第十六章

第 十 二 章 甾 类 药 物 Steroid Drugs

一 甾 体 化 合 物 ( 一 ) 基 本 碳 架 R C D A B 四 环 脂 烃 化 合 物 环 戊 烷 骈 多 氢 菲 的 母 核

一 甾 体 化 合 物 ( 二 ) 甾 体 母 核 甾 烷 雌 甾 烷

一 甾 体 化 合 物 ( 二 ) 甾 体 母 核 雄 甾 烷 孕 甾 烷

一 甾 体 化 合 物 ( 二 ) 甾 体 母 核 胆 烷 胆 甾 烷

一 甾 体 化 合 物 ( 三 ) 甾 体 母 核 的 编 号 2 3 1 A 4 19 5 11 10 9 B 6 12 C 7 21 13 8 18 20 14 D 17 15 22 16 24 23 25 26 27

一 甾 体 化 合 物 ( 四 ) 实 键 与 虚 键 基 团 以 实 线 相 连, 表 示 在 环 平 面 的 前 方, 称 β 型 基 团 以 虚 线 相 连, 表 示 在 环 平 面 的 后 方, 称 α 型 H CH3 甲 睾 酮 (Methyltestosterone ) 17α- 甲 基 -17β- 羟 基 - 雄 甾 -4- 烯 -3- 酮

一 甾 体 化 合 物 ( 四 ) 实 键 与 虚 键 H H 雌 二 醇 (Estradiol( Estradiol) 雌 甾 -1,3,5(10)- 三 烯 -3,17β- 二 醇

一 甾 体 化 合 物 ( 五 ) 甾 体 化 合 物 构 象 R R H 正 系 5β 粪 甾 烷 系 H 别 系 5α 胆 甾 烷 系

二 甾 体 药 物 甾 体 激 素 是 一 类 重 要 的 内 分 泌 激 素, 在 机 体 的 发 育 生 殖 体 内 平 衡 等 方 面 有 广 泛 作 用 甾 体 激 素 : 性 激 素 + 肾 上 腺 皮 质 激 素

二 甾 体 药 物 甾 类 激 素 : 雄 性 激 素 及 同 化 激 素 雌 性 激 素 孕 激 素 女 性 激 素 肾 上 腺 皮 质 激 素 甾 类 药 物 : 甾 体 激 素 + 类 似 物

二 甾 体 药 物 ( 一 ) 雌 激 素 最 早 被 发 现 的 甾 体 激 素 ; 天 然 雌 激 素 有 : 雌 酚 酮 雌 二 醇 雌 三 醇 作 为 激 素 替 代 疗 法 (HRT),, 可 用 于 治 疗 女 性 性 功 能 疾 病 更 年 期 综 合 症 骨 质 疏 松 等 ; 作 为 口 服 避 孕 药 对 预 防 放 射 线 损 伤 对 脂 质 的 代 谢 都 有 十 分 有 利 的 作 用 可 分 为 :a): 甾 体 雌 激 素 b) 非 甾 体 雌 激 素

( 一 ) 雌 激 素 H H 雌 酚 酮 (Estrone) H H H 雌 二 醇 (Estrodiol) H 雌 三 醇 (Estrotriol)

( 一 ) 雌 激 素 a) 甾 体 雌 激 素 H C 6 H 5 C 为 前 体 药 物 ; 不 能 口 服, 苯 甲 酸 雌 二 醇 (Estrodiol benzoate) 能 在 植 物 油 中 溶 解 制 成 长 效 针 剂

( 一 ) 雌 激 素 a) 甾 体 雌 激 素 H C CH 炔 雌 醇 (Ethinylestradiol) 增 大 了 空 间 位 阻, 以 减 少 在 体 内 相 关 酶 作 用 下 氧 化 或 羟 基 化 的 可 能 性 ( 代 谢 减 慢 ); 能 口 服, H

( 一 ) 雌 激 素 b) 非 甾 体 雌 激 素 H H 5 C 2 C C C 2 H 5 H 反 式 有 效, 顺 式 无 效 ; 己 烯 雌 酚 (Diethylstilbestrol) 与 雌 二 醇 的 分 子 长 度 和 宽 度 极 为 相 似, 活 性 相 近 ; 价 格 便 宜, 临 床 上 作 为 雌 二 醇 的 替 代 品 广 泛 使 用

