热 (HF) 被 世 界 许 多 地 区 的 妇 女 和 医 学 界 广 泛 认 为 是 更 年 期 最 典 型 和 最 令 人 头 疼 的 症 状 1,2 潮 热 和 盗 汗 (NS) 之 所 以 被 称 为 血 管 舒 缩 症 状 (VMS), 是 由 于 血 管 反 应, 即 初 期 明 显 的 血 管 扩 张 和 随 后 的 血 管 收 缩 造 成 HF 所 涉 及 的 确 切 机 制 尚 未 确 定, 但 据 认 为 是 由 視 丘 下 部 温 度 调 节 机 制 紊 乱 造 成 的, 该 紊 乱 是 由 之 前 的 雌 激 素 充 實 到 之 后 雌 激 素 水 平 下 降 所 引 起 的 激 素 替 代 疗 法 (HRT), 无 论 是 单 独 使 用 雌 激 素 或 是 与 孕 激 素 联 合 使 用, 被 公 认 为 最 有 效 的 治 疗 方 法 选 择 性 雌 激 素 受 体 调 节 剂 (SERM) 结 合 抗 雌 激 素 作 用, 如 他 莫 昔 芬 (Tamoxifen) 和 雷 洛 昔 芬 (Raloxifene), 也 2

会 导 致 潮 热, 它 对 于 正 在 接 受 乳 癌 治 疗 的 妇 女 来 说 尤 其 令 人 苦 恼 3 在 妇 女 健 康 促 进 计 划 (WHI) 研 究 论 文 4,5 发 表 后, 虽 然 有 人 对 HRT 的 安 全 性 提 出 疑 虑, 并 造 成 妇 女 及 其 医 疗 人 員 对 HRT 的 优 点 失 去 信 心, 但 它 仍 然 是 VMS 最 有 效 的 治 疗 方 法, 而 且 对 许 多 妇 女 来 说, 是 提 高 其 生 活 质 量 的 安 全 简 单 的 方 法 潮 热 可 在 白 天 或 晚 上 的 任 何 时 间 发 生, 可 以 是 自 发 的, 或 由 以 下 各 种 常 见 情 况 引 发 : 尴 尬 突 然 的 环 境 温 度 变 化 精 神 压 力 酒 类 咖 啡 因 或 任 何 温 热 饮 料 尽 管 主 观 的 症 狀 具 有 个 性 化 且 是 多 样 性 的, 但 通 常 起 始 于 突 然 感 觉 到 热 或 温 暖, 常 伴 有 出 汗 皮 肤 有 些 发 红, 有 时 有 心 悸 大 多 数 情 况 下, 这 种 现 象 开 始 于 上 身, 然 后 向 上 或 向 下 蔓 6,7 延, 极 少 遍 布 全 身 感 受 到 的 潮 热 持 续 时 间 从 30 秒 到 60 分 钟 不 等, 平 均 为 3 到 4 分 钟 之 间 ( 因 为 潮 热 不 是 瞬 间 的 事 件, 英 文 hot flush 一 词 比 hot flash 更 为 可 取 ) 1 对 于 大 多 数 妇 女, 潮 热 将 持 续 1 年 以 上, 症 状 持 续 时 间 中 位 数 为 4 年 左 右 有 些 妇 女 会 从 最 后 一 次 月 经 开 始,20 年 或 更 久 仍 然 会 发 生 潮 热 HF 对 生 活 品 质 的 影 响 会 相 当 大, 并 常 常 被 低 估 潮 热 会 干 扰 工 作 和 日 常 活 动 以 及 睡 眠, 随 后 造 成 疲 倦 注 意 力 不 集 中 以 及 憂 鬱 症 状, 所 有 这 些 都 会 干 扰 家 庭 生 活, 以 及 性 功 能 和 伴 侣 关 系 本 文 旨 在 总 结 现 有 的 血 管 舒 缩 症 状 知 识, 促 进 对 血 管 舒 缩 症 状 更 广 泛 的 认 识, 因 为 血 管 舒 缩 症 状 是 绝 经 期 的 标 志, 并 且 是 世 界 许 多 地 区 的 妇 女 生 活 品 质 下 降 的 主 要 原 因 2 全 球 发 病 率 虽 然 不 同 种 族 和 不 同 文 化 背 景 的 妇 女 之 间 血 管 舒 缩 症 状 的 流 行 程 度 和 治 疗 需 求 迥 异, 但 是 该 症 状 在 世 界 所 有 地 区 均 有 发 生 8,9 最 近 所 作 的 一 次 系 统 访 谈 发 现, 在 相 同 文 化 中 和 不 同 文 化 间 的 妇 女 经 受 的 VMS 具 有 巨 大 的 差 异 ( 见 表 1) 9 因 此,VMS 的 发 病 率 各 不 相 同, 欧 洲 妇 女 高 达 74% 10, 美 国 为 38% 11, 加 拿 大 为 36% 11, 拉 丁 美 洲 为 50-68.9% 12, 亚 洲 为 22.1-63.1% 13 考 虑 到 影 响 VMS 变 量 的 多 样 性, 在 每 篇 研 究 中 它 们 的 患 病 率 不 相 同 就 不 意 外 了 这 可 能 是 由 于 研 究 设 计 所 选 总 体 样 本 大 小 的 差 异, 以 及 使 用 了 不 同 的 诊 断 或 筛 检 工 3

具 VMS 是 一 个 多 层 面 的 现 象, 它 反 映 了 遗 传 基 础 饮 食 身 体 变 化 药 物 使 用 文 化 影 响 以 及 个 人 经 验 与 期 望 的 综 合 9 中 枢 神 经 系 统 的 机 制 恒 温 动 物 的 体 核 温 度 在 导 致 出 汗 的 上 限 与 导 致 寒 颤 的 下 限 之 间 进 行 调 节 在 这 些 限 值 之 间 是 中 性 区, 在 中 性 区 内 不 会 发 生 较 大 的 体 温 调 节 ( 出 汗 寒 颤 ) 如 果 体 核 温 度 超 过 热 中 性 区 的 上 限 值, 就 会 触 发 HF 的 散 热 反 应 大 多 数 HF 发 生 之 前, 体 核 温 度 会 有 较 小 的 升 高 14, 并 且 出 现 症 状 的 妇 女 的 热 中 性 区 会 大 大 缩 小 15 中 枢 去 甲 肾 上 腺 素 活 动 增 强 使 得 热 中 性 区 变 窄, 且 有 症 状 的 妇 女 比 无 症 状 的 妇 女 的 中 枢 去 甲 肾 上 腺 素 活 动 水 平 要 高 16 有 症 状 和 无 症 状 的 妇 女 的 外 周 雌 激 素 水 平 之 间 没 有 差 异 这 一 事 实 表 明 存 在 一 个 中 枢 机 制, 这 得 到 以 下 报 告 的 进 一 步 支 持 : 潮 热 可 以 用 可 乐 定 (clonidine)( 一 种 能 降 低 中 枢 交 感 神 经 活 性 的 α 2 肾 上 腺 素 能 激 动 剂 ) 减 少, 并 可 以 由 育 亨 宾 (yohinbin)( 一 种 能 增 加 交 感 神 经 活 性 的 α 2 肾 上 腺 素 能 拮 抗 剂 ) 激 发 17 ( 图 1) 潮 热 频 繁 发 生 在 睡 眠 过 程 中, 但 是 HF/NS 与 睡 眠 障 碍 之 间 的 因 果 关 系 尚 不 知 道 Freedman 及 其 同 事 发 现, 在 下 半 夜 HF 发 生 于 觉 醒 或 唤 醒 后, 而 在 上 半 夜 HF 则 发 生 于 觉 醒 或 唤 醒 之 前, 因 此 可 能 引 发 NS 18 在 下 半 夜 出 现 更 多 的 快 速 眼 球 运 动 (REM),REM 睡 眠 会 抑 制 体 温 调 节 效 应 器 的 反 应, 如 出 汗 和 外 周 血 管 扩 张, 从 而 形 成 HF 还 研 究 了 睡 眠 阶 段 交 感 神 经 兴 奋 对 心 率 变 异 性 的 影 响, 并 将 其 与 发 生 HF 关 联 起 来 19 研 究 者 曾 假 设 HF 的 触 发 信 号 源 于 視 丘 下 部 前 部 的 视 前 区 (POA) 最 近 使 用 血 氧 水 平 依 赖 性 功 能 磁 共 振 成 像 测 量 一 组 绝 经 后 妇 女 的 神 经 元 活 动 所 得 的 数 据 不 支 持 这 一 假 设 在 可 检 测 到 HF 发 作 前, 接 近 HF 发 作 时, 可 以 观 察 到 髓 质 岛 叶 皮 质 和 前 额 叶 皮 质 内 的 活 动 增 加 岛 叶 和 前 额 叶 内 的 活 动 落 后 于 髓 质 内 的 活 动 数 秒 钟 因 此, 潮 热 发 生 前 的 髓 质 反 应 可 能 反 映 了 与 体 温 调 节 事 件 的 起 源 有 关 的 通 路 内 的 最 早 的 活 动 相 反, 随 后 的 岛 叶 和 前 额 叶 活 动, 可 能 与 HF 的 关 联 活 动 有 联 系, 即 与 皮 肤 电 导 性 所 表 现 出 的 反 映 体 温 调 节 活 动 的 相 关 活 动 有 关 系 4

