多 囊 卵 巢 综 合 征 诊 治 及 进 展 上 海 交 通 大 学 医 学 院 附 属 瑞 金 医 院 上 海 市 内 分 泌 代 谢 病 研 究 所 陈 名 道 2012.12.
多 囊 卵 巢 综 合 征 (PCOS) Stein-Leventhal 综 合 征 1935 患 病 率 : 育 龄 妇 女 5%-10% 闭 经 女 性 20% 多 毛 高 雄 激 素 血 症 女 性 80% 育 龄 期 无 排 卵 不 育 患 者 30%
患 病 率 : 种 族 和 环 境 因 素 汉 族 育 龄 妇 女 :6.46%( 山 东 济 南 烟 台 ) 墨 西 哥 育 龄 妇 女 :~6% 育 龄 美 籍 墨 西 哥 妇 女 :12.8%
症 状 月 经 紊 乱 : 稀 发 无 排 卵 继 发 闭 经 高 雄 激 素 症 状 : 多 毛 症 痤 疮 肌 肉 发 达 声 音 低 沉 超 重 肥 胖 : 半 数 BMI>25 黑 棘 皮 症 : 胰 岛 素 抵 抗 的 皮 肤 表 现 可 伴 高 血 脂 糖 尿 病 心 血 管 疾 病 偶 见 心 理 障 碍 内 膜 癌 变 概 率 增 加
涉 及 多 种 健 康 风 险 内 分 泌 代 谢 失 调 生 育 肥 胖 糖 尿 病 与 心 血 管 疾 病 风 险 肿 瘤 防 控 慢 性 炎 症 外 观 社 交 心 理 健 康 患 者 就 诊 : 内 分 泌 科 妇 科 皮 肤 科 神 经 精 神 科
病 因 探 讨 一 遗 传 因 素 : 常 染 色 体 显 性 遗 传 二 宫 内 发 育 迟 缓 或 过 期 妊 娠 三 环 境 中 的 干 扰 物 : 如 二 噁 英 与 双 酚 胺 四 肥 胖 胰 岛 素 抵 抗
PCO 与 PCOS 是 两 个 不 完 全 相 同 概 念 PCO 仅 是 一 个 形 态 学 特 征, 指 卵 巢 慢 性 无 排 卵 反 应, 正 常 妇 女 一 生 中 20-25% 出 现 过 此 形 态 特 征, 但 多 数 无 月 经 紊 乱 和 高 雄 激 素 血 症 PCOS 是 一 种 综 合 征, 包 括 肥 胖 月 经 紊 乱 高 雄 激 素 血 症 等 表 现
实 验 室 检 查 睾 酮 雄 烯 二 酮 游 离 睾 酮 SHBG DHEAs 卵 泡 期 LH LH/FSH=2-3 雌 酮 / 雌 二 醇 >1 45% 胰 岛 素 OGTT 高 胰 岛 素 反 应, 血 糖 曲 线 正 常 范 围 Incretin (GIP)
B 超 卵 巢 增 大 2-9 mm 小 卵 泡 增 加 分 布 于 皮 质 区 沿 周 边 排 列 间 质 回 声 增 强 增 大 卵 泡 数 量 应 包 括 横 面 与 纵 面 扫 描, 阴 道 超 声 较 准 确 卵 巢 体 积 计 算 (ml): 0.5 长 (cm) 宽 (cm) 厚
诊 断 标 准 1. 月 经 紊 乱 稀 发 排 卵 或 无 排 卵 2. 高 雄 激 素 的 临 床 表 现 或 高 雄 激 素 血 症 3. 卵 巢 多 囊 性 改 变, 一 侧 或 双 侧 直 径 2-9 mm 的 卵 泡 12 个 和 / 或 卵 巢 体 积 10ml 上 述 3 条 中 符 合 2 条, 并 排 除 其 他 高 雄 激 素 病 因 : 先 天 性 肾 上 腺 皮 质 增 生, 库 欣, 分 泌 雄 激 素 的 肿 瘤, 及 其 他 引 起 排 卵 障 碍 的 疾 病 : 高 泌 乳 素 血 症, 卵 巢 早 衰, 垂 体 或 下 丘 脑 闭 经, 甲 状 腺 功 能 异 常
