局 部 应 用 派 丽 奥 与 牙 康 比 较 治 疗 成 人 慢 性 牙 周 炎 的 Meta 分 析 李 思 敏 郭 良 微 * 丁 玲 哈 尔 滨 医 科 大 学 附 属 口 腔 医 院 牙 周 病 科 ( 哈 尔 滨 150001) 摘 要 目 的 系 统 评 价 局 部 应 用 派 丽 奥 (2% 盐 酸 米 诺 环 素 软 膏 ) 与 牙 康 ( 甲 硝 唑 棒 ) 比 较 治 疗 成 人 慢 性 牙 周 炎 的 临 床 疗 效 方 法 计 算 机 检 索 PubMed The Cochrane Library EMbase CNKI CBM 和 WanFang Data 数 据 库, 查 找 派 丽 奥 与 牙 康 比 较 治 疗 慢 性 牙 周 炎 的 随 机 对 照 试 验 (RCT), 并 追 溯 纳 入 文 献 的 参 考 文 献, 文 献 检 索 时 限 均 从 建 库 至 2012 年 7 月 由 2 名 评 价 员 按 照 纳 入 和 排 除 标 准 独 立 进 行 文 献 筛 选 资 料 提 取 和 评 价 纳 入 研 究 的 方 法 学 质 量 后, 采 用 RevMan 5.0 软 件 进 行 Meta 分 析 结 果 最 终 纳 入 7 个 RCT,737 例 受 试 者 Meta 分 析 结 果 显 示 : 治 疗 后 两 组 在 探 诊 深 度 [MD=0.26,95%CI( 0.35,0.87),P=0.] 临 床 附 着 水 平 [MD= 0.10,95%CI( 0., ),P=0.] 龈 沟 出 血 指 数 [MD=0.12,95%CI( 0.30,0.53),P=0.59] 和 菌 斑 指 数 [MD=0.07,95%CI( 0.09,0.22), P=0.] 的 改 变 方 面, 差 异 均 无 统 计 学 意 义 结 论 现 有 研 究 证 据 表 明, 在 牙 周 基 础 治 疗 后, 局 部 应 用 派 丽 奥 和 牙 康 治 疗 慢 性 牙 周 炎 的 疗 效 无 显 著 差 异 但 由 于 纳 入 研 究 的 方 法 学 质 量 均 欠 佳, 且 样 本 量 有 限, 因 此 本 系 统 评 价 结 论 尚 需 开 展 更 多 设 计 严 谨 的 高 质 量 大 样 本 RCT 进 一 步 验 证, 并 尽 可 能 延 长 随 访 时 间 以 观 察 长 期 疗 效 关 键 词 米 诺 环 素 ; 甲 硝 唑 ; 牙 周 炎 ; 系 统 评 价 ;Meta 分 析 ; 随 机 对 照 试 验 Periocline versus Yakang for Chronic Periodontitis in Adults: A Meta-Analysis LI Si-min, GUO Liang-wei *, DING Ling Department of Periodontology, Affiliated Stomatological Hospital, Harbin Medical University, Harbin 150001, China Abstract Objective To evaluate the clinical effectiveness of Periocline (2% minocycline hydrochloride ointment) versus Yakang (metronidazole stilus) for treating chronic periodontitis in adults by means of meta-analysis. Methods The following electronic databases as PubMed, The Cochrane Library, EMbase, CNKI, CBM and WanFang Data were searched on computer from inception to July, 2012, and the references of all selected studies were also retrieved to collect the relevant randomized controlled trials (RCTs) on periocline vs. Yakang for chronic periodontitis. According to the inclusion and exclusion criteria, two reviewers independently screened studies, extracted data, and evaluated the methodological quality of the included RCTs. Then meta-analysis was performed using RevMan 5.0 software. Results A total of 7 RCTs involving 737 patients were included. The results of meta-analysis showed that there were no significant differences in probing depth (MD=0.26, 95%CI 0.35 to 0.87, P=0.), clinical attachment level (MD= 0.10, 95%CI 0. to, P=0.), sulcus bleeding index (MD=0.12, 95%CI 0.30 to 0.53, P=0.59), and plaque index (MD=0.07, 95%CI 0.09 to 0.22, P=0.) between the Periocline group and the Yakang group. Conclusion The current evidence shows that based on periodental non-surgical treatment, Periocline is similar to Yakang in improving the symptoms of chronic