血 管 反 应 性 的 作 用 末 稍 血 管 对 体 核 温 度 升 高 的 反 应 的 控 制 是 通 过 交 感 胆 碱 能 (cholinergic) 神 经 元 完 成 的, 这 些 神 经 元 刺 激 产 生 汗 水, 汗 水 通 过 蒸 发 和 血 管 舒 张 而 冷 却, 从 而 使 热 量 散 失 到 体 外 交 感 神 经 系 统 对 皮 肤 和 視 丘 下 部 的 感 受 器 作 出 反 应 目 前 还 不 清 楚 是 乙 酰 胆 碱 (acetylcholine) 直 接 发 生 作 用, 还 是 通 过 旁 分 泌 的 血 管 舒 张 物 质 ( 如 由 内 皮 细 胞 产 生 的 一 氧 化 氮 ) 介 导 间 接 发 生 作 用 20 所 有 的 血 管 都 内 衬 一 层 内 皮 细 胞 内 皮 有 单 细 胞 厚 度, 内 皮 细 胞 对 神 经 递 质 乙 酰 胆 碱 的 刺 激 作 出 反 应, 产 生 诸 如 一 氧 化 氮 等 血 管 舒 张 物 质 内 皮 的 完 整 性 很 重 要, 因 为 受 损 的 细 胞 不 能 以 同 样 的 方 式 产 生 血 管 舒 张 物 质, 内 皮 细 胞 功 能 障 碍 是 心 血 管 疾 病 的 组 成 部 分, 并 且 与 动 脉 粥 样 斑 块 的 形 成 有 关 系 在 月 经 周 期 中 在 雌 激 素 偏 低 和 发 烧 时, 会 发 生 体 温 生 理 变 化, 而 且 体 温 有 昼 夜 节 律 HF 是 由 于 血 管 舒 张 和 皮 肤 血 流 量 增 加, 导 致 皮 肤 发 红, 和 通 常 會 出 汗 潮 热 一 般 只 局 限 于 躯 干 头 部 和 颈 部 而 不 是 在 末 稍 部 位, 这 与 体 育 运 动 时 的 情 况 一 样, 这 表 明 存 在 一 个 复 杂 的 不 同 的 控 制 机 制 使 用 静 脉 闭 塞 体 积 描 记 法 发 现, 在 发 生 HF 时, 手 指 和 手 部 的 血 流 量 增 加 21 这 究 竟 是 由 于 交 感 缩 血 管 神 经 活 动 消 退 或 交 感 胆 碱 能 舒 血 管 神 经 活 动 增 加 引 起 的, 还 是 这 两 种 因 素 与 非 神 经 机 制 共 同 引 起 的, 现 在 还 不 能 确 定 现 已 证 明, 有 症 状 的 绝 经 后 妇 女 比 无 症 状 的 妇 女 的 血 管 舒 张 神 经 反 应 更 大 20 然 而, 当 使 用 随 机 化 有 对 照 的 方 案 比 较 服 用 可 乐 定 和 安 慰 剂 的 潮 热 妇 女 组 时, 并 未 出 现 统 计 上 显 著 的 差 异, 即 使 与 开 始 时 的 数 据 相 比, 两 组 中 每 天 的 潮 热 次 数 和 HF 分 數 均 降 低 时 亦 是 如 此 当 施 用 选 择 性 血 清 素 再 摄 取 抑 制 剂 (SSRI) 文 拉 法 辛 (venlafaxine) 时, 皮 肤 血 流 量 减 少, 这 表 明 血 清 素 可 能 对 局 部 血 管 反 应 性 是 重 要 的 22 这 种 对 文 拉 法 辛 的 反 应 是 由 末 稍 外 周 机 制 还 是 中 枢 机 制 形 成 的 尚 未 确 定 在 对 一 组 30 名 绝 经 后 妇 女 的 试 验 中 有 描 述 20, 曾 經 患 有 显 著 HF 的 妇 女, 心 血 管 危 险 因 素 往 往 异 常 目 前 尚 不 清 楚 这 两 种 机 制 是 如 何 相 结 合 的 总 之, 患 HF 的 妇 女 的 末 稍 血 管 反 应 性 增 加, 虽 然 这 可 能 是 中 枢 控 制 机 制 发 挥 了 重 要 作 用 5

脑 血 清 素 (serotonin) 和 去 甲 肾 上 腺 素 (norepinephrine) 血 管 舒 缩 症 状 是 体 温 调 节 功 能 紊 乱 的 结 果, 在 这 种 情 况 下 正 常 散 热 机 制 不 能 正 确 启 动 本 摘 要 概 述 了 研 究 者 提 出 的 血 清 素 (5-HT) 和 去 甲 肾 上 腺 素 (NE) 在 VMS 的 发 病 机 制 中 的 作 用 对 体 温 平 衡 调 节 最 重 要 的 脑 区 域 被 认 为 是 視 丘 下 部 的 POA 23 体 核 温 度 通 常 维 持 在 热 中 性 区 内 当 体 温 超 过 一 个 特 定 的 阈 值 时,POA 中 的 传 入 通 路 被 激 活 ; 而 传 出 通 路 则 导 致 热 量 耗 散 反 应, 如 血 管 舒 张 和 出 汗 23-25 当 体 温 下 降 到 低 于 一 个 特 定 的 阈 值 时, 外 周 血 流 量 减 少, 并 出 现 寒 颤 26 上 面 介 绍 的 假 设 是, 患 有 VMS 的 绝 经 后 妇 女 的 热 中 性 区 大 为 变 窄, 体 核 温 度 的 微 小 变 化 极 可 能 影 響 使 信 號 传 递 到 POA( 图 1) 雌 激 素 疗 法 是 最 有 效 的 VMS 疗 法 雌 激 素 被 认 为 能 恢 复 绝 经 过 渡 期 体 内 分 泌 的 雌 激 素 波 动 和 下 降 所 造 成 的 体 温 调 节 功 能 紊 乱 雌 激 素 可 提 高 有 症 状 的 绝 经 后 妇 女 的 出 汗 上 限 值, 并 扩 大 其 热 中 性 区 27 单 是 雌 激 素 缺 乏 不 足 以 解 释 VMS 的 发 生 原 因, 因 为 非 激 素 藥 物 可 减 少 VMS, 而 不 直 接 影 响 雌 激 素 水 平 一 个 假 设 是, 雌 激 素 水 平 波 动 改 变 中 枢 神 经 系 统 中 参 与 神 经 传 递 的 NE 和 / 或 5-HT 的 水 平, 导 致 不 适 当 的 出 汗 和 潮 热, 而 它 们 是 VMS 的 特 征 29-31 雌 激 素 治 疗 被 认 为 能 扭 转 NE 和 5-HT 功 能 的 变 化 施 用 雌 二 醇 可 导 致 NE 和 5-HT 合 成 及 可 利 用 率 的 整 体 提 高, 并 可 以 调 节 动 物 模 型 中 受 体 结 合 部 位 的 数 量 密 度 或 灵 敏 度 临 床 前 研 究 表 明, 单 胺 神 经 传 递 的 变 化 可 以 改 变 出 汗 和 寒 颤 的 阈 值, 并 缩 小 热 中 性 区 在 有 对 照 的 条 件 下 施 用 NE 和 5-HT 已 证 明 能 改 变 动 物 模 型 健 康 志 愿 者 和 绝 经 期 妇 女 的 体 温 调 节 功 能 直 接 施 用 于 动 物 模 型 POA 的 NE 通 常 会 激 活 散 热 反 应 ( 血 管 舒 张 ), 并 造 成 体 核 温 度 降 低 30,32 向 POA 施 用 5-HT 的 结 果 则 情 况 不 一 : 据 报 告, 一 些 动 物 模 型 的 体 核 温 度 出 现 下 降, 而 其 他 动 物 模 型 却 出 现 了 升 高 不 过, 总 的 来 说, 施 用 于 POA 的 NE 和 5-HT 具 有 相 反 的 效 果 33,34 健 康 男 性 志 愿 者 服 用 去 甲 肾 上 腺 素 28 再 摄 取 抑 制 剂 瑞 波 西 汀 产 生 冷 感, 这 表 明 热 中 性 区 的 下 限 已 被 超 过 对 患 HF 的 绝 经 后 妇 女 的 研 究 也 支 持 NE 和 5-HT 在 VMS 中 的 作 用 在 HF 发 作 期 间, 主 要 代 谢 物 脑 去 甲 肾 上 腺 素 的 血 浆 水 平 增 加, 这 表 明 脑 去 甲 肾 上 腺 素 的 急 剧 增 加 可 能 与 HF 的 发 作 相 关 36 突 触 前 α2 肾 上 腺 素 能 受 体 激 动 剂 可 乐 定 ( 它 阻 碍 去 甲 肾 上 腺 素 35 6

