疾 病 名 小 儿 先 天 性 肾 上 腺 皮 质 增 生 症 英 文 名 pediatric congenital adrenal cortical hyperplasia 缩 写 别 名 ICD 号 E27.8 概 述 先 天 性 肾 上 腺 皮 质 增 生 症 (congenital adrenal cortical hyperplasia, CAH) 是 由 于 肾 上 腺 皮 质 激 素 生 物 合 成 酶 系 中 某 种 或 数 种 酶 的 先 天 性 缺 陷, 使 皮 质 醇 等 激 素 水 平 改 变 所 致 的 一 组 疾 病 常 呈 常 染 色 体 隐 性 遗 传 由 于 皮 质 醇 水 平 降 低, 负 反 馈 抑 制 垂 体 释 放 ACTH 的 作 用 减 弱, 致 ACTH 分 泌 过 多, 肾 上 腺 皮 质 增 生 和 分 泌 过 多 的 该 酶 作 用 前 合 成 的 激 素 和 前 体 物 其 临 床 表 现 和 生 化 改 变 取 决 于 缺 陷 酶 的 种 类 和 程 度, 可 表 现 为 糖 盐 皮 质 激 素 和 性 激 素 水 平 改 变 和 相 应 的 症 状 体 征 和 生 化 改 变, 如 胎 儿 生 殖 器 发 育 异 常 钠 平 衡 失 调 血 压 改 变 和 生 长 迟 缓 等 按 缺 陷 酶 的 种 类, 可 分 为 5 类 :12l- 羟 化 酶 (CYP21) 缺 陷 症, 又 分 为 典 型 失 盐 型 男 性 化 型 及 非 典 型 型 等 亚 型 ;211β- 羟 化 酶 (CYP11β) 缺 陷 症, 又 可 分 为 Ⅰ 和 Ⅱ 型 ;33β- 羟 类 固 醇 脱 氢 酶 (3β-HSD) 缺 陷 症 ;417α- 羟 化 酶 (CYP17) 缺 陷 症, 伴 或 不 伴 有 17,20- 裂 链 酶 (17,20LD) 缺 陷 症 ;5 胆 固 醇 碳 链 酶 缺 陷 症 临 床 上 以 21- 羟 化 酶 缺 陷 症 为 最 常 见, 占 90% 以 上, 其 发 病 率 约 为 1/4500 新 生 儿, 其 中 约 75% 为 失 盐 型, 其 次 为 11β- 羟 化 酶 缺 陷 症, 约 占 5%~8%, 其 发 病 率 约 为 1/5000~7000 新 生 儿 其 他 类 型 均 为 罕 见 流 行 病 学 CAH 是 常 染 色 体 隐 性 遗 传 病, 患 者 为 纯 合 子, 父 母 为 杂 合 子, 每 生 育 一 胎,1/4 的 可 能 性 为 CAH 纯 合 子 患 儿 21OHD 是 CAH 中 最 常 见 的 类 型, 占 90%~ 95% 不 同 种 族 CAH 的 发 病 率 有 很 大 差 别 最 近 新 生 儿 筛 查 统 计, 全 世 界 21OHD 发 生 率 为 1/13000, 北 美 1/15000, 欧 洲 国 家 为 1/10000~1/14000, 日 本 为 1/21000, 菲 律 宾 1/8437, 台 湾 1/11690, 泰 国 1/29281 美 国 的 阿 拉 斯 加 州 人, 爱 斯 基 摩 人, 其 发 生 率 1/300~1/700 21OHD 杂 合 子 发 生 率 1/60, 其 中 1/3 为 Ashkeazic 犹 太 人,1/4 为 西 班 牙 人,1/5 为 南 斯 拉 夫 人 ; 白 种 人 携 带 者
1.2%~6% 非 典 型 21OHD 在 白 种 人 其 发 生 率 约 1/1000~1/500; 日 本 新 生 儿 筛 查 统 计, 非 典 型 者 为 1/100000;Speiser 等 报 道, 犹 太 人 发 生 率 较 高 1/21, 其 他 如 西 班 牙 人 南 斯 拉 夫 人 意 大 利 人 相 对 发 病 率 较 高, 其 他 白 种 人 1/1000, 主 要 是 白 种 妇 女, 故 也 有 种 族 差 别 从 性 别 上 看, 女 性 患 者 多 于 男 性, 女 男 为 2 1 病 因 几 乎 所 有 CYP21 突 变 都 是 CYP21 和 CYP21P 之 间 重 组 的 结 果 ( 不 等 交 换 或 转 换 ) 约 20% 突 变 等 位 基 因 携 带 缺 失 突 变 约 75% 的 突 变 等 位 基 因 是 基 因 转 换 的 结 果 32% 的 失 盐 型 病 人 一 条 等 位 基 因 上 有 大 片 段 缺 失 或 转 换 突 变,56% 在 一 条 等 位 基 因 上 有 内 含 子 2 的 点 突 变 引 起 RNA 切 接 异 常 在 体 外 实 验 中 证 实 这 