排 除 标 准 和 鉴 别 标 准 如 PRL 应 排 除 垂 体 瘤,20-35%PCOS 患 者 可 有 PRL 轻 度 升 高 若 稀 发 排 卵 或 无 排 卵, 应 测 定 卵 泡 刺 激 素 (FSH) 和 雌 激 素 (E2), 排 除 卵 巢 早 衰 和 中 枢 性 闭 经, 测 定 甲 状 腺 功 能, 排 除 甲 减 或 甲 亢 的 影 响 伴 高 雄 激 素 血 症 或 有 明 显 高 雄 激 素 临 床 表 现 者, 应 排 除 非 典 型 肾 上 腺 皮 质 增 生 (NCAH) 库 欣 和 分 泌 雄 激 素 的 卵 巢 肿 瘤
两 种 临 床 类 型 (Barbiera) 1. 以 LH 升 高 为 主 : 不 肥 胖,LH FSH 正 常,LH/FSH GnRH 释 放 频 度 胰 岛 素 抵 抗 少, 大 多 到 妇 科 就 诊 2. 伴 高 胰 岛 素 血 症 : 肥 胖, 黑 棘 皮 综 合 征 ( 胰 岛 素 受 体 基 因 突 变 ), 胰 岛 素 抵 抗 明 显, 到 内 分 泌 科 就 诊 多
临 床 演 变 胎 儿 期 : 暴 露 于 过 多 雄 激 素 的 环 境 者 生 产 后 小 儿 易 患 PCOS 儿 童 期 : 体 重 增 加 过 快 青 春 前 期 : 阴 毛 早 现 青 春 期 : 轻 度 多 毛, 无 排 卵 月 经, 育 龄 期 : 不 孕, 孕 后 自 然 流 产, 或 逐 渐 趋 于 正 常, 有 规 律 排 卵 绝 经 期 : 一 般 与 正 常 人 无 异
鉴 别 诊 断 库 欣 综 合 征 11-OH 化 酶 或 21-OH 化 酶 缺 乏 高 PRL 血 症 及 PRL 肿 瘤 卵 巢 / 肾 上 腺 性 性 激 素 肿 瘤 特 发 性 多 毛 症
近 期 功 能 障 碍 及 远 期 并 发 症 PCOS 无 排 卵 者 可 致 不 孕, 远 期 可 致 : 肿 瘤 : 子 宫 内 膜 增 生, 癌 变 雌 孕 激 素 比 例 失 调 : 良 性 乳 腺 增 生 糖 尿 病 : 发 病 率 为 正 常 人 7 倍 高 血 压 和 血 脂 异 常 症 心 血 管 病 死 率 不 增 高 ( 雌 激 素 保 护?)
病 理 生 理 一 高 雄 激 素 主 要 来 源 于 卵 巢 二 卵 泡 膜 细 胞 对 LH 过 度 反 应, 导 致 多 囊 三 调 节 因 子 异 常 抑 制 素 与 雄 激 素 互 相 促 进, 阻 止 卵 泡 成 熟 四 原 发 性 GnRH 和 / 或 LH 脉 冲 性 释 放 异 常 五 高 胰 岛 素 血 症 其 与 高 雄 激 素 水 平 的 关 系 尚 待 阐 明
治 疗 目 的 无 生 育 要 求 患 者 的 治 疗 减 轻 体 重 减 少 多 毛 防 止 可 能 的 代 谢 及 心 血 管 并 发 症 恢 复 正 常 月 经 ( 年 轻 者 )
治 疗 目 的 要 求 生 育 的 患 者 恢 复 正 常 月 经 促 使 无 排 卵 的 患 者 排 卵 获 得 正 常 妊 娠
基 础 治 疗 : 调 整 生 活 方 式 : 控 制 摄 入 量, 运 动, 戒 烟, 戒 酒 肥 胖 者 使 体 重 下 降 至 正 常 范 围 可 以 减 轻 甚 或 阻 止 PCOS 长 期 发 展 的 不 良 后 果
药 物 治 疗 ( 一 ) 月 经 紊 乱 的 调 节 : 激 素 治 疗 内 分 泌 科 与 妇 科 医 师 配 合 功 血 : 雌 激 素 或 雌 + 孕 激 素 闭 经 : 甲 羟 孕 酮 撤 退 出 血 后 做 人 工 周 期 多 毛 闭 经 : 达 因 -35 接 近 更 年 期 : 定 期 加 服 孕 激 素 肾 上 腺 雄 激 素 : 地 塞 米 松 0.25 mg q.o.d.