的 释 放, 并 减 少 脑 去 甲 肾 上 腺 素 ) 提 高 了 有 症 状 妇 女 的 出 汗 阈 值, 并 扩 大 了 其 热 中 性 区 37 在 一 些 安 慰 剂 对 照 试 验 中, 可 乐 定 可 减 少 HF 38,39 α2 肾 上 腺 素 能 受 体 拮 抗 剂 育 亨 宾 ( 它 增 加 脑 去 甲 肾 上 腺 素 ) 在 有 症 状 的 妇 女 中 引 发 了 HF 37 虽 然 证 据 是 间 接 的, 但 证 据 量 之 大 表 明,NE 和 5-HT( 强 效 的 神 经 递 质 ) 极 有 可 能 参 与 了 绝 经 期 间 和 之 后 的 调 节 异 常, 而 调 节 异 常 造 成 了 VMS 生 活 品 质 妇 女 在 整 个 绝 经 过 渡 期 发 生 HF 和 NS( 睡 眠 过 程 中 发 生 HF) 的 情 况 各 种 各 样 8,40 虽 然 HF/NS 在 大 多 数 西 方 国 家 非 常 普 遍, 其 对 妇 女 造 成 的 影 响 并 不 一 定 很 大 41 由 于 引 起 身 42,43 体 不 适 和 社 交 尴 尬, 潮 热 和 盗 汗 对 估 计 20-25% 的 妇 女 的 生 活 质 量 造 成 了 负 面 影 响, 而 盗 汗 与 睡 眠 中 断 有 关 由 HF/NS 造 成 的 睡 眠 和 情 绪 干 扰 会 对 整 体 生 活 质 量 造 成 显 著 的 负 面 影 响 44 临 床 上 最 有 效 的 HF/NS 测 量 方 法 是 根 据 造 成 精 神 压 力 判 断 或 者 采 用 问 题 评 定 方 法 45, 因 为 这 种 测 量 方 法 与 它 们 对 生 活 质 量 的 影 响 密 切 相 关 问 题 评 定 可 以 使 用 潮 热 相 关 日 常 46 47 干 扰 量 表 和 潮 热 评 定 量 表 来 测 量 与 问 题 评 定 症 状 有 关 的 风 险 因 素 包 括 手 术 绝 经 童 年 被 忽 视 / 虐 待 种 族 / 民 族 抽 烟 教 育 水 平 较 低 社 会 经 济 地 位 以 前 的 焦 虑 和 抑 郁 8,40,43,48,49 慢 性 HF/NS 更 有 可 能 影 响 生 活 品 质, 最 近 的 研 究 表 明,HF/NS 的 持 续 时 间 比 以 前 认 为 的 要 长 40 乳 癌 患 者 有 更 严 重 的 慢 性 HF/NS( 与 睡 眠 问 题 有 关 ), 并 且 生 活 品 质 下 降 ( 由 于 治 疗 造 成 的 卵 巢 功 能 严 重 丧 失 ) 3,50,51 因 此 HF 对 生 活 品 质 的 影 响 取 决 于 一 系 列 广 泛 的 因 素, 包 括 其 发 作 频 率 原 因 和 持 续 时 52 间, 还 有 该 妇 女 的 生 活 方 式 和 她 对 症 状 的 评 估 对 HF/NS 的 认 知 和 情 感 评 估 的 研 究 表 明, 对 HF/NS 的 消 极 想 法 和 信 念 以 及 某 些 行 为 反 应 ( 如 回 避 社 交 场 合 ) 与 显 著 的 VMS 有 关 系 ; 而 平 静 的 思 想 和 行 为, 如 进 行 有 节 奏 的 呼 吸 接 受 症 状 不 反 应 过 度, 则 与 有 较 少 问 题 的 症 状 有 关 系 53 一 个 HF/NS 54 认 知 模 型 描 述 了 一 系 列 心 理 和 社 会 因 素 是 如 何 影 响 对 HF/NS 的 感 受 和 评 价 的 ( 见 图 2) 例 如, 抑 郁 情 绪 和 消 极 的 信 念 与 问 题 评 定 有 关 联, 而 反 过 来, 有 评 定 问 题 的 HF/NS 则 可 能 对 睡 眠 情 绪 和 社 交 功 能 产 生 负 面 影 7

响 一 旦 建 立 这 种 恶 性 循 环, 症 状 会 影 响 白 天 的 生 产 率 以 及 家 庭 和 社 会 关 系 44, 进 而 影 响 女 性 应 对 症 状 的 能 力 在 认 知 行 为 疗 法 的 基 础 上, 现 已 发 展 了 心 理 疗 法 及 医 疗 方 法 来 减 轻 症 状, 并 有 望 减 少 HF 问 题 评 定, 改 善 生 活 品 质 55 其 目 的 是 帮 助 妇 女 了 解 影 响 HF/NS 的 因 素, 以 减 少 症 状 发 作 和 精 神 压 力, 并 利 用 有 节 奏 的 呼 吸 以 及 认 知 和 行 为 策 略 处 理 HF/NS 和 睡 眠 血 管 舒 缩 症 状 和 心 血 管 风 险 血 管 舒 缩 症 状 看 起 来 与 氧 化 应 激 程 度 偏 高 体 重 指 数 偏 高 血 压 和 总 胆 固 醇 水 平 偏 高 高 密 度 脂 蛋 白 胆 固 醇 水 平 偏 低 细 胞 间 粘 附 分 子 1 水 平 偏 高 有 关 系, 所 有 这 些 因 素 都 表 明 存 在 不 良 心 血 管 风 险 情 况 20,56 血 管 反 应 似 乎 也 与 VMS 有 关 系 : 肱 动 脉 血 流 介 导 的 直 径 反 应 表 明, 与 绝 经 前 的 妇 女 或 没 有 或 仅 患 有 轻 度 HF 的 妇 女 相 比, 患 有 中 度 至 严 重 HF 的 妇 女 显 示 出 小 幅 的 闭 塞 后 变 化 57 这 些 结 果 表 明, 患 有 VMS 的 妇 女 患 心 血 管 疾 病 的 风 险 增 加, 因 为 血 管 反 应 性 降 低 反 映 了 内 皮 细 胞 功 能 存 在 障 碍 另 一 项 研 究 报 告, 有 潮 热 者 比 无 潮 热 者 的 内 皮 功 能 更 好, 这 使 得 此 观 察 终 点 的 结 果 变 得 不 确 定 20 患 有 VMS 的 妇 女 的 颈 动 脉 内 膜 中 层 厚 度 ( 它 与 冠 状 动 脉 粥 样 硬 化 有 关 系 ) 較 大, 特 别 是 超 重 或 肥 胖 妇 女 更 是 如 此 58 任 何 VMS 的 历 史 均 与 患 冠 状 动 脉 钙 化 的 可 能 性 减 少 显 著 相 关, 无 论 是 传 统 心 血 管 危 险 因 素 还 是 其 他 相 关 协 变 量 59 尽 管 VMS 的 严 重 性 不 影 响 结 果, 但 症 状 持 续 时 间 较 短 与 任 何 钙 化 的 可 能 性 较 低 有 关 系 在 把 年 龄 种 族 心 血 管 疾 病 危 险 因 素 和 雌 二 醇 调 整 後 的 模 型 中, 绝 经 期 前 近 绝 经 期 和 年 輕 绝 经 期 后 的 潮 热 患 者 表 现 出 較 大 的 冠 状 动 脉 和 主 动 脉 钙 化 现 象 最 重 要 的 观 察 终 点 是 VMS 与 心 血 管 事 件 之 间 的 关 联 来 自 临 床 和 观 测 WHI 试 验 的 相 关 数 据 总 结 如 下 : 有 VMS 的 妇 女 的 冠 心 病 危 险 因 素 往 往 較 大, 早 期 的 VMS 則 与 降 低 中 风 风 险 心 血 管 事 件 总 数 以 及 各 种 原 因 的 死 亡 率 有 关 联, 而 后 期 的 VMS 則 与 增 加 冠 脉 事 件 和 各 种 原 因 的 死 亡 率 有 关 联 在 绝 经 较 久 的 妇 女 中, 有 较 高 的 冠 心 病 事 件 风 险 者 似 乎 集 中 在 少 部 份 患 有 中 度 或 重 度 VMS 的 妇 女 60 血 管 舒 缩 症 状 与 乳 癌 风 险 8