些 突 变 使 21- 羟 化 酶 活 性 完 全 或 几 乎 完 全 丧 失 在 单 纯 男 性 化 型, 最 常 见 的 突 变 等 位 基 因 (35%) 为 第 172 号 氨 基 酸 密 码 子 存 在 替 代 突 变 (Ile 变 为 Asn), 只 保 有 正 常 21- 羟 化 酶 2%~11% 的 活 性 非 经 典 型 中 最 常 见 (39%) 的 突 变 是 第 281 号 氨 基 酸 的 突 变 (Val 变 为 Leu) 在 基 因 型 和 表 型 之 间 存 在 着 高 度 的 相 关 性, 因 此,DNA 分 析 在 一 定 程 度 上 可 以 预 测 酶 活 性, 继 而 推 测 临 床 表 现 发 病 机 制 肾 上 腺 合 成 3 种 类 固 醇 :1 糖 皮 质 激 素 ( 皮 质 醇 是 最 重 要 的 一 种 );2 盐 皮 质 激 素 ( 醛 固 酮 是 最 主 要 的 一 种 );3 雄 激 素 皮 质 醇 分 泌 有 昼 夜 节 律, 在 应 激 情 况 下 至 关 重 要 ; 它 的 缺 乏 会 引 起 肾 上 腺 危 象 包 括 低 血 压 和 低 血 糖, 如 果 不 及 时 救 治 会 导 致 死 亡 肾 上 腺 雄 激 素 生 成 过 多 会 导 致 宫 内 男 性 化, 女 性 婴 儿 出 生 时 有 生 殖 器 两 性 畸 形, 在 稍 大 年 龄 男 性 和 女 性 都 会 发 生 肾 上 腺 初 现 过 早 肾 上 腺 和 性 腺 雄 激 素 生 成 障 碍 会 导 致 男 性 男 性 化 不 足, 缺 少 青 春 期 发 育 在 CAH 中, 类 固 醇 合 成 酶 活 性 不 同 程 度 下 降, 导 致 糖 皮 质 激 素 盐 皮 质 激 素 和 性 激 素 分 泌 异 常, 从 而 出 现 不 同 程 度 的 临 床 表 现 而 酶 活 性 下 降 程 度 及 临 床 表 型 又 是 由 基 因 突 变 的 严 重 程 度 和 突 变 类 型 决 定 为 了 更 好 地 理 解 CAH 的 临 床 表 现, 有 必 要 简 要 了 解 肾 上 腺 皮 质 类 固 醇 激 素 的 生 化 及 相 关 基 因 情 况 1.P450SCC 基 因 (CYP11A) 是 20kb 的 单 基 因, 位 于 15 号 染 色 体 的 长 臂 (15q23~24) 在 所 有 类 固 醇 细 胞 中 表 达
2.3β-HSD(3β-hydroxysteroid DehydrogenaseⅡ,3β- 羟 类 固 醇 脱 氢 酶 Ⅱ) 这 种 微 粒 体 羟 类 固 醇 脱 氢 酶 结 合 在 膜 上, 与 滑 面 内 质 网 相 关 它 催 化 碳 原 子 3 的 羟 基 基 团 转 变 成 酮 基 和 双 键 从 B 环 (delta5 类 固 醇 ) 到 A 环 (delta4 类 固 醇 ) 的 异 构 它 作 用 于 4 种 底 物, 孕 烯 醇 酮 转 变 成 孕 酮,17α- 羟 孕 烯 醇 酮 转 变 成 17α- 羟 孕 酮, 去 氢 表 雄 酮 (DHEA) 转 变 成 雄 烯 二 酮, 雄 烯 二 酮 转 变 成 睾 酮 有 2 种 不 同 的 同 工 酶 :Ⅱ 型 在 肾 上 腺 和 性 腺 有 活 性,Ⅰ 型 在 其 他 组 织 ( 皮 肤 胎 盘 乳 房 等 ) 中 有 活 性 3β-HSD 基 因 (HSDβ1 和 HSDβ2) 有 93% 同 源 性, 都 位 于 1 号 染 色 体 (1p13.1) 3.P450C17(17α- 羟 化 酶 /17,20 裂 解 酶 ) P450C17 是 一 种 微 粒 体 酶, 结 合 在 滑 面 内 质 网 催 化 2 种 不 同 且 完 全 独 立 的 反 应 :17α- 羟 化 酶 和 17,20 裂 解 酶 反 应 通 过 17α- 羟 化, 孕 烯 醇 酮 转 变 成 17α- 羟 孕 烯 醇 酮, 孕 酮 转 变 成 17α- 羟 孕 酮 这 2 种 底 物 经 过 C17,20 碳 链 裂 解 分 别 生 成 去 氢 表 雄 酮 和 雄 烯 二 酮 这 种 酶 的 编 码 基 因 为 单 基 因 (CYP17), 位 于 10 号 染 色 体 (10q24.3) P450C17 完 全 缺 乏 时 ( 如 球 状 带 ), 醛 固 酮 可 以 合 成, 但 皮 质 醇 和 性 激 素 不 能 合 成 如 果 只 存 在 17α- 羟 化 酶 活 性, 皮 质 醇 可 以 合 成, 而 性 激 素 必 须 依 赖 2 种 活 性 即 17α- 