预 防 用 疫 苗 临 床 试 验 不 良 反 应 分 级 标 准 指 导 原 则 前 言 疫 苗 系 一 类 特 殊 的 药 品, 通 常 用 于 健 康 人 群 的 预 防 疾 病 大 多 数 预 防 性 疫 苗 的 各 阶 段 临 床 试 验 均 选 择 健 康 的 受 试 者, 并 且 多 数 疫 苗 用 于 健 康 儿 童, 因 此, 在 预 防 性 疫 苗 临 床 研 究 过 程 中, 对 安 全 性 方 面 的 考 虑 尤 为 重 要, 其 要 求 应 高 于 一 般 治 疗 性 药 物 标 准 化 的 不 良 反 应 评 价 分 级 标 准, 已 逐 渐 被 广 泛 用 于 评 估 治 疗 用 药 物 在 特 定 疾 病 的 患 者 人 群 中 的 安 全 性, 但 这 些 分 级 标 准 适 用 于 患 者, 本 身 的 疾 病 过 程 经 历 了 轻 度 中 度 或 重 度 临 床 和 实 验 室 指 标 异 常 的 不 良 事 件, 故 其 参 数 可 能 并 不 适 于 健 康 志 愿 者 本 指 导 原 则 针 对 预 防 性 疫 苗 制 定 不 良 反 应 分 级 标 准 的 目 的, 就 是 最 大 程 度 地 降 低 健 康 受 试 者 在 临 床 试 验 中 的 风 险, 本 不 良 反 应 分 级 标 准 中 所 采 用 参 数 的 界 定 值, 系 基 于 已 上 市 疫 苗 临 床 试 验 中 所 获 得 的 经 验 和 已 公 开 的 信 息, 并 结 合 当 前 国 情 的 考 虑 一 概 述 本 指 导 原 则 适 于 创 新 性 预 防 性 疫 苗, 并 适 用 于 临 床 试 验 的 受 试 者 为 健 康 成 人 及 青 少 年 时, 对 试 验 中 发 生 的 临 床 和 实 验 室 指 标 异 常 的 严 重 程 度 即 不 良 反 应 强 度 进 行 评 估, 并 可 作 为 一 般 预 防 性 疫 苗 临 床 试 验 设 计 中 规 定 的 破 盲 标 准, 以 及 作 为 是 否 停 止 临 床 研 究 的 参 考 同 时, 本 指 导 原 则 提 供 的 统 一 不 良 反 应 分 级 标 准 也 有 助 于 预 防 性 疫 苗 的 同 一 临 床 试 验 不 同 试 验 组 间 或 不 同 临 床 试 验 间 的 安 全 性 数 据 的 比 较 预 防 性 疫 苗 的 临 床 试 验 应 严 格 遵 守 药 物 临 床 试 验 质 量 管 理 规 范 (GCP) 并 符 合 相 关 的 法 规 要 求, 管 理 法 规 要 求 疫 苗 临 床 研 究 中 发 生 的 不 良 事 件 需 接 受 有 关 管 理 当 局 的 监 查 和 相 关 主 体 ( 注 册 申 请 人 伦 理 委 员 会 和 研 究 人 员 ) 的 监 控, 并 适 时 备 报 预 防 性 疫 苗 的 临 床 试 验 研 究 者 必 须 适 时 全 面 客 观 而 准 确 地 记 录 所 有 安 全 性 观 察 值 及 相 关 数 据, 从 而 进 行 不 良 事 件 或 不 良 反 应 的 评 价, 注 册 申 请 人 必 须 监 测 临 床 研 究 的 全 程 进 展, 本 不 良 反 应 的 分 级 标 准 有 助 于 进 行 安 全 性 监 控, 并 及 时 做 出 判 断 和 按 要 求 适 时 报 告
