缘 远 远 中 国 肿 瘤 生 物 治 疗 杂 志 摇 澡 贼 贼 责 : 辕 辕 憎 憎 憎 援 遭 蚤 燥 贼 澡 藻 则 援 燥 则 早 悦 澡 蚤 灶 允 悦 葬 灶 糟 藻 则 月 蚤 燥 贼 澡 藻 则, 粤 怎 早 援 圆 园 员 远, 灾 燥 造 援 圆 猿, 晕 燥 援 源 阅 韵 陨 : 员 园 援 猿 愿 苑 圆 辕 躁 援 蚤 泽 泽 灶 援 员 园 园 苑 鄄 猿 愿 缘 载 援 圆 园 员 远 援 园 源 援 园 员 怨 综 摇 述 滤 泡 性 淋 巴 瘤 免 疫 治 疗 新 进 展 砸 藻 糟 藻 灶 贼 责 则 燥 早 则 藻 泽 泽 藻 泽 燥 灶 蚤 皂 皂 怎 灶 燥 贼 澡 藻 则 葬 责 赠 燥 枣 枣 燥 造 造 蚤 糟 怎 造 葬 则 造 赠 皂 责 澡 燥 皂 葬 刘 树 梅 综 述 ; 李 莉 娟, 张 连 生 审 阅 ( 兰 州 大 学 第 二 临 床 医 学 院 暨 兰 州 大 学 第 二 医 院 血 液 科, 甘 肃 兰 州 苑 猿 园 园 猿 园 ) [ 摘 摇 要 ] 摇 滤 泡 性 淋 巴 瘤 ( 枣 燥 造 造 蚤 糟 怎 造 葬 则 造 赠 皂 责 澡 燥 皂 葬, 云 蕴 ) 是 最 常 见 的 惰 性 非 霍 奇 金 淋 巴 瘤 ( 灶 燥 灶 鄄 匀 燥 凿 早 噪 蚤 灶 泽 造 赠 皂 责 澡 燥 皂 葬, 晕 匀 蕴 ), 其 发 病 率 逐 年 增 高, 但 它 是 对 放 疗 和 化 疗 最 敏 感 的 恶 性 肿 瘤 之 一 云 蕴 在 不 同 发 病 阶 段 采 取 不 同 治 疗 方 案 : 在 早 期 阶 段, 主 要 为 放 射 治 疗 ; 在 疾 病 进 展 至 中 晚 期 时, 进 行 联 合 化 疗 或 免 疫 治 疗 免 疫 治 疗 中, 嵌 合 抗 原 受 体 ( 糟 澡 蚤 皂 藻 则 蚤 糟 葬 灶 贼 蚤 早 藻 灶 则 藻 糟 藻 责 贼 燥 则, 悦 粤 砸 ) 修 饰 栽 细 胞 ( 悦 粤 砸 鄄 栽 ) 是 从 基 因 层 面 研 究 出 来 的 精 准 靶 向 治 疗 的 新 方 法, 组 蛋 白 去 乙 酰 化 酶 ( 澡 蚤 泽 贼 燥 灶 藻 凿 藻 葬 糟 藻 贼 赠 造 葬 泽 藻, 匀 阅 粤 悦 ) 抑 制 剂 与 肿 瘤 细 胞 存 活 关 系 密 切, 使 用 肿 瘤 疫 苗 可 增 强 云 蕴 的 抗 肿 瘤 免 疫, 免 疫 调 节 剂 调 节 肿 瘤 生 存 的 免 疫 微 环 境 并 同 传 统 化 疗 药 物 起 到 协 同 作 用, 新 型 单 克 隆 抗 体 的 研 究 将 突 破 原 有 单 克 隆 抗 体 的 局 限 性 而 发 挥 更 好 疗 效 上 述 治 疗 研 究 仍 处 于 临 床 试 验 阶 段, 需 进 一 步 研 究 发 挥 治 疗 作 用 本 文 就 云 蕴 免 疫 治 疗 方 面 的 新 进 展, 如 使 用 悦 粤 砸 鄄 栽 细 胞 匀 阅 粤 悦 抑 制 剂 肿 瘤 疫 苗 免 疫 调 节 剂 和 新 型 单 克 隆 抗 体 等 进 行 治 疗 作 一 综 述 [ 关 键 词 ] 摇 滤 泡 性 淋 巴 瘤 ; 嵌 合 抗 原 受 体 修 饰 栽 细 胞 ; 组 蛋 白 去 乙 酰 化 酶 抑 制 剂 ; 肿 瘤 疫 苗 ; 免 疫 调 节 剂 ; 新 型 单 克 隆 抗 体 [ 中 图 分 类 号 ] 摇 砸 苑 猿 猿 援 源 ; 砸 苑 猿 园 援 缘 摇 摇 摇 摇 [ 文 献 标 识 码 ] 摇 粤 摇 摇 摇 摇 [ 文 章 编 号 ] 摇 员 园 园 苑 鄄 猿 愿 缘 载 ( 圆 园 员 远 ) 园 源 鄄 园 缘 远 远 鄄 园 缘 员 摇 滤 泡 性 淋 巴 瘤 概 况 滤 泡 性 淋 巴 瘤 ( 枣 燥 造 造 蚤 糟 怎 造 葬 则 造 赠 皂 责 澡 燥 皂 葬, 云 蕴 ) 是 最 常 见 的 惰 性 非 霍 奇 金 淋 巴 瘤 ( 灶 燥 灶 鄄 匀 燥 凿 早 噪 蚤 灶 泽 造 赠 皂 责 澡 燥 鄄 皂 葬, 晕 匀 蕴 ), 占 北 美 晕 匀 蕴 病 例 的 猿 缘 豫, 占 世 界 晕 匀 蕴 [ 员 的 怨 豫 耀耀耀耀耀耀耀耀 圆 圆 豫 ] [ 圆, 占 我 国 晕 匀 蕴 的 愿 援 员 豫 耀耀耀耀耀耀耀耀 圆 猿 援 缘 豫 ], 是 来 源 于 滤 泡 生 发 中 心 细 胞 的 惰 性 月 细 胞 肿 瘤, 其 发 病 率 逐 年 上 升 其 遗 传 标 记 是 ( 贼 员 源 ; 员 愿 )( 择 猿 圆 ; 择 圆 员 ) 异 位, 导 致 月 悦 蕴 圆 蛋 白 持 续 过 量 表 达, 损 害 了 正 常 生 发 中 心 的 凋 亡 功 能 组 织 学 特 征 是 低 倍 镜 下 肿 瘤 细 胞 呈 现 明 显 的 结 节 状 生 长 肿 瘤 性 滤 泡 主 要 由 不 同 比 例 的 中 心 细 胞 和 中 心 母 细 胞 组 成, 中 心 细 胞 的 核 有 裂 沟, 称 为 小 核 裂 细 胞 ; 中 心 母 细 胞 体 积 [ 圆 大, 核 圆 形 或 分 叶 状, 称 为 无 核 裂 细 胞 ] 云 蕴 最 常 见 临 床 表 现 是 无 痛 性 淋 巴 结 肿 大, 典 型 临 床 表 现 为 [ 圆 多 部 位 淋 巴 组 织 侵 犯 ] 云 蕴 是 对 化 疗 和 放 疗 最 敏 感 的 恶 性 肿 瘤 之 一, 在 早 期 阶 段, 主 要 为 放 疗, 在 疾 病 进 展 至 晚 期 时, 进 行 化 疗 或 使 用 免 疫 治 疗 [ 猿 ] 云 蕴 根 据 宰 匀 韵 分 级 可 分 为 员 级 ( 每 高 倍 视 野 下 可 见 园 耀耀耀耀耀耀耀耀 缘 个 中 心 母 细 胞 ) 圆 级 ( 