www.pediatric-rheumathology.printo.it 家 族 性 地 中 海 热 什 么 是 家 族 性 地 中 海 热? 家 族 性 地 中 海 热 (Familial Mediterranean fever,fmf) 是 一 种 遗 传 性 疾 病, 特 征 是 周 期 性 高 热, 伴 有 腹 部 / 胸 部 / 关 节 痛 和 肿 胀 该 病 通 常 见 于 地 中 海 和 中 东 血 统 的 人, 即 犹 太 人 ( 特 别 是 西 班 牙 系 犹 太 人 ) 土 耳 其 人 阿 拉 伯 人 和 亚 美 尼 亚 人 家 族 性 地 中 海 热 常 见 吗? 家 族 性 地 中 海 热 在 高 危 人 群 中 的 患 病 率 是 1000 人 中 有 1 至 3 例, 而 在 世 界 其 它 地 方 则 较 为 罕 见 然 而, 在 发 现 这 个 致 病 基 因 后, 即 使 在 那 些 被 认 为 家 族 性 地 中 海 热 罕 见 的 人 群 中, 如 意 大 利 人 希 腊 人 和 美 国 人, 该 病 的 诊 断 也 多 了 起 来 大 约 90% 的 FMF 病 人 在 20 岁 之 前 发 病, 其 中 一 半 的 病 人 在 10 岁 内 发 病 男 孩 的 患 病 率 比 女 孩 的 患 病 率 稍 高 (13:10) FMF 的 原 因 是 什 么? FMF 是 遗 传 性 疾 病 相 关 的 基 因 因 地 中 海 热 (Mediterranean fever) 而 得 名 被 称 作 MEFV 基 因, 它 编 码 一 种 蛋 白, 该 蛋 白 的 作 用 是 能 够 下 调 炎 症 反 应 如 果 该 基 因 发 生 突 变, 就 像 在 FMF, 就 不 能 发 挥 这 一 调 节 作 用, 病 人 则 表 现 为 发 热 目 前 正 在 研 究 该 病 所 涉 及 的 其 它 基 因 以 及 该 病 的 治 疗 FMF 是 否 遗 传? FMF 为 常 染 色 体 隐 性 遗 传 ( 与 性 别 无 关 ) 这 种 遗 传 方 式 下, 需 要 2 个 突 变 的 拷 贝 才 能 患 病, 一 个 拷 贝 来 自 母 亲, 另 一 拷 贝 来 自 父 亲 因 此, 父 母 双 方 都 应 该 是 携 带 者 ( 携 带 者 只 有 一 个 突 变 的 拷 贝 而 不 患 病 ) 而 不 是 病 人 如 果 在 一 个 大 家 庭 中, 通 常 可 以 在 兄 弟 姐 妹 表 兄 弟 姐 妹 叔 父 或 远 亲 中 见 到 FMF 然 而, 在 一 小 部 分 病 例 中 可 以 见 到 父 母 双 方 一 人 为 FMF 患 者, 另 一 人 为 携 带 者, 则 孩 子 的 患 病 的 可 能 为 50%, 两 个 孩 子 中 就 有 一 个 可 能 患 病 1
为 什 么 我 的 孩 子 会 患 此 病, 能 够 预 防 吗? 儿 童 患 病 是 由 于 FMF 致 病 基 因 的 存 在 近 亲 结 婚 将 会 增 加 两 个 携 带 者 结 合 到 一 起 的 可 能 性, 了 解 这 一 点 非 常 重 要 大 约 有 1/4 的 病 人 的 父 母 来 自 同 一 家 系 ( 同 一 个 祖 先 的 后 代 ) 特 别 对 于 那 些 高 危 人 群, 因 该 提 倡 不 要 近 亲 结 婚 此 病 传 染 吗? 