本 指 导 原 则 及 已 发 布 的 疫 苗 临 床 试 验 相 关 指 导 原 则 的 目 的 旨 在 为 预 防 性 疫 苗 进 行 临 床 试 验 的 安 全 性 评 估 时 提 供 参 考, 本 文 中 不 良 反 应 的 分 类 和 分 级 标 准 为 临 床 研 究 中 安 全 性 资 料 的 完 整 性 提 供 补 充 二 基 本 内 容 本 指 导 原 则 提 供 的 预 防 性 疫 苗 临 床 试 验 中 不 良 反 应 的 分 级 指 标 包 括 两 部 分 ( 详 见 毒 性 分 级 表 ), 第 一 部 分 为 临 床 指 标 ( 局 部 反 应 全 身 反 应 生 命 体 征 检 测 ); 第 二 部 分 为 实 验 室 指 标 ( 血 生 化 血 常 规 尿 常 规 检 测 ), 但 并 非 涵 盖 所 有 预 防 性 疫 苗 临 床 试 验 中 所 需 观 察 的 安 全 性 指 标, 对 于 一 些 开 发 中 的 特 殊 疫 苗 可 能 需 要 增 加 额 外 的 监 控 指 标, 或 修 改 表 中 参 数 的 具 体 界 定 值 例 如, 额 外 的 参 数 基 于 临 床 前 毒 理 研 究 的 安 全 性 提 示 或 先 前 类 似 已 上 市 产 品 的 经 验 不 同 疫 苗 在 进 行 临 床 试 验 时, 可 根 据 疫 苗 的 特 性, 从 本 文 的 不 良 反 应 分 级 表 中 选 择 适 合 的 观 察 指 标 根 据 疫 苗 的 各 自 特 征 和 疾 病 流 行 情 况, 进 行 合 理 的 安 全 性 监 测 与 评 价 ( 一 ) 不 良 反 应 分 级 表 1. 临 床 观 察 指 标 ( 表 1~3) 表 1 局 部 反 应 分 级 表 局 部 反 应 轻 度 (1 级 ) 中 度 (2 级 ) 严 重 (3 级 ) 潜 在 的 生 命 危 胁 (4 级 ) 影 响 活 动 或 多 影 响 日 常 活 动 疼 痛 不 影 响 活 动 次 使 用 非 麻 醉 或 多 次 使 用 麻 急 诊 或 住 院 性 止 痛 药 醉 性 止 痛 药 皮 肤 粘 膜 红, 瘙 痒 弥 散, 斑 丘 疹 样 皮 疹, 干, 脱 屑 泡 状, 潮 湿, 脱 屑 或 溃 疡 脱 皮 性 皮 炎, 累 及 粘 膜, 或 多 型 性 红 斑, 或 疑 似 Stevens-Johnsons 综 合 症 硬 结 * <15 mm 15~30 mm >30 mm 坏 疽 或 剥 脱 性 皮 炎 红 * <15 mm 15~30 mm >30 mm 坏 疽 或 剥 脱 性 皮 炎 肿 ** <15 mm 且 不 影 响 活 动 15~30 mm 或 影 响 活 动 >30 mm 或 限 制 日 常 活 动 坏 疽 疹 ( 注 射 部 位 ) <15 mm 15~30 mm >30 mm 瘙 痒 注 射 部 位 微 痒 注 射 肢 中 度 痒 全 身 痒
* 除 了 最 直 接 地 通 过 测 量 直 径 来 分 级 评 价 局 部 反 应, 还 要 记 录 测 量 结 果 的 发 展 变 化 ** 肿 的 评 价 和 分 级 应 根 据 功 能 等 级 和 实 际 测 量 结 果 表 2 生 命 体 征 分 级 表 生 命 体 征 * 轻 度 (1 级 ) 中 度 (2 级 ) 严 重 (3 级 ) 潜 在 的 生 命 危 胁 (4 级 ) 发 热, 腋 温 * 37.1~37.5 37.6~39.0 >39.0 口 温 ** 37.7~38.5 38.6~39.5 39.6~40.5 >40 心 动 过 速 ( 次 /min) 心 动 过 缓 ( 次 /min) 高 血 压 ( 收 缩 压 mmhg)*** 高 血 压 ( 舒 张 压 mmhg)*** 低 血 压 ( 收 缩 压 ) mmhg*** 101~115 116~130 >130 50~54 45~49 <45 141~150 151~155 >155 91~95 96~100 >100 85~89 80~84 <80 由 于 心 率 不 齐 就 急 诊 或 住 院 由 于 心 率 不 齐 就 急 诊 或 住 院 由 于 严 重 高 血 压 就 急 诊 或 住 院 由 于 严 重 高 血 压 就 急 诊 或 住 院 由 于 低 血 压 休 克 就 急 诊 或 住 院 呼 吸 频 率 ( 次 /min) 17~20 21~25 >25 需 气 管 插 管 * 引 自 中 国 预 防 接 种 手 册, 受 试 者 应 在 静 止 状 态 进 行 检 测 ** 口 温 ; 检 测 前 没 有 喝 热 的 或 冷 的 饮 料 或 吸 烟 *** 血 压 异 常 的 判 断 需 与 使 用 疫 苗 前 的 基 线 血 压 值 对 比, 进 行 具 体 分 析 表 3 全 身 反 应 分 级 表 全 身 反 应 轻 度 (1 级 ) 中 度 (2 级 ) 严 重 (3 级 ) 潜 在 的 生 命 危 胁 (4 级 )
变 态 反 应 瘙 痒 无 皮 疹 局 部 荨 麻 疹 一 过 性, 稍 有 影 广 泛 荨 麻 疹, 血 管 性 水 肿 严 重 影 响 日 常 严 重 变 态 反 应 头 痛 不 影 响 活 动, 无 需 治 疗 响 活 动, 需 治 疗 ( 多 次 使 用 非 麻 活 动, 初 始 麻 醉 剂 治 疗 有 反 顽 固 性, 重 复 麻 醉 剂 治 疗 急 诊 或 住 院 醉 性 止 痛 药 ) 应 疲 劳 乏 力 正 常 活 动 减 弱 <48 小 时, 不 影 响 活 动 正 常 活 动 减 弱 20%~50%>48 小 时, 稍 影 响 活 动 正 常 活 动 减 弱 >50%, 严 重 影 响 日 常 活 动, 不 能 工 作 不 能 自 理, 急 诊 或 住 院 恶 心 呕 吐 1~2 次 /24 小 时, 摄 入 基 本 正 常 且 不 影 响 活 动 2~5 次 /24 小 时, 摄 入 显 著 降 低, 或 活 动 受 限 24 小 时 内 >6 次, 无 明 显 摄 入, 需 静 脉 输 液 由 于 低 血 压 休 克 需 要 住 院 或 其 他 途 径 营 养 >6 次 水 样 便 / 腹 泻 轻 微 或 一 过 性, 2~3 次 稀 便 / 天, 或 轻 微 腹 泻 持 续 小 于 1 周 中 度 或 持 续 性, 4~5 次 / 天, 或 腹 泻 >1 周 天, 或 血 样 腹 泻, 直 立 性 低 血 压, 电 解 质 失 衡, 需 静 脉 低 血 压 休 克, 需 住 院 治 疗 输 液 >2L 肌 肉 痛 不 影 响 日 常 活 动 非 注 射 部 位 肌 肉 触 痛, 稍 影 响 日 常 活 动 重 度 肌 肉 触 痛, 严 重 影 响 日 常 活 动 症 状 明 显, 肌 肉 坏 死, 急 诊 或 住 院 咳 嗽 一 过 性, 无 需 治 疗 持 续 咳 嗽, 治 疗 有 效 阵 发 咳 嗽, 治 疗 无 法 控 制 急 诊 或 住 院 其 它 不 适 或 临 床 上 的 不 良 反 应 ( 依 据 相 应 的 判 断 不 影 响 活 动 稍 有 影 响 活 动 不 需 药 物 治 疗 严 重 影 响 日 常 活 动 需 要 药 物 治 疗