每 高 倍 视 野 下 可 见 远 耀耀耀耀耀耀耀耀 员 缘 个 中 心 母 细 胞 ) 猿 级 ( 每 高 倍 视 野 下 可 见 员 缘 个 以 上 中 心 母 细 胞 ; 用 粤 表 示 可 保 留 少 数 中 心 细 胞, 月 表 示 成 片 中 心 母 细 胞 浸 润, 以 及 未 见 中 心 细 胞 ) 员 级 至 猿 粤 级 有 相 同 的 组 织 学 特 征 分 子 学 特 征 及 惰 性 临 床 特 点, 猿 月 级 组 织 学 特 征 类 似 于 弥 漫 性 大 月 细 胞 淋 巴 瘤 ( 凿 蚤 枣 枣 怎 泽 藻 造 葬 则 早 藻 月 鄄 糟 藻 造 造 造 赠 皂 责 澡 燥 皂 葬, 阅 蕴 月 悦 蕴 ), 有 不 同 的 分 子 学 特 点, 临 床 上 更 具 侵 袭 性 根 据 粤 灶 灶 粤 则 遭 燥 则 分 期 可 分 为 Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ 期 ; 根 据 云 蕴 国 际 预 后 指 数 ( 枣 燥 造 造 蚤 糟 怎 造 葬 则 造 赠 皂 责 澡 燥 皂 葬 蚤 灶 贼 藻 则 灶 葬 贼 蚤 燥 灶 鄄 葬 造 责 则 燥 早 灶 燥 泽 贼 蚤 糟 蚤 灶 凿 藻 曾, 云 蕴 陨 孕 陨 ), 可 分 为 低 危 中 危 高 危 根 据 患 者 疾 病 处 于 不 同 分 期 分 级 和 危 险 程 度, 采 取 不 同 治 疗 方 案 临 床 上, 云 蕴 通 常 是 惰 性, 除 了 病 情 进 展, 多 数 患 [ 源 者 没 有 临 床 症 状 ] 事 实 上, 绝 大 部 分 患 者 是 在 Ⅲ 期 Ⅳ 期 时 明 确 诊 断 的 尽 管 云 蕴 不 能 治 愈, 但 其 治 疗 方 面 仍 有 重 大 实 质 性 进 步, 尤 其 是 对 新 型 单 克 隆 抗 体 的 研 究 应 用 新 的 靶 向 药 物 出 现 悦 粤 砸 鄄 栽 的 应 用 以 及 与 传 统 化 疗 方 案 的 结 合 圆 摇 免 疫 治 疗 进 展 圆 援 员 摇 悦 粤 砸 鄄 栽 悦 粤 砸 在 圆 园 世 纪 愿 园 年 代 中 期 开 始 研 发 悦 粤 砸 [ 基 金 项 目 ] 摇 甘 肃 省 科 技 重 大 专 项 计 划 资 助 项 目 ( 晕 燥 援 员 猿 园 圆 云 运 阅 粤 园 圆 怨 ); 甘 肃 省 技 术 研 究 与 开 发 专 项 计 划 资 助 项 目 ( 晕 燥 援 员 猿 园 缘 栽 悦 再 粤 园 圆 园 ) 孕 则 燥 躁 藻 糟 贼 泽 怎 责 责 燥 则 贼 藻 凿 遭 赠 贼 澡 藻 酝 葬 躁 燥 则 孕 则 燥 躁 藻 糟 贼 泽 燥 枣 杂 糟 蚤 藻 灶 糟 藻 葬 灶 凿 栽 藻 糟 澡 灶 燥 造 燥 早 赠 燥 枣 郧 葬 灶 泽 怎 孕 则 燥 增 蚤 灶 糟 藻 ( 晕 燥 援 员 猿 园 圆 云 运 阅 粤 园 圆 怨 ), 葬 灶 凿 贼 澡 藻 栽 藻 糟 澡 灶 燥 造 燥 早 赠 砸 藻 泽 藻 葬 则 糟 澡 葬 灶 凿 杂 责 藻 糟 蚤 葬 造 阅 藻 增 藻 造 燥 责 皂 藻 灶 贼 孕 则 燥 早 则 葬 皂 泽 燥 枣 郧 葬 灶 泽 怎 孕 则 燥 增 蚤 灶 糟 藻 ( 晕 燥 援 员 猿 园 缘 栽 悦 再 粤 园 圆 园 ) [ 作 者 简 介 ] 摇 刘 树 梅 ( 员 怨 怨 园 原 ), 女, 山 东 省 聊 城 市 人, 硕 士 生, 主 要 从 事 血 液 病 免 疫 治 疗 研 究, 耘 鄄 皂 葬 蚤 造 : 皂 葬 赠 圆 园 园 愿 圆 远 园 员 员 岳 员 远 猿 援 糟 燥 皂 [ 通 信 作 者 ] 摇 张 连 生 ( 在 匀 粤 晕 郧 蕴 蚤 葬 灶 泽 澡 藻 灶 早, 糟 燥 则 则 藻 泽 责 燥 灶 凿 蚤 灶 早 葬 怎 贼 澡 燥 则 ), 耘 鄄 皂 葬 蚤 造 : 扎 澡 葬 灶 早 造 蚤 葬 灶 泽 澡 藻 灶 早 岳 皂 藻 凿 皂 葬 蚤 造 援 糟 燥 皂 援 糟 灶
刘 树 梅, 等 援 滤 泡 性 淋 巴 瘤 免 疫 治 疗 新 进 展 缘 远 苑 是 经 基 因 修 饰 可 与 肿 瘤 表 面 抗 原 特 异 性 相 结 合 的 受 体, 主 要 由 以 下 两 部 分 构 成 : 抗 原 识 别 部 分 ( 即 胞 外 域 ) 和 细 胞 激 活 部 分 ( 即 胞 内 域 ) 胞 外 域 能 够 和 抗 原 特 异 性 结 合, 胞 内 域 在 胞 外 域 和 抗 原 结 合 后 能 [ 缘 迅 速 启 动 细 胞 活 化 所 必 需 的 信 号 ] 而 后 大 部 分 悦 粤 砸 的 设 计 都 遵 循 相 同 的 结 构 模 式, 在 此 基 础 上 增 加 不 同 的 附 件 或 共 刺 激 信 号 分 子 与 传 统 栽 细 胞 相 比, 悦 粤 砸 鄄 栽 细 胞 不 需 要 抗 原 提 呈 细 胞, 通 过 主 要 组 织 相 容 性 复 合 体 ( 皂 葬 躁 燥 则 澡 蚤 泽 贼 燥 糟 燥 皂 责 葬 贼 蚤 遭 蚤 造 蚤 贼 赠 糟 燥 皂 责 造 藻 曾, 酝 匀 悦 ) 非 限 制 性 的 方 式 识 别 特 定 抗 原 而 发 挥 强 烈 的 [ 远 特 异 性 抗 肿 瘤 免 疫 效 应 ] 悦 粤 砸 鄄 栽 细 胞 可 以 靶 向 清 除 高 持 续 表 达 的 谱 系 特 异 性 抗 原 悦 阅 员 怨 悦 阅 圆 园 悦 阅 圆 圆, 进 而 消 除 恶 性 月 细 胞 但 上 述 抗 原 在 正 常 细 胞 中 也 有 表 达, 使 用 悦 粤 砸 鄄 栽 细 胞 进 行 治 疗 的 常 见 毒 性 作 用 是 月 细 胞 消 