吉 林 省 科 委 创 新 药 物 成 果 转 化 项 目 心 悦 胶 囊 治 疗 介 入 后 冠 心 病 的 随 机 双 盲 安 慰 剂 对 照 临 床 试 验 研 究 者 手 册 课 题 研 究 单 位 : 中 国 中 医 科 学 院 西 苑 医 院 吉 林 益 盛 药 业 股 份 有 限 公 司 二 零 一 三 年 七 月
目 录 第 一 部 分 立 题 背 景 及 目 的... 1 一 立 题 背 景... 1 二 试 验 目 的... 2 第 二 部 分 研 究 内 容... 3 一 相 关 标 准... 3 1. 中 医 诊 断 标 准... 3 2. 中 医 辨 证 标 准... 3 3. 西 医 诊 断 标 准... 3 4. 纳 入 标 准... 3 5. 排 除 标 准... 4 6. 剔 除 脱 落 标 准... 5 7. 试 验 中 止 标 准... 6 8. 试 验 终 止 标 准... 6 二 技 术 路 线... 7 三 实 施 流 程... 8 1. 筛 选 受 试 者... 8 2. 签 署 知 情 同 意 书... 8 3. 药 物 用 法... 8 4. 药 物 发 放... 8 5. 药 物 回 收... 8
6. 合 并 用 药 的 规 定... 9 7. 试 验 指 标 观 测 流 程 图... 10 8. 终 点 指 标... 11 9. 安 全 性 指 标... 11 10. 运 动 耐 量 指 标... 11 11. 依 从 性 观 察... 11 12. 不 良 事 件 与 不 良 反 应... 12 13. 数 据 录 入... 13
第 一 部 分 立 题 背 景 及 目 的 一 立 题 背 景 尽 管 冠 心 病 (coronary heart disease, CHD) 尤 其 是 急 性 冠 脉 综 合 征 ( 包 括 不 稳 定 性 心 绞 痛 非 ST 段 抬 高 型 心 肌 梗 死 和 ST 段 抬 高 型 心 肌 梗 死 ) 药 物 干 预 和 血 运 重 建 治 疗 获 得 显 著 进 展, 但 其 仍 是 威 胁 人 类 健 康 的 高 发 病 率 和 高 死 亡 率 疾 病 [1,2] 2010 年 一 项 由 中 美 合 作 完 成 的 基 于 目 前 心 血 管 病 危 险 因 素 在 中 国 流 行 状 况 的 研 究 估 测, 从 2010 年 到 2030 年, 中 国 心 血 管 病 患 者 将 增 加 2130 万, 心 血 管 病 死 亡 人 数 将 增 加 770 万 [3] 如 何 进 一 步 提 高 CHD 二 级 预 防 疗 效, 降 低 心 血 管 事 件 发 生 率, 是 目 前 亟 待 解 决 的 关 键 问 题 [4] 中 医 药 理 应 在 此 方 面 发 挥 应 有 的 作 用 心 悦 胶 囊 是 吉 林 省 集 安 益 盛 药 业 股 份 有 限 公 司 研 发 生 产 具 有 自 主 知 识 产 权 2005 年 SFDA 批 准 上 市 的 治 疗 CHD 心 绞 痛 的 国 家 中 药 新 药 以 往 西 洋 参 入 药 部 位 主 要 为 其 根 部, 而 心 悦 胶 囊 的 主 要 成 分 则 是 从 西 洋 参 茎 叶 中 提 取 的 西 洋 参 茎 叶 总 皂 苷 前 期 研 究 证 明, 西 洋 参 茎 叶 皂 苷 含 量 不 低 于 根 部, 优 化 节 省 了 药 物 资 源 心 悦 胶 囊 具 有 有 效 成 分 易 检 测 代 谢 途 径 易 研 究 药 效 机 制 较 明 确 的 优 势 心 悦 胶 囊 上 市 后, 吉 林 省 集 安 益 盛 药 业 股 份 有 限 公 司 联 合 国 内 外 医 疗 科 研 机 构 致 力 于 该 药 防 治 CHD 的 一 系 列 实 