标 准 ) 2 实 验 室 指 标 ( 表 4~6) 由 于 实 验 室 所 有 指 标 作 为 参 考 标 准 须 依 据 所 规 定 的 正 常 值 而 定, 因 此 需 提 供 规 定 的 正 常 值 范 围 来 证 明 其 合 理 可 行 性, 以 下 仅 供 参 考 表 4 血 生 化 指 标 分 级 表 血 清 轻 度 (1 级 ) 中 度 (2 级 ) 严 重 (3 级 ) 潜 在 的 生 命 危 胁 (4 级 ) 肝 功 能 -ALT,AST 由 影 响 因 素 引 起 的 升 高 1.25~2.5 ULN* 2.6~5 ULN 5.1~10 ULN >10 ULN 肌 酐 1.1~ 1.6~ 3.0 ULN 3.1~6 ULN >6 ULN BUN 1.25~ 2.5 ULN 2.6~5 ULN 5.1~ 10 ULN >10 ULN 胆 红 素 : 由 影 响 因 素 引 起 的 升 高 但 功 能 检 查 正 常 1.1~ 1.6~ 2.0 ULN 2.0~ 3.0 ULN >3.0 ULN 胆 红 素 : 由 影 响 因 素 引 起 的 升 高 伴 随 肝 功 能 检 查 指 标 的 升 高 1.1~ 1.25 ULN 1.26~ 1.51~ 1.75 ULN >1.75 ULN 胰 酶 - 淀 粉 酶, 脂 肪 酶 1.1~ 1.6~ 2.0 ULN 2.1~ 5.0 ULN >5.0 ULN CPK-mg/dL 1.25~ 1.6~ 3.0 ULN 3.1~ 10 ULN >10 ULN * ULN : 为 正 常 值 范 围 之 上 限 # 在 毒 性 评 价 和 结 论 中 的 临 床 症 状 需 与 每 项 实 验 室 参 数 共 同 描 述, 并 在 研 究 中 进 行 监 查
表 5 血 液 检 查 分 级 表 血 液 轻 度 (1 级 ) 中 度 (2 级 ) 严 重 (3 级 ) 潜 在 的 生 命 危 胁 (4 级 ) 血 红 蛋 白 ( 女 性 ) (g/dl) 12.0~13.0 10.0~11.9 8.0~9.9 <8.0 血 红 蛋 白 ( 女 性 ) 与 试 验 前 比 较 的 增 长 ~1.5 1.6~2.0 2.1~5.0 >5.0 变 化 (gm/dl) 血 红 蛋 白 ( 男 性 ) (gm/dl) 12.5~14.5 10.5~12.4 8.5~10.4 <8.5 血 红 蛋 白 ( 男 性 ) 与 试 验 前 比 较 的 增 长 ~1.5 1.6~2.0 2.1~5.0 >5.0 变 化 (gm/dl) 白 细 胞 升 高 ( 个 /mm 3 ) >13,000/mm3 13,000~ 15,000/mm3 15,000~ 30,000/mm3 >30,000 白 细 胞 降 低 ( 个 /mm 3 ) 2500~3500 1500~2499 1000~1499 <1000 凝 血 时 间 - 由 影 响 因 素 引 起 的 延 长 1.0~ 1.10 ULN 1.11~ 1.20 ULN 1.21~ 1.25 ULN >1.25 ULN 局 部 促 凝 血 酶 原 激 酶 时 间 - 由 影 响 因 素 引 起 的 延 1.0~ 1.2 ULN 1.21~ 1.4 ULN 1.41~ > 长 ** ULN : 为 正 常 值 范 围 之 上 限 表 6 尿 液 检 查 分 级 表 尿 轻 度 ( 1 级 ) 中 度 (2 级 ) 严 重 (3 级 ) 潜 在 的 生 命 危 胁 (4 级 ) 蛋 白 微 量 1+ 2+ >2+