药 物 治 疗 ( 二 ) 肥 胖 高 胰 岛 素 血 症 二 甲 双 胍 TZD 类 药 阿 卡 波 糖 肠 促 胰 素
治 疗 ( 三 ) 高 雄 激 素 血 症 的 治 疗 首 选 药 物 : 达 英 -35 优 点 : 改 善 高 雄 激 素 血 症 及 其 临 床 表 现 有 效 避 孕 恢 复 规 律 月 经, 可 自 我 计 划 安 排 避 免 子 宫 内 膜 癌 的 发 生
孕 激 素 适 应 证 无 高 雄 激 素 临 床 表 现 无 高 雄 激 素 血 症 无 胰 岛 素 抵 抗 无 排 卵 以 上 四 种 情 况 需 同 时 存 在
孕 激 素 恢 复 规 律 月 经 保 护 子 宫 内 膜 减 少 子 宫 内 膜 癌 发 生 费 用 低 对 PCO 本 身 无 用
治 疗 ( 四 ) 促 进 生 育 : 大 部 分 由 妇 产 科 和 生 殖 医 学 中 心 医 师 执 行 克 罗 米 芬 : 第 一 个 合 成 口 服 促 排 卵 药 物 用 法 : 月 经 周 期 或 撤 药 出 血 第 5 天 50mg q.d. 5 天 为 一 线 用 药 促 性 腺 激 素 :HCG HMG GnRHa, 用 于 对 克 罗 米 芬 有 抵 抗 者, 微 创 卵 巢 打 孔 术 体 外 受 精
用 抗 高 血 糖 药 物 治 疗 PCOS 的 最 新 研 究 二 甲 双 胍 TZD GIP GLP-1?
二 甲 双 胍 用 于 PCOS 的 依 据 PCOS 患 者 半 数 以 上 肥 胖 或 超 重 体 重 正 常 的 PCOS 患 者 胰 岛 素 敏 感 性 下 降, 不 同 程 度 地 存 在 胰 岛 素 抵 抗 和 高 胰 岛 素 血 症 高 胰 岛 素 作 用 于 卵 巢 的 卵 泡 膜 细 胞, 使 其 增 殖, 卵 泡 膜 细 胞 层 增 厚, 阻 碍 排 卵 高 胰 岛 素 状 态 与 LH 一 起 促 进 卵 泡 膜 细 胞 中 雄 激 素 的 合 成 PCOS 患 者 多 数 伴 糖 耐 量 减 退
PCOS OGTT 和 OGIRT 曲 线 Glucose and insulin responses in OGTT., Premenopause control;, postmenopause control;, premenopause PCOS ;,postmenopause PCOS. *, AUC significantly higher in women with PCOS than in controls, P 0.007. JCEM 2011, 96:1827-1834
PCOS 胰 岛 素 抵 抗 和 胰 岛 素 释 放 指 数 HOMA-IR and Matsuda index values in pre- and postmenopausal women with PCOS and control (contr) women. JCEM 2011, 96:1827-1834
从 妊 娠 第 1 个 3 月 至 分 娩 PCOS 用 二 甲 双 胍 的 效 果 ( 体 重 ) JCEM 2010, 95:E448-E455
问 题 青 春 期 PCOS 患 者 用 二 甲 双 胍 是 否 有 用? 非 肥 胖 的 PCOS 患 者 是 否 适 合 用 二 甲 双 胍? 孕 妇 用 二 甲 双 胍 对 妊 娠 和 胎 儿 有 无 影 响?