验 和 临 床 研 究 : 实 验 研 究 证 明, 心 悦 胶 囊 能 作 用 于 冠 心 病 发 病 的 多 个 病 理 环 节, 具 有 抗 心 肌 细 胞 损 伤 [5] 保 护 心 脏 功 能 和 降 低 心 肌 耗 氧 [6,7] 改 善 心 肌 组 织 血 流 灌 注 [8] 改 善 急 性 心 肌 梗 死 后 心 室 重 构 [9] 抗 缺 血 心 肌 细 胞 凋 亡 [10,11] 调 节 糖 和 脂 质 代 谢 [12] [13,14] 改 善 胰 岛 素 抵 抗 等 作 用 ;Ⅱ Ⅲ 期 临 床 研 究 证 实, 心 悦 胶 囊 可 明 显 改 善 CHD 患 者 临 床 心 绞 痛 症 状 和 心 电 图 缺 血 改 变, 调 节 脂 质 代 谢, 并 具 有 良 好 的 临 床 安 全 性 和 耐 受 性 [15] 国 家 十 五 科 技 攻 关 项 目 研 究 发 现, 心 悦 胶 囊 和 活 血 化 瘀 中 药 联 合 西 医 常 规 治 疗 心 肌 梗 死 血 运 重 建 后 患 者, 可 明 显 改 善 患 者 心 脏 功 能 和 室 壁 运 动, 减 少 心 肌 缺 血, 改 善 心 肌 组 织 灌 注 和 生 存 质 量 [16] 国 家 十 一 五 科 技 支 撑 计 划 项 目 进 行 设 计 13 个 中 心,800 多 例 患 者 的 随 机 对 照 的 临 床 研 究, 证 实 心 悦 胶 囊 与 活 血 化 瘀 中 药 联 合 西 医 常 规 干 预 能 减 少 介 入 治 疗 术 后 CHD 患 者 1 年 的 主 要 终 点 事 件 ( 心 血 管 死 亡 非 致 命 性 心 1
肌 梗 死 再 次 血 运 重 建 术 包 括 PCI 和 冠 脉 搭 桥 ) 和 次 要 终 点 事 件 ( 脑 卒 中 因 ACS 再 住 院 心 功 能 不 全 和 其 它 血 栓 并 发 症 ) 的 发 生, 改 善 患 者 生 存 质 量, 且 无 明 显 不 良 反 应 ; 和 奥 地 利 维 也 纳 医 科 大 学 合 作 进 行 药 物 化 学 和 药 代 动 力 学 研 究 表 明, 不 同 批 次 的 心 悦 胶 囊 和 同 一 批 次 不 同 时 间 点 的 心 悦 胶 囊 指 纹 图 谱 一 致, 重 金 属 和 农 残 含 量 低 于 欧 盟 标 准, 且 明 确 了 心 悦 胶 囊 的 主 要 成 分 和 其 代 谢 途 径 总 之, 心 悦 胶 囊 在 基 础 和 临 床 方 面 具 备 了 坚 实 的 研 究 基 础, 但 其 对 介 入 治 疗 后 冠 心 病 终 点 事 件 和 心 功 能 等 方 面 的 研 究, 还 未 见 报 道 本 研 究 拟 入 选 介 入 治 疗 后 冠 心 病 患 者, 观 察 心 悦 胶 囊 治 疗 1 年 后 终 点 事 件 的 发 生 率 心 功 能 的 改 善 情 况 及 临 床 的 安 全 性, 为 心 悦 胶 囊 联 合 西 医 常 规 干 预 介 入 治 疗 后 冠 心 病 提 供 高 水 平 的 证 据 二 试 验 目 的 通 过 多 中 心 随 机 双 盲 安 慰 剂 对 照 临 床 试 验, 进 一 步 明 确 心 悦 胶 囊 治 疗 介 入 治 疗 后 冠 心 病 的 疗 效 ; 通 过 多 中 心 大 样 本 观 察 心 悦 胶 囊 临 床 应 用 的 安 全 性 2