periodontitis in adults. However, given the low methodological quality and the limited sample size of most included studies, this conclusion still needs to be further proved by conducting more strictly-designed, high-quality and large-scale RCTs. The long-term effectiveness of those 2 treatment modalities also needs to be observed in a longer follow-up duration. Key words Minocycline; Metronidazole; Periodontitis; Systematic review; Meta-analysis; Randomized controlled trial DOI: 10.07/1672-2531.20130038 基 金 项 目 : 黑 龙 江 省 博 士 后 基 金 资 助 ( 编 号 :LBH-Z11065); 哈 尔 滨 市 科 技 创 新 人 才 研 究 专 项 资 金 项 目 ( 编 号 :2007RFQXS080) 作 者 简 介 : 李 思 敏, 女 (1988 年 ~), 硕 士 研 究 生, 医 师, 以 牙 周 病 的 局 部 药 物 治 疗 为 主 要 研 究 方 向 Email: kuailedezhuiqiu@163.com * 通 讯 作 者,Email: guolw70@hotmail.com 224 牙 周 炎 是 一 种 多 因 素 由 多 种 微 生 物 引 起 的 感 染 性 疾 病, 可 导 致 牙 周 支 持 组 织 破 坏 结 缔 组 织 附 着 丧 失 牙 周 袋 形 成, 以 及 牙 槽 骨 吸 收, 最 终 以 牙 齿 松 动 和 缺 失 为 结 局 [1] 牙 周 治 疗 的 主 要 目 标 是 去 除 龈 上 龈 下 的 菌 斑 生 物 膜 以 及 被 厌 氧 菌 侵 袭 的 邻 近 感 染 组 织, 以 改 变 龈 下 微 生 态 环 境, 抑 制 牙 周 组 织 破 坏 的 进 展 [2] 通 常, 这 一 目 标 是 通 过 传 统 治 疗
中 国 循 证 医 学 杂 志 2013, 13(2): 224~230 方 法, 即 刮 治 和 根 面 平 整 (SRP) 来 实 现 的 [1] 然 而, 单 纯 的 机 械 治 疗 并 不 能 清 除 龈 下 微 生 物 环 境 中 所 有 牙 周 致 病 菌 [3], 且 并 非 对 所 有 患 者 有 效 [4] Miani 等 [1,5-8] 的 研 究 结 果 表 明, 在 机 械 和 抗 菌 药 物 联 合 治 疗 之 后, 龈 下 菌 群 的 平 均 数 量 可 大 幅 度 减 少 抗 菌 药 物 治 疗 包 括 药 物 在 局 部 或 全 身 的 辅 助 应 用 [9] 和 全 身 用 药 相 比, 局 部 用 药 治 疗 牙 周 炎 效 果 更 好, 这 是 因 为 针 对 某 种 病 菌 的 药 物 可 以 直 接 放 置 到 牙 周 袋 内, 达 到 杀 灭 病 原 体 的 有 效 药 物 浓 度 [10] 为 了 能 使 抗 菌 药 物 在 牙 周 袋 内 保 持 适 宜 浓 度, 并 维 持 足 够 长 的 时 间, 有 必 要 采 用 局 部 缓 释 系 统, 以 控 制 药 物 浓 度 的 降 低 [10] 为 此, 目 前 关 于 牙 周 袋 内 应 用 药 物 局 部 缓 释 系 统 的 研 究 已 越 来 越 多 [11-13] 盐 酸 米 诺 环 素 (minocycline hydrochloride) 商 品 名 为 派 丽 奥, 它 除 了 具 有 牙 周 袋 内 药 物 浓 度 高 药 物 作 用 时 间 长 等 缓 释 抗 菌 药 物 的 优 点 外, 还 具 有 促 进 牙 周 膜 细 胞 的 根 面 附 着 [14], 促 进 牙 周 组 织 再 生, 抑 制 胶 原 酶 活 性, 促 进 雄 激 素 在 牙 周 组 织 中 的 代 谢 等 特 点 [15] 甲 硝 唑 棒 商 品 名 为 牙 康, 是 一 种 窄 谱 抗 菌 素 [16], 可 以 有 效 杀 灭 专 性 厌 氧 菌, 而 专 性 厌 氧 菌 正 是 慢 性 牙 周 炎 发 病 初 期 和 进 展 期 中 主 要 的 病 原 体 [17] 为 了 客 观 评 价 局 部 应 用 派 丽 奥 与 牙 康 比 较 治 疗 慢 性 牙 周 炎 的 疗 效, 为 临 床 医 师 合 理 用 药 提 供 参 考, 本 研 究 对 局 部 应 用 派 丽 奥 与 牙 康 治 疗 慢 性 牙 周 炎 的 随 机 对 照 试 验 进 行 了 Meta 分 析 1 资 料 与 方 法 1.1 文 献 纳 入 标 准 1.1.1 研 究 类 型 所 有 已 发 表 的 局 部 应 用 派 丽 奥 与 牙 康 治 疗 慢 性 牙 周 炎 的 随 机 对 照 试 验 (RCT), 无 论 是 否 采 用 盲 法 和 分 配 隐 藏 1.1.2 研 究 对 象 18 岁 以 上 成 人, 临 床 诊 断 为 慢 性 牙 周 炎 ; 过 去 1 年 内 未 接 受 过 牙 周 治 疗 ;3 个 月 内 未 服 用 过 抗 生 素 或 非 甾 体 类 抗 炎 药 ; 平 时 不 使 用 含 抗 菌 抑 菌 抗 炎 药 物 的 漱 口 水 ; 全 身 健 康, 无 系 统 性 疾 病, 无 四 环 素 过 敏 史, 妇 女 未 怀 孕 或 哺 乳 1.1.3 干 预 措 施 在 龈 上 洁 治 龈 下 刮 治 和 根 面 平 整 后, 试 验 组 局 部 应 用 派 丽 奥, 每 周 1 次, 连 续 用 药 4 周 ; 对 照 组 局 部 应 用 牙 康, 每 周 2 次, 连 续 用 药 4 周 1.1.4 结 局 指 标 第 5 周 时 的 牙 周 探 诊 深 度 (PD) 的 减 少, 附 着 水 平 (AL) 的 