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药 物 制 剂 处 方 设 计 中 国 药 科 大 学 药 剂 学 教 研 室 周 建 平

一 药 物 制 剂 处 方 设 计 前 工 作 1. 处 方 前 工 作 ( 简 称 ) 1) 资 料 收 集 ( 化 学 物 理 和 生 物 学 性 质 等 ) 2) 部 分 前 期 研 究 工 作 ( 药 - 药 药 - 辅 料 相 互 作 用 等 ) 意 义 : 1) 为 选 择 最 佳 剂 型 处 方 工 艺 和 质 量 控 制 提 供 依 据 2) 是 开 发 安 全 有 效 稳 定 的 药 物 制 剂 的 基 础

2. 主 要 方 法 文 献 检 索 : 光 盘 网 络 期 刊 专 利 等 ( 关 键 词 (Keyword Search) 检 索 ) ( 特 征 编 号 (Rxlist-ID) 检 索 ) 分 析 方 法 研 究 :UV HPLC TLC GC MS HPLC-MS 等 理 化 性 质 的 测 定 ( 主 要 对 全 新 化 合 物 )

3. 网 络 文 献 和 光 盘 检 索 IPA( 国 际 药 学 文 摘,70 年 由 美 国 医 院 药 剂 师 学 会 推 出, 收 集 药 理 学 药 剂 学 和 药 物 评 价 等 方 面 的 文 献 信 息 Medline 由 美 国 国 立 图 书 馆 建 立, 收 集 约 4000 多 种 期 刊, 范 围 广 信 息 量 大 中 国 生 物 医 学 文 献 光 盘 数 据 库 Rxlist-The internet Drug Index( hett://www.rxlist.com, 免 费 网, 收 录 大 量 新 上 市 或 即 将 上 市 的 药 物 产 品 )

4. 分 析 方 法 研 究 ( 与 稳 定 性 同 步, 省 时 ) 定 性 分 析 : 显 色 沉 淀 色 谱 等 ( 一 般 应 有 2 种 方 法 ) 定 量 分 析 : 容 量 仪 器 分 析 ( 常 用 ) 有 关 物 质 :TLC HPLC GC 等 晶 型 (X- 衍 射 热 分 析 IR 等 )

5. 药 物 理 化 性 质 的 测 定 1) 溶 解 度 和 pka( 不 同 溶 剂 中 ) 在 ph1~7 范 围 内, 溶 解 度 ( 水 0.9% 氯 化 钠 0.1mol/L 盐 酸 ph7.4 的 磷 酸 盐 缓 冲 液 等 )<1% 可 能 出 现 吸 收 问 题 ; 特 性 溶 出 速 率 >1mg/cm 2 min, 吸 收 一 般 不 受 限 ( 分 子 或 部 分 离 子 型 药 物 才 能 吸 收 )

对 弱 酸 或 弱 碱 性 药 物, 介 质 ph 影 响 其 溶 解 度 以 及 分 子 与 离 子 比 例 ( 药 物 吸 收 一 般 以 分 子 型 为 主 ) Handerson-Hasselbach 公 式 : ph=pka+log[a - ]/[HA]( 弱 酸 性 药 物 ) ph=pka+log[b]/[bh + ]( 弱 碱 性 药 物 ) 令 : 溶 液 中 药 物 总 浓 度 为 S, 分 子 型 药 物 浓 度 为 S 0 则 : ph=pka+log(s-s 0 )/S 0 ( 弱 酸 性 药 物 ) ph=pka+logs 0 / (S-S 0 ) ( 弱 碱 性 药 物 ) 从 方 程 中 可 大 致 认 为,pH 每 改 变 1 个 单 位, 药 物 溶 解 度 将 有 10 倍 的 改 变

药 物 溶 液 沉 淀 ph 的 计 算 : 如 : 磺 胺 嘧 啶 ( 弱 酸 ) 的 pka=6.48, 特 性 溶 解 度 S 0 =3.07 10-4 mol/l, 小 针 浓 度 为 20%(g/ml), 通 常 稀 释 成 1%( 即 4.0 10-2 mol/l) 后 静 脉 滴 注, 输 液 ph 应 保 持 在 多 少 才 能 保 持 输 液 澄 明? ph=pka+log(s-s 0 )/S 0 =8.59( 以 上 ) 因 此, 调 节 ph 可 极 大 地 改 变 弱 酸 和 弱 碱 型 药 物 的 溶 解 度, 从 而 影 响 到 药 物 剂 型 和 制 剂 的 设 计 和 选 择, 药 物 的 吸 收, 但 对 药 物 的 稳 定 性 刺 激 性 及 临 床 应 用 ( 如 口 味 ) 等 应 同 时 考 虑