VMS 对 患 乳 癌 造 成 风 险 的 预 测 值 仍 然 缺 乏 记 录 最 近 的 一 篇 文 章 报 道 了 更 年 期 症 状 与 乳 癌 风 险 降 低 可 能 有 关 联 61 与 从 未 有 过 绝 经 期 症 状 的 妇 女 相 比, 那 些 报 告 曾 有 过 症 状 的 妇 女 患 浸 润 性 导 管 癌 (IDC) 和 浸 润 性 小 叶 癌 (ILC) 的 风 险 减 少 了 一 半 本 文 提 供 了 一 个 病 例 对 照 研 究, 汇 集 了 一 些 信 息, 并 在 分 析 中 包 括 一 些 更 年 期 症 状 (HF 和 出 汗 阴 道 干 涩 情 绪 困 扰 失 眠 等 ) 及 其 严 重 程 度 有 494 例 IDC 307 例 ILC 187 例 浸 润 性 导 管 - 小 叶 癌, 用 449 个 对 照 进 行 比 较 患 有 最 严 重 的 更 年 期 症 状 的 妇 女 患 乳 癌 的 风 险 较 低 : 对 于 IDC, 优 势 比 (OR)= 0.5(95% 置 信 区 间 (CI)= 0.3 0.7); 对 于 ILC,OR = 0.5(95% CI = 0.3 0.8); 在 混 合 癌 中, 降 低 不 显 著 这 种 风 险 下 降 也 涉 及 使 用 HRT 的 妇 女, 涉 及 处 于 绝 经 期 的 各 种 年 龄 以 及 体 重 指 数 的 所 有 四 分 位 值 重 要 的 是, 要 注 意 这 些 信 息 是 基 于 对 刚 刚 作 过 乳 癌 诊 断 的 妇 女 的 VMS 的 回 忆 数 据 这 会 构 成 回 忆 偏 差 应 注 意 所 用 的 计 量 措 施 的 特 异 性, 因 为 作 者 没 有 使 用 经 过 验 证 的 分 数, 并 要 求 妇 女 对 三 类 症 状 的 严 重 程 度 进 行 评 分 本 文 最 令 人 惊 讶 的 结 果 是, 严 重 VMS 与 乳 癌 风 险 较 低 的 关 系 未 因 使 用 HRT 而 改 变, 这 可 能 表 明, 使 用 HRT 并 患 有 严 重 VMS 的 妇 女 患 乳 癌 的 风 险 并 未 增 加 支 持 这 些 调 查 结 果 的 是 显 示 HF 强 度 与 低 内 源 性 ( 非 游 离 和 游 离 ) 雌 二 醇 和 雌 酮 总 水 平 之 间 的 关 系, 以 及 雌 激 素 受 体 α 和 参 与 其 代 谢 或 生 成 的 酶 的 多 态 性 研 究 62-64 另 一 个 积 极 的 发 现 是, 在 临 床 试 验 和 使 用 芳 香 酶 抑 制 剂 治 疗 的 妇 女 组 中, 那 些 经 历 较 严 重 的 更 年 期 症 状 (VMS 和 关 节 痛 ) 的 妇 女 从 治 疗 中 受 益 更 多, 但 这 仅 限 于 那 些 采 用 过 激 素 疗 法 的 妇 女 65 同 样, 潮 热 与 低 骨 密 度 有 关 系, 这 可 能 表 明 对 雌 激 素 的 灵 敏 度 / 响 应 度 较 低 也 有 证 据 不 利 于 以 下 理 论 的 可 信 性 : 绝 经 后 妇 女 的 内 源 性 雌 激 素 水 平 较 低 可 能 与 患 乳 癌 的 风 险 较 低 有 关 联, 因 为 有 较 高 患 乳 癌 风 险 的 肥 胖 妇 女 会 经 历 更 多 的 严 重 HF 58 也 有 事 實 表 現 乳 房 摄 影 得 到 的 乳 房 密 度 与 骨 密 度 之 间 呈 正 关 联 66 我 们 对 VMS 的 发 病 机 制 所 知 道 的 是, 它 们 可 能 与 雌 激 素 水 平 波 动 ( 如 在 近 绝 经 期 的 妇 女 身 上 ) 或 雌 激 素 水 平 非 常 低 有 关 联 尽 管 可 能 存 在 令 人 感 兴 趣 的 与 乳 癌 之 间 的 关 系, 但 还 必 须 等 待 通 过 其 他 研 究 确 认 患 乳 癌 后 的 血 管 舒 缩 症 状 9

诊 断 出 患 乳 癌 后, 血 管 舒 缩 症 状 可 能 源 自 化 疗 所 致 的 卵 巢 功 能 衰 竭 年 轻 妇 女 的 内 分 泌 治 疗 年 龄 较 大 妇 女 停 止 HRT 或 内 分 泌 治 疗 67,68 患 乳 癌 之 后 的 舒 缩 症 状 的 性 质 严 重 性 和 持 续 时 间 还 不 很 清 楚 保 守 措 施 可 能 会 有 所 帮 助, 但 可 能 不 会 改 善 VMS 67 当 这 些 措 施 失 效 时, 应 考 虑 采 用 如 可 乐 定 加 巴 喷 丁 和 一 些 抗 抑 郁 药 等 非 激 素 疗 法 69, 虽 然 这 些 疗 法 有 副 作 用, 会 使 长 期 依 从 性 变 差 短 期 的 试 验 证 明, 与 安 慰 剂 相 比, 每 天 服 用 2-3 次 50 微 克 剂 量 的 可 乐 定 ( 一 种 α 肾 上 腺 素 能 激 动 剂 ) 能 在 一 定 程 度 上 减 少 HF 副 作 用 包 括 便 秘 口 干 和 困 倦 每 天 服 用 900 毫 克 剂 量 的 加 巴 喷 丁 已 证 明 在 12 个 星 期 内 能 有 效 地 将 HF 减 少 54%, 而 使 用 与 安 慰 剂 相 比 则 减 少 29%, 主 要 的 副 作 用 是 嗜 睡 在 短 期 随 机 化 的 HF 治 疗 试 验 中, 文 拉 法 辛 75 毫 克 去 甲 文 拉 法 辛 50-100 毫 克 帕 罗 西 汀 20 毫 克 西 酞 普 兰 10-20 毫 克 和 依 地 普 仑 20 毫 克 已 证 明 有 效 ( 详 细 讨 论 见 下 文 ) 副 作 用 情 况 一 般 比 较 轻 微 使 用 会 干 扰 CYP450 酶 ( 特 别 是 氟 西 汀 和 帕 罗 西 汀 ) 的 SSRI 或 5- 羟 色 胺 去 甲 肾 上 腺 素 再 摄 取 抑 制 剂 (SNRI), 可 能 会 干 扰 他 莫 昔 芬 的 代 谢 有 关 植 物 雌 激 素 当 归 中 草 药 或 黑 升 麻 治 疗 患 乳 癌 后 的 绝 经 期 症 状 的 疗 效 或 安 全 性, 还 没 有 足 够 的 证 据, 因 此 不 能 推 荐 这 些 化 合 物 一 个 随 机 对 照 试 验 表 明, 每 天 服 用 800 国 际 单 位 维 生 素 E 的 患 者, 每 天 减 少 一 次 潮 热 次 数 关 于 针 灸 的 数 据 尚 无 定 论, 有 几 个 小 的 试 验 报 告 有 效 果, 但 是 两 個 有 系 统 的 评 估 发 现 与 安 慰 剂 相 比 并 无 益 处 对 于 患 乳 癌 的 妇 女, 当 所 有 其 他 方 案 都 已 用 遍, 患 病 妇 女 經 被 告 知 了 解 有 一 定 風 险 时, 可 以 考 虑 采 用 HRT 67,69 目 前 尚 不 确 定 不 同 类 型 的 或 不 同 疗 程 的 HRT 方 案 是 否 会 影 响 患 乳 癌 后 使 用 HRT 的 安 全 性 对 非 乳 癌 患 者 的 研 究 表 明, 单 独 采 用 雌 激 素 的 疗 法 可 比 采 用 混 合 HRT 更 加 安 全, 不 同 的 孕 激 素 可 以 产 生 不 同 的 效 果 微 粉 化 孕 酮 和 去 氢 孕 酮 可 能 与 比 合 成 孕 激 素 的 风 险 低 有 关 系, 但 是 患 乳 癌 后 使 用 孕 激 素 的 安 全 性 仍 然 不 明 确, 并 且 尚 未 做 大 型 的 随 机 试 验 血 管 舒 缩 症 状 的 治 疗 激 素 疗 法 10