羟 化 酶 和 17,20 裂 解 酶 活 性 例 如 在 青 春 期 前, 肾 上 腺 皮 质 醇 的 合 成 正 常, 但 没 有 性 激 素 的 合 成, 表 明 有 17α- 羟 化 酶 活 性 但 没 有 17,20 裂 解 酶 活 性 4.P450C21(21- 羟 化 酶 ) P450C21 也 是 结 合 在 滑 面 内 质 网 上, 实 际 与 P450C17 竞 争 来 自 于 膜 结 合 P450 还 原 酶 的 电 子 它 使 孕 酮 和 17α- 羟 孕 酮 分 别 转 变 成 11- 脱 氧 皮 质 甾 酮 (DOC) 和 11- 脱 氧 皮 质 醇 2 个 CYP21 基 因 位 于 6 号 染 色 体 (6p21.3), 在 人 类 白 细 胞 抗 原 (HLA) 的 中 部, 在 HLA-B 和 HLA-DR 之 间 CYP21 基 因 编 码 有 生 物 活 性 的 酶 假 基 因 称 作 CYP21P CYP21P 与 CYP21 有 超 过 93% 的 同 源 性, 但 因 为 CYP21P 存 在 一 些 有 害 的 突 变, 该 基 因 不 转 录 P450C21 的 mrna 正 因 为 CYP21P 和 CYP212 种 基 因 存 在 高 度 同 源 性, 使 基 因 转 换 得 以 发 生, 这 也 是 CYP21 基 因 突 变 发 生 率 高 的 一 个 原 因 5.P450C11β(C11β- 羟 化 酶 ) 在 肾 上 腺 束 状 带 有 活 性, 主 要 涉 及 皮 质 醇 的 合 成 位 于 线 粒 体 内 膜, 在 线 粒 体 内 膜 使 11- 脱 氧 皮 质 醇 转 变 成 皮 质 醇 和 11- 脱 氧 皮 质 甾 酮 转 变 为 皮 质 酮 它 的 编 码 基 因 位 于 8 号 染 色 体 (8q 21~22)
上 述 类 固 醇 激 素 编 码 基 因 发 生 突 变, 激 素 合 成 障 碍 都 会 导 致 CAH CYP21 和 CYP11β 的 缺 陷 会 引 起 女 性 男 性 化, 而 HSD3β2,CYP17 和 StAR 缺 陷 会 引 起 雄 激 素 合 成 障 碍, 导 致 男 性 男 性 化 不 足 HSD3β2 缺 陷 的 一 些 类 型 会 引 起 女 性 轻 度 男 性 化 性 腺 和 肾 上 腺 中 类 固 醇 生 成 途 径 相 同, 因 此, 部 分 临 床 表 现 是 由 于 性 腺 中 类 固 醇 合 成 异 常 引 起, 而 非 肾 上 腺 激 素 异 常 引 起 在 胎 儿 期, 苗 氏 管 结 构 的 退 化 是 由 于 存 在 由 睾 丸 产 生 的 非 类 固 醇 物 质 苗 氏 管 抑 制 因 子 因 此, 没 有 睾 丸 的 胎 儿 不 管 雄 激 素 的 水 平 如 何 都 会 有 正 常 的 女 性 内 生 殖 器 解 剖 结 构 有 正 常 睾 丸 的 胎 儿, 不 管 雄 激 素 的 水 平 如 何, 苗 勒 管 结 构 都 不 会 发 育 临 床 表 现 因 P450c21 缺 乏 程 度 不 同,21OHD 分 为 典 型 的 失 盐 型 和 单 纯 男 性 化 型 及 非 典 型 ( 迟 发 型 或 轻 型 ) 三 种 1. 典 型 的 21-OHD 的 临 床 表 现 (1) 单 纯 男 性 化 型 :P450c21 部 分 性 缺 乏, 占 21-OHD 患 者 总 数 25% 血 Aldo 和 皮 质 醇 (F) 合 成 部 分 受 阻, 在 反 馈 性 ACTH 分 泌 增 加 情 况 下, 尚 能 维 持 Aldo,F 接 近 正 常 水 平 或 低 于 正 常 临 床 上 无 明 显 的 失 盐 症 状 出 现, 主 要 的 临 床 表 现 为 雄 激 素 增 高 的 症 状 和 体 征 出 生 时 外 生 殖 器 似 正 常, 少 数 有 轻 度 的 阴 茎 增 大, 阴 囊 色 素 沉 着 这 些 患 儿 随 着 年 龄 增 大, 往 往 2 岁 后 出 现 明 显 的 雄 激 素 过 多 的 体 征, 阴 茎 粗 大, 但 由 于 雄 激 素 增 高 并 非 促 性 腺 激 素 分 泌 增 加 所 致, 故 睾 丸 并 无 增 大, 这 与 真 性 性 早 熟 完 全 不 同, 后 者 伴 睾 丸 明 显 发 育 女 性 可 表 现 为 阴 蒂 肥 大, 伴 或 不 伴 阴 唇 融 合, 严 重 者 阴 唇 完 全 融 合 似 阴 囊, 阴 蒂 肥 大 似 阴 茎, 尿 道 开 口 于 肥 大 的 阴 蒂 下 ( 似 尿 道 