细 菌 耐 药 已 成 为 全 球 关 注 的 焦 点 在 全 球 范 围 内, ESKAPE ESKAPE 耐 药 已 成 为 导 致 患 者 发 病 及 死 亡 的 重 要 原 因 1 ESKAPE ESKAPE 耐 药 现 象 日 益 严 重, 但 当 前 新 型 抗 菌 药 物 的 研 发

优 化 抗 菌 治 疗, 降 低 附 加 损 害 安 徽 省 立 医 院 呼 吸 科 操 乐 杰

细 菌 耐 药 已 成 为 全 球 关 注 的 焦 点 在 全 球 范 围 内, ESKAPE ESKAPE 耐 药 已 成 为 导 致 患 者 发 病 及 死 亡 的 重 要 原 因 1 ESKAPE ESKAPE 耐 药 现 象 日 益 严 重, 但 当 前 新 型 抗 菌 药 物 的 研 发 逐 渐 减 缓, 未 来 可 能 面 临 无 药 可 用 的 局 面 3 2011 年, 世 界 卫 生 日 主 题 为 抵 御 耐 药 性 2 新 药 数 量 1998-2002 1983-1987 1988-1992 1993-1997 1. Rice LB et al. The Journal of Infectious Diseases 2008; 197:1079 81 2. http://www.who.int/world-health-day/zh/ 3. Boucher HW et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:1 12 12 2003-2007

我 国 耐 药 形 式 严 峻 我 国, ESKAPE ESKAPE 耐 药 菌 株 检 出 率 高 检 出 率 (%) 产 ESBL 大 肠 埃 希 菌 MRSA 产 ESBL 肺 炎 克 雷 伯 菌 属 不 动 杆 菌 属 * 铜 绿 假 单 胞 菌 * 耐 万 古 霉 素 屎 肠 球 菌 朱 德 妹 等. 中 国 感 染 与 化 疗 杂 志.2011;11(5):321-329 * 在 G - 菌 中 的 检 出 率

抗 菌 药 物 合 理 应 用 - 普 遍 性 原 则 在 明 确 指 征 下 选 用 适 宜 的 抗 菌 药 物, 并 采 用 适 当 的 给 药 途 径 剂 量 和 疗 程, 最 大 限 度 地 发 挥 抗 菌 药 物 的 治 疗 和 预 防 作 用, 以 达 到 杀 灭 病 原 体 和 ( 或 ) 控 制 感 染 的 目 的 ; 同 时 采 用 相 应 措 施 防 止 和 减 少 各 种 不 良 反 应 的 发 生 实 用 抗 感 染 治 疗 学 2004;P.93

抗 菌 药 物 优 化 应 用 - 实 践 合 理 用 药 的 策 略 策 略 : 根 据 形 势 变 化 或 特 定 目 标 而 采 取 的 方 针 政 策 方 法 和 措 施 策 略 服 从 于 普 遍 原 则, 但 更 具 操 作 性 和 实 践 性 抗 菌 药 物 控 制 或 监 管 政 策 1. 限 制 不 合 理 使 用 ( 包 括 无 指 征 的 使 用 ) 2. 在 有 指 征 应 用 者 优 化 使 用 目 标 : 最 佳 疗 效 防 止 和 减 少 耐 药 降 低 费 用

目 前 提 出 的 若 干 策 略 1. 转 换 治 疗 策 略 2. 循 环 用 药 策 略 3. 降 阶 梯 治 疗 策 略 4. 短 程 治 疗 策 略 5. 抗 生 素 干 预 策 略 ( 策 略 性 换 药 )

转 换 治 疗 (Switch therapy) 类 型 : 静 脉 口 服 血 清 浓 度 降 低 (β- 内 酰 胺 类 ) 降 级 治 疗 (down step therapy) 血 清 浓 度 不 变 (FQ MAL) MAL) 序 贯 治 疗 (sequence therapy) 优 点 : 保 证 疗 效 节 约 费 用 减 少 医 院 感 染 早 日 回 归 家 庭 和 社 会