第 二 部 分 研 究 内 容 一 相 关 标 准 1. 中 医 诊 断 标 准 中 医 病 证 诊 断 参 照 1997 年 国 家 中 医 药 管 理 局 制 定 的 中 医 病 证 诊 断 疗 效 标 准 中 有 关 胸 痹 心 痛 ( 冠 心 病 心 肌 梗 死 ) 的 诊 断 标 准 见 附 录 1 2. 中 医 辨 证 标 准 根 据 1993 年 中 药 新 药 治 疗 胸 痹 ( 冠 心 病 心 绞 痛 ) 的 临 床 研 究 指 导 原 则 中 气 阴 两 虚 证 : 胸 闷 隐 痛, 时 作 时 止, 心 悸 气 短, 倦 怠 懒 言, 面 色 少 华, 头 晕 目 眩, 遇 劳 则 甚, 舌 偏 红, 脉 细 弱, 或 结 代 3. 西 医 诊 断 标 准 参 考 国 际 心 脏 病 学 会 和 协 会 及 世 界 卫 生 组 织 临 床 命 名 标 准 化 联 合 专 题 组 报 告 缺 血 性 心 脏 病 的 命 名 及 诊 断 标 准 中 华 医 学 会 心 血 管 病 学 分 会 中 华 心 血 管 病 杂 志 编 辑 委 员 会 2007 年 公 布 的 不 稳 定 型 心 绞 痛 和 非 ST 段 抬 高 型 心 肌 梗 死 诊 断 与 治 疗 指 南 和 欧 洲 心 脏 病 学 会 2012 年 发 布 的 欧 洲 心 脏 病 学 会 ST 段 抬 高 型 心 肌 梗 死 管 理 指 南 4. 纳 入 标 准 (1) 符 合 冠 心 病 诊 断, 并 首 次 成 功 行 血 管 介 入 治 疗 者 ; 3
(2) 介 入 治 疗 后 1-3 个 月 病 情 稳 定 者 :1 无 进 展 性 胸 痛 ;2 肌 钙 蛋 白 正 常 或 轻 度 升 高, 但 低 于 高 值 上 线 99 百 分 数 ;3 心 绞 痛 Ⅰ-Ⅱ 级 (CCS 分 级 ) (3) 中 医 辨 证 为 气 阴 两 虚 证 的 患 者 ; (4) 年 龄 75 岁 ; (5) 心 功 能 Ⅰ-Ⅱ 级 (NYHA 心 功 能 分 级 ); (6) 受 试 者 知 情, 自 愿 签 署 知 情 同 意 书 5. 排 除 标 准 (1) 肾 功 能 不 全, 男 性 血 清 肌 酐 >2.5 mg/dl(>220umo/l) 女 性 >2.0 mg/dl (>175umo/l); (2) 患 有 明 显 的 肝 脏 疾 患 或 ALT AST 高 于 正 常 上 限 2 倍 ; (3) 收 缩 压 >160mmHg 或 舒 张 压 >100mmHg( 测 量 血 压 前 患 者 至 少 需 要 静 坐 5 分 钟 ); (4) 随 机 血 糖 13.7mmol/L 的 糖 尿 病 患 者 或 糖 化 血 红 蛋 白 9.5%; (5) 妊 娠 或 准 备 妊 娠 妇 女, 哺 乳 期 妇 女 及 对 研 究 药 物 已 知 成 分 过 敏 者 ; (6) 合 并 急 性 脑 血 管 疾 病 患 者 ; (7) 恶 性 肿 瘤 或 患 者 预 期 寿 命 少 于 3 年 ; (8) 严 重 的 造 血 系 统 疾 病 患 者 ; (9) 严 重 的 精 神 病 患 者 ; (10) 近 三 个 月 内 参 加 过 或 正 在 参 加 其 它 临 床 试 验 者 4
6. 剔 除 脱 落 标 准 6.1 受 试 者 的 退 出 ( 脱 落 ) 6.1.1 脱 落 病 例 判 定 所 有 填 写 了 知 情 同 意 书 并 筛 选 合 格 进 入 随 机 化 试 验 的 受 试 者, 无 论 何 时 何 因 退 出, 只 要 没 有 完 成 方 案 所 规 定 的 观 察 周 期 的 受 试 者, 均 作 为 脱 落 病 例 6.1.2 脱 落 病 例 处 理 当 受 试 者 脱 落 后, 研 究 者 应 采 取 家 访 电 话 信 件 等 方 式 随 访, 尽 可 能 与 受 试 者 联 系, 询 问 理 由, 记 录 最 后 一 次 服 药 时 间, 完 成 所 能 完 成 的 评 估 项 目 因 过 敏 反 应 不 良 反 应 治 疗 无 效 而 退 出 试 验 病 例, 研 究 者 应 根 据 受 试 者 实 际 情 况, 采 取 相 应 的 