下 裂 ), 外 观 似 男 性 外 生 殖 器 但 未 能 触 及 睾 丸, 而 内 生 殖 器 仍 为 女 性 无 论 男 女 21-OHD, 由 于 雄 激 素 异 常 增 高, 一 般 在 4~7 岁 可 明 显 出 现 胡 须 阴 毛 腋 毛, 有 的 甚 至 在 婴 儿 期 出 现 阴 毛 发 育 此 外, 出 现 体 臭 秃 发 痤 疮 等 由 于 ACTH 增 高, 在 皮 肤 皱 摺 处 有 不 同 程 度 色 素 沉 着 由 于 雄 激 素 增 高, 患 儿 早 期 身 高 增 长 加 速, 超 过 同 年 龄 同 性 别 正 常 小 儿, 身 体 强 壮, 似 小 大 力 士, 以 后 随 着 骨 骺 成 熟 提 前, 早 闭, 导 致 最 终 成 人 身 高 明 显 低 于 正 常 (2) 失 盐 型 :P450c21 完 全 缺 乏, 占 21-OHD 患 者 总 数 约 75% 临 床 上 除 出 现 单 纯 男 性 化 型 的 一 系 列 临 床 表 现 外, 还 可 因 Aldo 严 重 缺 乏 导 致 失 盐 的 症 状 出
现 往 往 在 生 后 1~4 周 出 现 失 盐 症 状, 又 由 于 同 时 伴 有 皮 质 醇 合 成 障 碍, 往 往 出 现 不 同 程 度 的 肾 上 腺 皮 质 功 能 不 足 表 现, 如 呕 吐 腹 泻 脱 水 和 严 重 的 代 谢 性 酸 中 毒, 难 以 纠 正 的 低 血 钠 高 血 钾 症, 如 不 及 时 诊 治 则 导 致 血 容 量 降 低 血 压 下 降 休 克, 循 环 功 能 衰 竭 随 着 年 龄 增 大, 一 般 在 4 岁 后, 机 体 对 失 盐 的 耐 受 性 有 所 增 加, 失 盐 现 象 逐 渐 改 善 因 失 盐 型 比 单 纯 男 性 化 型 CAH 更 易 引 起 注 意, 且 能 得 到 更 早 治 疗,Wyk JJV 等 调 查 发 现, 失 盐 型 者 成 年 最 终 身 高 为 (156.8±6.6)cm, 单 纯 男 性 化 型 者 最 终 身 高 (153.3±5.4)cm; 约 1/3 CAH 者 最 终 成 人 身 高 均 低 于 正 常 标 准 身 高 第 3 百 分 位 或 明 显 低 于 其 父 母 平 均 身 高 一 些 未 治 疗 的 或 治 疗 不 当 的 男 性 患 儿, 由 于 增 高 的 雄 激 素 水 平 对 下 丘 脑 - 垂 体 - 性 腺 轴 (hypothalamus-pituitary-gonads axis) 的 成 熟 抑 制, 导 致 睾 丸 发 育 欠 佳 和 成 年 后 患 无 精 子 或 少 精 子 症 ; 有 少 数 男 性 患 者 伴 有 真 性 性 早 熟 2. 非 典 型 ( 迟 发 型 或 轻 型 )21-OHD 该 型 其 P450c21 活 性 为 正 常 人 20%~ 50% CAH 中 该 型 约 占 1/3 多 见 于 白 种 人 妇 女 这 些 患 者 在 出 生 后 无 临 床 症 状, 外 生 殖 器 正 常, 随 着 年 龄 增 大, 多 在 儿 童 期 或 成 年 期, 渐 渐 出 现 雄 激 素 增 高 的 体 征 多 毛 月 经 初 潮 延 迟 继 发 性 月 经 过 少 或 闭 经 男 孩 较 早 出 现 胡 须, 阴 毛, 痤 疮, 精 子 减 少 可 导 致 生 育 能 力 障 碍 因 此 非 典 型 21-OHD 是 引 起 男 女 生 育 能 力 下 降 的 一 个 原 因, 女 性 继 发 性 闭 经 或 月 经 量 减 少, 对 于 患 有 多 囊 性 卵 巢 综 合 征 妇 女 及 所 有 生 育 能 力 障 碍 者 最 好 做 CAH 的 筛 查 诊 断 并 发 症 随 着 骨 骺 成 熟 提 前 早 闭, 导 致 成 人 身 高 明 显 低 于 正 常 ; 出 现 不 同 程 度 的 肾 上 腺 皮 质 功 能 不 足 表 现, 如 呕 吐 腹 泻 脱 水 和 严 重 的 代 谢 性 酸 中 毒, 难 以 纠 正 的 低 血 钠 高 血 钾 症, 导 致 血 容 量 降 低 血 压 下 降 休 克, 循 环 功 能 衰 竭 ; 睾 丸 发 育 欠 佳, 无 精 子 或 少 精 子 症 ; 男 性 患 者 伴 有 真 性 性 早 熟, 女 性 患 者 月 经 初 潮 延 迟 继 发 性 月 经 过 少 或 闭 经 ; 引 起 男 女 生 育 能 力 下 降 等 实 验 室 检 查 1.ACTH 兴 奋 试 验 对 于 经 典 型 21- 羟 化 酶 缺 陷 症 病 人, 根 据 临 床 表 现 和 基 础 17-OHP, 一 般 可 以 明 确 诊 断 血 清 17-OHP 基 础 值 不 能 提 供 足 够 的 诊 断 依 据 时, 有 必 要 进 行 ACTH 兴 奋 试 验 一 般 而 言 60min 时 17-OHP 水 平 在