治 疗 的 3 个 阶 段 治 疗 反 应 1. 起 效 期 :1-3 d,24 24~72 h 是 观 察 初 始 治 疗 是 否 有 效 的 阶 段 2. 稳 定 期 :3 3 d 后, 临 床 症 状 和 体 征 开 始 好 转 3. 恢 复 期 : 临 床 症 状 和 体 征 开 始 消 失 延 迟 恢 复 的 原 因 : 宿 主 和 细 菌 的 因 素 老 年 存 在 合 并 症 多 叶 段 肺 炎 酒 精 中 毒

治 疗 反 应 分 组 1. 治 疗 评 价 1. 临 床 有 效 组 : 转 为 口 服 出 院 2. 缺 乏 临 床 反 应 : 需 在 治 疗 3 d 才 能 判 断 2. 3. 临 床 恶 化 组 : 最 早 可 发 生 在 24~48 48 h 内 3. 处 理 原 则 2 组 和 3 组 病 人 需 重 新 评 估 起 初 的 治 疗 和 进 一 步 完 善 诊 断 原 则 上 72 h 不 更 换 抗 生 素, 除 非 有 明 确 的 临 床 恶 化 证 据 和 细 菌 学 的 依 据

胃 肠 道 治 疗 和 出 院 转 口 服 治 疗 的 原 则 咳 嗽 和 气 急 好 转 体 温 正 常 白 细 胞 下 降 胃 肠 道 能 耐 受 口 服 治 疗 出 院 在 没 有 其 它 合 并 症 和 威 胁 生 命 的 合 并 症 前 提 下, 转 为 口 服 就 可 以 出 院 出 院 前 没 有 必 要 进 行 胸 片 检 查, 直 到 出 院 后 2-6 周

目 前 提 出 的 若 干 策 略 1. 转 换 治 疗 策 略 2. 循 环 用 药 策 略 3. 降 阶 梯 治 疗 策 略 4. 短 程 治 疗 策 略 5. 抗 生 素 干 预 策 略 ( 策 略 性 换 药 )

循 环 策 略 对 VAP 发 病 率 和 GNB 抗 生 素 敏 感 性 的 长 期 效 果 法 国 Pellegrin 大 学 医 院 1996 年 底 起 7 年 间 2856 例 VAP 患 者 (>48h) 轮 换 方 法 : 早 发 性 VAP(<7d) 阿 莫 西 林 / 克 拉 维 酸 头 孢 噻 肟 每 月 轮 换 头 孢 曲 松 头 孢 匹 罗 晚 发 性 VAP(>7d) 头 孢 吡 肟 哌 拉 西 林 / 他 唑 巴 坦 亚 胺 培 南 替 卡 西 林 / 克 拉 维 酸 每 月 轮 换 头 孢 他 啶

结 果 VAP VAP 发 病 率 VAP 95-96 年 23% 97-98 年 15.7% 99-01 年 16.3% P 0.002 早 发 性 13.5% 9.1% 5.9% 0.02 晚 发 性 86.6% 91.6% 94.0% 0.02 耐 药 GNB 42.2% 34.5% 41.7% NS 洋 葱 伯 克 菌 11.7% 7.4% 3.7% 0.005 结 论 : 轮 换 用 药 有 助 于 避 免 VAP, 改 善 对 抗 生 素 的 敏 感 性 ( 特 别 是 Pip/Taz 和 CFP) (Critcar Med 2003;31:1008)

ICU 内 经 验 性 轮 换 抗 菌 治 疗 对 病 死 率 的 影 响 Virginia 大 学 医 学 中 心 ICU 轮 换 前 后 各 1 年 对 照 (1997-1999).1456 例 连 续 性 病 例,540, 例 感 染 方 案 1-3 月 4-6 月 7-9 月 10-12 月 肺 炎 环 丙 ± 克 林 Pip/Taz 碳 青 霉 烯 类 吡 肟 ± 克 林 腹 膜 炎 和 不 同 原 因 Sepsis 碳 青 霉 烯 类 吡 肟 + 甲 硝 唑 环 丙 + 克 林 Pip/Taz