治 疗 措 施, 以 保 障 受 试 者 的 权 益 脱 落 病 例 均 应 妥 善 保 存 有 关 试 验 资 料, 即 作 留 档, 也 是 进 行 全 分 析 集 统 计 所 需 6.2 受 试 者 剔 除 (1) 违 反 合 法 性, 即 指 病 例 选 择 违 反 了 纳 入 / 排 除 病 例 标 准, 本 不 应 当 进 行 随 机 化 入 组 (2) 受 试 者 不 配 合 随 机 化 入 组, 或 随 机 化 入 组 后 未 服 用 任 何 试 验 药 物, 或 用 药 极 少 (<10%) (3) 使 用 了 禁 止 合 用 的 其 它 治 疗 或 药 物 等, 影 响 有 效 性 和 安 全 性 判 定 者 (4) 在 随 机 化 入 组 之 后 没 有 任 何 数 据 必 须 在 盲 态 审 核 时 由 主 要 研 究 者 数 据 管 理 员 统 计 分 析 专 家 和 申 办 者 共 同 讨 论 后, 判 断 该 病 例 是 否 剔 除 5
7. 试 验 中 止 标 准 试 验 中 止 是 指 临 床 试 验 尚 未 按 方 案 结 束, 中 途 停 止 全 部 试 验 试 验 中 止 的 目 的 主 要 是 为 了 保 护 受 试 者 权 益, 保 证 试 验 质 量, 避 免 不 必 要 的 经 济 损 失 (1) 试 验 中 发 生 严 重 安 全 性 问 题, 应 及 时 中 止 试 验 (2) 试 验 中 发 现 药 物 不 具 有 临 床 价 值, 应 中 止 试 验, 避 免 延 误 受 试 者 的 有 效 治 疗, 同 时 避 免 不 必 要 的 经 济 损 失 (3) 在 试 验 中 发 现 临 床 试 验 方 案 有 重 大 失 误, 难 以 评 价 药 物 效 应 ; 或 者 一 项 设 计 较 好 的 方 案, 在 实 施 中 发 生 了 严 重 偏 差, 再 继 续 下 去, 难 以 评 价 药 物 效 应 (4) 申 办 者 因 经 费 管 理 等 原 因 要 求 中 止 (5) 国 家 药 品 监 督 管 理 局 因 某 种 原 因 勒 令 中 止 试 验 本 研 究 为 全 国 多 中 心 拟 纳 入 3000 例 患 者 的 前 瞻 性 队 列 研 究 所 有 参 加 单 位 观 察 的 病 例 数 根 据 其 PCI 例 数 / 年 进 行 适 当 分 配 8. 试 验 终 止 标 准 (1) 研 究 者 判 定 继 续 进 行 研 究 对 您 有 害 ; (2) 试 验 者 未 按 照 医 生 的 指 导 用 药 ; (3) 研 究 过 程 中 发 生 了 严 重 不 良 反 应 ; (4) 临 床 研 究 被 取 消 6
二. 技 术 路 线 符 合 入 组 标 准 的 患 者 试 验 组 1:1 分 配 对 照 组 筛 选 期 1 周 均 服 用 安 慰 剂 疗 效 指 标 心 功 能 指 标 运 动 耐 量 实 验 室 指 标 症 状 评 分 疗 程 12 周 基 线 用 药 12 周 24 周 停 药 后 12 周 24 周 CRF 记 录, 数 据 管 理 生 命 体 征 体 格 检 查 心 电 图 安 全 指 标 不 良 事 件 统 计 分 析 疗 效 证 据 专 家 共 识 优 化 血 管 重 建 术 后 冠 心 病 中 医 药 治 疗 方 案 7