融, 静 脉 输 注 免 疫 球 蛋 白 可 能 有 [ 苑 助 于 消 除 该 毒 性 作 用 ] 悦 粤 砸 鄄 栽 细 胞 治 疗 云 蕴 已 进 行 了 一 些 临 床 试 验 苑 例 云 蕴 患 者 接 受 悦 阅 圆 园 特 异 性 悦 粤 砸 修 饰 的 栽 细 胞 [ 苑 输 注 ], 栽 细 胞 使 用 多 克 隆 活 化 质 粒 电 穿 孔 和 新 霉 素 等 方 法 进 行 修 饰, 修 饰 后 的 栽 细 胞 在 患 者 体 内 最 多 坚 持 怨 周, 患 者 均 未 接 受 低 剂 量 皮 下 陨 蕴 鄄 圆 注 射, 其 中 圆 例 实 现 完 全 缓 解 员 例 实 现 部 分 缓 解 源 例 病 [ 愿 ] 情 稳 定 运 燥 糟 澡 藻 灶 凿 藻 则 枣 藻 则 等 报 道, 愿 例 复 发 难 治 月 鄄 晕 匀 蕴 患 者 接 受 悦 粤 砸 鄄 栽 细 胞 治 疗, 包 括 猿 例 云 蕴 源 例 慢 性 月 细 胞 白 血 病 员 例 脾 边 缘 区 月 细 胞 淋 巴 瘤, 愿 例 患 者 中 远 例 有 效 ( 员 例 完 全 缓 解, 缘 例 部 分 缓 解 ) 悦 粤 砸 鄄 栽 细 胞 治 疗 有 着 相 当 好 的 临 床 应 用 前 景, 目 前 [ 怨 还 有 正 在 进 行 的 相 关 临 床 试 验 ] 圆 援 圆 摇 匀 阅 粤 悦 抑 制 剂 组 蛋 白 乙 酰 化 酶 ( 澡 蚤 泽 贼 燥 灶 藻 葬 糟 藻 贼 赠 造 贼 则 葬 灶 泽 枣 藻 则 葬 泽 藻, 匀 粤 栽 ) 和 组 蛋 白 去 乙 酰 化 酶 ( 澡 蚤 泽 贼 燥 灶 藻 凿 藻 葬 糟 藻 贼 赠 造 葬 泽 藻, 匀 阅 粤 悦 ) 是 调 控 基 因 转 录 表 达 的 两 个 主 要 酶 家 [ 员 园 族 ] 在 肿 瘤 细 胞 中, 匀 阅 粤 悦 过 度 表 达, 去 乙 酰 化 作 用 增 强, 抑 制 了 特 定 基 因 的 表 达, 与 肿 瘤 的 发 生 发 [ 员 员 展 具 有 密 切 联 系 ] 匀 阅 粤 悦 抑 制 剂 有 助 于 抑 制 肿 瘤 细 胞 的 存 活, 可 使 肿 瘤 细 胞 停 滞 于 郧 员, 或 郧 圆 辕 酝 [ 员 圆 期 ] 目 前 已 知 的 人 类 匀 阅 粤 悦 存 在 员 愿 种 亚 型, 根 圆 垣 据 结 构 和 功 能 可 以 分 为 源 类, 在 灶 依 赖 的 匀 阅 粤 悦 是 研 究 的 主 要 靶 点, 匀 阅 粤 悦 员 和 匀 阅 粤 悦 圆 与 肿 瘤 发 生 发 展 的 关 系 最 为 密 切, 匀 阅 粤 悦 抑 制 剂 已 被 证 明 有 希 望 [ 员 猿 成 为 一 类 新 的 抗 肿 瘤 药 ] 在 现 有 研 究 中, 匀 阅 粤 悦 抑 制 剂 郧 蚤 增 蚤 灶 燥 泽 贼 葬 贼 ( 陨 栽 云 圆 猿 缘 苑 ) 在 治 疗 淋 巴 瘤 处 于 Ⅰ Ⅱ 期 临 床 试 验 阶 段, 粤 遭 藻 曾 蚤 灶 燥 泽 贼 葬 ( 贼 孕 悦 陨 鄄 圆 源 苑 愿 员 ) 治 疗 月 细 胞 淋 巴 瘤 处 于 Ⅰ Ⅱ 期 临 床 试 验 阶 段 [ 员 源 ], 酝 燥 糟 藻 贼 蚤 灶 燥 泽 贼 葬 贼 ( 酝 郧 悦 阅 园 员 园 猿 ) 治 疗 云 蕴 处 于 Ⅰ Ⅱ 期 临 床 试 验 阶 [ 员 缘 段 ] 在 早 期 临 床 研 究 中, 匀 阅 粤 悦 抑 制 剂 可 应 用 于 其 他 形 式 的 晕 匀 蕴, 云 阅 粤 批 准 匀 阅 粤 悦 抑 制 剂 在 燥 造 蚤 灶 扎 葬 ( 增 燥 则 蚤 灶 燥 泽 贼 葬 贼, 又 称 伏 立 诺 他 ) 砸 燥 皂 蚤 凿 藻 责 泽 蚤 灶 ( 罗 米 地 辛 ) 可 以 用 于 皮 肤 栽 细 胞 淋 巴 瘤 的 治 疗 在 治 疗 复 发 [ 员 远 晕 匀 蕴 的 Ⅱ 期 临 床 试 验 中 ], 圆 园 例 云 蕴 患 者 中 愿 例 ( 源 园 豫 ) 对 伏 立 诺 他 ( 非 特 异 性 匀 阅 粤 悦 抑 制 剂 ) 有 反 [ 员 苑 应 ; 在 治 疗 复 发 或 难 治 性 晕 匀 蕴 的 陨 期 研 究 中 ], 苑 缘 豫 的 云 蕴 患 者 对 伏 立 诺 他 有 反 应 ; 未 有 反 应 者 疾 病 处 于 稳 定 状 态 在 复 发 或 难 治 性 晕 匀 蕴 患 者 的 Ⅱ [ 员 愿 ] 期 临 床 试 验 中, 结 果 显 示 在 应 用 酝 燥 糟 藻 贼 蚤 灶 燥 泽 贼 葬 贼 ( 匀 阅 粤 悦 陨 粤 和 陨 月 特 异 性 抑 制 剂 ) 时, 圆 源 豫 的 阅 蕴 月 悦 蕴 患 者 和 员 园 豫 的 云 蕴 患 者 有 反 应 总 的 来 说, 这 些 结 果 使 人 们 相 信 不 同 种 类 的 匀 阅 粤 悦 抑 制 剂 可 能 优 先 在 不 同 类 型 的 晕 匀 蕴 中 起 作 用 国 产 匀 阅 粤 悦 抑 制 剂 西 达 本 胺 能 够 抑 制 月 淋 巴 瘤 细 胞 株 的 增 殖, 诱 导 细 胞 凋 亡, 其 机 制 可 能 与 西 达 本 胺 上 调 组 蛋 白 匀 猿 匀 源 乙 酰 化 水 平, 触 发 线 粒 体 凋 亡 途 径 及 活 化 糟 葬 泽 责 葬 泽 藻 鄄 猿 [ 员 怨 有 关 ] 在 云 蕴 治 疗 中, 匀 阅 粤 悦 抑 制 剂 多 用 于 单 药 治 疗, 可 以 进 一 步 研 究 探 索 匀 阅 粤 悦 抑 制 剂 与 其 他 有 效 的 治 疗 方 式 ( 如 化 疗 放 疗 ) 相 结 合 的 治 疗 效 果 匀 阅 粤 悦 抑 制 剂 可 以 调 节 肿 瘤 细 胞 对 放 射 治 疗 的 生 物 反 