不 传 染 FMF 主 要 的 症 状 是 什 么? FMF 主 要 的 症 状 是 周 期 性 发 热, 伴 有 腹 部 胸 部 或 关 节 疼 痛 腹 痛 最 常 见, 见 于 90% 的 病 人 20~40% 的 病 人 有 胸 部 疼 痛,50~60% 的 病 人 有 关 节 痛 通 常 情 况 下, 患 儿 主 诉 一 种 独 特 的 发 作 类 型, 如 周 期 性 腹 痛 和 发 热 但 是 一 些 病 人 则 表 现 不 同 的 发 作 类 型, 一 次 发 作 只 有 一 种 表 现, 或 合 并 有 几 种 表 现, 如 腹 痛 伴 胸 痛 或 胸 痛 伴 关 节 炎 这 些 发 作 是 自 限 性 的, 持 续 1~4 天 一 次 发 作 结 束 后, 患 儿 可 以 完 全 恢 复 正 常, 而 且 在 两 次 发 作 间 期 可 以 是 完 全 正 常 的 有 些 发 作 可 能 非 常 疼 痛 使 得 病 人 及 家 人 必 须 去 就 医 特 别 是 严 重 的 腹 痛 发 作 起 来 与 急 性 阑 尾 炎 相 似, 因 此 某 些 病 人 可 能 会 接 受 不 必 要 的 手 术, 如 阑 尾 炎 手 术 然 而, 某 些 发 作 可 能 很 轻 微 以 至 于 与 腹 部 不 适 相 混 淆, 这 种 情 况 甚 至 在 同 一 个 病 人 身 上 就 可 以 见 到 这 就 是 为 什 么 难 以 认 识 这 些 病 人 的 一 个 原 因 在 腹 痛 期 间, 患 儿 通 常 会 有 便 秘, 但 是 随 着 疼 痛 的 好 转, 很 快 出 现 软 便 发 作 期 间, 有 些 患 儿 的 体 温 可 能 会 非 常 高, 另 一 些 患 儿 可 能 只 有 轻 度 的 体 温 升 高 胸 痛 一 般 是 单 侧 的, 可 以 非 常 严 重, 使 得 病 人 不 能 够 深 呼 吸, 胸 痛 几 天 之 内 即 可 缓 解 而 不 伴 有 后 遗 症 状 通 常 每 次 发 作 只 有 一 个 关 节 受 累 ( 单 关 节 炎 ), 踝 关 节 和 膝 关 节 受 累 较 常 见 表 现 为 关 节 肿 胀 疼 痛 不 能 行 走 1/3 关 节 受 累 的 病 人 在 受 累 关 节 上 可 见 到 红 斑 样 皮 疹 关 节 症 状 持 续 时 间 可 能 较 其 他 症 状 持 续 时 间 稍 长 症 状 完 全 缓 解 需 要 4 天 至 2 周 在 某 些 儿 童 反 复 的 关 节 肿 痛 可 能 是 唯 一 的 表 现, 会 被 误 诊 为 急 性 风 湿 热 或 幼 年 类 风 湿 性 关 节 炎 2
大 约 有 5~10% 的 病 人 中, 关 节 病 变 会 成 为 慢 性 并 引 起 不 可 逆 性 改 变 FMF 的 特 征 性 皮 疹 为 丹 毒 样 皮 疹, 见 于 双 下 肢 和 关 节 一 些 患 儿 可 能 会 主 述 腿 痛, 并 且 一 直 存 在 最 少 见 的 一 些 类 型 包 括 反 复 发 作 的 心 包 炎 ( 心 脏 外 膜 的 炎 症 ) 肌 炎 脑 膜 炎 和 睾 丸 炎 FMF 患 儿 中 一 些 以 血 管 炎 为 特 征 的 疾 病 也 较 常 见, 例 如 过 敏 性 紫 癜 和 结 节 性 多 动 脉 炎 FMF 最 重 要 的 并 发 症, 在 未 治 疗 的 病 人 中 为 淀 粉 样 变 性 病 淀 粉 样 蛋 白 是 一 种 特 殊 的 蛋 白 质, 可 以 沉 积 在 某 些 器 官, 如 肾 脏 肠 道 皮 肤 心 脏 并 