二 甲 双 胍 治 疗 青 春 期 PCOS 综 合 征 的 疗 效 中 华 内 分 泌 代 谢 杂 志 2012,28:631-634 6 个 月 非 随 机 的 同 期 对 照 试 验 二 甲 双 胍 治 疗 组 : 135 例, 连 续 服 用 二 甲 双 胍, 如 无 自 发 排 卵, 每 2 个 月 用 醋 酸 甲 羟 孕 酮 保 护 子 宫 内 膜 对 照 组 :45 例, 仅 每 2 个 月 用 醋 酸 甲 羟 孕 酮 保 护 子 宫 内 膜
结 果 (6 个 月 后 ) 二 甲 双 胍 组 空 腹 胰 岛 素 水 平 HOMA-IR T 及 LH 均 下 降 (p<0.05); 对 照 组 无 显 著 变 化 二 甲 双 胍 组 74.81% 恢 复 排 卵, 对 照 组 无 自 发 排 卵 回 归 分 析 : 排 卵 恢 复 与 空 腹 胰 岛 素 和 HOMA-IR 呈 负 相 关 (p<0.05) 中 华 内 分 泌 代 谢 杂 志 2012,28:631-634
二 甲 双 胍 治 疗 对 PCOS 患 者 受 孕 与 活 产 率 的 影 响 一 多 中 心 随 机 双 盲 安 慰 剂 对 照 试 验 320 例 PCOS 无 排 卵 无 糖 尿 病 患 者 随 机 分 为 两 组 治 疗 组 : 肥 胖 者 Met 1000mg b.i.d.; 非 肥 胖 者 Met 500mg + 1000mg/d 对 照 组 : 相 应 剂 量 安 慰 剂 3 个 月 未 孕, 两 组 均 加 克 罗 米 芬 等 促 排 卵 措 施, 妊 娠 试 验 判 定 受 孕 与 否 孕 后 继 续 Met 或 安 慰 剂 12 周 JCEM 2012, 97:1492-1500
PCOS 患 者 用 二 甲 双 胍 后 受 孕 率 上 升 Pregnancy rates in the metformin and placebo groups in the whole population (intent to treat analysis). JCEM 2012, 97:1492-1500
PCOS 用 二 甲 双 胍 后 受 孕 率 增 加 在 肥 胖 患 者 中 表 现 更 为 明 显 Pregnancy rates in the metformin and placebo groups in the obese and nonobese women (intent to treat analysis). JCEM 2012, 97:1492-1500
PCOS 患 者 用 二 甲 双 胍 者 受 孕 活 产 率 增 加 Live birth rates in the metformin and placebo groups in the whole population and in the nonobese and obese subjects. JCEM 2012, 97:1492-1500
妊 娠 后 PCOS 用 二 甲 双 胍 后 状 态 比 较 二 甲 双 胍 组 (%) 安 慰 剂 组 (%) 危 险 差 (%) P 值 先 兆 子 痫 9/108(8.3) 5/108(4.6) 3.7% 0.27 早 产 (<37 周 ) 3/108(2.8) 11/108(10.2) -7.4% 0.03 新 GDM 18/100(18.0) 18/98(18.4) -0.2% 0.97 综 合 28/108(25.9) 30/108(27.8) -1.9% 0.76 JCEM 2010, 95:E448-E455
Cochrane meta 分 析 (2010) 与 安 慰 剂 或 空 白 对 照 相 比, 二 甲 双 胍 的 治 疗 效 益 : 排 卵 率 上 升 (OR:1.81, 95%CI: 1.13-2.93) 受 孕 率 上 升 (OR:2.31, 95%CI: 1.52-3.51) 活 产 率 增 加 (OR:1.80, 95%CI: 0.52-6.16) Tang T et al. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2010
TZD 治 疗 PCOS 有 报 道 TZD 治 疗 育 龄 不 孕 女 性 糖 尿 病 患 者 时 有 促 排 卵 现 象, 引 起 意 外 妊 娠 国 人 报 道 PCOS 患 者 口 服 罗 格 列 酮 4 mg/ 日 12 周 使 30 例 月 经 稀 发 的 PCOS 患 者 25 例 恢 复 排 卵,90 个 周 期 50% 排 卵 ( 中 华 妇 产 科 杂 志 2002,37:271)