增 加, 龈 沟 出 血 指 数 (SBI) 的 减 少 和 菌 斑 指 数 (PLI) 的 减 少 1.2 文 献 排 除 标 准 1 重 复 报 道 质 量 差 报 道 信 息 太 少 及 结 局 指 2013 中 国 循 证 医 学 杂 志 编 辑 部 论 著 二 次 研 究 标 不 合 理 无 法 利 用 的 文 献 ;2 牙 周 治 疗 期 间 局 部 应 用 除 派 丽 奥 或 牙 康 之 外 的 其 他 药 物 者 ;3 用 药 疗 程 不 同 的 研 究 1.3 检 索 策 略 1.3.1 数 据 库 选 择 计 算 机 检 索 : 按 照 Cochrane 手 册 5.0.1 的 要 求, 针 对 不 同 的 数 据 库 制 定 不 同 的 检 索 策 略, 检 索 的 数 据 库 有 PubMed(1996 ~ 2012.7) The Cochrane Library(1989 ~ 2012.7) EMbase (1984 ~ 2012.7) CNKI(1994 ~ 2012.7) CBM (1996 ~ 2012.7) 以 及 WanFang Data(1996 ~ 2012.7) 等 1.3.2 检 索 策 略 英 文 检 索 词 有 periodontitis chronic periodontitis minocycline minocycline hydrochloride periocline metronidazole yakang 中 文 检 索 词 为 牙 周 炎 慢 性 牙 周 炎 米 诺 环 素 盐 酸 米 诺 环 素 派 丽 奥 甲 硝 唑 牙 康 以 PubMed 和 CNKI 为 例, 具 体 检 索 策 略 见 框 1 1.4 文 献 筛 选 与 资 料 提 取 由 2 位 作 者 根 据 纳 入 与 排 除 标 准 独 立 进 行 文 献 筛 选 资 料 提 取 并 交 叉 核 对, 如 遇 分 歧 讨 论 解 决 框 1 PubMed 和 CNKI 的 检 索 策 略 PubMed 检 索 策 略 : #1 periodontitis #2 chronic periodontitis #3 minocycline #4 minocycline hydrochloride #5 periocline #6 metronidazole #7 yakang #8 #1 OR #2 #9 #3 OR #4 or #5 #10 #6 OR #7 #11 #8 AND #9 AND #10 CNKI 检 索 策 略 : #1 牙 周 炎 #2 慢 性 牙 周 炎 #3 米 诺 环 素 #4 盐 酸 米 诺 环 素 #5 派 丽 奥 #6 甲 硝 唑 #7 牙 康 #8 #1 OR #2 #9 #3 OR #4 OR #5 #10 #6 OR #7 #11 #8 AND #9 AND #10 225
提 取 的 资 料 包 括 : 文 献 题 目 关 键 词 摘 要 材 料 研 究 的 一 般 特 征 方 法 学 特 征 和 病 例 特 点 等 原 文 如 未 叙 述 清 楚, 尽 量 与 作 者 联 系 予 以 补 充, 再 决 定 是 否 纳 入 1.5 文 献 质 量 评 价 按 照 Cochrane 系 统 评 价 员 手 册 5.0.1 版 推 荐 的 质 量 评 价 标 准 评 价 纳 入 研 究 的 方 法 学 质 量 :1 随 机 分 配 方 法 是 否 正 确 ;2 是 否 做 到 分 配 隐 藏, 分 配 方 案 是 否 正 确 ;3 对 研 究 对 象 治 疗 方 案 实 施 者 研 究 结 果 测 量 者 是 否 采 用 盲 法 ;4 结 果 数 据 的 完 整 性 ;5 研 究 报 告 是 否 提 示 无 选 择 性 报 告 结 果 ;6 其 他 偏 倚 来 源, 研 究 是 否 存 在 引 起 高 度 偏 倚 风 险 的 其 他 因 素 以 上 各 条 目 按 是 ( 低 偏 倚 风 险 ) 不 清 楚 及 否 ( 高 偏 倚 风 险 ) 为 评 价 结 果 1.6 统 计 学 方 法 采 用 Cochrane 协 作 网 提 供 的 RevMan 5.0 软 件 进 行 Meta 分 析 对 连 续 性 资 料, 采 用 均 数 差 (MD) 及 其 95%CI 为 疗 效 分 析 统 计 量, 设 定 P<0.05 为 差 异 有 统 计 学 意 义 采 用 χ 2 检 验 判 断 各 研 究 结 果 间 有 无 异 质 性, 采 用 I 2 定 量 判 断 异 质 性 的 大 小 当 纳 入 研 究 结 果 间 的 同 质 性 较 好 时 (P 0.10,I 2 50%), 采 用 固 定 效 应 模 型 进 行 合 并 分 析 ; 当 各 研 究 结 果 间 存 在 统 计 学 异 质 性 (P 0.10,I 2 50%) 时, 在 解 释 异 质 性 原 因 后, 选 择 随 机 效 应 模 型 进 行 分 析 若 临 床 试 验 提 供 的 数 据 不 能 进 行 Meta 分 析 时, 则 只 对 其 进 行 描 述 性 分 析 当 纳 入 研 究 数 5 个 时, 采 用 漏 斗 图 评 估 发 表 偏 倚 如 漏 斗 图 基 本 对 称, 提 示 发 表 偏 倚 可 能 性 较 小 ; 若 漏 斗 图 不 对 称, 提 示 发 表 偏 倚 可 能 性 较 大 2.4.1 牙 周 探 诊 深 度 7 个 研 究 [18-24] 报 道 了 第 5 周 时 的 探 诊 深 度 减 少 值, 受 试 者 737 例 随 机 效 应 模 型 (I 2 =98%)Meta 分 析 结 果 显 示, 虽 然 牙 康 组 的 探 诊 深 度 改 变 量 比 派 丽 奥 组 多 0.26 mm, 但 两 组 差 异 无 统 计 学 意 义 [MD=0.26,95%CI( 0.35,0.87), P=0.]( 图 2) 2.4.2 临 床 附 着 水 平 5 个 研 究 [19,21-24] 报 道 了 第 5 周 时 的 附 着 水 平 增 加 值, 受 试 者 582 例 随 机 效 应 模 型 (I 2 =97%)Meta 分 析 结 果 显 示, 虽 然 派 丽 奥 组 的 附 着 水 平 改 变 量 比 牙 康 组 多 0.10 mm, 但 两 组 差 异 无 统 计 学 意 义 [MD= 0.10,95%CI( 0.,), P=0.]