( 二 ) 雄 性 激 素 及 同 化 激 素 雄 激 素 具 有 两 方 面 的 活 性 雄 性 活 性 : 雄 性 活 性 蛋 白 同 化 活 性 主 要 指 维 持 雄 性 生 殖 器 官 的 发 育 及 促 进 第 二 副 性 征 形 成 的 作 用 同 化 活 性 : 促 进 蛋 白 质 的 合 成 代 谢, 减 少 蛋 白 质 的 分 解 代 谢, 促 使 肌 肉 发 达 体 重 增 加, 促 使 钙 磷 元 素 在 骨 组 织 中 的 沉 积, 加 速 骨 的 钙 化, 促 进 组 织 的 新 生 和 肉 芽 的 形 成 等 生 理 作 用

1. 雄 性 激 素 H 睾 丸 素 ( 睾 酮 )(Testosterone)) 1935 年,David, 从 公 牛 睾 丸 中 分 离 出 ; 主 要 由 睾 丸 间 质 细 胞 分 泌, 同 时 肾 上 腺 皮 质 卵 巢 和 胎 盘 也 有 少 量 分 泌 ; 易 在 消 化 道 被 破 坏, 口 服 无 效

1. 雄 性 激 素 (1)1717 位 羟 基 酯 化 C CH 2 CH 3 丙 酸 睾 酮 (Testosterone( Propinate) 增 加 脂 溶 性 ; 减 慢 代 谢 速 度 ; 延 长 疗 效

1. 雄 性 激 素 (2)17a 位 引 入 取 代 基 H CH 3 甲 基 睾 丸 素 (Methyltestoslerone( Methyltestoslerone) 使 2 醇 转 变 为 3 醇, 醇 不 易 被 氧 化 ; 增 加 了 空 间 位 阻, 使 代 谢 比 较 困 难 ; 具 口 服 活 性, 舌 下 给 药 更 有 效

2 同 化 激 素 1)2 位 引 入 取 代 基 HCH H CH 3 H 羟 甲 烯 龙 ( 康 复 龙 ) 为 甲 基 睾 丸 素 的 结 构 改 造 物 ; 同 化 活 性 为 甲 基 睾 丸 素 的 3 倍 多 ; 雄 性 活 性 仅 为 甲 基 睾 丸 素 1/2

2 同 化 激 素 2)10 位 去 甲 基 CCH 2 CH 2 苯 丙 酸 诺 龙 (Nandrolone( Phenylpropionate) C 10 去 甲 基 后 雄 性 活 性 降 低, 蛋 白 同 化 活 性 相 对 增 强 ; 常 制 成 注 射 剂 供 肌 注 使 用 ; 临 床 上 用 于 慢 性 消 耗 性 疾 病 严 重 灼 伤 手 术 前 后 早 产 儿 儿 童 发 育 不 良 等 疾 病 的 治 疗

2 同 化 激 素 3) ) 对 A 环 进 行 改 造 H CH 3 去 氢 甲 睾 酮 (Methadienone( Methadienone,, 美 雄 酮, 大 力 补 ) 有 较 强 蛋 白 同 化 活 性

3 雄 性 激 素 拮 抗 剂 雄 性 激 素 受 体 拮 抗 剂 ( 抗 雄 激 素 ) 雄 性 激 素 生 物 合 成 抑 制 剂

3 雄 性 激 素 拮 抗 剂 睾 酮 进 入 靶 细 胞 后, 在 5α- 还 原 酶 的 作 用 下 转 化 为 活 性 极 强 的 二 氢 睾 酮, 它 是 雄 激 素 的 活 性 形 式 选 择 性 地 抑 制 5α- 还 原 酶, 能 有 效 地 降 低 二 氢 睾 酮 浓 度, 产 生 雄 激 素 拮 抗 作 用

3 雄 性 激 素 拮 抗 剂 NHC(CH 3 ) 3 N H H 非 那 雄 胺 (Finasteride( Finasteride) 很 强 的 5α- 还 原 酶 抑 制 剂, 它 通 过 抑 制 5α- 还 原 酶, 阻 止 体 内 睾 酮 还 原 为 二 氢 睾 酮, 临 床 用 于 治 疗 良 性 前 列 腺 增 生