应, 增 强 肿 瘤 细 胞 的 放 射 敏 感 性, 但 匀 阅 粤 悦 抑 制 [ 圆 园 剂 与 放 疗 相 结 合 的 具 体 方 式 仍 需 要 进 一 步 研 究 ] 圆 援 猿 摇 肿 瘤 疫 苗 月 细 胞 淋 巴 瘤 是 免 疫 治 疗 的 新 目 标, 因 为 肿 瘤 细 胞 表 面 具 有 独 特 的 表 面 免 疫 球 蛋 白 能 够 与 正 常 细 [ 圆 员 胞 相 鉴 别 ] 云 蕴 是 细 胞 表 面 表 达 相 同 的 免 疫 球 蛋 白 的 肿 瘤 月 细 胞 的 恶 性 克 隆 性 增 殖 独 特 位 ( 蚤 凿 蚤 燥 贼 燥 责 藻, 陨 凿 ) 是 肿 瘤 免 疫 球 蛋 白 的 一 个 特 异 性 组 成 部 分, 在 重 轻 链 可 变 区 的 互 补 决 定 区 内, 可 以 作 为 [ 圆 圆 淋 巴 瘤 被 动 或 主 动 免 疫 治 疗 的 靶 点 ] 肿 瘤 疫 苗 由 肿 瘤 抗 原 载 体 组 成, 使 用 抗 原 提 呈 细 胞 ( 例 如, 树 突 细 胞 ), 诱 导 抗 肿 瘤 的 体 液 和 辕 或 细 胞 免 疫 应 答 疫 苗 制 剂 中 佐 剂 可 增 强 肿 瘤 抗 原 鄄 载 体 复 合 物 [ 圆 圆 ] 诱 导 的 免 疫 应 答 反 应 临 床 前 研 究 表 明, 单 独 接 种 陨 凿 可 诱 导 抗 肿 瘤 免 疫 应 答 ; 在 猿 愿 悦 员 猿 淋 巴 瘤 小 鼠 模 型 中, 陨 凿 结 合 载 体 蛋 白 [ 如 匙 孔 血 蓝 蛋 白 ( 噪 藻 赠 澡 燥 造 藻 造 蚤 皂 责 藻 贼 澡 藻 皂 燥 糟 赠 葬 灶 蚤 灶, 运 蕴 匀 )] 可 明 显 改 善 陨 凿 蛋 白 的 免 疫 原 性 ; 陨 凿 鄄 运 蕴 匀 疫 苗 的 抗 肿 瘤 效 果 依 赖 于 诱 导 产 生 的 抗 鄄 陨 凿 抗 体 应 答 [ 圆 猿 ] 研 究 者 开 展 了 一 项 多 中 心 的 随 机 临 床 试 验, 以 比 较 一 种 运 蕴 匀 垣 郧 酝 鄄 悦 杂 云 与 独 特 型 疫 苗 ( 酝 赠 灾 葬 曾, 由 陨 凿 蛋 白 垣 运 蕴 匀 垣 郧 酝 鄄 悦 杂 云 组 成 ) 的 免 疫 治 疗 疗 效
缘 远 愿 中 国 肿 瘤 生 物 治 疗 杂 志, 圆 园 员 远 年 远 月, 圆 猿 ( 源 ) 初 始 未 经 治 疗 的 进 展 期 云 蕴 患 者 接 受 愿 个 周 期 的 环 磷 酰 胺 长 春 新 碱 和 强 的 松 化 疗, 获 得 部 分 缓 解 或 完 全 缓 解 ( 灶 越 圆 愿 苑, 源 源 豫 ) 的 患 者 按 照 圆! 员 的 比 例 随 机 分 组, 分 别 接 受 每 月 员 次 的 酝 赠 灾 葬 曾 注 射 或 对 照 免 疫 治 疗, 共 进 行 苑 个 月 在 每 次 治 疗 周 期 之 前 检 测 患 者 的 抗 陨 凿 免 疫 应 答 反 应 ( 体 液 免 疫 反 应 ) 主 要 终 点 是 无 进 展 生 存 期 ( 责 则 燥 早 则 藻 泽 泽 蚤 燥 灶 鄄 枣 则 藻 藻 泽 怎 则 增 蚤 增 葬 造, 孕 云 杂 ), 次 要 终 点 包 括 免 疫 反 应 及 后 续 抗 淋 巴 瘤 治 疗 的 时 间 间 隔 等 结 果 显 示, 中 位 随 访 缘 愿 个 月, 两 组 之 间 的 孕 云 杂 或 后 续 治 疗 时 间 间 隔 无 明 显 差 别 在 酝 赠 灾 葬 曾 组 ( 灶 越 员 怨 缘 ), 有 源 员 豫 的 患 者 发 生 明 显 的 抗 陨 凿 免 疫 反 应, 中 位 孕 云 杂 为 源 园 个 月, 比 无 陨 凿 诱 导 免 疫 反 应 的 患 者 和 接 受 对 照 免 疫 治 疗 的 患 者 的 中 位 孕 云 杂 显 著 延 长, 但 抗 体 反 应 与 临 床 效 果 之 间 关 系 尚 不 明 确 该 前 瞻 性 随 机 Ⅲ 期 临 床 试 验 的 目 的 是 评 估 化 疗 后 个 体 化 免 疫 治 疗 的 疗 效 与 先 前 的 临 床 试 [ 圆 源 ] 验 相 类 似, 这 项 研 究 显 示, 对 于 主 要 终 点 孕 云 杂 与 对 照 免 疫 治 疗 组 之 间 没 有 显 著 差 异 ; 研 究 次 要 终 点 为 免 疫 反 应 与 临 床 效 果 之 间 的 关 系, 有 明 显 免 疫 反 [ 圆 缘 应 者 有 更 好 疗 效 ] 圆 援 源 摇 免 疫 调 节 剂 免 疫 调 节 药 物 ( 蚤 皂 皂 怎 灶 燥 皂 燥 凿 怎 造 葬 贼 燥 则 赠 凿 则 怎 早, 陨 酝 蚤 阅 ) 具 有 强 效 的 免 疫 调 节 性 能 抗 血 管 生 成 作 用 和 直 接 杀 伤 肿 瘤 性 质, 具 备 一 定 的 抗 淋 巴 瘤 活 性, 并 显 示 出 对 各 [ 圆 远 种 血 液 系 统 恶 性 肿 瘤 活 动 的 抑 制 作 用 ] 沙 利 度 胺 ( 贼 澡 葬 造 蚤 凿 燥 皂 蚤 凿 藻 ) 是 第 一 个 应 用 于 临 床 的 陨 酝 蚤 阅, 可 调 节 栽 晕 云 鄄 α 诱 导 的 细 胞 因 子 的 分 泌, 减 少 灾 耘 郧 云 分 泌, 抑 制 血 管 生 成, 减 少 整 合 素 亚 基 的 合 成, 发 挥 抗 肿 瘤 效 应 ; 其 最 严 重 的 不 良 反 应 是 致 畸 作 用, 常 见 不 良 反 应 [ 圆 苑 有 嗜 睡 头 痛 便 秘 等 ] 来 那 度 胺 ( 造 藻 灶 葬 造 蚤 凿 燥 皂 蚤 凿 藻 ) 是 新 一 代 的 抗 癌 陨 酝 蚤 阅, 通 过 调 节 某 些 细 胞 因 子 的 生 成 来 影 响 免 疫 系 统, 获 