( 图 3) 2.4.3 龈 沟 出 血 指 数 7 个 研 究 [18-24] 报 道 了 第 5 周 时 的 龈 沟 出 血 指 数 减 少 值, 受 试 者 737 例 随 机 效 应 模 型 (I 2 =96%)Meta 分 析 结 果 显 示, 虽 然 牙 康 组 的 龈 沟 出 血 指 数 改 变 量 比 派 丽 奥 组 多 0.12, 但 两 组 差 异 无 统 计 学 意 义 [MD=0.12,95%CI( 0.30,0.53), P=0.59]( 图 4) 2.4.4 菌 斑 指 数 的 改 变 7 个 研 究 [18-24] 报 道 了 第 5 周 时 的 菌 斑 指 数 减 少 值, 受 试 者 737 例 随 机 效 应 模 型 (I 2 =85%)Meta 分 析 结 果 显 示, 牙 康 组 菌 斑 指 数 改 变 量 比 派 丽 奥 组 多 0.07, 但 两 组 差 异 无 统 计 学 意 义 [MD=0.07,95%CI( 0.09,0.22),P=0.]( 图 5) 2.4.5 异 质 性 检 验 异 质 性 的 评 估 是 指 通 过 观 察 治 疗 效 应 及 其 95%CI, 在 Meta 分 析 前 进 行 异 质 性 检 验 上 述 研 究 统 计 了 派 丽 奥 组 和 牙 康 组 探 诊 深 度 附 着 水 平 龈 沟 出 血 指 数 菌 斑 指 数 的 变 化, 异 质 性 检 验 结 果 均 显 示 I 2 >50%, 异 质 性 较 大 采 用 亚 2 结 果 通 过 数 据 库 检 索 获 得 相 关 文 献 (n=631) 通 过 其 他 资 源 补 充 获 得 相 关 文 献 (n=18) 2.1 文 献 检 索 结 果 初 检 出 相 关 文 献 649 篇, 其 中 英 文 395 篇, 中 文 254 篇 通 过 阅 读 文 题 摘 要 和 全 文 排 除 642 篇, 最 终 纳 入 7 个 RCT [18-24], 均 为 中 文 文 献, 共 737 例 患 者, 其 中 试 验 组 472 例 ( 派 丽 奥 组 ), 对 照 组 454 例 ( 牙 康 组 ) 文 献 筛 选 流 程 及 结 果 见 图 1 2.2 纳 入 研 究 的 一 般 特 征 见 表 1 共 纳 入 符 合 条 件 的 慢 性 牙 周 炎 患 者 737 例, 其 中 男 8 例, 女 329 例 7 个 研 究 的 试 验 组 均 使 用 派 丽 奥 软 膏, 对 照 组 均 使 用 甲 硝 唑 棒 用 法 均 为 局 部 用 药 2.3 方 法 学 质 量 评 价 见 表 2 2.4 Meta 分 析 结 果 226 剔 重 后 获 得 文 献 (n=115) 阅 读 文 题 和 摘 要 初 筛 (n=53) 阅 读 全 文 复 筛 (n=36) 纳 入 定 性 合 成 的 文 献 (n=7) 纳 入 定 量 合 成 (Meta 分 析 ) 的 文 献 (n=7) 图 1 文 献 筛 选 流 程 及 结 果 排 除 综 述 类 文 献 (n=17) 排 除 非 随 机 对 照 试 验 用 药 疗 程 与 本 研 究 纳 入 标 准 不 同 的 文 献 (n= 29)
中 国 循 证 医 学 杂 志 2013, 13(2): 224~230 组 分 析 的 方 法 寻 找 产 生 异 质 性 的 原 因 我 们 按 纳 入 时 探 诊 深 度 范 围 不 同, 将 纳 入 研 究 分 为 2 个 临 床 亚 论 著 二 次 研 究 组 (PD 4 mm 为 亚 组 A,PD 5 mm 为 亚 组 B) 进 行 亚 组 分 析 表 1 纳 入 研 究 的 一 般 特 征 及 疗 效 判 断 指 标 纳 入 研 究 例 数 (T/C) 性 别 年 龄 ( 男 / 女 ) ( 岁 ) 随 访 时 间 ( 月 ) 纳 入 时 探 诊 深 度 (mm) 结 局 指 标 基 线 情 况 傅 晓 幼 2010 [18] / 72/51 22 ~ 65 1 4 PD SBI PLI GI 相 似 张 俊 羽 2008 [19] / 30/28 24 ~ 59( 平 均 42.5) 1 4 PD AL SBI PLI 相 似 李 绮 文 2008 [20] / 18/14 35 ~ 68 2 5 PD 8 PD SBI PLI 相 似 梅 雪 2012 [21] / 54/36 37 ~ 56 1 > 5 PD AL SBI PLI 相 似 胡 燕 2011 [22] / 69/51 28 ~ 79( 平 均 49.22±12.67) 1 > 4 PD AL SBI PLI MD 相 似 邹 红 2011 [23] / 80/70 36 ~ 55 1 > 5 PD AL SBI PLI 相 似 陈 家 欢 2010 [24] 113/108 85/79 35 ~ 58 1 6 PD AL SBI PLI 相 似 T: 派 丽 奥 组 ;C: 牙 康 组 表 2 纳 入 研 究 的 方 法 学 质 量 评 价 纳 入 研 究 随 机 分 组 方 法 分 配 隐 藏 盲 法 不 完 整 结 果 数 据 选 择 性 报 告 结 果 其 他 偏 倚 傅 晓 幼 2010 [18] 不 清 楚 否 不 清 楚 否 否 否 张 俊 羽 2008 [19] 不 清 楚 否 研 究 对 象 盲 法 否 否 否 李 绮 文 2008 [20] 不 清 楚 否 不 清 楚 否 否 否 梅 雪 2012 [21] 不 清 楚 否 不 清 楚 否 否 否 胡 燕 2011 [22] 不 清 楚 否 不 清 楚 否 否 否 邹 红 2011 [23] 不 清 楚 否 不 清 楚 否 否 否 陈 家 欢 2010 [24] 不 清 楚 否 研 究 对 象 盲 法 否 否 否 2010 [18] 2008 [20] 2.02 3.43 2.37 2.72 2.02 2.02 0.65 0.62 0.57 0.76 0.76 1. 2.22 1.66 3.5 0.79 0.55 0.64 0.73 14.0% 14.2% 14.3% 14.3% 14.4% 14.4% 14.4% 0.04 (-0.28, 0.36) 2.02 ( 1.76, 2.28) 0.15 (-0.10, 0.) 