HRT 是 目 前 唯 一 能 有 效 控 制 HF/NS 和 许 多 其 他 常 见 绝 经 期 症 状 的 治 疗 方 法 70 在 双 盲 随 机 对 照 试 验 中, 与 安 慰 剂 相 比, 没 有 其 他 医 疗 或 替 代 疗 法 比 HRT 能 更 显 著 地 减 轻 VMS 在 对 雌 激 素 疗 法 或 雌 激 素 与 孕 激 素 混 合 治 疗 的 高 质 量 试 验 的 Cochrane 科 学 评 价 中, 安 慰 剂 能 产 生 将 HF 的 频 率 和 严 重 性 降 低 57.7% 的 效 果 因 此 在 评 估 所 有 其 他 疗 法 的 疗 效 声 明 时, 必 须 考 虑 安 慰 剂 效 应 的 程 度 与 安 慰 剂 效 应 相 比,HRT 在 降 低 血 管 舒 缩 症 状 的 频 率 和 严 重 性 方 面 非 常 可 观, 且 可 持 续 在 对 所 有 参 加 者 以 固 定 剂 量 和 路 径 通 过 口 服 使 用 HRT 的 试 验 中, 只 需 3 个 月, 高 达 90% 的 血 管 舒 缩 症 状 就 消 除 了, 并 且 在 1 个 月 内 即 可 看 到 顯 著 效 果 71 在 研 究 试 验 的 固 定 方 案 之 外, 正 常 的 临 床 做 法 是, 调 整 HRT 的 剂 量 和 路 径, 以 实 现 更 大 的 效 果, 并 尽 量 减 少 副 作 用, 例 如, 当 雌 激 素 剂 量 过 高 而 出 现 乳 房 疼 痛, 或 在 使 用 混 合 HRT 疗 法 的 最 初 几 个 月 出 现 子 宫 出 血 时 有 关 HRT 的 两 个 共 同 关 心 的 问 题 应 该 得 到 解 决 首 先, 对 HRT 与 安 慰 剂 的 科 学 评 估 显 示,HRT 与 体 重 增 加 并 无 关 联 72 在 生 命 中 的 这 段 时 间, 约 70% 的 女 性 体 重 增 加, 只 有 节 食 和 锻 炼 有 助 于 保 持 理 想 的 体 重 其 次, 在 WHI 长 期 随 机 试 验 中, 做 了 子 宫 切 除 术 并 采 用 仅 限 雌 激 素 的 HRT 疗 法 7 年 的 妇 女 乳 癌 获 得 了 不 显 著 的 减 少, 每 年 每 10000 名 妇 女 中 減 少 8 例 ; 首 次 雌 激 素 与 孕 激 素 联 合 服 用 少 于 7 年 的 妇 女 乳 癌 没 有 看 到 统 计 上 显 著 的 增 加 ; 只 有 联 合 疗 法 使 用 超 过 7 年 以 上, 乳 癌 才 有 了 统 计 上 显 著 的 增 加, 每 年 每 10000 名 妇 女 中 增 加 8 例 (<0.1%) 5,73 监 管 部 门 对 WHI 数 据 的 反 应 是 普 遍 表 示,HRT 可 以 最 低 有 效 剂 量 在 最 短 期 限 内 对 具 有 显 著 绝 经 期 症 状 的 妇 女 使 用 对 低 剂 量 和 超 低 剂 量 的 一 些 研 究 表 明, 每 天 服 用 0.5 毫 克 雌 二 醇 0.3 毫 克 马 结 合 雌 激 素 (CEE) 和 14 微 克 經 皮 雌 二 醇 的 疗 法 可 有 效 减 少 HF/NS 74-76 口 服 HRT 会 增 加 血 栓 栓 塞 ( 凝 血 ), 但 尚 未 证 实 非 口 服 途 径, 如 贴 片 和 胶 剂 是 否 不 增 加 风 险 孕 激 素 的 类 型 也 可 能 影 响 风 险 77 然 而, 对 于 那 些 具 有 风 险 因 素 的 妇 女, 例 如 肥 胖 或 有 凝 血 病 史 的 妇 女, 应 考 虑 采 用 非 口 服 HRT 7,77 替 勃 龙 是 一 种 合 成 类 固 醇, 它 在 不 同 的 组 织 中 有 选 择 性 地 模 仿 HRT, 对 控 制 血 管 舒 缩 症 状 同 样 有 效 78 ( 图 3) 它 不 太 可 能 增 加 乳 房 密 度 或 触 痛, 并 且 在 长 达 4 年 的 试 验 11

中, 它 与 乳 癌 或 血 栓 栓 塞 增 加 一 直 没 有 关 联, 但 与 65 岁 以 上 的 妇 女 中 风 增 加 有 关 联 79 单 独 使 用 孕 激 素, 如 炔 诺 酮 80 甲 地 孕 酮 81 醋 酸 甲 羟 孕 酮 (MPA) 82 和 微 粒 化 孕 酮 83 也 已 证 明 可 以 减 少 潮 热, 但 必 须 考 虑 到 其 可 能 造 成 不 良 事 件 所 谓 的 生 物 相 同 或 自 然 类 固 醇 激 素 一 般 未 经 过 长 期 的 安 全 性 和 有 效 性 检 验, 应 避 免 使 用 7 许 多 国 家 当 地 合 成 的 生 物 相 同 激 素 不 受 药 品 监 管 机 构 的 审 查, 制 造 商 可 以 不 做 对 其 产 品 的 品 质 控 制 安 全 性 和 有 效 性 检 测 有 效 控 制 绝 经 期 症 状 与 提 高 生 活 质 量 相 关 联, 对 于 绝 经 后 數 年 内 开 始 使 用 HRT 的 有 症 状 的 妇 女 来 说, 利 大 于 弊, 尤 其 是 当 可 以 对 个 人 量 身 定 做 HRT 治 疗 方 案 时 7 有 关 HRT 和 绝 经 期 的 更 多 最 新 信 息, 请 访 问 www.menopause.org.au/images/stories/public/docs/menopause2011.pdf SSRI SNRI 和 加 巴 喷 丁 许 多 妇 女 选 择 不 采 用 HRT 治 疗 绝 经 期 症 状, 或 者 对 HRT 有 禁 忌 对 绝 经 期 VMS 的 内 在 机 制 不 太 了 解 限 制 了 新 型 靶 向 疗 法 的 开 发 当 前 的 非 激 素 疗 法 主 要 起 源 于 偶 然 观 察 到 HF 减 少 作 为 为 其 他 适 应 症 开 出 的 药 物 的 附 带 效 果 在 治 疗 VMS 的 前 瞻 性 随 机 对 照 试 验 中, 许 多 制 剂 已 被 证 明 优 于 安 慰 剂 一 般 来 说, 这 些 制 剂 可 将 HF 的 频 率 和 严 重 程 度 减 少 50-60% 对 于 许 多 希 望 避 免 使 用 激 素 的 妇 女 来 说, 这 种 减 少 水 平 应 该 是 可 以 接 受 的 相 比 之 下, 标 准 剂 量 的 雌 激 素 可 将 HF 减 少 80-90% SSRI 和 SNRI 已 被 用 于 减 少 VMS 的 频 率 和 严 重 程 度 84 已 在 前 瞻 性 随 机 安 慰 剂 对 照 试 验 中 对 去 甲 文 拉 法 辛 (Desvenlafaxine)( 一 种 SNRI) 进 行 了 评 估, 结 果 已 经 提 交 给 监 管 机 构 审 批 85-87 在 所 做 的 四 次 临 床 试 验 中 有 三 次, 去 甲 文 拉 法 辛 减 少 HF 的 效 果 优 于 安 慰 剂 85-87 每 天 服 用 去 甲 文 拉 法 辛 100 毫 克, 到 第 12 周 时 VMS 的 发 作 频 率 减 少 了 65% 85-87 服 用 去 甲 文 拉 法 辛 的 受 试 者 中,75% 有 反 应 的 受 试 者 获 得 了 50% 的 HF 减 少 率, 而 服 用 安 慰 剂 的 则 为 29%, 这 在 统 计 上 是 显 著 的 86 每 天 服 用 100 毫 克 去 甲 文 拉 法 辛 治 疗 的 第 一 个 星 期 内 发 现 有 显 著 的 恶 心 和 呕 吐 在 开 始 和 停 止 施 用 去 甲 文 12