10ng/ml 以 上 考 虑 非 经 典 型 21 羟 化 酶 缺 陷 症 的 诊 断 每 个 实 验 室 都 应 根 据 21 羟 化 酶 缺 陷 症 杂 合 子 携 带 者 和 正 常 人 确 定 出 自 己 的 诊 断 标 准 对 于 新 生 儿 如 果 根 据 外 生 殖 器 两 性 畸 形 怀 疑 CAH,ACTH 兴 奋 试 验 必 须 推 迟 到 出 生 24h 后 进 行 如 果 在 出 生 后 马 上 取 标 本 则 会 有 较 高 的 假 阳 性 率 和 假 阴 性 率 ACTH 兴 奋 试 验 还 有 助 于 鉴 别 诊 断 在 其 他 酶 缺 陷 的 CAH 病 人 中 17-OHP 也 会 升 高, 如 11β- 羟 化 酶 缺 陷 症 或 3β- 羟 类 固 醇 脱 氢 酶 缺 陷 症 为 了 鉴 别 各 种 酶 缺 陷, 最 好 的 方 法 是 在 0,60min 检 测 17-OHP,DOC, 皮 质 醇 及 11- 脱 氧 皮 质 醇 17- 羟 孕 烯 醇 酮 DHEA 和 雄 烯 二 酮 如 果 是 幼 小 的 婴 儿, 采 血 量 是 个 问 题, 则 可 以 只 在 60min 时 取 血 前 体 物 质 与 产 物 的 比 值 对 鉴 别 各 种 酶 缺 陷 尤 为 有 用 如 果 诊 断 仍 不 明 确, 应 该 对 患 者 进 行 试 验 性 治 疗, 然 后 在 糖 皮 质 激 素 部 分 减 量 或 完 全 终 止 后 再 次 检 查 2. 失 盐 的 检 查 PRA( 血 浆 肾 素 活 性 ) 值 升 高, 特 别 是 PRA 与 24h 尿 醛 固 酮 比 值 增 加 标 志 着 醛 固 酮 合 成 障 碍 在 循 环 血 中 ACTH,17-0HP 和 孕 酮 水 平 高, 但 醛 固 酮 水 平 正 常 的 病 人 中 这 些 指 标 也 会 升 高, 这 样 没 有 很 好 控 制 的 单 纯 男 性 化 病 人 生 化 表 现 会 与 失 盐 型 混 淆 盐 皮 质 激 素 治 疗 可 以 对 这 些 病 人 肾 上 腺 抑 制, 有 助 于 二 者 的 鉴 别 理 想 状 态 下, 血 浆 和 尿 醛 固 酮 水 平 应 该 与 PRA 和 钠 平 衡 相 关, 从 而 有 助 于 对 临 床 类 型 的 准 确 判 断 在 分 析 肾 素 水 平 的 意 义 时, 必 须 注 意 新 生 儿 正 常 值 高 于 年 龄 较 大 的 儿 童 3. 用 于 诊 断 和 监 测 21- 羟 化 酶 缺 陷 症 的 其 他 激 素 其 他 一 些 生 化 诊 断 实 验 可 供 考 虑, 但 目 前 很 少 能 广 泛 开 展 21- 脱 氧 皮 质 醇 能 够 检 测 出 超 过 90% 的 CAH 携 带 者 雄 激 素 代 谢 物 (3α- 雄 烷 二 醇 葡 萄 糖 苷 酸 ) 的 水 平 在 非 经 典 型 21- 羟 化 酶 缺 陷 症 病 人 中 升 高, 与 雄 烯 二 酮 和 睾 酮 水 平 高 度 相 关 17-OHP 尿 中 的 主 要 代 谢 物 孕 三 醇 也 可 用 于 21- 羟 化 酶 缺 陷 症 的 诊 断 另 外, 尿 孕 三 醇 葡 萄 糖 苷 酸 可 以 用 于 监 测 治 疗 效 果 和 是 否 治 疗 过 度 作 为 酶 联 免 疫 分 析 或 RIA 的 代 替 方 法, 尿 类 固 醇 代 谢 物 可 以 通 过 GS/MS 方 法 检 测, 这 种 方 法 可 以 使 CAH 和 其 他 类 固 醇 代 谢 疾 病 相 关 指 标 同 时 得 到 检 测 其 他 辅 助 检 查 1. 性 染 色 体 检 查 女 性 细 胞 核 染 色 质 为 阳 性, 男 性 则 为 阴 性, 女 性 染 色 体 计 数 性 染 色 体 为 XX, 男 性 则 为 XY, 可 确 定 其 真 正 性 别