三 实 施 流 程 1. 筛 选 受 试 者 根 据 西 医 诊 断 标 准 中 医 诊 断 标 准 纳 入 标 准 和 排 除 标 准 筛 选 受 试 者 2. 签 署 知 情 同 意 书 3. 药 物 用 法 筛 选 期 每 日 给 予 安 慰 剂, 一 次 2 粒, 一 日 3 次, 温 水 冲 服, 连 续 1 周 药 物 治 疗 试 验 组 每 日 给 予 心 悦 胶 囊 2 粒, 一 日 3 次, 温 水 冲 服, 连 续 服 用 24 周 对 照 组 每 日 给 予 安 慰 剂 2 粒, 一 日 3 次, 温 水 冲 服, 连 续 服 用 24 周 4. 药 物 发 放 每 个 单 位 有 连 续 编 号 的 药 物, 受 试 者 筛 选 期 结 束 后, 研 究 者 按 其 入 选 先 后 顺 序 以 药 物 编 号 递 增 方 式 发 放, 不 得 跳 跃 号 发 放 研 究 者 于 受 试 者 就 诊 时 开 具 处 方, 处 方 上 写 明 药 物 编 号 试 验 用 药 品 管 理 员 应 按 试 验 流 程 图 发 放 试 验 药 物, 同 时 及 时 准 确 在 临 床 试 验 药 物 使 用 登 记 表 上 记 录 相 关 信 息 导 入 期 筛 选 期 结 束 后 第 12 周 发 放 药 物 5. 药 物 回 收 药 品 管 理 员 必 须 回 收 药 物 的 外 包 装 ( 包 括 包 装 盒 空 袋 ) 及 剩 余 的 研 究 药 物, 8
同 时 在 原 始 记 录 和 CRF 中 记 录 受 试 者 接 受 使 用 和 归 还 的 药 品 数 量 一 旦 发 现 有 剩 余 药 物 或 外 包 装 没 有 归 还, 研 究 者 都 必 须 详 细 记 录 原 因, 以 防 类 似 情 况 再 次 发 生 6. 合 并 用 药 的 规 定 6.1 禁 用 药 物 用 于 治 疗 冠 心 病 的 中 药 及 中 成 药, 或 对 治 疗 冠 心 病 疗 效 有 影 响 的 中 药 及 中 成 药 6.2 西 医 用 药 两 组 患 者 均 按 照 指 南 进 行 现 代 西 医 常 规 治 疗, 包 括 抗 缺 血 (β 受 体 阻 滞 剂 钙 拮 抗 剂 ) 抗 血 小 板 ( 阿 司 匹 林 合 / 或 氯 吡 格 雷 ) 抗 凝 ( 肝 素 或 低 分 子 肝 素 ) 及 调 节 脂 质 代 谢 ( 他 汀 类 ) 药 物, 对 于 合 并 症 如 糖 尿 病 高 血 压 血 脂 异 常 心 衰 低 血 压 休 克 等, 应 根 据 相 关 指 南 给 予 对 症 处 理 合 并 用 药 或 一 直 使 用 的 针 对 其 他 疾 病 的 给 药 方 案 应 保 持 不 变 研 究 者 必 须 详 细 记 录 注 明 药 品 名 称, 剂 量 用 法 用 药 原 因 及 用 药 时 间 6.3 合 并 用 药 的 随 访 记 录 所 有 的 合 并 用 药 都 必 须 详 细 记 录 在 原 始 记 录 ( 门 诊 病 历 / 住 院 病 历 ) 和 CRF 中, 包 括 治 疗 药 物 名 称 每 日 总 剂 量 使 用 原 因 用 药 开 始 日 期 停 药 日 期 9
7. 试 验 指 标 观 测 流 程 图 研 究 阶 段 签 署 知 情 同 意 书 入 选 / 排 除 标 准 一 般 情 况 导 入 期 (7 天 ) 治 疗 期 ( 用 药 期 ) 随 访 期 ( 用 药 后 ) 治 疗 开 始 第 12 周 第 24 周 第 12 周 第 24 周 问 诊 现 病 史 既 往 病 史 合 并 用 药 情 况 查 体 舌 脉 生 命 体 征 体 格 检 查 安 全 性 观 察 静 息 心 电 图 血 尿 便 常 规 肝 功 肾 功 凝 血 功 能 * 不 良 事 件 药 物 发 放 疗 效 观 察 主 要 终 点 指 标 次 要 终 点 指 标 心 功 能 指 标 ** 运 动 耐 量 *** 炎 症 指 标 血 脂 指 标 **** 自 评 量 表 中 医 症 状 评 分 注 :* 凝 血 功 能 包 括 凝 血 酶 原 时 间 活 化 部 分 凝 血 活 酶 时 间 纤 维 蛋 白 原 和 凝 血 酶 时 间 ;** 心 功 能 指 标 包 括 心 脏 彩 超 ( 左 室 舒 张 末 期 容 积 右 室 舒 张 末 期 容 积 射 血 分 数 ) 和 BNP; *** 运 动 耐 量 指 标 主 要 包 括 平 板 运 动 耐 量 和 诱 发 缺 血 时 间 ( 仅 前 100 例 患 者 ), 分 别 于 服 药 开 始 服 药 12 周 服 药 24 周 进 行 ;**** 血 脂 检 查 包 括 血 浆 总 胆 固 醇 甘 油 三 酯 低 密 度 脂 蛋 白 胆 固 醇 高 密 度 脂 蛋 白 胆 固 醇 10