0.32 ( 0.08, 0.56) -0.78 (-0.99, -0.57) 0.04 (-0.16, 0.24) 0.04 (-0.16, 0.24) 468 453 Heterogeneity: τ²=0.65; χ²=283.29, df=6( P< 0.00001); I²=98% Test foroverall effect: Z=0.84 ( P=0.) 0.26 (-0.35, 0.87) 图 2 治 疗 后 两 组 牙 周 探 诊 深 度 改 变 比 较 的 Meta 分 析 -4-2 0 2 4 0.87 2.9 2.11 0.87 0.86 0.82 0.58 0.84 0.9 4.21 1.25 0.9 0.88 0.72 0.88 0.63 0.71 0.72 19.5% 19.9% 20.2% 20.2% 20.2% -0.03 (-0.38, 0.32) -1.31 (-1., -1.02) 0.86 ( 0.64, 1.08) -0.03 (-0.24, 0.18) -0.03 (-0.24, 0.18) 387 372 Heterogeneity: τ²=0.53; χ²=139.88, df=4( P< 0.00001); I²=97% Test foroverall effect: Z=0.32 ( P=0.) -0.10 (-0., ) -2-1 0 1 2 图 3 治 疗 后 两 组 附 着 水 平 改 变 比 较 的 Meta 分 析 2013 中 国 循 证 医 学 杂 志 编 辑 部 227
1.28 1.17 2.1 1.05 13.4% -0.82 (-1.19, -0.45) 2.6 0.68 13.9% -0.02 (-0.33, 0.29) 2010 [18] 1.89 0.44 1.77 14.5% 0.12 (-0.09, 0.33) 2.85 0.38 1.55 0.71 14.5% 1.30 ( 1.10, 1.50) 2.6 0.68 0.73 14.6% -0.02 (-0.21, 0.17) 0.69 14.6% 0.00 (-0.19, 0.19) 2008 [20] 4.39 0.4 4.22 0.37 14.7% 0.17 ( 0.00, 0.34) 468 453 Heterogeneity: τ²=0.30; χ²=152.24, df=6( P< 0.00001); I²=96% Test foroverall effect: Z= ( P=0.59) 0.12 (-0.30, 0.53) -2-1 0 1 2 图 4 治 疗 后 两 组 龈 沟 出 血 指 数 改 变 比 较 的 Meta 分 析 0.81 0.56 0.53 12.2% -0.04 (-0.28, 0.20) 2010 [18] 1. 0.44 1.31 0.39 13.9% 0.10 (-0.08, 0.28) 2008 [20] 4.03 0.35 3.69 0.36 14.5% 0.34 ( 0.18, 0.50) 0.66 0. 0.46 14.7% -0.19 (-0.34, -0.04) 0.81 0.55 0.52 14.8% -0.04 (-0.19, 0.11) 0.81 0.53 14.9% -0.04 (-0.18, 0.10) 1.7 0. 1.38 0.37 15.0% 0.32 ( 0.18, 0.46) 468 453 Heterogeneity: τ²=0.04; χ²=.09, df=6( P< 0.00001); I²=85% Test foroverall effect: Z=0.83 ( P=0.) 0.07 (-0.09, 0.22) -0.5-0.25 0 0.25 0.5 图 5 治 疗 后 两 组 菌 斑 指 数 改 变 比 较 的 Meta 分 析 0 SE(MD) 0.05 0.1 0.15 MD 0.2-4 -2 0 2 4 图 6 两 组 探 诊 深 度 改 变 量 的 漏 斗 图 分 析 A 组 纳 入 3 个 RCT [18,19,22] 在 探 诊 深 度 减 少 值 附 着 水 平 龈 沟 出 血 指 数 菌 斑 指 数 增 加 值 4 个 指 标 上, 各 研 究 结 果 间 仍 有 异 质 性 (I 2 分 别 为 99% 99% 98% 92%), 随 机 效 应 模 型 Meta 分 析 结 果 显 示, 合 并 效 应 量 MD(95%CI) 分 别 为 0.46( 1.16, 2.08) 0.22( 2.35,1.90) 0.21( 0.90,1.32) 0.08 ( 0.23,0.39) B 组 纳 入 4 个 RCT [20,21,23,24] 在 探 诊 深 度 减 少 值 附 着 水 平 龈 沟 出 血 指 数 3 个 指 标 上, 各 研 究 结 果 间 无 统 计 学 异 质 性 (I 2 分 别 为 27% 0% 0%), 固 定 效 应 模 型 Meta 分 析 结 果 显 示, 合 并 效 应 量 MD(95%CI) 分 别 为 0.11( 0.01,0.22) 0.03( 0.17, 0.11) 0.05( 0.05,0.15); 而 在 菌 斑 指 数 减 少 值 上, 各 研 究 结 果 间 有 异 质 性 (I 2 =82%), 随 机 效 应 模 型 Meta 分 析 结 果 显 示, 合 并 效 应 量 MD(95%CI) 为 0.06( 0.14,0.25) 基 于 以 上 分 析, 我 们 推 测, 产 生 异 质 性 的 原 因 可 能 在 于 纳 入 研 究 时 研 究 对 象 的 病 情 轻 重, 即 纳 入 时 探 诊 深 度 范 围 有 所 不 同 2.4.6 发 表 偏 倚 对 纳 入 的 7 个 派 丽 奥 与 牙 康 比 较 治 疗 慢 性 牙 周 炎 的 RCT 的 探 诊 深 度 改 变 进 行 漏 斗 图 分 析, 结 果 显 示 漏 斗 图 不 对 称, 提 示 存 在 发 表 偏 倚 的 可 能 性 较 大 ( 图 6) 3 讨 论 3.1 疗 效 分 析 牙 周 病 是 局 部 感 染 性 疾 病, 因 此 局 部 用 药 对 牙 周 病 的 治 疗 起 着 举 足 轻 重 的 作 用 近 20 多 年 来, 国 228