2.B 型 超 声 检 查 先 天 性 肾 上 腺 皮 质 增 生 女 性 假 两 性 畸 形 的 内 生 殖 器 正 常,B 超 和 经 插 管 X 线 造 影 能 显 示 子 宫 和 输 卵 管 B 超 CT MRI 有 助 于 鉴 别 肾 上 腺 增 生 或 肿 瘤, 先 天 性 增 生 为 双 侧 肾 上 腺 对 等 增 大, 而 肿 瘤 多 为 单 侧 孤 立 肿 块, 可 有 钙 化, 因 出 血 和 坏 死 可 形 成 液 化 腔 3. 其 他 女 性 肾 上 腺 皮 质 增 生 假 两 性 畸 形 者, 用 尿 道 镜 检 查 尿 生 殖 窦, 可 见 阴 道 开 口 于 子 宫 颈, 若 家 族 中 有 21- 羟 化 酶 缺 乏 者, 可 采 用 聚 合 酶 链 式 反 应 (PCR) 羊 膜 细 胞 HLA 分 型 和 DNA 进 行 分 析 诊 断 1. 检 查 外 生 殖 器 畸 形 对 疑 诊 21- 羟 化 酶 缺 陷 症 的 新 生 儿 查 体 时 必 须 明 确 尿 道 情 况, 仔 细 触 诊 腹 股 沟 管 阴 唇 或 阴 囊 里 的 性 腺 实 验 室 检 查 至 少 包 括 基 础 血 清 17-OHP, 最 好 进 行 ACTH 兴 奋 试 验, 静 脉 注 射 ACTH 250μg, 测 定 用 药 前 (ml) 和 用 药 后 1h 血 清 17-OHP 17-OHP 基 础 值 通 常 超 过 100ng/ml 失 盐 型 病 人 在 ACTH 兴 奋 后 最 高 可 达 220nmol/L(1000ng/ml) 单 纯 男 性 化 病 人 17-OHP 水 平 低 一 些, 但 与 失 盐 型 病 人 有 部 分 重 叠 非 经 典 型 病 人 通 常 需 要 ACTH 兴 奋 试 验 来 诊 断 在 新 生 儿, 这 些 检 查 必 须 推 迟 到 出 生 24h 以 后 进 行 这 些 检 查 可 以 明 确 肾 上 腺 内 类 固 醇 激 素 合 成 过 程 的 缺 陷 检 查 完 成 后, 必 须 监 测 儿 童 的 生 命 体 征, 看 是 否 存 在 肾 上 腺 危 象 尽 管 失 盐 危 象 很 少 发 生 在 出 生 7 天 内, 很 多 医 生 在 新 生 儿 第 1 周 检 测 电 解 质, 看 CAH 新 生 儿 中 是 否 存 在 低 钠 血 症 和 高 钾 血 症 2. 检 查 有 助 于 了 解 生 殖 器 两 性 畸 形 的 原 因 快 速 染 色 体 核 型 分 析 和 盆 腔 腹 部 超 声 检 查 初 步 检 查 后 有 针 对 性 地 进 行 下 一 步 检 查 应 尽 快 分 析 病 情 资 料, 给 家 属 提 供 关 于 确 定 性 别 以 及 药 物 / 手 术 治 疗 的 建 议 3. 进 一 步 的 生 化 检 查 (1)ACTH 兴 奋 试 验 (2) 失 盐 的 检 查 (3) 用 于 诊 断 和 监 测 21- 羟 化 酶 缺 陷 症 的 其 他 激 素 鉴 别 诊 断 在 鉴 别 诊 断 方 面 : 1. 主 要 与 11β 羟 化 酶 缺 乏 症 (11β-OHD) 鉴 别 11β 羟 化 酶 (P450c11β) 缺 乏 是 CAH 第 二 位 常 见 的 类 型, 仅 占 5%~8% 在 人 群 中 其 发 病 率 1/1 万
当 CYP11B1 基 因 缺 陷 时, 导 致 11β-OHD 所 致 CAH, 肾 上 腺 11- 脱 氧 皮 质 醇 (S) 不 能 转 变 为 皮 质 醇 (F), 脱 氧 皮 质 酮 (DOC) 不 能 转 变 为 皮 质 酮 (S), 最 终 不 能 合 成 Aldo, 致 使 血 DOC 及 S 浓 度 增 高,DOC 也 是 较 强 的 潴 钠 激 素, 可 引 起 高 血 钠, 低 血 钾, 高 血 压, 碱 中 毒, 通 过 反 馈 作 用, 肾 素 - 血 管 紧 张 素 受 抑 制, 使 Aldo 合 成 减 少, 血 PRA 及 Aldo 水 平 下 降 由 于 皮 质 醇 合 成 受 阻, 可 出 现 肾 上 腺 皮 质 功 能 减 低 症 状,ACTH 水 平 增 加, 雄 激 素 即 DHEA 4-A 睾 酮 尿 17- KS 水 平 增 高, 出 现 类 似 21-OHD 的 高 雄 激 素 症 状 和 特 征 2. 其 他 各 种 酶 缺 乏 导 致 CAH 的 鉴 别 见 表 1 3. 失 盐 型 21-OHD 与 慢 性 肾 上 腺 皮 质 功 能 不 全 (hypoadrenocorticism, Addison 病 ) 鉴 别,Addison 病 有 失 盐 皮 质 醇 减 低 性 激 素 降 低, 无 男 性 化 症 状, 且 17-OHP 正 常 4. 单 纯 男 性 化 型 CAH 与 下 列 疾 病 鉴 别 (1) 男 性 者 应 与 真 性 性 早 熟 鉴 别 : 外 生 殖 器 形 态 类 似, 但 后 者 睾 丸 和 阴 茎 同 时 增 大, 接 近 青 春 发 育,17-KS 及 睾 酮 达 青 春 期 水 平, 但 17-OHP 正 常,FSH, LH 增 高 (2) 女 性 该 型 CAH 需 与 真 两 性 畸 形 鉴 别, 虽 外 生 殖 器 均 可 男 性 化, 但 后 者 血 17-KS 与 睾 酮 等 雄 激 素 水 平 可 正 常 (3) 肾 上 腺 雄 性 化 肿 瘤 : 出 生 后 雄 性 化 症 状 逐 渐 发 展, 血 雄 激 素 水 平 可 增 高,17-OHP 正 常,B 超 或 CT 可 发 现 一 侧 肾 上 腺 肿 块