增 加 溶 解 度 的 方 法 调 节 ph ( 成 盐 ) 复 合 溶 剂 ( 潜 溶 性 ) 助 溶 ( 形 成 络 合 复 合 物 ) 增 溶 ( 小 分 子 和 聚 合 物 胶 束 ) 固 体 分 散 物 和 包 合 物 ( 环 糊 精 即 CD) 等

2) 分 配 系 数 (P, 亲 水 亲 油 特 征 值 ) 1( 最 易 透 过 生 物 膜 吸 收 ) P= 油 相 中 药 物 浓 度 / 水 相 中 药 物 浓 度 ( 常 见 辛 醇 / 水 ) 最 方 便 的 测 定 方 法 : 用 一 定 量 有 机 溶 剂 萃 取 饱 和 水 溶 液 的 药 物 后 测 定 有 机 相 中 的 药 物 量, 计 算 (P= 油 中 药 量 / 水 中 药 量 ) 但 由 于 不 同 文 献 中 采 用 的 有 机 相 及 测 定 方 法 可 能 不 同, 对 分 配 系 数 的 数 值 影 响 较 大, 应 科 学 分 析 对 待

3) 熔 点 和 多 晶 型 熔 点 : 药 物 的 特 性 参 数, 有 关 其 纯 度, 且 对 某 些 剂 型 和 制 剂 的 设 计 具 有 指 导 意 义 ( 如 透 皮 制 剂 低 熔 点 物 质 的 制 备 工 艺 等 ) 对 一 般 ( 有 机 ) 药 物 而 言 : 若 mp, 溶 解 性, 但 有 利 于 药 物 的 加 工 和 稳 定 性 若 mp, 溶 解 性 和 透 过 性, 加 工 和 稳 定 性 多 晶 型 (polymorphism): 晶 格 内 分 子 排 列 形 式 不 同 ( 溶 解 后 即 消 失 ) 如 L 型 长 链 分 子 至 少 存 在 两 种 排 列 晶 癖 ( 或 晶 形 ): 外 观 形 态

基 本 分 类 : 稳 定 型 亚 稳 定 型 和 无 定 形 能 态 : 从 低 高 ; 溶 解 度 : 从 低 高 ; 稳 定 性 : 高 低 吸 收 性 : 从 低 高 假 晶 型 : 溶 剂 化 作 用 产 生 的 新 的 晶 型, 称 之 溶 解 性 次 序 : 有 机 溶 剂 化 药 物 > 无 水 物 > 水 合 物 晶 型 的 转 变 ( 在 一 定 条 件 下 ) 鉴 于 自 然 界 的 能 量 最 低 原 理 : 高 能 态 低 能 态 物 质 且 在 一 定 条 件 下 : 低 能 态 高 能 态 物 质 多 晶 型 药 物 的 转 变 存 在 : 单 变 性 和 互 变 性

无 味 氯 霉 素 多 晶 型 转 换 示 意 图

制 备 多 晶 型 的 常 用 方 法 : 1) 药 物 用 不 同 溶 剂 溶 解 结 晶 ( 温 度 浓 度 有 影 响 ) 如 : 吲 哚 美 辛 在 乙 醇 苯 和 乙 醚 中 形 成 不 同 晶 型 2) 加 热 熔 融 后, 控 制 冷 却 速 度 如 : 可 可 豆 脂 有 4 种 晶 型, 栓 剂 制 备 时 应 特 别 注 意 3) 加 入 晶 种 总 之 : 理 论 上, 如 果 某 一 化 合 物 旧 一 可 以 形 成 晶 格 结 构, 在 一 定 条 件 下, 可 以 制 备 得 到 该 化 合 物 的 任 一 晶 型 但 事 实 上 许 多 高 能 态 晶 型 结 构 极 不 稳 定, 在 室 温 条 件 下 快 速 转 变 为 稳 定 晶 型, 因 此, 只 有 那 些 在 室 温 下 能 稳 定 存 在 的 晶 型 具 有 临 床 使 用 意 义 为 什 么 药 物 合 成 追 求 稳 定 晶 型, 而 药 剂 制 剂 却 常 追 求 高 能 态 晶 型?