拉 法 辛 时, 发 现 使 用 计 量 递 增 递 减 法 可 以 减 少 初 期 的 恶 心 和 呕 吐, 同 时 减 少 研 究 结 束 时 停 药 引 起 的 症 状 85 米 氮 平 (Mirtazapine)( 一 种 5- 羟 色 胺 2 受 体 拮 抗 剂 ) 在 啮 齿 动 物 模 型 上 被 证 明 对 HF 有 效 88, 但 在 一 个 没 有 安 慰 剂 对 照 的 试 验 中, 对 于 患 乳 癌 的 妇 女 仅 将 HF 减 少 50%, 且 由 于 具 有 嗜 睡 副 作 用, 不 繼 續 使 用 率 较 高 每 天 服 用 75 毫 克 的 缓 释 片 文 拉 法 辛 (Venlafaxine)( 一 种 SNRI), 对 于 一 些 少 数 试 验 参 加 者 证 明 能 有 效 减 少 日 常 生 活 中 对 HF 频 率 和 严 重 程 度 的 主 观 评 价 90 在 一 个 前 瞻 性 研 究 中, 与 安 慰 剂 相 比, 氟 西 汀 (Fluoxetine) 和 西 酞 普 兰 (Citalopram) 没 有 改 善 HF 91 ; 而 在 另 一 个 试 验 中, 发 现 帕 罗 西 汀 (Paroxetine) 文 拉 法 辛 氟 西 汀 和 舍 曲 林 (Sertraline) 比 安 慰 剂 更 有 效 92 在 小 规 模 临 床 试 验 中 发 现, 与 安 慰 剂 相 比, 加 巴 喷 丁 (Gabapentin)( 一 种 中 枢 作 用 的 89 抗 癫 痫 剂 ) 可 以 减 少 HF 的 频 率 和 严 重 程 度 93,94 这 两 个 试 验 以 递 增 方 式 使 用 加 巴 喷 丁, 开 始 每 天 使 用 300 毫 克 的 剂 量, 递 增 至 最 高 每 天 2400 毫 克 第 三 个 加 巴 喷 丁 与 透 皮 雌 二 醇 比 较 的 小 试 验 发 现, 两 种 治 疗 都 能 降 低 HF 频 率, 且 两 个 研 究 组 之 间 没 有 差 异 95 在 减 少 VMS 的 频 率 和 严 重 性 方 面, 加 巴 喷 丁 (300 毫 克, 一 天 三 次 ) 与 低 剂 量 的 雌 激 素 (0.5 毫 克 普 力 马 林 96 或 25 微 克 雌 二 醇 贴 片 95 ) 具 有 相 同 的 效 果 还 未 将 文 拉 法 辛 (75 毫 克 缓 释 剂 ) 直 接 与 雌 激 素 比 较, 但 一 个 交 叉 试 验 97 显 示, 它 对 于 治 疗 VMS 具 有 与 加 巴 喷 丁 同 样 的 效 果, 且 耐 受 性 更 好, 不 过 与 HRT 相 比 长 期 依 从 性 较 差 可 增 强 脑 5-HT 和 NE 的 药 物 已 被 证 明 对 减 轻 VMS 有 一 定 的 效 果 去 甲 文 拉 法 辛 ( 在 墨 西 哥 和 泰 国 已 被 批 准 用 于 治 疗 VMS, 剂 量 为 每 日 100 毫 克 ) 最 好 是 使 用 剂 量 递 增 法, 以 尽 量 减 少 明 显 的 不 良 反 应 ( 主 要 是 开 始 治 疗 第 一 周 内 的 恶 心 呕 吐 以 及 头 晕 ) 开 始 治 疗, 并 使 用 剂 量 递 减 法 结 束 治 疗, 以 最 大 限 度 减 少 停 药 症 状, 如 停 止 治 疗 后 的 焦 虑 抑 郁 情 绪 低 落 非 激 素 疗 法 在 发 达 国 家 中, 大 约 50% 的 妇 女 选 择 使 用 非 处 方 药 治 疗 绝 经 期 症 状 98 这 些 药 大 部 分 都 是 非 激 素 的, 但 是 也 有 一 些 ( 如 生 物 相 同 激 素 ) 是 含 有 卵 巢 和 肾 上 腺 类 固 醇 的 化 13

合 物, 可 对 类 固 醇 受 体 产 生 相 当 的 作 用 妇 女 看 非 传 统 医 生 的 频 繁 性 如 同 她 们 看 家 庭 医 生 一 样 多, 在 非 传 统 疗 法 上 花 的 钱 如 同 在 ( 有 补 贴 的 ) 药 物 治 疗 上 化 的 一 样 多 主 要 的 问 题 是 卫 生 资 源 浪 费 这 些 化 合 药 物 缺 乏 疗 效 以 及 其 潜 在 的 有 害 影 响 目 前 的 非 激 素 疗 法 声 称 能 降 低 绝 经 期 HF 的 频 率 和 / 或 严 重 程 度 来 自 美 国 国 家 卫 生 院 和 其 他 非 制 药 机 构 的 研 究 结 果 并 未 表 明 非 处 方 疗 法 与 安 慰 剂 相 比 有 任 何 优 势, 而 且 这 些 非 处 方 化 合 物 的 安 全 性 未 得 到 证 实 大 型 随 机 对 照 试 验 并 未 表 明, 植 物 雌 激 素 红 三 叶 草 异 黄 酮 和 黑 升 麻 在 减 少 HF 方 面 优 于 安 慰 剂 99 所 有 妇 女 健 康 领 域 的 主 流 科 研 临 床 和 监 管 机 构 均 反 对 开 这 些 激 素 的 处 方 及 使 用 它 们 很 少 有 证 据 表 明 改 变 饮 食 针 灸 或 锻 炼 能 够 改 善 HF, 但 它 们 可 以 改 善 情 绪 和 生 活 质 量 经 常 运 动 减 轻 体 重 避 免 HF 触 发 因 素 ( 如 咖 啡 因 或 直 接 受 热 ) 可 有 助 于 尽 量 减 少 HF 或 其 影 响 100 冥 想 放 松 有 控 制 的 呼 吸 和 认 知 行 为 疗 法 显 示 出 在 减 少 HF 方 面 的 前 途 最 近 的 一 级 数 据 显 示, 正 念 疗 法 可 能 是 一 个 有 效 的 耐 受 性 良 好 的 HF 治 疗 措 施 101 非 传 统 治 疗 方 法 绝 经 期 的 心 理 干 预 是 旨 在 通 过 它 们 对 行 为 理 解 认 知 过 程 ( 记 忆 信 念 ) 或 情 绪 的 影 响, 来 减 轻 症 状 的 做 法 102 行 为 干 预 技 术 包 括 有 节 奏 的 呼 吸 ( 缓 慢 深 呼 吸 ) 松 弛 肌 肉 和 生 物 反 馈 前 两 个 是 以 放 松 为 基 础 的 方 法, 旨 在 抵 消 HF 中 有 关 的 高 涨 的 交 感 神 经 兴 奋 103 生 物 反 馈 被 一 致 定 义 为 : 通 过 精 确 测 量 脑 波 心 脏 功 能 呼 吸 肌 肉 活 动 和 / 或 皮 肤 温 度, 使 个 人 学 会 如 何 改 变 生 理 活 动, 来 改 善 健 康 和 表 现 的 过 程 104 在 使 用 皮 肤 电 导 反 应 对 有 症 状 的 绝 经 后 妇 女 所 做 的 一 个 比 较 试 验 中, 有 节 奏 的 呼 吸 显 示 出 显 著 的 HF 频 率 下 降, 但 肌 肉 松 弛 或 生 物 反 馈 则 未 显 示 出 效 果 105 在 安 慰 剂 对 照 的 研 究 中, 有 节 奏 呼 吸 的 这 种 效 果 被 同 样 的 研 究 者 所 证 实, 虽 然 生 化 指 标 ( 皮 质 醇 去 甲 肾 上 腺 素 等 ) 没 有 发 生 变 化 106 针 灸 针 灸 对 VMS 作 用 已 得 到 广 泛 地 研 究, 但 试 验 的 质 量 却 各 不 相 同 一 个 对 针 灸 治 疗 VMS 的 随 机 对 照 试 验 的 详 细 评 审 未 发 现 有 疗 效 的 证 据 107 在 一 个 评 估 真 假 针 灸 疗 效 14

的 随 机 对 照 的 试 验 中,Cochrane 评 估 108 报 告 没 有 发 现 VMS 差 异 109 一 项 对 267 名 妇 女 所 做 的 多 中 心 随 机 对 照 试 验 表 明, 采 用 针 灸 和 自 我 保 健 相 结 合 的 妇 女 与 单 独 采 用 自 我 保 健 的 妇 女 相 比, 在 血 管 舒 张 睡 眠 和 躯 体 症 状 方 面 显 示 出 稳 定 的 显 著 改 善 110 因 此, 针 灸 可 以 减 轻 更 年 期 症 状, 但 这 一 点 需 要 高 质 量 的 临 床 试 验 证 实 星 状 神 经 节 阻 滞 星 状 神 经 节 (SG) 是 位 于 锁 骨 下 动 脉 下 的 交 感 神 经 节, 对 其 进 行 干 预 有 不 同 的 临 床 应 用 使 用 局 部 麻 醉 药 进 行 SG 阻 滞 (block) 可 用 来 治 疗 慢 性 交 感 神 经 介 导 的 疼 痛 ; 手 术 中 断 SG 可 减 少 手 多 汗 ; 在 中 医 中,SG 针 刺 用 来 减 轻 交 感 神 经 介 导 的 症 状 SG 直 接 与 脑 岛 叶 皮 质 相 连, 岛 叶 皮 质 在 HF 过 程 中 高 度 活 跃 111 雌 激 素 缺 乏 会 导 致 神 经 生 长 因 子 (NGF) 浓 度 增 加, 引 发 皮 质 中 交 感 神 经 发 芽, 增 加 去 甲 肾 上 腺 素 浓 度 在 大 鼠 模 型 中, 这 些 变 化 致 使 去 甲 肾 上 腺 素 增 加, 引 发 HF SG 阻 滞 可 降 低 神 经 生 长 因 子, 逆 转 产 生 潮 热 的 过 程 112 对 13 名 患 有 严 重 HF 的 乳 癌 患 者 所 做 的 为 期 12 个 星 期 的 初 步 研 究 表 明,HF 频 率 得 到 显 著 迅 速 的 降 低, 而 且 非 常 严 重 的 HF 接 近 于 零 夜 醒 显 示 出 了 相 同 的 趋 势 113 37-42 个 星 期 后 的 随 访 发 现, 第 一 个 治 疗 过 程 后 大 约 11 周,10 名 患 者 要 求 再 做 一 次 阻 滞, 症 状 减 轻 仍 然 非 常 显 著 114 与 SG 阻 滞 有 关 的 并 发 症 包 括 眼 交 感 神 经 麻 痹 ( 霍 纳 氏 综 合 征 ) 动 脉 或 静 脉 注 射 麻 醉 剂 气 胸 声 带 麻 痹 脉 冲 射 频 可 以 对 星 状 神 经 节 造 成 更 长 久 的 伤 害, 与 霍 纳 氏 综 合 征 无 关 联 115 总 之, 以 放 松 为 基 础 的 疗 法 ( 包 括 有 节 奏 的 呼 吸 ) 对 治 疗 HF 是 有 效 的 安 全 的, 可 用 于 对 激 素 治 疗 有 禁 忌 症 的 妇 女 针 灸 可 以 减 轻 更 年 期 症 状, 对 激 素 疗 法 有 禁 忌 症 的 妇 女 可 以 试 用 在 对 激 素 疗 法 有 禁 忌 的 极 端 情 况 下,SG 阻 滞 可 用 作 有 益 的 HF 疗 法 但 需 要 做 较 大 规 模 的 对 照 试 验, 以 定 量 确 定 对 VMS 的 影 响, 并 评 估 长 期 安 全 性 放 松 技 巧 已 经 做 过 放 松 疗 法 ( 包 括 身 心 和 行 为 疗 法, 如 锻 炼 放 松 呼 吸 渐 进 性 肌 肉 放 松 压 力 管 理 和 更 年 期 教 育 ) 对 减 轻 VMS 的 试 验 15