结 果 轮 换 用 药 对 预 后 的 影 响 未 轮 换 轮 换 P 感 染 数 175 142 粗 病 死 率 38.1% 15.5% <0.001 归 因 病 死 率 54.4% 34.8% 0.035 GPC 感 染 死 亡 例 数 /100 ICU 例 次 4.0% 1.2% 0.006 例 数 /1000 ICU 例 日 8.9% 3.1% 0.04 GNB 感 染 死 亡 例 数 /100 ICU 例 次 3.4% 0.3% <0.001 例 数 /1000 ICU 例 日 6.7% 0.7% 0.0002 VAP 粗 病 死 率 33.3% 18.6% 0.04

轮 换 用 药 对 耐 药 的 影 响 ( 耐 药 菌 感 染 /100 例 次 ) 病 原 体 GPC MRSA MRSE GRE VRE GNB Sten.M PA Acin.spp Burk.c E.coli 未 轮 换 3.4 7.0 2.4 1.6 1.4 2.9 3.0 0.4 0.3 轮 换 1.6 4.6 0.8 0.8 1.3 1.1 0.5 0.0 0.0 P 0.02 0.05 0.01 0.17 0.86 0.01 0.0003 0.07 0.14

ICU 内 医 院 感 染 死 亡 相 关 因 素 的 Logistic 分 析 因 素 OR 95%Cl P 值 恶 性 肿 瘤 10.17 4.11-27.96 0.0001 肺 部 疾 病 5.12 1.86-18.08 0.003 实 体 器 官 移 植 9.50 2.01-52.21 0.006 年 龄 1.03 1.01-1.06 0.02 APACHE Ⅱ 评 分 1.06 1.01-1.13 0.05 抗 生 素 轮 换 0.16 0.07-8.35 0.0001

结 论 经 验 性 抗 生 素 轮 换 使 用 是 减 少 感 染 病 死 率 和 抗 生 素 耐 药 率 的 一 种 方 法, 是 影 响 预 后 的 独 立 因 素 需 要 在 一 个 地 区 多 中 心 研 究 进 一 步 证 明

抗 生 素 循 环 用 药 的 临 床 试 验 (1) ( 报 告 者 1.Saravolatz 等 P/R R S/M S W/B W 地 点 NICU 方 案 GM AMK GM 周 期 ( 月 ) 5 结 果 1 应 用 AMK 期 间 GM 耐 药 株 定 植 2 恢 复 GM 使 用 后 其 耐 药 株 定 植 2.Gerding 等 R M S 医 院 GM AMK AMK 2 周 期 C 1 26m C 2 12m 1 应 用 AMK 期 间 临 床 标 本 中 耐 GTM 和 耐 TOB 菌 株 2 重 新 使 用 GM 后 临 床 标 本 中 耐 GTM 和 耐 TOB 菌 株 3 重 新 使 用 AMK 后 临 床 标 本 中 耐 GTM 和 耐 TOB 菌 株 3.Young 等 4.Gerding 等 R R S S W W 医 院 GM AMK GM 医 院 按 2. 方 案 后 再 用 GM 15 15 同 1 1 第 2 次 逐 渐 恢 复 GTM 后 临 床 标 本 中 耐 GM 菌 株 未 见 2 研 究 期 间 AMG 应 用 总 量 P:Proactive( Proactive( 预 设 作 用 ) W: 同 类 药 物 内 R:Reactive( Reactive( 重 返 作 用 ) B: 不 同 类 药 物 间 R: 耐 药 S: 单 周 期 M: 多 周 期

抗 生 素 循 环 用 药 的 临 床 试 验 (2) ( 报 告 者 P/R S/ M W/ B 地 点 方 案 周 期 ( 月 ) 结 果 5.Kollef 等 P S B CSU CAZ CIP CIP 1 周 期 6 1VAP 发 病 率 2 耐 药 株 所 致 VAP 3 耐 药 株 所 致 GNB 菌 血 症 6.Bradley 等 R S W 血 液 肿 瘤 病 房 CAZ P/T CAZ 4 1 周 期 内 GRE 携 带 率 2 恢 复 CAZ 后 GRE 携 带 率 3 周 期 内 与 其 前 后 比 较 GRE 脓 毒 血 症 发 生 率 7.Dominguez 等 P M B 血 液 肿 瘤 病 房 CAZ/Van IMP IMP AZT /CEZ CIP/CLY 6 4 5 4 1 研 究 期 间 耐 药 率 2 整 个 研 究 期 肠 球 菌 感 染 8.Gruson 等 P M B MICU 各 种 β-lact,amg 和 FQS 1 年, 总 24m 1VAP 发 病 率 2 耐 药 菌 所 致 VAP 3 经 验 抗 菌 治 疗 选 择 的 有 效 性