多 晶 型 药 物 的 理 化 性 质 晶 格 能 差 异 熔 点 溶 解 度 及 溶 出 速 率 稳 定 性 有 效 性 变 化 西 米 替 丁 不 同 晶 型 理 化 性 质 晶 型 熔 点, 溶 出 速 率 比 晶 癖 A 147~152 1 片 状 B 152~154 0.68 针 状 C 81~83 1.29 棱 状 D 146~147.076 方 晶

表 面 自 由 能 结 晶 间 颗 粒 的 结 合 力 不 同 流 动 性 可 压 性 差 异 ( 见 下 表 ) 晶 型 表 面 自 由 能 流 动 性 变 形 性 聚 结 性 亚 稳 定 和 不 稳 定 型 高 差 好 稳 定 型 低 好 差

多 晶 型 对 药 物 制 剂 可 能 产 生 一 系 列 问 题, 可 能 导 致 药 物 制 剂 的 外 观 稳 定 性 有 效 性 等 发 生 改 变 如 : a) 软 膏 剂 中 的 结 晶 的 变 化 和 形 成 b) 混 悬 剂 结 晶 的 长 大 和 转 型 c) 溶 液 剂 中 稳 定 态 结 晶 的 沉 淀 析 出 d) 固 体 制 备 工 艺 条 件 可 影 响 药 物 晶 型 的 改 变 ( 研 磨 干 燥 温 度 湿 法 制 粒 的 溶 剂 等 ) 无 味 氯 霉 素 湿 颗 粒 在 80 以 上 干 燥 形 成 无 效 型 (A 型 ) 胰 岛 素 锌 混 悬 剂 ( 含 无 定 型 和 稳 定 型 结 晶 ) 速 效 和 长 效 氟 氢 泼 尼 松 植 入 剂 稳 态 型 吸 收 速 率 较 低 ( 改 变 作 用 速 度 ) 无 定 型 青 霉 素 G 稳 定 性 较 结 晶 型 差 那 格 列 奈 不 同 结 晶 粉 体 粘 性 流 动 性 差 异 粘 冲 可 压 性 崩 解 溶 出

多 晶 型 测 定 方 法 a) 溶 出 速 度 法 : 亚 稳 态 > 稳 态 b) 差 示 热 分 析 法 (DTA) 和 差 示 扫 描 量 热 法 (DSC) 根 据 吸 ( 放 ) 热 峰 大 小 位 置 的 差 异 分 析 热 重 法 : 以 加 热 过 程 中 的 重 量 变 化 情 况 分 析 c)x- 衍 射 法 : 衍 射 谱 差 异 ( 晶 格 能 差 异 造 成 ) d)ir 光 谱 法 : 晶 格 能 差 异 造 成 e) 热 台 显 微 观 察 法 : 外 观 折 射 的 变 化

4) 吸 湿 性 ( 与 环 境 湿 度 有 关 ) 大 多 数 易 吸 湿 性 药 物, 在 30~45%RH 条 件 下 贮 藏, 其 含 水 量 较 稳 定, 对 极 易 吸 湿 的 药 物 或 制 剂 可 采 用 包 装 或 包 衣 等 方 法 加 以 解 决 临 界 相 对 湿 度 (CRH) 5) 粉 体 学 性 质 主 要 包 括 : 外 观 形 状 粒 度 及 其 分 布 密 度 流 动 性 润 湿 性 和 可 压 性 等

6. 药 物 稳 定 性 研 究 药 物 制 剂 的 有 效 期 一 般 要 求 2 年 以 上 ( 流 通 所 需 ), 影 响 稳 定 性 的 因 素 主 要 包 括 : 处 方 ( 辅 料 ) 工 艺 和 包 装 ( 条 件 ) 环 境 ( 热 氧 光 水 分 ph 等 ) 常 采 用 加 速 试 验 方 法 ( 中 国 药 典 规 定 ) 固 体 制 剂 稳 定 性 > 液 体 制 剂 干 法 制 粒 > 湿 法 制 粒 工 艺 包 衣 制 剂 > 未 包 衣 制 剂 可 采 用 包 装 改 善 环 境 因 素 的 影 响 ( 双 铝 > 铝 塑 包 装 )