许 多 非 传 统 疗 法, 如 按 摩 芳 香 疗 法 (aromatherapy) 瑜 伽 和 阿 育 吠 陀 疗 法 (ayurvedic therapy), 也 都 试 验 过 但 很 少 做 高 质 量 的 研 究 来 评 估 其 疗 效, 因 此 需 要 做 更 多 的 随 机 对 照 试 验 来 评 估 其 疗 效 种 族 差 异 绝 经 原 因 和 绝 经 期 阶 段 也 会 妨 碍 对 这 些 疗 法 之 间 进 行 可 靠 的 比 较 那 些 经 历 轻 度 VMS 的 妇 女 可 以 使 用 具 有 有 限 效 果 的 治 疗 措 施 这 些 措 施 包 括 放 松 疗 法 和 身 心 疗 法, 并 且 北 美 更 年 期 学 会 推 荐 使 用 它 们 116 一 项 统 合 分 析 117 研 究 了 身 心 和 行 为 疗 法 对 VMS 的 效 果 在 众 多 针 对 这 类 疗 法 所 做 的 试 验 中, 只 有 九 个 试 验 符 合 入 选 标 准 此 分 析 包 括 如 锻 炼 放 松 呼 吸 渐 进 性 肌 肉 放 松 录 音 带 放 松 压 力 管 理 和 更 年 期 教 育 以 及 咨 询 支 持 九 个 试 验 中 有 四 个 质 量 较 差, 而 其 他 的 研 究 则 没 有 显 著 改 善 症 状 已 经 研 究 过 古 老 的 瑜 伽 科 学 对 各 种 疾 病 的 疗 效 对 瑜 伽 118 治 疗 绝 经 期 症 状 的 系 统 评 估 得 出 的 结 论 是, 现 有 证 据 不 足 以 表 明 瑜 伽 是 有 效 的 绝 经 期 症 状 治 疗 措 施, 必 须 做 进 一 步 的 研 究, 以 确 定 瑜 伽 对 治 疗 绝 经 期 症 状 是 否 有 明 确 的 好 处 118 选 择 性 雌 激 素 受 体 调 节 剂 根 据 靶 组 织 中 的 辅 助 调 节 蛋 白 的 表 达 水 平,SERM 具 有 混 合 雌 激 素 受 体 (ER) 激 动 剂 或 拮 抗 剂 活 性 理 想 的 SERM 可 防 止 骨 折, 预 防 雌 激 素 受 体 阳 性 乳 癌, 抑 制 VMS, 保 护 心 血 管, 保 持 阴 道 和 膀 胱 的 健 康, 防 止 子 宫 内 膜 刺 激 最 近 所 有 的 SERM 产 生 的 一 种 效 果 是, 与 安 慰 剂 相 比 无 法 抑 制 VMS, 甚 至 反 而 可 以 增 加 VMS 在 最 近 的 一 份 报 告 中, 与 安 慰 剂 (n = 124 或 6.6%) 相 比, 更 多 使 用 巴 多 昔 芬 (bazedoxifene)(n = 245 或 23%) 治 疗 的 患 者 (p < 0.001) 经 历 了 HF 大 多 数 HF 为 轻 度 或 中 度 严 重 性, 没 有 造 成 研 究 中 止 119 这 些 研 究 结 果 将 SERM 的 使 用 仅 限 于 那 些 处 于 绝 经 期 早 期 ( 此 时 有 显 著 的 VMS) 以 外 的 患 者 使 用 与 其 他 的 SERM 相 比, 巴 多 昔 芬 可 提 供 出 色 的 子 宫 内 膜 保 护 这 使 得 巴 多 昔 芬 能 够 与 CEE 结 合 使 用, 以 避 免 雌 激 素 对 子 宫 内 膜 和 乳 房 的 负 面 影 响, 同 时 抑 制 VMS, 并 保 持 阴 道 健 康 和 骨 密 度 120 安 慰 剂 的 作 用 使 用 皮 肤 电 导 监 测 仪 客 观 地 测 量 HF 在 妇 女 VMS 临 床 试 验 中 有 极 大 的 前 途 最 近 的 临 床 试 验 表 明, 对 绝 经 期 HF 的 主 观 报 告 特 别 容 易 受 到 安 慰 剂 效 应 的 影 响 一 些 早 期 的 16

研 究 报 告 了 10% 至 36% 之 间 的 安 慰 剂 效 应, 但 在 长 达 一 年 的 临 床 试 验 中 已 发 现 了 高 达 63% 的 效 应 99 使 用 移 动 式 皮 肤 电 导 检 测 仪 客 观 测 量 生 理 性 HF 的 研 究 证 明, 在 可 走 动 的 环 境 下, 妇 女 少 报 真 实 HF 高 达 50% 121,122 这 一 发 现 对 自 报 的 HF 作 为 生 理 性 HF 的 频 率 指 标 的 有 效 性 提 出 了 疑 问 一 项 研 究 表 明, 妇 女 的 记 忆 功 能 障 礙 与 客 观 ( 不 是 主 观 ) 的 HF 有 关 系 123 同 时 使 用 主 观 和 客 观 HF 测 量 的 临 床 试 验 也 表 明, 客 观 测 量 明 显 不 受 安 慰 剂 效 应 的 影 响 123,124 例 如, 在 一 项 对 黑 升 麻 红 三 叶 草 和 CEE/MPA 的 安 慰 剂 对 照 临 床 试 验 中, 对 于 所 有 试 验 组, 从 开 始 到 12 个 月 主 观 HF 下 降 显 著 然 而, 对 于 安 慰 剂 组, 客 观 HF 数 量 的 变 化 幅 度 从 开 始 到 12 个 月 为 0%, 且 安 慰 剂 组 中, 开 始 与 12 个 月 的 客 观 HF 数 量 之 间 的 相 关 度 是 0.98 123 虽 然 可 以 认 为 主 观 HF 比 客 观 HF 更 有 临 床 意 义, 一 个 临 床 试 验 仅 在 那 些 客 观 HF 至 少 降 低 50% 的 妇 女 中 报 告 了 生 活 品 质 疲 劳 和 睡 眠 品 质 的 改 善 124 总 之,HF 临 床 试 验 中 较 高 的 安 慰 剂 效 应, 以 及 妇 女 少 报 真 实 HF 的 倾 向, 这 突 出 了 在 临 床 试 验 中 使 用 移 动 式 皮 肤 电 导 监 视 仪 或 微 型 测 湿 潮 热 记 录 仪 测 量 客 观 HF 的 优 势 125 与 绝 经 期 或 雌 激 素 缺 乏 无 关 的 妇 女 潮 热 妇 女 潮 热 相 当 普 遍, 并 一 直 是 个 主 要 的 关 注 问 题 和 造 成 尴 尬 的 主 要 因 素 除 了 绝 经 期 和 雌 激 素 缺 乏 状 态 以 外, 潮 热 还 有 很 多 的 原 因 排 除 这 些 原 因 非 常 重 要, 特 别 是 对 于 容 易 有 更 多 的 非 典 型 症 状 的 妇 女 和 / 或 对 正 常 的 绝 经 期 潮 热 治 疗 方 案 ( 在 其 他 章 节 所 述 的 ) 没 有 反 应 的 妇 女 来 说, 更 是 如 此 遇 到 的 潮 热 有 两 大 类 型 比 较 常 见 的 一 类 涉 及 自 主 神 经 系 统 的 激 活, 即 所 谓 的 体 温 调 节 潮 热, 并 伴 随 潮 红 ( 由 于 血 管 舒 张 而 发 红 ) 和 出 汗 ( 散 热 机 制 ) 第 二 类 发 作 时 仅 伴 随 血 管 舒 张 和 发 红, 它 们 是 由 内 源 性 或 外 源 性 血 管 活 性 物 质 引 起 的 表 2 列 出 了 自 主 神 经 性 潮 热 和 血 管 舒 张 性 潮 热 最 常 见 的 原 因 126 自 主 神 经 性 潮 热, 其 中 包 括 典 型 的 绝 经 期 潮 热, 可 由 各 种 常 见 现 象 引 起, 如 运 动 发 烧 受 热 ( 包 括 食 品 和 饮 料 ) 情 绪 性 潮 热 和 神 经 系 统 紊 乱 后 者 是 一 个 大 类, 如 果 自 主 神 经 性 潮 热 无 法 用 其 他 方 法 解 释, 则 需 要 进 行 彻 底 的 神 经 系 统 研 究 这 包 括 压 缩 第 三 脑 室 的 肿 瘤 脊 髓 损 伤 某 些 类 型 的 癫 痫 和 头 痛 帕 金 森 氏 症 和 多 发 性 硬 化 症 17