中 国 循 证 医 学 杂 志 2013, 13(2): 224~230 内 外 的 缓 释 和 控 释 药 物 体 系 发 展 很 快, 已 成 为 牙 周 病 局 部 用 药 的 一 种 趋 势 由 于 控 释 制 剂 很 难 制 成, 因 此, 目 前 临 床 上 多 用 的 是 缓 释 体 系 缓 释 剂 的 共 同 优 点 是 用 药 量 及 用 药 次 数 减 少, 药 效 选 择 性 提 高, 药 效 持 续 时 间 长, 疗 效 显 著, 并 可 减 少 或 消 除 某 些 药 物 特 别 是 抗 菌 素 口 服 应 用 可 能 出 现 的 某 些 副 作 用 [25] 临 床 上 常 用 的 牙 周 缓 释 剂 有 四 环 素 类 硝 基 咪 唑 类 和 洗 必 泰 等 四 环 素 类 药 物 主 要 包 括 盐 酸 四 环 素 米 诺 四 环 素 和 强 力 霉 素 等, 硝 基 咪 唑 类 药 物 主 要 包 括 甲 硝 唑 替 硝 唑 和 奥 硝 唑 等 派 丽 奥 软 膏 的 有 效 成 分 为 盐 酸 米 诺 环 素, 通 过 干 扰 细 菌 蛋 白 质 合 成 降 解 胶 原 酶 活 性, 影 响 破 骨 细 胞 的 形 态 和 功 能 等 作 用 机 制, 可 促 进 牙 周 组 织 的 再 生, 抑 制 骨 吸 收, 有 利 于 新 骨 形 成 [26] 派 丽 奥 能 牢 固 地 吸 附 于 根 面, 并 以 活 性 状 态 持 续 释 放, 这 种 作 用 可 维 持 48 小 时 ~ 14 天 [27], 药 效 至 少 能 维 持 至 停 药 后 4 周, 但 多 种 牙 周 可 疑 致 病 菌 对 此 类 药 物 易 产 生 耐 药 株 牙 康 的 有 效 成 分 为 甲 硝 唑, 作 用 机 制 主 要 通 过 硝 基 被 厌 氧 菌 还 原, 产 生 细 胞 毒 物 质, 抑 制 敏 感 菌 的 脱 氧 核 糖 酸 合 成, 使 细 菌 死 亡 [28] 它 具 有 抗 专 性 厌 氧 菌 能 力, 对 牙 龈 卟 啉 单 胞 菌 中 间 普 氏 菌 具 核 酸 杆 菌 等 牙 周 可 疑 致 病 菌 有 较 强 杀 菌 作 用, 并 且 很 少 产 生 耐 药 株, 但 甲 硝 唑 不 能 抑 制 牙 龈 卟 啉 单 胞 菌 和 中 性 粒 细 胞 产 生 胶 原 酶, 且 与 促 进 牙 周 组 织 再 生 和 抑 制 骨 组 织 吸 收 无 关, 其 有 效 药 物 浓 度 也 仅 能 持 续 2 ~ 3 天 [29] 由 于 派 丽 奥 与 牙 康 这 两 种 缓 释 剂 在 作 用 机 制 或 药 效 持 续 时 间 上 存 在 一 定 不 足, 近 年 来 一 些 学 者 采 用 随 机 对 照 试 验 方 法 对 这 两 种 药 物 辅 助 治 疗 牙 周 炎 的 疗 效 进 行 了 比 较 多 数 报 道 显 示 派 丽 奥 与 牙 康 辅 助 治 疗 牙 周 炎 疗 效 相 似, 但 某 些 研 究 认 为, 派 丽 奥 疗 效 优 于 牙 康 于 是, 吴 昊 等 [29] 采 用 Meta 分 析 评 价 派 丽 奥 与 牙 康 辅 助 治 疗 慢 性 牙 周 炎 的 疗 效, 共 纳 入 4 个 RCT 结 果 显 示, 派 丽 奥 比 牙 康 更 能 显 著 降 低 牙 周 探 诊 深 度 和 菌 斑 指 数, 而 牙 龈 指 数 改 变 差 异 无 统 计 学 意 义 该 研 究 的 不 足 之 处 是 纳 入 RCT 较 少, 且 各 RCT 结 局 指 标 的 测 量 时 间 不 同 而 本 研 究 采 用 Meta 分 析 方 法, 共 纳 入 7 个 RCT, 且 结 局 指 标 的 测 量 时 间 相 同, 均 为 第 5 周 本 研 究 结 果 显 示, 和 牙 康 组 相 比, 局 部 应 用 派 丽 奥 组 在 治 疗 后 第 5 周 时, 探 诊 深 度 的 减 少 附 着 水 平 的 增 加 龈 沟 出 血 指 数 的 减 少 和 菌 斑 指 数 的 减 少 均 不 明 显 (P>0.05), 提 示 在 常 规 牙 周 洁 治 刮 治 和 根 面 平 整 的 基 础 上, 局 部 应 用 派 丽 奥 和 牙 康 治 疗 牙 周 炎 的 疗 效 相 似, 两 者 均 可 明 显 改 善 牙 周 炎 的 临 床 状 况, 药 效 持 久, 使 2013 中 国 循 证 医 学 杂 志 编 辑 部 论 著 二 次 研 究 用 方 便, 值 得 临 床 推 广 应 用 3.2 本 研 究 的 局 限 性 尽 管 本 Meta 分 析 制 定 了 严 格 的 纳 入 与 排 除 标 准, 进 行 了 严 格 的 质 量 评 价, 但 本 研 究 仍 存 在 以 下 局 限 性 :1 虽 然 采 用 了 广 泛 的 检 索 策 略, 但 漏 斗 图 分 析 提 示 存 在 潜 在 的 发 表 偏 倚, 在 应 用 研 究 结 果 时 应 加 以 考 虑 ;2 本 研 究 在 筛 选 文 献 过 程 中 对 用 药 疗 程 进 行 了 严 格 限 制, 故 能 够 纳 入 的 RCT 仅 有 7 个 ; 3 国 内 临 床 证 据 等 级 偏 低, 缺 乏 高 质 量 标 准 化 的 RCT 纳 入 的 大 多 数 研 究 未 描 述 具 体 的 随 机 分 配 方 法 盲 法 和 分 配 隐 藏 方 案 的 实 施, 只 有 2 个 研 究 采 用 盲 法, 导 致 纳 入 研 究 存 在 偏 倚 ;4 纳 入 RCT 多 数 缺 乏 长 期 随 访 资 料 ;5 受 研 究 样 本 量 的 限 制 以 及 研 究 设 计 的 局 限, 本 研 究 结 论 尚 需 大 样 本 高 质 量 的 研 究 予 以 证 实 3.3 对 临 床 实 践 及 未 来 研 究 的 启 示 基 于 当 前 发 表 的 证 据, 本 Meta 分 析 结 果 表 明, 局 部 应 用 派 丽 奥 与 牙 康 治 疗 慢 性 牙 周 炎 疗 效 相 似, 这 两 种 缓 释 剂 在 牙 周 炎 的 辅 助 治 疗 方 面 