得 提 高 免 疫 力 增 进 免 疫 细 胞 活 性 和 抑 制 炎 症 反 应 等 效 果, 也 可 通 过 抑 制 灾 耘 郧 云 来 抑 制 肿 瘤 细 胞 血 管 生 成, 直 接 抑 制 肿 瘤 细 胞 的 增 生 来 那 度 胺 的 不 良 反 应 较 沙 利 度 胺 少, 具 有 更 加 广 阔 的 应 [ 圆 苑 用 前 景, 相 关 研 究 仍 在 进 行 中 ] 来 那 度 胺 单 药 治 疗 在 晕 匀 蕴 的 各 种 组 织 学 亚 型 [ 圆 愿 ( 包 括 云 蕴 ) 中 显 示 出 良 好 治 疗 效 果 ] 在 复 发 晕 匀 蕴 [ 圆 怨 ] 患 者 的 实 验 室 研 究 结 果 证 明 来 那 度 胺 联 合 利 妥 昔 单 抗 治 疗 存 在 协 同 效 应, 这 种 协 同 作 用 主 要 包 括 改 善 抗 体 依 赖 的 细 胞 介 导 的 细 胞 毒 作 用 诱 导 细 胞 凋 亡 和 抗 血 管 生 成 在 圆 项 未 治 疗 云 蕴 患 者 应 用 来 [ 猿 园 鄄 猿 员 ] 那 度 胺 垣 利 妥 昔 单 抗 的 研 究 中, 来 那 度 胺 圆 园 皂 早 辕 凿, 在 圆 愿 凿 周 期 的 第 员 耀耀耀耀耀耀耀耀 圆 员 天 应 用 ; 来 那 度 胺 利 妥 昔 单 抗 均 显 示 出 良 好 耐 受 性, 中 性 粒 细 胞 减 少 是 常 见 猿 耀耀耀耀耀耀耀耀 源 级 不 良 反 应, 但 中 性 粒 细 胞 减 少 导 致 发 热 少 见, 其 他 常 见 的 猿 耀耀耀耀耀耀耀耀 源 级 不 良 反 应 包 括 疲 劳 肌 肉 痛 皮 疹 和 感 染 仅 在 云 蕴 患 者 中, 总 体 反 应 ( 燥 增 藻 则 葬 造 造 则 藻 泽 责 燥 灶 泽 藻, 韵 砸 ) 率 可 达 到 怨 猿 豫 耀耀耀耀耀耀耀耀 怨 愿 豫, 苑 圆 豫 耀耀耀耀耀耀耀耀 愿 苑 豫 患 者 实 现 完 全 缓 解 ( 糟 燥 皂 责 造 藻 贼 藻 则 藻 皂 蚤 泽 泽 蚤 燥 灶, 悦 砸 ) [ 猿 园 鄄 猿 员 ], 圆 年 [ 猿 员 孕 云 杂 可 达 到 愿 怨 豫 ] 因 此, 应 用 陨 酝 蚤 阅 治 疗 云 蕴 具 有 较 大 潜 力, 新 型 免 疫 调 节 剂 在 进 一 步 研 究 中 圆 援 缘 摇 新 型 抗 悦 阅 圆 园 抗 体 在 云 蕴 治 疗 中 悦 阅 圆 园 仍 是 热 门 靶 点, 已 经 有 针 对 [ 猿 该 抗 原 的 圆 代 和 猿 代 单 克 隆 抗 体 研 制 成 功 ] 尽 管 利 妥 昔 单 抗 已 经 在 云 蕴 中 成 功 使 用, 并 取 得 较 好 疗 效, 但 是 在 复 发 和 难 治 性 云 蕴 的 治 疗 中, 探 索 可 改 进 利 妥 昔 单 抗 的 细 胞 毒 性 和 克 服 其 耐 药 性 新 型 抗 悦 阅 圆 园 抗 体 是 十 分 必 要 的 利 妥 昔 单 抗 最 严 重 的 毒 性 作 用 表 现 为 和 化 疗 药 物 联 用 时 引 起 免 疫 抑 制, 增 [ 猿 圆 加 机 会 性 感 染 概 率 ] 利 妥 昔 单 抗 使 月 淋 巴 细 胞 溶 解 抑 制 月 淋 巴 细 胞 增 殖 诱 导 月 淋 巴 细 胞 凋 亡, 导 致 由 月 细 胞 分 化 而 来 的 浆 细 胞 数 量 减 少, 继 而 抗 体 的 分 泌 减 少, 导 致 患 者 免 疫 功 能 受 损 一 个 新 型 抗 悦 阅 圆 园 抗 体 是 燥 遭 蚤 灶 怎 贼 怎 扎 怎 皂 葬 遭 ( 郧 粤 员 园 员 ) 的 一 个 糖 基 化 改 造 的 单 克 隆 抗 体 [ 猿 猿 ] 韵 遭 蚤 灶 怎 贼 怎 扎 怎 皂 葬 遭 的 云 糟 片 段 经 糖 基 化 改 造, 岩 藻 糖 含 量 降 低 从 而 增 加 对 免 疫 效 应 细 胞 的 云 糟 γ 砸 Ⅲ 葬 受 体 亲 [ 猿 猿 和 性, 导 致 抗 体 依 赖 性 细 胞 毒 性 增 加 ] 其 单 药 或 联 合 化 疗 应 用 对 复 发 云 蕴 及 利 妥 昔 单 抗 难 治 性 云 蕴 [ 猿 源 均 有 疗 效 ] 韵 遭 蚤 灶 怎 贼 怎 扎 怎 皂 葬 遭 在 Ⅰ 期 临 床 试 验 中 有 良 好 耐 受 性, 最 常 见 的 不 良 事 件 是 通 常 第 一 次 输 注 期 间 发 生 的 输 注 相 关 反 应, 如 淋 巴 细 胞 减 少 中 性 粒 细 胞 减 少 和 血 小 板 减 少 等, 但 未 引 起 发 热 出 血 等 临 [ 猿 缘 床 表 现 ] 鉴 于 其 抗 淋 巴 瘤 活 性 和 单 药 治 疗 的 良 [ 猿 远 ] 好 安 全 性, 郧 粤 哉 阅 陨 员 遭 试 验 评 估 了 云 蕴 患 者 中 燥 遭 蚤 鄄 灶 怎 贼 怎 扎 怎 皂 葬 遭 联 合 化 疗 的 安 全 性 和 有 效 性 韵 遭 蚤 灶 怎 贼 怎 鄄 扎 怎 皂 葬 遭 被 认 为 是 耐 受 性 良 好, 在 复 发 辕 难 治 云 蕴 患 者 中, 其 与 悦 匀 韵 孕 ( 环 磷 酰 胺 多 柔 比 星 长 春 新 碱 泼 尼 松 ) [ 猿 源 ] 云 悦 ( 氟 达 拉 滨 环 磷 酰 胺 ) [ 猿 苑 ] 遭 藻 灶 凿 葬 皂 怎 泽 鄄 贼 蚤 灶 ( 藻 苯 达 莫 司 汀 ) [ 猿 苑 ] 联 合 化 疗 可 作 为 一 线 治 疗 方 [ 猿 愿 ] 案 韵 遭 蚤 灶 怎 贼 怎 扎 怎 皂 葬 遭 与 利 妥 昔 单 抗 的 对 比 研 究 发 现, 在 员 苑 缘 例 复 发 或 难 治 性 惰 性 晕 匀 蕴 ( 员 圆 怨 例 云 蕴 ) 患 者 中, 使 用 韵 遭 蚤 灶 怎 贼 怎 扎 怎 皂 葬 遭 比 使 用 利 妥 昔 单 抗 者, 有 更 高 反 应 率 另 一 新 药 为 燥 枣 葬 贼 怎 皂 怎 皂 葬 遭 ( 奥 法 木 单 抗 ), 系 全 人 [ 猿 怨 源 化 靶 向 抗 悦 阅 圆 园 单 克 隆 抗 体 ], 在 临 床 前 研 究 中, 已 经 证 明 其 可 产 生 比 利 妥 昔 单 抗 更 有 效 的 补 体 依 赖 的 细 胞 毒 性 单 药 应 用 对 复 发 云 蕴 有 高 度 活 性, 但 对 利 妥 昔 单 抗 难 治 患 者 不 能 产 生 高 反 应 率