抗 生 素 循 环 用 药 的 临 床 试 验 (3) ( 报 告 者 P/ R S/M W/ B 地 点 方 案 周 期 ( 月 ) 结 果 9.Kollef 等 P M B M,SICU CEF CAZ CIP CIP 6 6-5 1 对 于 GNB 感 染 抗 生 素 治 疗 不 足 的 发 生 率 2 经 验 性 抗 菌 治 疗 选 择 的 有 效 性 3NI 的 病 死 率 10.Puzniak 等 P M B MICU CAZ CIP CIP 6 1 任 何 周 期 中 VRE 定 植 - 耐 药 11.Raymond 等 P M B G,Trans, 1 年 非 方 案 用 药, Tran ICU 然 后 1 年 轮 换 经 验 性 选 择 12 1 耐 药 G + 菌 感 染 率 2 耐 药 G - 菌 感 染 率 3 病 死 率

抗 生 素 循 环 用 药 的 临 床 试 验 (4) ( 报 告 者 P/R S/M W/B 地 点 方 案 周 期 ( 月 ) 结 果 12.Moss 等 P M B PICU CAZ IMP P/T P/T (CEF)/CLY IMP 3m, 总 18m 1 耐 药 株 定 植 - 2 耐 药 株 所 致 BSI- 13.Toltzis 等 P M B NICU GM P/T CAZ 1 1 耐 药 株 定 植 - 14.Gruson 等 P M B MICU AMG 各 类 β-lact 和 1 年, 总 84m 1G + 菌 脓 毒 症 2G - 耐 药 菌 脓 毒 症 3VAP 发 病 率,, 特 别 是 早 发 性 4NI 病 死 率 - JAC 2005;55(1):1-6

目 前 提 出 的 若 干 策 略 1. 转 换 治 疗 策 略 2. 循 环 用 药 策 略 3. 降 阶 梯 治 疗 策 略 4. 短 程 治 疗 策 略 5. 抗 生 素 干 预 策 略 ( 策 略 性 换 药 )

重 症 感 染 患 者 治 疗 策 略 : 降 阶 梯 治 疗 1 起 始 经 验 性 广 谱 治 疗 包 括 治 疗 适 当 和 治 疗 充 分 两 个 方 面 为 达 到 充 分 治 疗 的 目 的 不 仅 需 要 使 用 正 确 的 抗 生 素, 而 且 需 要 合 理 的 剂 量 疗 程 给 药 途 径, 感 染 部 分 较 高 的 穿 透 力, 必 要 时 可 联 合 治 疗 根 据 微 生 物 培 养 结 果 从 广 谱 治 疗 转 向 窄 谱 治 疗 2 定 向 窄 谱 治 疗 获 得 可 靠 的 细 菌 培 养 和 药 敏 结 果 后, 及 时 换 用 有 针 对 性 的 窄 谱 抗 菌 药 物 降 阶 梯 治 疗 可 降 低 抗 菌 药 物 的 过 量 使 用, 减 少 耐 药 的 发 生 1.ATS/IDSA. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388-416. 2.Niederman MS. Current Opinion in Critical Care 2006, 12:452 457 457 3. 蔡 少 华. 中 国 药 物 应 用 与 监 测.2007;2:1-4

起 始 充 分 治 疗 显 著 降 低 患 者 病 死 率 与 起 始 不 适 当 治 疗 和 / 或 治 疗 延 误 相 比, 起 始 充 分 治 疗 的 患 者 病 死 率 显 著 下 降 *P<0.01 vs 起 始 充 分 治 疗 # P<0.05 vs 起 始 充 分 治 疗 * # * 病 死 率 起 始 充 分 治 疗 不 适 当 治 疗 治 疗 延 误 n= 24 + 治 疗 延 误 n= 36 n= 52 1999 年 -2003 年 在 6 所 阿 根 廷 医 院 76 例 VAP 患 者 中 进 行 的 一 项 前 瞻 性 观 察 性 队 列 研 究 Luna CM et al. Eur Respir J 2006; 27: 158-164. 不 适 当 治 疗 n= 16