8. 终 点 指 标 包 括 主 要 终 点 指 标 ( 全 因 死 亡 心 源 性 死 亡 非 致 死 性 心 肌 梗 死 血 运 重 建 术 ) 和 次 要 终 点 指 标 ( 因 心 功 能 不 全 或 复 发 心 绞 痛 入 院 脑 卒 中 TIA 及 其 它 血 栓 并 发 症 ) 研 究 全 程 观 察 终 点 事 件 发 生 情 况 9. 安 全 性 指 标 包 括 血 尿 便 常 规, 肝 功 能 (ALT AST) 肾 功 能 (Cr BUN), 凝 血 四 项 ( 凝 血 酶 原 时 间 活 化 部 分 凝 血 活 酶 时 间 纤 维 蛋 白 原 和 凝 血 酶 时 间 ) 10. 运 动 耐 量 指 标 运 动 耐 量 指 标 主 要 包 括 平 板 运 动 耐 量 和 诱 发 缺 血 时 间 ( 仅 前 100 例 患 者 ), 分 别 于 服 药 开 始 服 药 12 周 服 药 24 周 进 行 每 个 中 心 前 5 例 随 机 患 者 将 进 行 平 板 运 动 试 验 以 获 得 上 述 指 标 11. 依 从 性 观 察 为 保 证 受 试 者 的 依 从 性, 应 使 受 试 者 充 分 理 解 试 验 的 意 义 及 按 时 用 药 的 重 要 性, 研 究 人 员 需 要 求 受 试 者 详 细 记 录 用 药 日 记 对 未 完 全 按 照 要 求 用 药 者 要 及 时 进 行 说 服, 并 详 细 记 录 原 因 参 加 临 床 试 验 的 人 员 应 相 对 固 定, 必 须 认 真 学 习 和 讨 论 临 床 试 验 方 案 及 临 床 试 验 手 册, 统 一 记 录 方 式 与 判 断 标 准, 并 积 极 采 取 措 施 ( 通 知 复 诊 进 行 随 访 ), 控 制 病 例 脱 落 11
12. 不 良 事 件 与 不 良 反 应 12.1 定 义 不 良 事 件 : 病 人 或 临 床 试 验 受 试 者 接 受 一 种 药 品 后 出 现 的 不 良 医 学 事 件, 但 并 不 一 定 与 治 疗 有 因 果 关 系 严 重 不 良 事 件 : 临 床 试 验 过 程 中 发 生 需 住 院 治 疗 延 长 住 院 时 间 伤 残 影 响 工 作 能 力 危 及 生 命 或 死 亡 导 致 先 天 畸 形 等 事 件 12.2 不 良 事 件 的 记 录 研 究 者 发 现 不 良 事 件 后, 应 立 即 记 载 在 原 始 记 录 及 病 例 报 告 表 中, 如 不 良 事 件 属 于 严 重 不 良 事 件 新 的 药 品 不 良 反 应 或 者 药 品 严 重 不 良 反 应, 需 按 照 相 应 流 程 进 行 报 告 12.3 不 良 事 件 的 判 断 严 重 程 度 判 断 轻 度 : 受 试 者 可 忍 受, 不 影 响 治 疗 不 需 要 特 别 处 理, 对 受 试 者 康 复 无 影 响 中 度 : 受 试 者 难 以 忍 受, 需 要 撤 药 或 做 特 殊 处 理, 对 受 试 者 康 复 有 直 接 影 响 重 度 : 危 及 受 试 者 生 命, 致 死 或 致 残, 需 立 即 撤 药 或 作 紧 急 处 理 Ⅳ 期 临 床 试 验 AE 的 关 联 性 判 断 参 照 6 级 判 定 标 准 1 2 3 4 5 肯 定 + + + + - 很 可 能 + + +? - 可 能 + ± ±?? ±? 可 能 无 关 - - ±?? ±? 待 评 价 需 要 补 充 材 料 才 能 评 价 无 法 评 价 评 价 的 必 须 资 料 无 法 获 得 注 :+ 表 示 肯 定 ; - 表 示 否 定 ; ± 表 示 难 以 肯 定 或 否 定 ;? 表 示 不 明 12