尿 糖 微 量 1+ 2+ >2+ 血 细 胞 ( 镜 检 ) 每 个 高 倍 视 野 下 的 红 细 胞 数 (rbc/hpf) 1~10 11~50 >50 或 / 和 密 布 血 细 胞 住 院 治 疗 或 需 输 入 浓 缩 血 细 胞 以 上 表 中 的 分 级 指 标 并 不 推 荐 用 于 所 有 疫 苗 临 床 试 验 的 健 康 志 愿 者 的 安 全 性 监 测, 也 不 代 表 涵 盖 了 所 有 安 全 性 的 监 测 指 标, 建 议 选 取 适 宜 的 监 测 指 标 用 于 相 应 的 预 防 性 疫 苗 的 临 床 试 验 受 试 者 鉴 于 健 康 婴 幼 儿 的 部 分 生 理 指 标 与 成 人 明 显 不 同, 建 议 在 具 体 应 用 时 结 合 临 床 研 究 的 具 体 情 况 进 行 相 应 的 调 整 ( 二 ) 不 良 反 应 强 度 分 级 的 一 般 评 估 原 则 对 于 上 面 分 级 表 中 未 涉 及 的 临 床 异 常 情 况, 按 照 下 列 标 准 对 不 良 反 应 进 行 强 度 分 级 评 估 : 1 级 轻 度 短 时 间 的 不 适 (<48 小 时 ), 无 需 医 疗 ; 2 级 中 度 轻 度 到 中 度 限 制 日 常 活 动, 不 需 要 或 只 需 要 少 量 的 医 疗 干 预 ; 3 级 重 度 显 著 地 限 制 日 常 活 动, 需 要 日 常 生 活 照 顾, 需 要 医 疗, 可 能 需 要 住 院 ; 4 级 危 及 生 命 极 度 限 制 日 常 活 动, 显 著 地 需 要 日 常 生 活 照 顾, 需 要 医 疗 和 住 院 ; ( 三 ) 严 重 的 或 危 及 生 命 的 不 良 反 应 预 防 性 疫 苗 的 临 床 研 究 中, 发 生 由 临 床 医 师 认 定 的 任 何 严 重 的 或 危 及 生 命 的 临 床 事 件, 其 强 度 均 被 认 为 是 4 级, 包 括 : 癫 痫 昏 迷 手 足 抽 搐 糖 尿 病 酮 酸 中 毒 弥 散 性 血 管 内 凝 血 弥 散 性 瘀 斑 麻 痹 或 瘫 痪 急 性 精 神 病 严 重 抑 郁 症 等 严 重 的 或 罕 见 的 不 良 反 应 常 需 要 大 量 样 本 的 临 床 研 究 才 能 发 现, 有 时 可 能 需 通 过 上 市 后 进 行 进 一 步 评 价 但 在 上 市 前 的 临 床 研 究 中, 应 尽 可 能 的 增 大 样 本 量, 以 期 发 现 少 见 或 罕 见 的 严 重 不 良 反 应 而 作 为 主 要 适 用 人 群 为 健 康 个 体 并 包 括 婴 幼 儿 的 疫 苗 而 言, 对 其 安 全 性 的 要 求 较 其 他 药 品 更 为 严 格, 考 虑 更 为 慎 重 如 在 必 要 的 情 况 下, 还 可 进 行 以 安 全 性 观 察 指 标 作 为 临 床 评 价 终 点 的 临 床 研 究, 样 本 量 最 低 则 需 符 合 统 计 学 的 要 求
国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 局 将 根 据 预 防 性 疫 苗 临 床 研 究 的 情 况, 适 时 对 本 指 导 原 则 进 行 修 订 和 完 善