起 始 充 分 治 疗 加 快 机 体 功 能 恢 复, 改 善 预 后 起 始 充 分 治 疗 明 显 缩 短 患 者 上 呼 吸 机 的 时 间 P<0.001 起 始 充 分 治 疗 明 显 减 少 获 得 性 器 官 功 能 紊 乱 患 者 比 例 P=0.009 时 间 ( 天 ) 百 分 比 n=147 n=345 n=147 n=345 1997-1999 年 对 492 例 ICU 血 液 感 染 患 者 进 行 的 一 项 前 瞻 性 队 列 研 究 Ibrahim EH et al. Chest 2000;118;146-155

SHAP 最 初 经 验 治 疗 与 病 死 率 研 究 者 诊 断 治 疗 足 够 组 治 疗 不 足 组 P Luna.et al. VAP 37.5%(16) 91.2%(34) < 0.01 Alvarez- Lerma.et al VAP/NP 16.2%(284) 24.7%(146) 0.04 Rello.et al. VAP 41.4%(58) 63.0%(27) 0.06 Kollef.et al VAP 26.7%(79) 60.8%(51) <0.01 Kollef.et al CAP/NP 23.5%(486) 52.1%(169) <0.01

目 前 提 出 的 若 干 策 略 1. 转 换 治 疗 策 略 2. 循 环 用 药 策 略 3. 降 阶 梯 治 疗 策 略 4. 短 程 治 疗 策 略 5. 抗 生 素 干 预 策 略 ( 策 略 性 换 药 )

短 程 治 疗 策 略 27 例 VAP 临 床 和 气 管 吸 引 物 培 养 的 研 究, 全 部 接 受 合 理 和 足 够 的 最 初 抗 生 素 治 疗 肠 杆 菌 科 N=14 铜 绿 假 单 孢 菌 N =7, 金 葡 N=6, 流 感 N=3, 肺 链 N=1 所 有 临 床 参 数 均 在 开 始 治 疗 6 天 之 内 显 著 改 善 ; 流 感 和 肺 链 全 部 清 除, 而 肠 杆 菌 科 细 菌 铜 绿 金 葡 持 续, 尽 管 体 外 药 敏 显 示 敏 感 新 的 获 得 性 定 植, 特 别 是 铜 绿 和 肠 杆 菌 科 细 菌 定 植 出 现 治 疗 的 第 2 W 提 示 : 大 多 数 VAP 有 效 抗 生 素 治 疗 疗 效 在 最 初 6 天 内, 新 的 定 植 出 现 在 第 2 W, W, 成 为 VAP 复 发 的 前 奏 AJRCCM 2001;163:1371

Resolution of Clinical Parameters 7 17 Mean log CFU/mL 95% CI 6 5 4 3 2 1 0 Leucocyte Count 95% CI 16 15 14 13 12 11 10-1 0 3 6 9 12 15 Days CFU = colony-forming units. Adapted from Am J Respir Crit Care Med. 2001;163:1373. 9 0 2 4 6 8 10 12 14 16 Days

Resolution of Clinical Parameters 40 50 Highest Temperature 95% CI 39 38 37 PaO /FIO Ratio 95% CI 2 2 45 40 35 30 25 20 0 2 4 6 8 10 12 14 16 0 2 4 6 8 10 12 14 16 Days Days Adapted from Am J Respir Crit Care Med. 2001;163:1373.

Number of Patients With Positive Culture Initial Organism No. of Patients 16 14 12 10 8 6 4 2 Haemophilus influenzae and Streptococcus pneumoniae Staphylococcus aureus Enterobacteriaceae Pseudomonas aeruginosa 0 0 3 6 9 12 15 Days Adapted from Am J Respir Crit Care Med. 2001;163:1374.

Number of Patients With Positive Culture New Organism No. of Patients 7 6 5 4 3 2 1 Haemophilus influenzae and Streptococcus pneumoniae Staphylococcus aureus Enterobacteriaceae Pseudomonas aeruginosa 0 0 3 6 9 12 15 Days Adapted from Am J Respir Crit Care Med. 2001;163:1374.