刘 树 梅, 等 援 滤 泡 性 淋 巴 瘤 免 疫 治 疗 新 进 展 缘 远 怨 韵 枣 葬 贼 怎 皂 怎 皂 葬 遭 治 疗 复 发 辕 难 治 云 蕴 患 者 是 良 好 耐 受 的, 但 作 为 单 药 治 疗 具 有 适 度 的 活 性, 联 合 治 疗 需 更 深 入 研 究 在 未 治 疗 的 云 蕴 患 者 的 Ⅱ 期 试 验 中, 燥 枣 葬 贼 怎 鄄 皂 怎 皂 葬 遭 鄄 悦 匀 韵 孕 联 合 化 疗, 韵 砸 率 和 悦 砸 率 类 似 于 砸 鄄 悦 匀 韵 孕 方 案, 但 血 液 毒 性 率 ( 特 别 是 猿 耀耀耀耀耀耀耀耀 源 级 粒 细 胞 减 少 ) 为 怨 园 豫, 高 于 之 前 报 道 的 砸 鄄 悦 匀 韵 孕 方 案 治 疗 [ 源 园 导 致 的 血 液 毒 性 率 ] [ 源 员 ] 最 近 悦 扎 怎 糟 扎 皂 葬 灶 等 研 究 表 明, 对 于 未 治 疗 的 惰 性 月 细 胞 晕 匀 蕴 患 者, 使 用 燥 枣 葬 贼 怎 皂 怎 皂 葬 遭 和 苯 达 莫 司 汀 组 合 与 利 妥 昔 单 抗 和 苯 达 莫 司 汀 组 合 具 有 相 似 的 治 疗 效 果 猿 摇 结 摇 语 随 着 对 淋 巴 瘤 发 病 机 制 研 究 的 不 断 深 入, 新 的 治 疗 药 物 不 断 出 现, 主 要 集 中 在 淋 巴 瘤 细 胞 发 病 的 信 号 通 路 免 疫 环 境 的 调 节 和 表 面 抗 原 的 靶 向 治 疗 等 方 面 孕 陨 猿 运 辕 粤 噪 贼 辕 皂 栽 韵 砸 主 要 是 由 Ⅰ 粤 型 猿 鄄 磷 酸 肌 醇 激 酶 ( 责 澡 燥 泽 责 澡 燥 蚤 灶 燥 泽 蚤 贼 蚤 凿 藻 猿 鄄 噪 蚤 灶 葬 泽 藻, 孕 陨 猿 运 ) 下 游 信 号 分 子 丝 氨 酸 辕 苏 氨 酸 蛋 白 激 酶 月 ( 责 则 燥 贼 藻 蚤 灶 噪 蚤 灶 葬 泽 藻 月, 孕 运 月 辕 粤 噪 贼 ) 雷 帕 霉 素 靶 ( 皂 藻 糟 澡 葬 灶 蚤 泽 贼 蚤 糟 贼 葬 则 早 藻 贼 燥 枣 则 葬 鄄 责 葬 皂 赠 糟 蚤 灶, 皂 栽 韵 砸 ) 共 同 构 成, 是 重 要 的 靶 向 信 号 通 路, [ 源 圆 现 已 出 现 针 对 该 信 号 通 路 的 靶 向 治 疗 药 物 ] 新 型 孕 陨 猿 运 抑 制 剂 责 蚤 造 葬 则 葬 造 蚤 泽 蚤 遭 ( 杂 粤 砸 圆 源 缘 源 园 愿 辕 载 蕴 员 源 苑 ) 在 临 [ 源 猿 床 试 验 中 证 明 在 淋 巴 瘤 治 疗 上 更 具 有 安 全 性 ] 未 来, 这 些 靶 向 药 物 单 药 或 与 传 统 化 疗 药 物 合 用, 将 进 一 步 提 高 云 蕴 患 者 的 疗 效 和 生 活 质 量, 提 高 缓 解 率 及 总 体 生 存 率 在 新 药 研 发 的 同 时, 可 以 对 当 前 有 效 的 治 疗 方 法 进 行 深 层 次 的 改 良 根 据 不 同 的 预 后 因 素 和 不 同 的 反 应 参 数 对 现 有 治 疗 方 案 进 行 调 整, 使 个 体 化 治 疗 更 加 有 效 并 可 以 在 基 因 层 面 检 测 微 小 残 留 的 水 平, 决 定 下 一 步 的 治 疗 方 案 [ 参 考 文 献 ] [ 员 ] 摇 运 哉 砸 哉 灾 陨 蕴 蕴 粤 允, 粤 杂 杂 韵 哉 蕴 陨 晕 耘 杂, 匀 韵 阅 郧 杂 韵 晕 阅, 藻 贼 葬 造 援 粤 悦 葬 灶 葬 凿 蚤 鄄 葬 灶 藻 增 蚤 凿 藻 灶 糟 藻 鄄 遭 葬 泽 藻 凿 早 怎 蚤 凿 藻 造 蚤 灶 藻 枣 燥 则 贼 澡 藻 枣 蚤 则 泽 贼 鄄 造 蚤 灶 藻 贼 则 藻 葬 贼 皂 藻 灶 贼 燥 枣 枣 燥 造 造 蚤 糟 怎 造 葬 则 造 赠 皂 责 澡 燥 皂 葬 : 躁 燥 蚤 灶 贼 糟 燥 灶 泽 藻 灶 泽 怎 泽 燥 枣 贼 澡 藻 蕴 赠 皂 责 澡 燥 皂 葬 悦 葬 灶 葬 凿 葬 杂 糟 蚤 藻 灶 贼 蚤 枣 蚤 糟 粤 凿 增 蚤 泽 燥 则 赠 月 燥 葬 则 凿 [ 允 ] 援 悦 造 蚤 灶 蕴 赠 皂 责 澡 燥 皂 葬 酝 赠 藻 造 燥 皂 葬 蕴 藻 怎 噪, 圆 园 员 缘, 员 缘 ( 圆 ): 缘 怨 鄄 苑 源 援 阅 韵 陨 : 员 园 援 员 园 员 远 辕 躁 援 糟 造 皂 造 援 圆 园 员 源 援 园 苑 援 园 员 缘 援 [ 圆 ] 摇 中 华 医 学 会 血 液 学 分 会 中 国 抗 癌 协 会 淋 巴 瘤 专 业 委 员 会 援 中 国 滤 泡 性 淋 巴 瘤 诊 断 与 治 疗 指 南 ( 圆 园 员 猿 版 )[ 允 ] 援 中 华 血 液 学 杂 志, 圆 园 员 猿, 猿 源 ( 怨 ): 愿 圆 园 鄄 愿 圆 源 援 阅 韵 陨 : 员 园 援 猿 苑 远 园 辕 糟 皂 葬 援 躁 援 蚤 泽 泽 灶 援 园 圆 缘 猿 鄄 圆 苑 圆 苑 援 圆 园 员 猿 援 园 怨 援 园 圆 园 援 [ 猿 ] 摇 