5. 女 性 非 典 型 21-OHD 与 多 囊 性 卵 巢 综 合 征 鉴 别 后 者 多 发 生 于 生 育 年 龄 妇 女, 具 有 高 雄 激 素 症 状 和 体 征, 且 有 胰 岛 素 抵 抗 现 象 ;B 超 显 示 有 多 个 卵 巢 囊 肿 治 疗 1. 糖 皮 质 激 素 P450c21 缺 乏 的 CAH 患 儿 一 经 诊 断, 应 立 即 给 予 糖 皮 质 激 素, 如 氢 化 可 的 松 (HC) 或 醋 酸 可 的 松 治 疗 尤 其 是 新 生 儿, 开 始 治 疗 剂 量 宜 大 些, 足 以 抑 制 ACTH 分 泌 儿 童 一 般 口 服 剂 量 10~20mg/(m d), 稍 大 于 生 理 需 要 量, 总 量 一 般 分 2~3 次, 早 1/2, 午 晚 各 1/4 一 般 CAH 患 者 均 需 要 较 大 剂 量 糖 皮 质 激 素 才 能 抑 制 ACTH 及 雄 激 素 水 平, 为 了 达 到 较 好 治 疗 效 果, 使 肾 上 腺 皮 质 维 持 在 低 反 应 状 态, 对 于 控 制 不 理 想 者 须 给 予 一 段 时 间 的 高 剂 量 HC[20~25mg/(m d)] 以 达 到 适 当 程 度 的 肾 上 腺 萎 缩, 以 后 再 给 予 接 近 生 理 需 要 的 剂 量 维 持 糖 皮 质 激 素 剂 量 仍 应 根 据 身 高 速 率 骨 成 熟 17-OHP 雄 烯 二 酮 睾 酮 血 皮 质 醇 等 指 标 综 合 分 析 来 调 整 如 患 者 已 进 入 至 成 年 期 (>16 岁 ), 此 时 骨 骺 已 闭, 可 在 睡 前 给 予 一 次 0.25~0.5mg 地 塞 米 松 以 抑 制 次 日 清 晨 ACTH 分 泌 在 应 激 状 态 下, 应 增 加 糖 皮 质 激 素 剂 量 至 原 剂 量 2~3 倍, 避 免 发 生 肾 上 腺 皮 质 功 能 减 退 危 象 女 性 患 者 需 终 生 糖 皮 质 激 素 替 代 治 疗 ; 单 纯 男 性 化 型 CAH 的 男 性 患 者 至 成 人 期, 已 达 到 最 终 身 高, 故 可 中 断 治 疗 但 遇 到 应 激 时 应 根 据 轻 重 程 度 适 当 补 充 一 些 糖 皮 质 激 素 ; 失 盐 型 者, 无 论 男 女 均 应 终 生 治 疗 对 于 伴 有 真 性 性 早 熟 者, 同 时 给 LHRH-a 治 疗, 剂 量 4μg/(m d) 在 糖 皮 质 激 素 治 疗 的 同 时 给 予 盐 皮 质 激 素 ( 如 9α-FHC), 可 明 显 改 善 失 盐 状 态, 且 有 利 于 改 善 临 床 其 他 症 状 和 体 征, 减 少 糖 皮 质 激 素 剂 量, 避 免 引 起 库 欣 面 容 和 生 长 障 碍 新 生 儿 及 婴 儿 对 失 盐 耐 受 性 差, 需 要 较 大 剂 量 9α-FHC 0.15~0.3mg/d, 有 时 每 天 需 饮 食 中 加 入 1~2g 盐 ; 小 龄 儿 童 剂 量 为 0.05~ 0.15mg/d 2. 急 性 肾 上 腺 皮 质 功 能 衰 竭 处 理 (1) 纠 正 脱 水 : 轻 中 度 脱 水, 在 初 2h 内 静 滴 5%~10% 葡 萄 糖 生 理 盐 水 20~40ml/kg (2) 纠 正 低 血 钠 : 补 钠 量 (mmol/l)=(135 一 测 得 值 ) 0.6 体 重 计 算, 初 8~12h 给 予 总 量 的 一 半, 余 半 量 放 入 维 持 量 中 补 给 ; 可 用 9α-FHC 0.05~