且 引 起 脏 器 功 能 的 逐 渐 丧 失, 特 别 是 肾 脏 功 能 淀 粉 样 变 性 病 并 不 是 FMF 特 异 的 改 变, 也 可 并 发 与 其 他 未 适 当 治 疗 的 慢 性 炎 症 性 疾 病, 如 类 风 湿 性 关 节 炎, 幼 年 慢 性 关 节 炎 或 结 核 发 现 肠 道 或 肾 脏 的 淀 粉 样 变 性 可 能 是 诊 断 本 病 的 线 索 接 受 适 当 剂 量 秋 水 仙 素 治 疗 ( 见 药 物 治 疗 ) 的 患 儿 可 避 免 发 生 这 种 危 及 生 命 的 并 发 症 本 病 在 每 个 患 儿 的 表 现 是 否 相 同? FMF 对 于 每 个 患 儿 的 表 现 并 不 相 同 而 且, 每 次 发 作 的 类 型 持 续 时 间 和 严 重 程 度 即 使 在 同 一 个 患 儿 也 不 相 同 本 病 在 儿 童 的 表 现 是 否 与 成 人 有 所 不 同? 一 般 来 讲, 儿 童 FMF 与 成 人 FMF 相 似 但 是, 本 病 的 某 些 特 点 如 关 节 炎 和 肌 炎 在 儿 童 时 期 更 为 常 见, 而 且 随 着 年 龄 的 增 长 发 作 的 频 率 下 降 睾 丸 炎 尤 其 见 于 小 男 孩 而 不 是 成 年 男 性 FMF 的 发 病 年 龄 也 非 常 重 要 在 未 接 受 治 疗 的 起 病 早 的 病 人 中 发 生 淀 粉 样 变 性 病 的 危 险 较 高 怎 样 进 行 诊 断? 没 有 诊 断 FMF 的 特 异 性 方 法 一 般 从 以 下 几 步 进 行 : a) 临 床 怀 疑 : 只 有 患 儿 发 作 至 少 3 次 以 上 时 才 有 可 能 考 虑 该 病 应 重 视 关 于 种 族 背 景 类 似 症 状 的 亲 属 或 肾 功 能 不 全 的 详 细 病 史 还 应 当 要 求 父 母 对 既 往 发 病 情 况 进 行 详 细 的 描 述 b) 随 诊 : 对 于 疑 诊 的 FMF 患 儿 在 确 定 诊 断 之 前 应 进 行 密 切 的 随 诊 在 随 诊 期 间, 应 尽 可 能 在 发 作 期 间 进 行 全 面 的 体 格 检 查 和 血 液 检 查 以 发 现 是 否 存 在 炎 症 一 般 来 讲, 在 发 作 期 这 些 检 查 为 阳 性, 而 在 发 作 消 退 后 则 恢 复 3
到 正 常 或 接 近 正 常 用 于 发 作 期 诊 断 FMF 的 分 类 标 准 有 助 于 大 家 认 识 FMF 由 于 种 种 原 因, 医 生 常 常 不 能 见 到 患 儿 的 发 作 情 况 所 以 应 该 要 求 父 母 写 日 记 描 述 在 发 作 期 间 发 生 的 事 情 父 母 也 可 以 在 当 地 的 化 验 室 进 行 血 液 检 查 c) 对 秋 水 仙 素 治 疗 的 反 应 : 通 过 临 床 和 实 验 室 检 查 结 果 高 度 怀 疑 FMF 的 儿 童 要 接 受 大 约 6 个 月 的 秋 水 仙 素 治 疗, 以 评 价 对 治 疗 的 反 应 如 果 患 儿 有 FMF, 那 么 可 能 不 再 发 作, 或 者 发 作 的 次 数 严 重 程 度 和 持 续 时 间 将 显 著 下 降 只 有 完 成 上 述 步 骤 后, 才 能 接 受 FMF 这 一 诊 断, 并 终 生 应 用 秋 水 仙 素 由 于 FMF 累 及 身 体 多 个 系 统, 因 此 