7. 药 物 配 伍 研 究 辅 料 对 药 物 的 配 伍 变 化 应 考 虑 : 物 理 化 学 和 疗 效 等 方 面 固 体 制 剂 常 采 用 : 混 合 放 置 于 恶 劣 环 境 中 ( 高 湿 高 温 强 光 等 ) 一 段 时 间 后 测 定 (DAT DSC IR) 液 体 制 剂 ( 含 不 同 附 加 剂 ) 常 采 用 : 不 同 ph 含 氧 和 无 氧 金 属 离 子 热 等 条 件 下 加 速 试 验

8. 药 物 的 生 物 学 特 征 与 处 方 前 工 作 1) 药 物 的 吸 收 分 布 代 谢 与 排 泄 大 多 数 药 物 吸 收 属 于 被 动 吸 收 ; 代 谢 一 般 属 于 一 级 动 力 学 模 型 ; 主 动 吸 收 药 物 的 口 服 缓 控 释 如 何 设 计 ( 胃 内 滞 留 ) 药 物 的 首 过 效 应 ( 肝 脏 胃 肠 道 等 ) 溶 解 度 大 吸 收 较 快, 分 子 型 > 离 子 型, 油 水 分 配 系 数 1( 最 好 )

2) 药 物 的 药 动 学 参 数 (AUC ka ke Tmax 和 Cmax) T 1/2 ( 对 缓 控 释 制 剂 的 设 计 有 指 导 意 义 ) 生 物 学 影 响 因 素 ( 特 别 是 年 龄 及 不 同 人 群, 生 理 及 病 理 等 ) 3) 制 剂 的 初 步 评 价 体 外 溶 出 ( 介 质 等 条 件 的 选 择 质 控 标 准 的 合 理 性 等 ) 动 物 试 验 ( 体 外 体 内 等 ) 体 内 外 相 关 性 初 步 评 价 等

二 优 化 设 计 1. 最 佳 化 程 序 : 一 般 采 用 : 适 当 预 试 优 化 技 术 优 化 设 计 2. 特 点 : 1) 省 时 降 低 成 本 2) 提 高 最 佳 产 品 设 计 的 可 靠 性 3) 提 高 和 保 证 最 终 产 品 的 质 量

3. 主 要 方 法 : 1) 优 化 参 数 ( 限 制 和 非 限 制 性 ) 如 : 崩 解 (15min, 处 方 ) 和 硬 度 (>3kgf, 工 艺 ) 优 化 设 计 目 的 : 相 互 制 约 特 性 的 有 效 协 调, 既 能 获 得 最 佳 处 方 设 计 要 求 又 能 在 一 定 的 限 制 条 件 下 制 成 制 剂 2) 正 交 设 计 ( 多 因 素 多 水 平 ) 3) 均 匀 设 计 ( 次 数 少 数 据 少 ) 4) 单 纯 形 优 化 法 ( 多 因 素 优 化 法 )

注 意 事 项 处 方 和 工 艺 的 重 现 性 ( 小 试 中 试 大 生 产 ) GMP 原 则 : 研 究 处 方 生 产 处 方 应 完 全 一 致 1) 研 究 处 方 应 及 时 中 试 放 大 ( 一 般 >10000 个 单 位 剂 量 ) 2) 稳 定 性 试 验 和 生 物 利 用 度 应 采 用 中 试 放 大 样 品 3) 若 处 方 需 微 调 ( 辅 料 种 类 不 变 ), 原 则 上 应 备 案 可 能 原 因 : 辅 料 批 号 差 异 ; 辅 料 厂 家 变 更 ; 生 产 机 械 种 类 不 同 ; 环 境 条 件 差 异 等

三 新 药 审 评 中 易 出 现 的 问 题 1. 立 项 依 据 剂 型 依 据 ( 口 服 注 射 外 用 等 ) 剂 量 依 据 ( 缓 控 释 透 皮 贴 剂 靶 向 等 ) 处 方 依 据 ( 包 衣 溶 出 度 释 放 度 等 ) 工 艺 依 据 ( 湿 法 干 法 制 粒 直 接 压 片 等 )