均 可 达 到 同 样 良 好 的 效 果 虽 然 两 种 药 物 的 短 期 疗 效 差 异 不 明 显, 但 两 者 在 给 药 方 式 和 用 药 安 全 性 上 各 有 利 弊 在 牙 周 袋 置 药 的 方 式 上, 使 用 派 丽 奥 较 牙 康 具 有 优 势 在 剂 型 上, 软 膏 状 物 质 较 固 体 物 质 对 患 处 机 械 刺 激 小, 患 者 不 易 产 生 主 观 不 适 应 证 ; 软 膏 特 有 的 口 腔 用 注 射 器 能 使 药 物 很 容 易 到 达 牙 周 袋 深 部 并 充 满 整 个 牙 周 袋, 使 药 物 的 作 用 更 加 直 接, 临 床 操 作 更 为 简 单 方 便 [24] 然 而, 派 丽 奥 在 使 用 安 全 性 方 面 尚 需 引 起 注 意 由 于 盐 酸 米 诺 环 素 有 效 成 分 为 盐 酸 二 甲 胺 四 环 素, 四 环 素 过 敏 的 患 者 不 能 使 用, 且 怀 孕 妇 女 及 儿 童 使 用 盐 酸 米 诺 环 素 药 品 的 安 全 性 尚 未 确 定, 对 于 此 类 患 者 可 选 择 使 用 牙 康 [18] 笔 者 认 为, 对 于 除 孕 妇 之 外 的 成 人 慢 性 牙 周 炎 患 者, 派 丽 奥 比 牙 康 使 用 更 方 便 更 适 用 于 牙 周 病 临 床 治 疗 综 上 所 述, 由 于 本 研 究 存 在 一 些 局 限 性, 使 得 本 Meta 分 析 结 果 的 论 证 强 度 受 到 一 定 程 度 的 影 响, 期 待 今 后 开 展 更 多 大 样 本 多 中 心 方 法 科 学 和 规 范 的 RCT 以 进 一 步 评 价 派 丽 奥 与 牙 康 辅 助 治 疗 成 人 慢 性 牙 周 炎 的 疗 效 差 异, 为 其 临 床 应 用 提 供 可 靠 的 循 证 医 学 证 据 参 考 文 献 1 Miani PK, do Nascimento C, Sato S, et al. In vivo evaluation of a metronidazole-containing gel for the adjuvant treatment of chronic periodontitis: preliminary results. Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2012, 31(7): 11-18. 2 Ribeiro Edel P, Bittencourt S, Zanin IC, et al. Full-mouth ultrasonic 229
debridement associated with amoxicillin and metronidazole in the treatment of severe chronic periodontitis. J Periodontol, 2009, 80(8):1254-1264. 3 Sedlacek MJ, Walker C. Antibiotic resistence in an in vitro subgingival biofilm model. Oral Microbiol Immunol, 2007, 22(5): 333-339. 4 Zandbergen D, Slot DE, Cobb CM, et al. The clinical effect of scaling and root planing and the concomitant administration of systemic amoxicillin and metronidazole: a systematic review. J Periodontal, 2012, 83(5): 1-29. 5 Bogren A, Teles RP, Torresyap G, et al. Locally delivered doxycycline during supportive periodontal therapy: a 3-year study. J Periodontal, 2008, 79(5): 827-835. 6 Paolantonio M, D' Ercole S, Pilloni A, et al. Clinical, microbiologic, and biochemical effects of subgingival administration of a Xanthanbased chlorhexidine gel in the treatment of periodontitis: a randomized multicenter trial. J Periodontol, 2009, 80(9): 1479-1492. 7 Singh S, Roy S, Chumber SK. Evaluation of two local drug delivery systems as adjuncts to mechanotherapy as compared to mechanotherapy alone in management of chronic periodontitis: A clinical, microbiological, and molecular study. J Indian Soc Periodontol, 2009, 13(3): 126-132. 8 Colombo AP, Bennet S, Cotton SL, et al. Impact of periodontal therapy on the subgingival microbiota of severe periodontitis: comparison between good responders and individuals with refractory periodontitis using the human oral microbe identification microarray. J Periodontol, 2012, 83(10): 1279-1287. 