需 要 各 科 专 家 参 与 诊 断 和 管 理 该 病 通 常 包 括 儿 科 医 生 儿 科 或 成 人 ( 他 们 也 看 儿 科 病 人 ) 风 湿 病 医 生 肾 脏 病 医 生 以 及 胃 肠 病 医 生 d) 遗 传 分 析 : 近 两 年 来, 对 病 人 进 行 遗 传 分 析 可 以 确 定 与 发 生 FMF 相 关 的 突 变 基 因 的 存 在 如 果 患 儿 携 带 分 别 来 自 父 母 的 两 个 突 变 基 因, 则 FMF 的 临 床 诊 断 可 以 被 确 定 但 是 到 目 前 为 止, 只 有 70~80% 的 FMF 患 儿 发 现 存 在 这 种 突 变 这 意 味 着 有 的 FMF 病 人 可 以 没 有 基 因 突 变 因 此, 诊 断 FMF 主 要 还 是 要 依 靠 临 床 判 断 遗 传 分 析 并 不 适 用 于 所 有 国 家 的 每 个 医 疗 中 心 发 热 和 腹 痛 是 儿 童 时 期 常 见 的 主 诉, 因 此, 甚 至 是 在 高 危 人 群 中 诊 断 FMF 也 不 容 易, 意 识 到 是 该 病 往 往 需 要 花 费 几 年 的 时 间 这 种 延 迟 诊 断 应 特 别 重 视, 因 为 这 样 会 增 加 未 接 受 治 疗 的 病 人 淀 粉 样 变 性 病 的 危 险 其 它 很 多 疾 病 也 伴 有 周 期 性 发 热 腹 痛 和 关 节 痛 这 些 病 中 大 多 数 也 是 遗 传 性 的 举 几 个 例 子,HIDS TRAPS PFAPA 白 切 赫 氏 综 合 征 Muckle-Wells 病 及 CINCA, 它 们 与 FMF 在 临 床 特 点 上 有 一 些 共 同 之 处, 但 是 每 种 疾 病 都 有 其 显 著 的 临 床 和 实 验 室 特 征 辅 助 检 查 的 重 要 性 是 什 么? a) 血 液 检 查 如 前 所 述, 实 验 室 检 查 对 于 诊 断 FMF 非 常 重 要 例 如 红 细 胞 沉 降 率 (ESR) CRP 全 血 细 胞 计 数 及 纤 维 蛋 白 原 在 发 作 期 都 要 进 行 测 定, 以 了 解 炎 症 的 程 度 患 儿 症 状 缓 解 后 复 查 上 述 检 查, 观 察 这 些 结 果 是 否 恢 复 到 正 常 或 接 近 正 常 大 约 有 1/3 的 病 人 结 果 恢 复 正 常, 但 是 另 2/3 病 人 各 项 指 标 虽 然 4
显 著 下 降 但 仍 高 于 正 常 高 限 进 行 遗 传 分 析 需 要 少 量 的 血 液 终 生 接 受 秋 水 仙 素 治 疗 的 患 儿 每 年 需 要 进 行 两 次 血 液 和 尿 液 检 查 随 诊 检 测 b) 尿 液 检 查 尿 样 主 要 检 测 是 否 有 蛋 白 或 红 细 胞 在 发 作 期, 尿 液 可 能 有 一 过 性 异 常 但 是, 伴 有 淀 粉 样 变 性 病 的 病 人, 尿 蛋 白 将 持 续 存 在 所 以, 当 出 现 蛋 白 尿 时, 医 生 要 作 进 一 步 检 查 以 了 解 蛋 白 尿 是 否 继 发 于 淀 粉 样 变 性 病 其 他 的 检 查 包 括 尿 蛋 白 定 量, 直 肠 活 检 或 肾 脏 活 检 c) 直 肠 活 检 或 肾 脏 活 检 : 直 肠 活 检 是 从 直 肠 部 位 取 下 一 小 块 组 织, 直 肠 活 检 非 常 容 易 做 如 果 直 肠 活 检 未 见 到 淀 粉 样 变, 那 么 就 需 要 做 肾 脏 活 检 来 确 诊 做 肾 脏 活 检 时, 患 儿 需 在 医 院 住 一 夜 活 检 组 织 染 色 后 在 显 微 镜 下 检 查 有 无 淀 粉 样 物 沉 积 FMF 能 够 治 疗 / 治 愈 吗? 