( 三 ) 孕 激 素 和 甾 体 避 孕 药 月 经 周 期 根 据 子 宫 内 膜 的 变 化 分 成 三 个 期 : 月 经 期 ( 第 1~5 天 ) 增 生 期 ( 第 5~14 天 ) 分 泌 期 ( 第 15~28 天 ) 增 生 期 : 卵 泡 不 断 分 泌 雌 激 素 的 作 用 ; 分 泌 期 : 黄 体 分 泌 雌 孕 激 素 的 共 同 作 用 ; 月 经 期 : 黄 体 萎 缩, 失 去 雌 孕 激 素 的 支 持 作 用

( 三 ) 孕 激 素 和 甾 体 避 孕 药 1. 孕 激 素 黄 体 酮 (Progesterone) 1934 年 从 雌 猪 卵 巢 中 分 离 出 活 性 物 质 黄 体 酮, 促 进 子 宫 及 乳 腺 发 育, 维 持 性 周 期, 保 持 怀 孕 等 ; 临 床 用 于 先 兆 性 流 产 和 习 惯 性 流 产 月 经 不 调 等 ; 口 服 经 体 内 迅 速 代 谢 而 失 活, 一 般 采 用 注 射 给 药

( 三 ) 孕 激 素 和 甾 体 避 孕 药 1. 孕 激 素 a. 睾 丸 酮 类 H C CH 妊 娠 素 (Ethisterone, 乙 炔 睾 丸 酮 ) 第 一 个 上 市 的 口 服 有 效 的 孕 激 素 药 ;

( 三 ) 孕 激 素 和 甾 体 避 孕 药 1. 孕 激 素 a. 睾 丸 酮 类 H C CH 炔 诺 酮 (Norethindrone) 去 掉 妊 娠 素 分 子 中 19 位 的 甲 基 ; 孕 激 素 活 性 为 妊 娠 素 的 5 倍 ; 口 服 有 效

( 三 ) 孕 激 素 和 甾 体 避 孕 药 1. 孕 激 素 a. 睾 丸 酮 类 H C CH 左 炔 诺 孕 酮 (Levonorgestrel( Levonorgestrel) 炔 诺 酮 18 位 增 加 一 个 甲 基 ; 活 性 是 炔 诺 酮 的 5~10 倍 ; 左 旋 体 为 活 性 成 份

( 三 ) 孕 激 素 和 甾 体 避 孕 药 1. 孕 激 素 b. 黄 体 酮 类 CCH 3 CH 3 甲 孕 酮 (Medroxyprogesterone( Medroxyprogesterone) 在 黄 体 酮 分 子 中 17α 位 引 入 乙 酰 氧 基, 具 口 服 活 性 ; 在 C6 上 引 入 甲 基, 不 仅 可 提 高 分 子 的 脂 溶 性, 延 长 药 物 作 用 时 间, 还 可 明 显 增 强 其 孕 激 素 活 性

( 三 ) 孕 激 素 和 甾 体 避 孕 药 2. 甾 体 避 孕 药 生 殖 过 程 : 卵 子 的 产 生 卵 子 的 成 熟 排 卵 受 精 受 精 卵 着 床 胚 胎 发 育

( 三 ) 孕 激 素 和 甾 体 避 孕 药 2. 甾 体 避 孕 药 分 类 : 抑 制 排 卵 抗 着 床 抗 早 孕 主 要 成 份 : 雌 激 素 孕 激 素 雌 激 素 + 孕 激 素

( 三 ) 孕 激 素 和 甾 体 避 孕 药 2. 甾 体 避 孕 药 H 5 C 2 C CC 2 H 5 C CH HC C 双 炔 失 碳 酯 (Anorethindrane( dipropionate) A 环 去 掉 一 个 碳 原 子 所 得 到 的 化 合 物 ; 影 响 子 宫 内 膜 的 发 育, 具 有 抗 着 床 作 用

( 三 ) 孕 激 素 和 甾 体 避 孕 药 2. 甾 体 避 孕 药 CH 3 CH 3 N H C CCH 3 为 孕 激 素 拮 抗 剂 ; 米 非 司 酮 (Mifepristone( Mifepristone) 在 妊 娠 早 期 可 诱 发 流 产, 来 达 到 避 孕 的 目 的

( 四 ) 肾 上 腺 皮 质 激 素 肾 上 腺 髓 质 分 泌 儿 茶 酚 胺 ; 皮 质 合 成 肾 上 腺 皮 质 激 素 ; 按 功 能 可 将 肾 上 腺 皮 质 激 素 分 为 糖 皮 质 激 素 和 盐 皮 质 激 素