阅 砸 耘 再 蕴 陨 晕 郧 酝, 郧 匀 陨 耘 蕴 酝 陨 晕 陨 酝, 酝 粤 砸 悦 哉 杂 砸, 藻 贼 葬 造 援 晕 藻 憎 造 赠 凿 蚤 葬 早 鄄 灶 燥 泽 藻 凿 葬 灶 凿 则 藻 造 葬 责 泽 藻 凿 枣 燥 造 造 蚤 糟 怎 造 葬 则 造 赠 皂 责 澡 燥 皂 葬 : 耘 杂 酝 韵 糟 造 蚤 灶 蚤 糟 葬 造 责 则 葬 糟 贼 蚤 糟 藻 早 怎 蚤 凿 藻 造 蚤 灶 藻 泽 枣 燥 则 凿 蚤 葬 早 灶 燥 泽 蚤 泽, 贼 则 藻 葬 贼 皂 藻 灶 贼 葬 灶 凿 枣 燥 造 造 燥 憎 鄄 怎 责 [ 允 ] 援 粤 灶 灶 韵 灶 糟 燥 造, 圆 园 员 源, 圆 缘 ( 杂 怎 责 责 造 猿 ): 蚤 蚤 蚤 苑 远 鄄 蚤 蚤 蚤 愿 圆 援 阅 韵 陨 : 员 园 援 员 园 怨 猿 辕 葬 灶 灶 燥 灶 糟 辕 皂 凿 怎 圆 园 园 援 [ 源 ] 摇 匀 陨 阅 阅 耘 酝 粤 晕 晕 宰, 悦 匀 耘 杂 韵 晕 月 阅 援 匀 燥 憎 憎 藻 皂 葬 灶 葬 早 藻 枣 燥 造 造 蚤 糟 怎 造 葬 则 造 赠 皂 鄄 责 澡 燥 皂 葬 [ 允 ] 援 蕴 藻 怎 噪 藻 皂 蚤 葬, 圆 园 员 源, 圆 愿 ( 苑 ): 员 猿 愿 愿 鄄 员 猿 怨 缘 援 阅 韵 陨 : 员 园 援 员 园 猿 愿 辕 造 藻 怎 援 圆 园 员 源 援 怨 员 援 [ 缘 ] 摇 月 耘 悦 运 耘 砸 酝 蕴, 晕 耘 粤 砸 砸, 酝 哉 阅 郧 耘 栽 栽 鄄 匀 哉 晕 栽 耘 砸 酝, 藻 贼 葬 造 援 耘 曾 鄄 责 则 藻 泽 泽 蚤 燥 灶 燥 枣 葬 澡 赠 遭 则 蚤 凿 蚤 皂 皂 怎 灶 燥 早 造 燥 遭 怎 造 蚤 灶 鄄 栽 糟 藻 造 造 则 藻 糟 藻 责 贼 燥 则 责 则 燥 贼 藻 蚤 灶 蚤 灶 贼 则 葬 灶 泽 早 藻 灶 蚤 糟 皂 蚤 糟 藻 [ 允 ] 援 悦 藻 造 造, 员 怨 愿 怨, 缘 愿 ( 缘 ): 怨 员 员 鄄 怨 圆 员 援 阅 韵 陨 : 员 园 援 员 园 员 远 辕 园 园 怨 圆 鄄 愿 远 苑 源 ( 愿 怨 ) 怨 园 怨 源 猿 鄄 源 援 [ 远 ] 摇 李 莉 娟, 张 连 生 援 细 胞 免 疫 治 疗 现 状 与 前 景 [ 允 ] 援 临 床 血 液 学 杂 志, 圆 园 员 缘, 圆 愿 ( 缘 ): 猿 苑 园 鄄 猿 苑 猿 援 阅 韵 陨 : 员 园 援 员 猿 圆 园 员 辕 躁 援 蚤 泽 泽 灶 援 员 园 园 源 鄄 圆 愿 园 远 援 圆 园 员 缘 援 园 缘 援 园 园 圆 援 [ 苑 ] 摇 砸 粤 酝 韵 杂 悦 粤, 匀 耘 杂 蕴 韵 孕 匀 耘, 月 砸 耘 晕 晕 耘 砸 酝 运 援 悦 粤 砸 鄄 栽 糟 藻 造 造 贼 澡 藻 则 葬 鄄 责 赠 枣 燥 则 造 赠 皂 责 澡 燥 皂 葬 [ 允 ] 援 粤 灶 灶 怎 砸 藻 增 酝 藻 凿, 圆 园 员 远, 远 苑 : 员 远 缘 鄄 员 愿 猿 援 阅 韵 陨 : 员 园 援 员 员 源 远 辕 葬 灶 灶 怎 则 藻 增 鄄 皂 藻 凿 鄄 园 缘 员 怨 员 源 鄄 园 圆 员 苑 园 圆 援 [ 愿 ] 摇 运 韵 悦 匀 耘 晕 阅 耘 砸 云 耘 砸 允 晕, 阅 哉 阅 蕴 耘 再 酝 耘, 云 耘 蕴 阅 酝 粤 晕 杂 粤, 藻 贼 葬 造 援 月 鄄 糟 藻 造 造 凿 藻 责 造 藻 贼 蚤 燥 灶 葬 灶 凿 则 藻 皂 蚤 泽 泽 蚤 燥 灶 泽 燥 枣 皂 葬 造 蚤 早 灶 葬 灶 糟 赠 葬 造 燥 灶 早 憎 蚤 贼 澡 糟 赠 贼 燥 噪 蚤 灶 藻 鄄 葬 泽 泽 燥 糟 蚤 葬 贼 藻 凿 贼 燥 曾 蚤 糟 蚤 贼 赠 蚤 灶 葬 糟 造 蚤 灶 蚤 糟 葬 造 贼 则 蚤 葬 造 燥 枣 葬 灶 贼 蚤 鄄 悦 阅 员 怨 糟 澡 蚤 皂 藻 则 蚤 糟 鄄 葬 灶 贼 蚤 早 藻 灶 鄄 则 藻 糟 藻 责 贼 燥 则 鄄 贼 则 葬 灶 泽 凿 怎 糟 藻 凿 栽 糟 藻 造 造 泽 [ 允 ] 援 月 造 燥 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皂 援 苑 园 援 员 援 愿 员 援 [ 员 圆 ] 陨 在 在 韵 粤, 杂 悦 匀 晕 耘 陨 阅 耘 砸 砸 援 悦 澡 葬 贼 贼 蚤 灶 早 澡 蚤 泽 贼 燥 灶 藻 皂 燥 凿 蚤 枣 蚤 糟 葬 贼 蚤 燥 灶 泽 蚤 灶 皂 葬 皂 鄄 皂 葬 造 泽 [ 允 ] 援 月 则 蚤 藻 枣 云 怎 灶 糟 贼 郧 藻 灶 燥 皂 蚤 糟 泽, 圆 园 员 园, 怨 ( 缘 ): 源 圆 怨 鄄 源 源 猿 援 阅 韵 陨 : 员 园 援 员 园 怨 猿 辕 遭 枣 早 责 辕 藻 造 择 园 圆 源 援 [ 员 猿 ] 蕴 粤 晕 耘 粤 粤, 悦 匀 粤 月 晕 耘 砸 月 粤 援 匀 蚤 泽 贼 燥 灶 藻 凿 藻 葬 糟 藻 贼 赠 造 葬 泽 藻 蚤 灶 澡 蚤 遭 蚤 贼 燥 则 泽 蚤 灶 糟 葬 灶 糟 藻 则 贼 澡 藻 则 葬 责 赠 [ 允 ] 援 悦 造 蚤 灶 韵 灶 糟 燥 造, 圆 园 园 怨, 圆 苑 ( 猿 圆 ): 缘 源 缘 怨 鄄 缘 源 远 愿 援 阅 韵 陨 : 员 园 援 员 圆 园 园 辕 允 悦 韵 援 圆 园 园 怨 援 圆 圆 援 员 圆 怨 员 援 [ 员 源 ] 月 匀 粤 蕴 蕴 粤 杂, 月 粤 蕴 粤 杂 哉 月 砸 粤 酝 粤 晕 陨 粤 晕 杂, 阅 粤 灾 陨 阅 运, 藻 贼 葬 造 援 孕 悦 陨 鄄 圆 源 苑 愿 员 蚤 灶 凿 怎 糟 藻 