最 新 综 合 8 项 TZD 治 疗 PCOS 的 Meta 分 析 (Du et al. Adv. Ther 2012,29:763-774) 观 察 项 目 TZD 组 95%CI 对 照 组 P 值 胰 岛 素 浓 度 -1.50-0.12 0.021 空 腹 血 糖 -1.06-0.05 0.031 多 毛 计 分 0.57 0.10 0.169 雄 激 素 浓 度 -0.64 0.09 0.141 体 重 下 降 0.13 0.66 0.003
小 结 对 伴 有 胰 岛 素 抵 抗 的 PCOS 患 者 用 二 甲 双 胍 和 / 或 TZD 类 治 疗, 对 改 善 血 糖 水 平 和 高 胰 岛 素 血 症 有 显 著 效 益 最 新 研 究 提 示 二 甲 双 胍 对 PCOS 患 者 受 孕 胎 儿 发 育 及 妊 娠 过 程 可 能 会 有 一 定 帮 助 ;TZD 的 效 益 尚 待 进 一 步 证 实
PCOS 痤 疮 治 疗 建 立 正 确 的 心 理 准 备 治 疗 的 目 的 是 预 防 新 的 病 损, 而 不 是 治 疗 时 已 出 现 的 病 损 规 律 生 活, 清 淡 饮 食, 清 洁 保 养, 不 用 偏 方 有 效 的 治 疗 需 要 数 月 保 护 皮 肤 : 清 水 洗 脸, 但 不 能 过 分 清 洗, 忌 用 手 积 压 搔 抓
雄 激 素 的 来 源 腺 外 组 织
血 中 检 测 代 谢 物 反 映 雄 激 素 来 源 DHEAs( 硫 酸 脱 氢 表 雄 酮 ) 肾 上 腺 来 源, 反 映 肾 上 腺 产 生 雄 激 素 能 力 DHEAs : 肾 上 腺 肿 瘤, 先 天 性 肾 上 腺 增 生, Cushing 综 合 征 DHEAs>700 μg/dl, 基 本 可 诊 断 肾 上 腺 肿 瘤 DHEAS 正 常, 基 本 上 可 排 除 肾 上 腺 源 的 雄 激 素 增 多 可 能
血 中 检 测 代 谢 物 反 映 雄 激 素 来 源 双 氢 睾 酮 (DHT) DHT 由 腺 外 组 织 代 谢 产 生, 反 映 腺 外 组 织 产 生 雄 激 素 的 能 力 DHT 的 代 谢 产 物 3α- 雄 烷 二 醇 - 葡 萄 糖 醛 酸, 在 多 种 原 因 的 多 毛 症 中 均 明 显 升 高
PCOS 痤 疮 治 疗 用 激 素 治 疗 高 雄 激 素 血 症 雌 激 素 : 刺 激 SHBG 生 成, 减 少 游 离 睾 酮 量, 缩 小 皮 脂 腺 体 积, 并 抑 制 皮 脂 腺 细 胞 内 脂 质 合 成 孕 激 素 : 为 5α 还 原 酶 抑 制 剂, 通 过 负 反 馈, 使 血 浆 中 T 及 DHT 下 降, 阻 断 雄 激 素 与 其 受 体 结 合, 与 雌 激 素 合 用 可 防 子 宫 内 膜 过 度 增 生 达 因 -35: 每 片 含 醋 酸 环 丙 孕 酮 2 mg+ 炔 雌 醇 35 μg, 用 21 天 停 7 天, 疗 程 3-4 月 不 良 反 应 : 少 量 宫 血, 乳 房 胀 痛, 面 部 发 红, 体 重 增 加, 深 静 脉 血 栓, 黄 褐 斑 等
PCOS 痤 疮 治 疗 安 体 舒 通 : 醛 固 酮 类 拮 抗 剂 抑 制 皮 脂 腺 的 生 长 和 皮 脂 分 泌 抑 制 5α 还 原 酶, 减 少 睾 酮 向 DHT 转 换 可 用 至 1 mg/kg/d,3~6 个 月 甲 氰 咪 胍 ( 西 咪 替 丁 ): 竞 争 性 阻 断 DHT 与 受 体 结 合 从 而 抑 制 皮 脂 分 泌 200 mg tid 4~6 周
总 结 PCOS 是 一 种 以 排 卵 障 碍 高 雄 激 素 为 主 要 特 点 的 病 因 尚 不 明 的 Syndrome 下 丘 脑 - 垂 体 - 卵 巢 - 外 周 代 谢 均 表 现 为 不 同 程 度 的 失 调 和 异 常, 实 际 上 是 一 种 生 理 环 路 的 持 续 性 的 功 能 障 碍 目 前 的 治 疗 仅 只 是 针 对 环 路 中 的 各 个 组 分 的 对 症 治 疗, 而 未 能 消 除 病 因 和 / 或 完 全 打 断 发 病 环 路
THANKS!