9 Rizzo A, Paolillo R, Guida L, et al. Effect of metronidazole and modulation of cytokine production on human periodontal ligament cells. Int Immunopharmacol, 2010, 10(7): 744-0. 10 Reise M, Wyrwa R, Müller U, et al. Release of metronidazole from electrospun poly (L-lactide-co-D/L-lactide) fibers for local periodontitis treatment. Dental Mater, 2012, 28(2): 179-188. 11 Bruschi ML, Jones DS, Panzeri H, et al. Semisolid systems containing propolis for the treatment of periodontal disease: in vitro release kinetics, syringeability, rheological, textural, and mucoadhesive properties. J Pharm Sci, 2007, 96(8): 2074-2089. 12 Sato S, Fonseca MJ, Ciampo JO, et al. Metronidazole-containing gel for the treatment of periodontitis: an in vivo evaluation. Braz Oral Res, 2008, 22(2): 145-150. 13 Tiwari G, Tiwari R, Rai AK. Studies on development of controlled delivery of combination drug(s) to periodontal pocket. Indian J Dent Res, 2010, 21(1): 72-83. 14 欧 阳 翔 英. 牙 周 病 的 药 物 治 疗. 见 : 曹 采 方, 主 编. 临 床 牙 周 病 学. 第 1 版. 北 京 : 北 京 大 学 医 学 出 版 社, 2006: 280. 15 孙 颖, 吴 亚 菲. 米 诺 环 素 在 牙 周 治 疗 中 的 应 用. 牙 体 牙 髓 牙 周 病 学 杂 志, 2003, 13(11): 659-6. 16 Yilmaz S, Kut B, Gursoy H, et al. Er: YAG laser versus systemic metronidazole as an adjunct to nonsurgical periodontal therapy: a clinical and microbiological study. Photomed Laser Surg, 2012, 30(6): 325-330. 17 Silva MP, Feres M, Sirotto TA, et al. Clinical and microbiological benefits of metronidazole alone or with amoxicillin as adjuncts in the treatment of chronic periodontitis: a randomized placebocontrolled clinical trial. J Clin Periodontol, 2011, 38(9): 828-837. 18 傅 晓 幼, 李 国 峰. 三 种 药 物 对 牙 周 炎 的 临 床 疗 效 研 究. 南 方 医 科 大 学 学 报, 2010, 30(3): 1-3. 19 张 俊 羽. 盐 酸 米 诺 环 素 软 膏 和 甲 硝 唑 棒 治 疗 慢 性 牙 周 病 58 例 的 疗 效 比 较. 广 西 医 学, 2008, 30(2): 238-239. 20 李 绮 文. 米 诺 环 素 辅 助 治 疗 慢 性 牙 周 炎 疗 效 观 察. 中 国 现 代 药 物 应 用, 2008, 2(23): 67. 21 梅 雪. 盐 酸 米 诺 环 素 软 膏 甲 硝 唑 碘 甘 油 对 牙 周 炎 的 效 果 观 察. 中 国 卫 生 产 业, 2012, (6): 54-55. 22 胡 燕. 盐 酸 米 诺 环 素 局 部 治 疗 慢 性 牙 周 炎 的 临 床 效 果 评 价. 中 国 医 药 指 南, 2011, 9(15): 228-230. 23 邹 红. 盐 酸 米 诺 环 素 软 膏 甲 硝 唑 碘 甘 油 对 牙 周 炎 的 临 床 效 果 观 察. 中 国 医 药 导 报, 2011, 8(19): 67-68. 24 陈 家 欢, 陈 金 萍, 张 楠. 盐 酸 米 诺 环 素 软 膏 治 疗 中 重 度 慢 性 牙 周 炎 临 床 疗 效 评 价. 广 州 医 药, 2010, (2): 32-34. 25 韩 宁, 杨 圣 辉. 牙 周 病 缓 释 治 疗 的 进 展. 北 京 口 腔 医 学, 2000, 8(2): 98-. 26 罗 杰, 肖 晓 蓉, 刘 琴, 等. 派 丽 奥 局 部 应 用 治 疗 牙 周 炎 的 疗 效 评 价. 西 部 医 学, 2008, 20(5): 1057-1059. 27 李 湘 明. 甲 硝 唑 联 合 盐 酸 米 诺 环 素 治 疗 牙 周 炎 的 临 床 观 察. 中 国 现 代 医 生, 2010, 48(21): 56-57. 28 王 聃, 邓 嘉 胤. 牙 周 局 部 缓 释 型 制 剂 的 研 究 现 状 及 应 用 进 展. 中 国 组 织 工 程 研 究 与 临 床 康 复. 2010, 14(8): 1437-14. 29 吴 昊, 牛 薇. 派 丽 奥 与 牙 康 局 部 治 疗 牙 周 炎 效 果 的 Meta 分 析. 口 腔 医 学 研 究, 2012, 28(6): 563-569. 收 稿 日 期 :2012 09 13 修 回 日 期 :2012 12 30 本 文 编 辑 : 杜 亮 230