12.4 不 良 事 件 转 归 死 亡 : 导 致 生 命 结 束 ( 须 收 集 死 亡 原 因 和 死 亡 时 间 ) 未 痊 愈 / 未 缓 解 :AE 经 治 疗 后, 症 状 未 改 善 / 未 恢 复 痊 愈 :AE 经 治 疗 后, 症 状 完 全 消 失, 且 没 有 后 遗 症 状 症 状 消 失 但 有 后 遗 症 :AE 经 治 疗 后, 症 状 已 消 失 但 留 有 后 遗 症 ( 记 录 时 应 注 明 后 遗 症 的 名 称 或 表 现 ) 缓 解 :AE 经 治 疗 后, 症 状 改 善 不 详 : 情 况 不 明, 未 进 行 跟 踪 观 察 记 录, 或 受 试 者 拒 绝 12.5 不 良 事 件 的 报 告 一 般 不 良 反 应 只 需 在 原 始 病 历 及 病 例 报 告 表 中 记 录, 无 需 特 别 报 告 严 重 不 良 事 件 应 该 在 获 知 该 事 件 的 24 小 时 内, 填 写 严 重 不 良 事 件 报 告 表 并 向 国 家 药 监 局 研 究 中 心 所 在 省 / 市 药 品 监 督 管 理 局 研 究 中 心 的 伦 理 委 员 会 及 申 办 者 报 告, 并 保 留 相 应 的 书 面 记 录 13. 数 据 录 入 采 用 网 上 数 据 传 输, 将 病 人 的 全 部 病 历 信 息 录 入 电 子 病 历 信 息 平 台, 采 用 第 三 方 数 据 盲 法 管 理, 专 人 负 责 数 据, 经 盲 态 审 核 后 台 数 据, 通 过 第 三 方 进 行 数 据 数 理 统 计 和 数 据 挖 掘 分 析 各 病 例 入 选 后, 对 于 定 期 的 随 访 数 据, 由 协 作 单 位 指 派 专 门 数 据 录 入 员 录 入, 数 据 录 入 员 及 时 准 确 地 将 研 究 病 历 中 的 数 据 录 入 ecrf 为 保 证 数 据 录 入 的 准 确 性, 本 研 究 采 用 双 录 入 (3) 数 据 监 查 : 监 查 员 在 各 中 心 研 究 现 场 登 陆 数 据 管 理 系 统 的 数 据 监 查 端, 100% 的 核 对 电 子 CRF 数 据 与 研 究 病 历 等 源 数 据 的 一 致 性, 发 现 问 题 可 随 时 在 线 13
发 出 疑 问, 数 据 录 入 员 下 载 疑 问, 研 究 者 给 予 解 答, 数 据 录 入 员 直 接 在 疑 问 管 理 界 面 更 新 数 据 必 要 时 监 查 员 可 以 重 复 发 出 疑 问 (4) 数 据 库 的 锁 定 : 所 有 受 试 者 完 成 试 验, 病 历 全 部 录 入 系 统, 并 经 监 查 员 审 阅 数 据 管 理 员 的 审 核 无 误 后, 由 数 据 管 理 员 对 数 据 进 行 锁 定 锁 定 后 的 数 据 文 件 原 则 上 不 可 再 做 改 动 如 数 据 库 锁 定 之 后 发 现 的 问 题, 经 确 认 后 可 在 统 计 分 析 过 程 中 进 行 修 正, 并 作 记 录 和 说 明 (5) 数 据 导 出 : 数 据 全 部 锁 定 后, 由 数 据 管 理 员 将 其 导 入 到 指 定 数 据 库, 交 统 计 人 员 进 行 统 计 分 析 14