能, 可 以 终 生 服 用 秋 水 仙 碱 治 疗 实 际 上 这 种 治 疗 并 不 是 进 行 治 疗 疾 病 本 身, 而 是 来 预 防 反 复 发 作 和 预 防 淀 粉 样 变 性 的 发 生 然 而, 如 果 病 人 停 止 用 药, 反 复 发 作 和 淀 粉 样 变 性 的 危 险 将 同 原 来 一 样 存 在 FMF 的 治 疗 是 什 么? FMF 的 治 疗 非 常 简 单 廉 价, 而 且 没 有 较 大 的 药 物 副 作 用 目 前, 秋 水 仙 碱 是 唯 一 用 于 治 疗 FMF 的 药 物 诊 断 本 病 后, 患 儿 必 须 终 生 服 药 正 确 用 药 可 使 发 作 减 少 60% 左 右,30% 的 病 人 可 获 得 部 分 效 果,5~10% 的 病 人 治 疗 无 效 秋 水 仙 碱 治 疗 不 仅 可 以 控 制 发 作, 而 且 可 以 减 少 淀 粉 样 变 性 的 危 险 性 因 此, 对 于 医 生 来 说, 重 要 的 是 要 反 复 向 病 人 及 其 父 母 解 释 每 天 遵 医 嘱 服 药 的 必 要 性 病 人 的 依 从 性 非 常 重 要 如 果 建 立 了 这 种 依 从 关 系, 那 么 患 儿 则 可 以 正 常 生 活, 寿 命 正 常 没 有 医 生 的 指 导, 父 母 不 能 减 量 药 物 已 经 开 始 发 作 时, 不 应 该 改 变 秋 水 仙 碱 的 用 量, 增 加 剂 量 是 无 效 的 重 要 的 是 预 防 将 来 的 发 作 还 没 有 与 秋 水 仙 碱 有 相 互 作 用 的 药 物 可 以 加 用 有 几 项 研 究 是 关 于 其 他 的 治 疗 方 法 的, 如 γ 干 扰 素 抗 -TNF 治 疗 和 沙 利 度 胺 但 是 还 没 有 关 于 这 些 药 物 有 效 性 和 安 全 性 的 足 够 资 料 药 物 治 疗 的 副 作 用 有 哪 些? 5
对 于 父 母 来 讲, 不 太 容 易 接 受 让 它 们 的 孩 子 终 生 服 用 这 种 药 片 通 常 他 们 会 担 心 秋 水 仙 碱 可 能 的 副 作 用 秋 水 仙 碱 是 一 种 安 全 的 药 物, 只 有 很 小 的 负 作 用, 多 在 减 量 后 好 转 最 常 见 的 副 作 用 是 腹 泻 一 些 患 儿 由 于 频 繁 的 水 样 便 而 不 能 耐 受 所 给 剂 量 对 于 这 种 患 儿, 应 当 减 少 剂 量 直 至 患 儿 能 够 耐 受, 然 后 再 缓 慢 地 小 剂 量 地 增 加 剂 量 直 至 恢 复 到 相 应 剂 量 其 他 的 副 作 用 有 恶 心 呕 吐 及 腹 部 痉 挛 性 痛 偶 有 病 人 可 引 起 肌 肉 无 力 外 周 血 细 胞 数 量 ( 白 细 胞 红 细 胞 和 血 小 板 ) 可 偶 尔 有 降 低, 随 着 剂 量 的 减 少 可 以 恢 复 治 疗 剂 量 下, 罕 见 精 子 数 目 减 少 在 妊 娠 和 哺 乳 期 间 女 性 病 人 不 必 停 止 服 用 秋 水 仙 碱 治 疗 持 续 多 长 时 间? 