血 管 舒 张 剂 介 导 的 潮 热 包 括 皮 肤 疾 病 ( 如 酒 渣 鼻 ), 药 剂 包 括 硝 化 甘 油 磷 酸 二 酯 酶 5 抑 制 剂 ( 如 西 地 那 非 ) 钙 通 道 阻 滞 剂 ( 如 硝 苯 地 平 ) 烟 酸 降 钙 素 阿 片 类 胆 碱 能 药 物 造 影 剂 万 古 霉 素 两 性 霉 素 B 某 些 化 疗 药 物 和 他 莫 昔 芬 某 些 含 有 辣 椒 素 ( 存 在 于 红 辣 椒 中 ) 硝 酸 钠 或 亚 硫 酸 盐 的 食 物 也 可 以 引 起 血 管 舒 张 性 潮 热 根 据 安 慰 剂 对 照 的 试 验 的 研 究 127, 一 个 众 所 周 知 的 可 引 起 血 管 舒 张 性 潮 热 的 物 质 是 味 精, 它 常 见 于 中 餐 中, 虽 然 这 种 原 因 可 能 被 夸 大 了 酒 精 可 能 会 使 具 有 醛 脱 氢 酶 缺 乏 症 的 个 人 患 潮 热, 它 常 见 于 亚 洲 人 中 128 当 酒 精 与 双 硫 仑 磺 脲 类 甲 硝 唑 酮 康 唑 灰 黄 霉 素 和 其 他 药 物 相 结 合 时, 这 也 会 发 生 不 能 单 独 靠 病 史 来 排 除 需 要 进 行 调 查 研 究 确 定 的 血 管 舒 张 性 潮 热 的 主 要 原 因 包 括 类 癌 综 合 征 129 ( 由 于 血 清 素 过 量 引 起 ); 它 可 以 通 过 24 小 时 尿 5- 羟 吲 哚 乙 酸 (5- HIAA) 水 平 升 高 来 诊 断 肥 大 细 胞 增 多 症 会 造 成 组 胺 和 前 列 腺 素 的 释 放, 麻 醉 药 品 和 阿 司 匹 林 可 以 诱 发 症 状 嗜 铬 细 胞 瘤 ( 往 往 是 在 发 作 时 ) 可 引 起 潮 热, 它 与 高 血 压 有 关 130 ; 它 可 以 通 过 尿 测 量 儿 茶 酚 胺 和 分 馏 的 变 肾 上 腺 素 排 除 就 如 同 甲 状 腺 功 能 亢 进 偶 尔 引 起 潮 热 一 样 甲 状 腺 髓 样 癌 ( 它 会 导 致 降 钙 素 的 释 放 ) 也 可 引 起 血 管 舒 张 潮 热 一 种 罕 见 的 胰 腺 肿 瘤 通 过 释 放 血 管 活 性 肠 肽 (vasoactive intestinal polypeptide)(vip) 并 与 水 泻 和 低 血 钾 相 结 合, 可 引 起 潮 热 其 他 少 见 的 血 管 舒 张 潮 热 原 因 包 括 肾 癌 倾 倒 ( 短 肠 ) 综 合 征 结 节 病 和 支 气 管 癌 病 情 检 查 涉 及 认 真 的 病 史 检 查 和 体 检, 以 确 定 潮 热 是 由 自 主 神 经 系 统 还 是 仅 由 血 管 舒 张 引 起 的 对 于 病 史 不 容 易 解 释 的 自 主 神 经 系 统 潮 热, 应 考 虑 进 行 神 经 系 统 会 诊 所 有 患 者 或 许 都 应 该 抽 血, 以 便 进 行 完 整 的 血 细 胞 计 数 肝 功 能 和 甲 状 腺 检 测 血 管 舒 张 潮 热 ( 往 往 与 胃 肠 道 症 状 有 关 联 ) 需 要 测 量 24 小 时 尿 5-HIAA 组 胺 前 列 腺 素 D2 和 血 清 类 胰 蛋 白 酶, 以 排 除 类 癌 综 合 征 和 系 统 性 肥 大 细 胞 增 多 症 ; 还 需 测 量 尿 儿 茶 酚 胺 和 分 馏 的 变 肾 上 腺 素, 以 排 除 嗜 铬 细 胞 瘤, 特 别 是 如 果 伴 有 高 血 压 和 心 动 过 速 时 如 果 没 有 发 现 什 么 原 因, 可 以 进 行 肾 超 声 ( 肾 细 胞 癌 ) 血 清 VIP( 舒 血 管 肠 肽 瘤 ) 降 钙 素 ( 甲 状 腺 髓 样 癌 ) 和 肺 成 像 ( 支 气 管 癌 ) 检 查, 排 除 更 为 少 见 的 原 因 结 论 18

血 管 舒 缩 症 状 在 所 有 的 妇 女 中 普 遍 存 在, 无 论 其 文 化 和 种 族 背 景 是 什 么 中 度 至 严 重 的 VMS 对 妇 女 的 生 活 品 质 会 产 生 负 面 影 响 虽 然 雌 二 醇 水 平 与 抑 制 HF 之 间 没 有 相 关 性, 但 雌 二 醇 水 平 降 低 与 VMS 有 关 联 中 枢 神 经 系 统 神 经 递 质 可 能 参 与 了 脑 中 温 度 调 节 中 心 的 热 中 性 区 的 改 变, 以 致 体 核 温 度 的 微 小 变 化 会 造 成 中 枢 神 经 系 统 中 的 显 著 变 化, 从 而 产 生 HF 与 安 慰 剂 相 比, 激 素 替 代 疗 法 (HRT) 已 证 明 能 显 著 降 低 HF 的 频 率 和 严 重 性, 是 HF/NS 的 最 佳 和 标 准 疗 法 与 安 慰 剂 相 比, 选 择 性 血 清 素 (SSRI) 和 / 或 去 甲 肾 上 腺 素 再 摄 取 抑 制 剂 (SNRI) 和 加 巴 喷 丁 (gabapentin) 显 示 出 一 定 的 疗 效, 但 减 轻 HF 的 总 体 效 果 不 如 激 素 替 代 疗 法 强 与 安 慰 剂 相 比, 非 激 素 非 处 方 药 剂 没 有 显 著 疗 效 对 研 究 性 治 疗 效 果 的 评 估 受 个 人 对 HF 改 善 程 度 的 主 观 评 估 的 极 大 影 响, 这 可 能 使 安 慰 剂 的 潮 热 降 低 数 值 高 达 50% 但 是, 在 临 床 试 验 中 对 HF 的 客 观 监 测 显 示, 使 用 激 素 获 得 了 显 著 的 改 善, 而 安 慰 剂 的 效 果 极 小 潮 热 可 能 与 心 血 管 疾 病 和 乳 癌 有 关, 但 不 能 做 确 定 的 声 明, 因 为 研 究 都 未 经 证 实, 仅 是 为 了 引 起 关 注 和 兴 趣 利 益 冲 突 除 了 咨 询 协 议 在 科 学 会 议 上 演 讲 的 酬 金 和 研 究 支 持 外, 供 稿 者 报 告 与 任 何 制 药 公 司 无 关 联 或 经 济 关 系 所 有 披 露 的 详 细 信 息 均 已 更 新, 并 包 含 在 IMS 秘 书 处 的 文 件 中 资 金 来 源 撰 写 本 文 的 资 金 完 全 由 国 际 更 年 期 学 会 的 资 金 资 助 References 1. Voda AM. Climacteric hot flash. Maturitas 1981;3:73 90 2. Politi MC, Schleinitz MD, Col NF. Revisiting the duration of vasomotor symptoms of menopause: a meta-analysis. J Gen Intern Med 2008; 23:1507-13 3. Gupta P, Sturdee DW, Palin SL, et al. Menopausal symptoms in women treated for breast cancer: the prevalence and severity of symptoms and their perceived effects on quality of life. Climacteric 2006;9:49 58 4. LaCroix AZ, Chlebowski RT, Manson JE, et al. Health outcomes after stopping conjugated equine estrogens among postmenopausal women with prior hysterectomy: a randomized controlled trial. JAMA 2011;305:1305 14 5. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002;288:321 33 6. Santen RJ, Allred DC, Ardoin SP, et al. Postmenopausal hormone therapy: an Endocrine Society scientific statement. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:s1 66 19

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