2. 资 料 的 整 理 与 撰 写 格 式 化 要 求 : 处 方 工 艺 成 分 分 析 典 型 处 方 筛 选 辅 料 来 源 参 考 文 献 等 工 艺 参 数 : 温 度 时 间 得 率 冻 干 曲 线 等 配 伍 试 验 : 水 针 和 粉 针 ( 根 据 临 床 使 用 要 求 ) 活 性 炭 用 量 灭 菌 前 后 质 量 评 价 等

3. 原 始 资 料 ( 无 适 量 应 定 量 数 据 应 齐 全 如 θ 角 ) 试 验 方 案 的 总 体 设 计 思 路 原 辅 料 来 源 批 号 数 量 及 有 关 证 明 材 料 时 间 分 析 稳 定 性 重 复 工 艺 操 作 称 量 签 名 等

4. 稳 定 性 一 旦 处 方 及 工 艺 基 本 确 定, 应 先 行 抢 时 间 多 晶 型 ( 那 格 列 奈 等 新 药 ) 处 方 工 艺 指 纹 图 谱 ( 中 药 注 射 剂 等 ) 技 术 壁 垒 工 艺 溶 出 度 释 放 度 ( 固 体 分 散 体 老 化,HPMC 吸 水 等 ) 物 理 性 状 ( 外 观 色 泽, 沉 淀 沉 降 和 破 乳, 片 剂 起 泡, 胶 囊 吸 水 或 失 水 等 ) 有 关 物 质 ( 中 间 体 降 解 产 物 特 殊 物 质 等 )

5. 辅 料 非 药 用 ( 应 少 量 常 规 ):SLS 防 腐 剂 色 素 等 型 号 :MCC PVP HPMC 等 质 量 : 不 同 厂 家 分 子 量 分 布 批 间 和 批 内 稳 定 性 贮 存 时 间 含 水 量 干 扰 吸 收 等 ( 包 括 如 : 胶 囊 壳 等 ) 相 互 作 用 : 药 物 - 辅 料 辅 料 - 辅 料 辅 料 与 制 备 条 件 等

6. 体 内 和 临 床 试 验 生 物 利 用 度 : 药 物 入 血 的 速 度 和 程 度 生 物 等 效 性 :AUC Tmax Cmax 等 参 数 体 内 外 相 关 性 ( 吸 收 速 率 和 释 药 速 率 ) 等 动 物 与 人 体 无 绝 对 相 关 性 ( 特 别 是 DDS) 口 服 较 严 格 ; 注 射 剂 仿 制 不 需 要 ; 内 源 性 物 质 可 免 做

四 缓 控 释 制 剂 质 量 控 制 (1) 释 放 度 研 究 (2) 体 内 外 相 关 性 研 究 (3) 生 产 重 现 性 控 制 (4) 缓 控 释 药 品 的 仿 制

药 用 新 辅 料 纤 微 素 衍 生 物 :HPMC HPMCP HPMCAS CCNa l-hpc 等 淀 粉 衍 生 物 : 预 胶 化 淀 粉 CMS-Na HPS CD 及 其 衍 生 物 等 表 面 活 性 剂 :Poloxamer(Poluronic) 磷 脂 等 其 它 :Carbopol PVPP PEG 果 胶 钙 海 藻 酸 盐 等 生 物 降 解 材 料 : 壳 聚 糖 PLA 聚 碳 酯 聚 AA 等

新 机 械 及 新 设 备 1. 固 体 制 剂 : 1) 气 流 粉 碎 设 备 ; 2) 流 化 干 燥 制 粒 包 衣 设 备 ; 3) 三 维 混 合 设 备 ; 4) 挤 出 切 割 造 粒 设 备 5) 胶 囊 分 次 充 填 和 粉 末 直 接 压 片 设 备 等 2. 液 体 制 剂 : 1) 喷 雾 干 燥 冷 冻 设 备 ; 2) 旋 转 灭 菌 设 备 ; 3) 高 压 均 质 探 头 超 声 分 散 设 备 ; 4) 微 波 干 燥 封 口 设 备 等 3. 其 他 设 备 : 1) 在 线 检 测 设 备 ( 如 计 算 机 程 控 设 备 等 ) 2) 联 动 化 自 动 化 生 产 线 等