治 疗 为 终 生 的 预 防 性 治 疗 非 传 统 或 辅 助 治 疗 有 哪 些? 没 有 这 一 类 的 治 疗 需 要 什 么 样 的 定 期 检 查? 接 受 治 疗 的 患 儿 应 该 至 少 一 年 进 行 两 次 血 液 和 尿 液 检 查 该 病 将 持 续 多 长 时 间? 该 病 为 终 生 性 疾 病 该 病 的 远 期 进 展 ( 预 后 ) 如 何? 如 果 正 确 地 终 生 服 用 秋 水 仙 碱,FMF 患 儿 可 正 常 生 活 但 是, 如 果 延 迟 诊 断 或 对 治 疗 的 依 从 性 不 够, 那 么 发 生 淀 粉 样 变 性 的 危 险 性 增 高, 这 就 有 可 能 预 后 不 良 发 生 淀 粉 样 变 性 的 患 儿 可 能 需 要 肾 移 植 生 长 迟 缓 并 不 是 FMF 的 主 要 问 题 但 是 在 一 些 患 儿 中, 青 春 期 生 长 发 育 ( 生 长 增 速 期 ) 只 有 在 接 受 秋 水 仙 碱 治 疗 后 才 得 以 恢 复 FMF 是 否 有 完 全 恢 复 的 可 能? 没 有, 因 为 FMF 是 遗 传 性 疾 病 但 是, 终 生 接 受 秋 水 仙 碱 治 疗 给 与 了 病 人 过 正 常 生 活 的 机 会, 生 活 不 受 限 制, 而 且 没 有 发 生 淀 粉 样 变 性 的 危 险 6
日 常 生 活 怎 样? FMF 对 儿 童 和 其 家 庭 的 日 常 生 活 有 何 影 响? 在 本 病 确 诊 之 前, 儿 童 和 家 庭 会 经 历 很 多 麻 烦 由 于 患 儿 严 重 的 腹 痛 胸 痛 或 关 节 痛, 家 人 不 得 不 频 繁 带 其 去 医 院 就 诊 一 些 患 儿 由 于 错 误 诊 断 而 遭 受 了 不 必 要 的 手 术 当 本 病 诊 断 后, 患 儿 和 家 人 都 能 过 上 几 乎 完 全 正 常 的 生 活 一 些 家 庭 甚 至 忘 记 了 孩 子 患 有 FMF 这 可 能 是 危 险 的, 因 为 意 识 到 疾 病 的 存 在 可 以 促 进 对 药 物 的 依 从 性 唯 一 的 问 题 可 能 是 终 生 用 药 的 心 理 压 力 这 可 能 通 过 对 患 儿 - 家 长 的 教 育 来 克 服 关 于 上 学 应 该 怎 样 做 呢? 频 繁 发 作 使 上 学 成 为 问 题 但 是 开 始 接 受 秋 水 仙 碱 治 疗 后, 这 已 不 再 是 重 要 问 题 了 应 该 告 知 老 师 关 于 疾 病 的 情 况, 以 及 如 果 在 学 校 发 作 时 应 该 采 取 何 种 措 施 运 动 方 面 怎 么 样? 接 受 秋 水 仙 素 终 生 治 疗 的 FMF 病 人, 可 以 进 行 任 何 他 们 想 要 做 的 运 动 唯 一 的 问 题 是 慢 性 关 节 炎 可 能 会 引 起 病 变 关 节 的 活 动 受 限 饮 食 方 面 怎 么 样? 没 有 特 殊 饮 食 气 候 能 否 影 响 该 病 的 过 程? 不 能 孩 子 能 否 接 受 预 防 接 种? 是 的, 孩 子 可 以 接 受 预 防 接 种 病 人 的 性 生 活 妊 娠 及 生 育 控 制? 在 应 用 秋 水 仙 碱 治 疗 该 病 前,FMF 病 人 有 生 育 方 面 的 问 题 但 是 在 应 用 秋 水 仙 碱 治 疗 后, 这 一 问 题 就 不 存 在 了 妊 娠 期 间 必 须 服 药 7