泽 糟 葬 泽 责 葬 泽 藻 葬 灶 凿 则 藻 葬 糟 贼 蚤 增 藻 燥 曾 赠 早 藻 灶 泽 责 藻 糟 蚤 藻 泽 鄄 凿 藻 责 藻 灶 凿 藻 灶 贼 葬 责 燥 责 贼 燥 泽 蚤 泽 贼 澡 则 燥 怎 早 澡 晕 云 鄄 噪 葬 责 责 葬 月 皂 藻 糟 澡 葬 灶 蚤 泽 皂 泽 葬 灶 凿 蚤 泽 泽 赠 灶 藻 则 早 蚤 泽 贼 蚤 糟 憎 蚤 贼 澡 遭 燥 则 贼 藻 扎 燥 皂 蚤 遭 蚤 灶 造 赠 皂 责 澡 燥 皂 葬 糟 藻 造 造 泽 [ 允 ] 援 悦 造 蚤 灶 悦 葬 灶 糟 藻 则 砸 藻 泽, 圆 园 园 怨, 员 缘 ( 员 园 ): 猿 猿 缘 源 鄄 猿 猿 远 缘 援 阅 韵 陨 : 员 园 援 员 员 缘 愿 辕 员 园 苑 愿 鄄 园 源 猿 圆 援 悦 悦 砸 鄄 园 愿 鄄 圆 猿 远 缘 援 [ 员 缘 ] 在 匀 韵 哉 晕, 酝 韵 砸 粤 阅 耘 陨 韵, 砸 粤 耘 孕 孕 耘 蕴 杂, 藻 贼 葬 造 援 阅 蚤 泽 糟 燥 增 藻 则 赠 燥 枣 晕 ( 鄄 圆 鄄 葬 皂 蚤 灶 燥 责 澡 藻 灶 赠 造 ) 鄄 源 [( 鄄 源 鄄 责 赠 则 蚤 凿 蚤 灶 鄄 猿 鄄 赠 造 责 赠 则 蚤 皂 蚤 凿 蚤 灶 鄄 圆 鄄 赠 造 葬 皂 蚤 灶 燥 ) 皂 藻 贼 澡 赠 造 ] 遭 藻 灶 扎 葬 皂 蚤 凿 藻 ( 酝 郧 悦 阅 园 员 园 猿 ), 葬 灶 燥 则 葬 造 造 赠 葬 糟 贼 蚤 增 藻 澡 蚤 泽 贼 燥 灶 藻 凿 藻 葬 糟 藻 贼 赠 造 葬 泽 藻 蚤 灶 鄄 澡 蚤 遭 蚤 贼 燥 则 [ 允 ] 援 允 酝 藻 凿 悦 澡 藻 皂, 圆 园 园 愿, 缘 员 ( 员 源 ): 源 园 苑 圆 鄄 源 园 苑 缘 援 阅 韵 陨 : 员 园 援 员 园 圆 员 辕 躁 皂 愿 园 园 圆 缘 员 憎 援 [ 员 远 ] 运 陨 砸 杂 悦 匀 月 粤 哉 酝 酝, 孕 韵 孕 孕 蕴 耘 宰 耘 蕴 蕴 蕴, 晕 粤 阅 耘 酝 粤 晕 耘 耘 粤, 藻 贼 葬 造 援 粤 责 澡 葬 泽 藻 圆 泽 贼 怎 凿 赠 燥 枣 增 燥 则 蚤 灶 燥 泽 贼 葬 贼 ( 泽 怎 遭 藻 则 燥 赠 造 葬 灶 蚤 造 蚤 凿 藻 澡 赠 凿 则 燥 曾 葬 皂 蚤 糟 葬 糟 蚤 凿, 杂 粤 鄄 匀 粤 ) 蚤 灶 则 藻 造 葬 责 泽 藻 凿 燥 则 则 藻 枣 则 葬 糟 贼 燥 则 赠 蚤 灶 凿 燥 造 藻 灶 贼 灶 燥 灶 鄄 匀 燥 凿 早 噪 蚤 灶 泽 造 赠 皂 责 澡 燥 皂 葬 : 葬 糟 葬 造 蚤 枣 燥 则 灶 蚤 葬 糟 葬 灶 糟 藻 则 糟 燥 灶 泽 燥 则 贼 蚤 怎 皂 泽 贼 怎 凿 赠 [ 允 ] 援 匀 葬 藻 皂 葬 贼 燥 造 燥 早 蚤 糟 葬, 圆 园 园 怨, 怨 源 ( 员 园 ): 员 猿 苑 缘 鄄 员 猿 愿 圆 援 阅 韵 陨 : 员 园 援 猿 猿 圆 源 辕 澡 葬 藻 皂 葬 贼 燥 造 援 圆 园 园 怨 援 园 园 怨 圆 员 苑 援 [ 员 苑 ] 宰 粤 栽 粤 晕 粤 月 耘 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中 国 肿 瘤 生 物 治 疗 杂 志, 圆 园 员 远 年 远 月, 圆 猿 ( 源 ) 泽 藻 造 藻 糟 贼 蚤 增 藻 澡 蚤 泽 贼 燥 灶 藻 凿 藻 葬 糟 藻 贼 赠 造 葬 泽 藻 蚤 灶 澡 蚤 遭 蚤 贼 燥 则 酝 郧 悦 阅 园 员 园 猿 : 蚤 灶 贼 藻 则 蚤 皂 则 藻 泽 怎 造 贼 泽 枣 则 燥 皂 葬 责 澡 葬 泽 藻 Ⅱ 泽 贼 怎 凿 赠 [ 允 ] 援 允 悦 造 蚤 灶 韵 灶 糟 燥 造, 圆 园 园 愿, 圆 远 ( 员 缘 杂 ): 愿 缘 圆 愿 援 [ 员 怨 ] 李 艳 莹, 王 艳 芳, 王 晶, 等 援 西 达 本 胺 对 人 月 淋 巴 瘤 细 胞 株 的 作 用 及 其 机 制 研 究 [ 允 ] 援 中 华 实 验 血 液 学 杂 志, 圆 园 员 圆, 圆 园 ( 源 ): 愿 怨 猿 鄄 愿 怨 怨 援 阅 韵 陨 : 员 园 园 怨 鄄 圆 员 猿 苑 ( 圆 园 员 圆 ) 园 源 鄄 园 愿 怨 猿 鄄 园 苑 援 [ 圆 园 ] 悦 粤 酝 孕 匀 粤 哉 杂 耘 晕 运, 栽 韵 云 陨 蕴 韵 晕 孕 允 援 陨 灶 澡 蚤 遭 蚤 贼 蚤 燥 灶 燥 枣 澡 蚤 泽 贼 燥 灶 藻 凿 藻 葬 糟 藻 贼 赠 造 葬 鄄 贼 蚤 燥 灶 : 葬 泽 贼 则 葬 贼 藻 早 赠 枣 燥 则 贼 怎 皂 燥 则 则 葬 凿 蚤 燥 泽 藻 灶 泽 蚤 贼 蚤 扎 葬 贼 蚤 燥 灶 [ 允 ] 援 允 悦 造 蚤 灶 韵 灶 糟 燥 造, 圆 园 园 苑, 圆 缘 ( 圆 远 ): 源 园 缘 员 鄄 源 园 缘 远 援 阅 韵 陨 : 员 园 援 员 圆 园 园 辕 允 悦 韵 援 圆 园 园 苑 援 员 员 援 远 圆 园 圆 援 [ 圆 员 ] 砸 耘 粤 郧 粤 晕 孕 酝, 云 砸 陨 耘 阅 月 耘 砸 郧 允 宰 援 云 燥 造 造 蚤 糟 怎 造 葬 则 造 赠 皂 责 澡 燥 皂 葬 : 枣 蚤 则 泽 贼 鄄 造 蚤 灶 藻 贼 则 藻 葬 贼 皂 藻 灶 贼 憎 蚤 贼 澡 燥 怎 贼 糟 澡 藻 皂 燥 贼 澡 藻 则 葬 责 赠 枣 燥 则 枣 燥 造 造 蚤 糟 怎 造 葬 则 造 赠 皂 责 澡 燥 皂 葬 [ 允 ] 援 悦 怎 则 则 栽 则 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