0.1mg/d 口 服 ; 对 于 轻 度 低 血 钠,<2 岁 可 口 服 NaCl 0.1~0.2g/kg,>2 岁 可 从 食 物 中 摄 入 盐, 不 必 另 加 盐 (3) 纠 正 严 重 高 血 钾 : 按 葡 萄 糖 0.5g/kg 加 胰 岛 素 0.3U/kg 静 滴 (4) 补 充 HC 100~200mg/(m d) 或 醋 酸 可 的 松 125~250mg/(m d), 分 3 次 口 服,1 周 后 减 量,3~4 周 后 减 至 维 持 量 3. 手 术 处 理 21-OHD 程 度 不 同, 导 致 女 性 患 者 外 生 殖 器 男 性 化 程 度 不 同, 轻 者 出 生 后 仅 阴 蒂 稍 有 肥 大, 随 着 外 阴 的 正 常 发 育 而 被 掩 盖, 无 需 手 术 ; 如 阴 蒂 肥 大 已 影 响 到 性 别 判 断, 那 么 应 尽 早 在 2 岁 内 进 行 阴 蒂 整 形 手 术 部 分 患 儿 同 时 有 阴 唇 不 同 程 度 的 融 合, 阴 道 口 狭 窄, 故 往 往 需 在 青 春 发 育 以 后, 必 要 时 在 婚 前 进 行 阴 道 成 形 扩 张 术 预 后 1. 肾 上 腺 危 象 是 对 生 命 的 惟 一 威 胁, 可 发 生 于 未 经 治 疗 的 失 盐 型 婴 儿 2. 生 长 的 影 响 由 于 在 治 疗 前 雄 激 素 分 泌 增 多 生 长 过 快, 骨 成 熟 提 前, 使 骨 骺 早 闭 合, 可 导 致 身 矮, 非 失 盐 型 男 病 儿 易 延 误 诊 断 而 致 身 矮, 使 用 皮 质 激 素 过 量, 也 常 引 起 矮 小 3. 性 发 育 和 生 育 影 响 造 成 性 发 育 和 生 育 影 响 主 要 在 于 治 疗 的 不 适 当 所 造 成 本 病 征 如 能 早 期 予 以 适 当 治 疗, 预 后 尚 好, 可 有 正 常 的 生 长 发 育 和 生 育 力 预 防 1. 新 生 儿 CAH 的 筛 查 主 要 指 新 生 儿 21-OHD 的 筛 查 诊 断 目 的 是 预 防 危 及 生 命 的 肾 上 腺 皮 质 危 象 以 及 由 此 导 致 的 脑 损 伤 或 死 亡 预 防 女 性 患 儿 由 于 外 生 殖 器 男 性 化 造 成 性 别 判 断 错 误, 预 防 过 多 雄 激 素 造 成 的 以 后 身 材 矮 小, 心 理 生 理 发 育 等 障 碍, 使 患 儿 在 临 床 症 状 出 现 之 前 及 早 得 到 诊 治 新 生 儿 CAH 筛 查 方 法 是 对 每 位 出 生 的 婴 儿 在 生 后 3~5 天, 于 足 跟 采 血, 滴 于 特 制 的 滤 纸 片 上, 通 过 用 各 种 检 测 方 法, 如 酶 联 免 疫 吸 附 法 (ELISA), 荧 光 免 疫 法 等 测 定 滤 纸 血 片 中 17-OHP 浓 度 来 进 行 早 期 诊 断 正 常 婴 儿 出 生 后 17-OHP 可 >90nmol/L,12~24h 后 降 至 正 常 17-OHP 水 平 与 出 生 体 重 有 一 定 关 系, 正 常 足 月 儿 17-OHP 水 平 在 30nmol/L 以 下, 出 生 低 体 重 (1500~2700g) 为 一 40nmol/L, 极 低 体 重 (<1500g) 为 50nmol/L, 出 生 后 的 新 生 儿 如 合 并 某 些 心 肺
疾 病 时 17-OHT 也 会 上 升, 由 于 上 述 原 因 可 导 致 假 阳 性 率 和 召 回 率 升 高 一 般 筛 查 时 17-OHP>500nmol/L 为 典 型 CAH,150~200nmol/L 可 见 于 各 种 类 型 的 CAH 或 假 阳 性 17-OHP 筛 查 的 阳 性 切 割 点 仍 应 根 据 各 实 验 室 方 法 制 定, 并 通 过 长 期 观 察 总 结 经 验 来 加 以 调 整 阳 性 病 例 需 密 切 随 访, 通 过 测 定 血 浆 皮 质 醇 睾 酮 DHEA DHA 及 17-OHP 水 平 等 以 确 诊 2. 产 前 诊 断 和 治 疗 对 CAH 先 症 者 及 父 母 应 进 行 21 羟 化 酶 基 因 分 析 当 母 亲 再 次 怀 孕 时, 于 孕 4~5 周 时, 口 服 地 塞 米 松 20μg/(m d)( 一 般 1~ 1.5mg/d), 在 孕 9~11 周 时, 绒 毛 膜 (CVS) 活 检 做 染 色 体 检 测,DNA 进 行 CYP21B 基 因 分 析, 如 上 述 结 果 提 示 该 胎 儿 为 男 性, 杂 合 子 或 正 常 胎 儿, 可 中 断 地 塞 米 松 治 疗 羊 水 检 测 提 示 胎 儿 为 女 性 纯 合 子 患 儿 的 可 能 性 大 时, 那 么 地 塞 米 松 治 疗 至 胎 儿 出 生 为 止