( 四 ) 肾 上 腺 皮 质 激 素 盐 皮 质 激 素 糖 皮 质 激 素 盐 皮 质 激 素 : 调 节 机 体 水 盐 代 谢, 维 持 电 解 质 平 衡 糖 皮 质 激 素 : 与 糖 脂 肪 蛋 白 质 代 谢 及 生 长 发 育 密 切 相 关 治 疗 肾 上 腺 皮 质 功 能 紊 乱 及 自 身 免 疫 性 疾 病 如 : 肾 病 性 肾 炎 系 统 性 红 斑 狼 疮 类 风 湿 性 关 节 炎, 支 气 管 哮 喘 药 物 性 皮 炎 感 染 性 疾 病, 休 克, 器 官 移 植 的 排 异 反 应 等

( 四 ) 肾 上 腺 皮 质 激 素 CCH 2 H H H CCH 2 H H 可 的 松 (Cortisone( Cortisone) 氢 化 可 的 松 (Hydrocortisone( Hydrocortisone) 天 然 的 糖 皮 质 激 素 的 代 表 ; 具 有 保 钠 排 钾 的 副 作 用, 可 引 起 浮 肿 结 构 改 造 目 标 :1): ) 延 长 作 用 时 间,2), ) 增 强 其 糖 皮 质 活 性,3), ) 减 少 水 钠 潴 留 的 副 作 用

( 四 ) 肾 上 腺 皮 质 激 素 1. 1,2 衍 生 物 H CCH 2 Ac H 氢 化 泼 尼 松 (Prednisolone,( 泼 尼 松 龙 ) 抗 炎 活 性 增 加 4 倍 ; 副 作 用 未 明 显 减 少

( 四 ) 肾 上 腺 皮 质 激 素 2. 6α 及 9α 氟 化 H CCH 2 Ac 醋 酸 氟 ( 肤 ) 轻 松 (Fluocinonid Acetate) 抗 炎 活 性 为 氢 化 可 的 松 的 100 倍 ; 由 于 钠 潴 留 活 性 也 大 幅 度 增 加, 仅 作 为 外 用 F F

( 四 ) 肾 上 腺 皮 质 激 素 3. 16 17 17 位 引 入 甲 基 及 羟 基 H CCH 2 Ac H CH3 地 塞 米 松 (Dexamethasone( Dexamethasone) 抗 炎 作 用 比 可 的 松 强 30 倍, 糖 代 谢 作 用 强 20~25 倍 ; 基 本 不 引 起 钠 水 潴 留 F

本 章 主 要 内 容 甾 体 化 合 物 ( 一 ) 基 本 碳 架 ( 二 ) 甾 体 母 核 ( 三 ) 甾 体 母 核 的 编 号 ( 四 ) 实 键 与 虚 键 ( 五 ) 甾 体 化 合 物 构 象

本 章 主 要 内 容 雌 激 素 ( 一 ) 天 然 雌 激 素 ( 二 ) 甾 体 雌 激 素 ( 三 ) 非 甾 体 雌 激 素 雌 酚 酮 雌 二 醇 雌 三 醇 苯 甲 酸 雌 二 醇 炔 雌 醇 己 烯 雌 酚

( 一 ) 雄 性 激 素 ( 二 ) 同 化 激 素 本 章 主 要 内 容 雄 性 激 素 及 同 化 激 素 睾 丸 素 丙 酸 睾 酮 甲 基 睾 丸 素 羟 甲 烯 龙 苯 丙 酸 诺 龙 去 氢 甲 睾 酮

( 一 ) 孕 激 素 本 章 主 要 内 容 孕 激 素 和 甾 体 避 孕 药 1. 睾 丸 酮 类 2. 黄 体 酮 类 黄 体 酮 ( 二 ) 甾 体 避 孕 药 妊 娠 素 炔 诺 酮 左 炔 诺 孕 酮 甲 孕 酮 双 炔 失 碳 酯 米 非 司 酮

肾 上 腺 皮 质 激 素 本 章 主 要 内 容 ( 一 ) 天 然 的 糖 皮 质 激 素 可 的 松 氢 化 可 的 松 ( 二 ) 结 构 改 造 的 糖 皮 质 激 素 氢 化 泼 尼 松 醋 酸 氟 轻 松 地 塞 米 松