欧 洲 多 中 心 随 即 研 究 (N=401) VAP 抗 生 素 治 疗 :8d : Vs 16d 疗 程 疗 效 相 似 ; 病 死 率 18.8% Vs 17.2%; 复 发 率 28.9% Vs 26.0% 而 短 程 治 疗 组 无 抗 生 素 组 天 数 多 (13.1 Vs 8.7d, P<0.001 ), 其 后 出 现 多 耐 药 G- 杆 菌 感 染 频 率 显 著 减 少 (42.5% Vs 62.0%,, P=0.04) 但 是, 铜 绿 假 单 胞 菌 等 非 发 酵 菌 例 外

目 前 提 出 的 若 干 策 略 1. 转 换 治 疗 策 略 2. 循 环 用 药 策 略 3. 降 阶 梯 治 疗 策 略 4. 短 程 治 疗 策 略 5. 抗 生 素 干 预 策 略 ( 策 略 性 换 药 )

干 预 策 略 抗 生 素 轮 干 预 策 略 : 在 ICU 内 有 计 划 地 实 施 可 能 有 助 于 减 少 耐 药 和 某 些 耐 药 菌 地 选 择 与 流 行, 如 头 孢 他 啶 高 度 耐 药 菌 株 流 行 时 换 用 头 孢 吡 肟 有 助 于 头 孢 他 啶 耐 药 地 控 制 ; 哌 拉 西 林 / 三 唑 巴 坦 尚 可 减 少 MRSA 和 耐 万 古 霉 素 肠 球 菌 (VRE) 的 流 行 第 三 代 头 孢 菌 素 耐 万 古 霉 素 的 肠 球 菌 (VRE) 产 超 广 谱 ß- 内 酰 胺 酶 的 克 雷 白 菌 耐 ß- 内 酰 胺 类 的 不 动 杆 菌 艰 难 梭 状 芽 孢 杆 菌 喹 诺 酮 类 耐 甲 氧 西 林 的 金 黄 色 葡 萄 球 菌 (MRSA ( MRSA) 耐 喹 诺 酮 的 革 兰 阴 性 杆 菌, 包 括 铜 绿 假 单 孢 菌 JAMA 2003;290:2588

三 代 头 孢 菌 素 与 VRE 的 相 关 性 病 例 对 照 研 究 作 者 出 版 时 间 病 例 对 照 组 患 者 OR P 值 组 (n) (n) 类 型 Dahms RA,et al 1998 32 20 外 科 病 / P=.05 房 Ostrowsky BE,et al Loeb M,et al 1999 1999 35 20 255 60 ICU 三 代 头 孢 菌 素 是 产 生 VRE 的 风 险 因 素 综 合 6.0 13.8 <0.0001 = 0.01

三 代 头 孢 菌 素 与 产 ESBLs 菌 株 的 相 关 性 三 代 头 孢 菌 素 的 消 费 量 与 产 ESBLs 菌 株 的 相 关 性 研 究 OR=17.8 减 少 三 代 头 孢 菌 素 用 量, 可 显 著 降 低 产 ESBLs 菌 株 的 出 现 Asensio A,et al. Clin Infect Dis. 2000 Jan;30(1):55-60.

喹 诺 酮 与 MRSA 的 相 关 性 一 项 病 例 - 对 照 研 究, 分 析 MRSA/MSSA 感 染 前 抗 生 素 的 使 用 结 果 显 示 : 抗 生 素 左 氧 氟 沙 星 MRSA(%) (n=121) 41.3 MSSA(%) (n=123) 5.7 结 论 : 喹 诺 酮 类 药 物 是 MRSA 产 生 的 危 险 因 素 OR 7.3 P 值 <0.001 Graffunder EM, Venezia RA. J Antimicrob Chemother. 2002 Jun;49(6):999-1005.

喹 诺 酮 类 与 产 ESBLs 菌 株 的 相 关 性 一 项 病 例 - 对 照 研 究, 分 析 产 ESBLs 大 肠 埃 希 菌 感 染 的 危 险 因 素 结 果 : 抗 生 素 氟 喹 诺 酮 结 论 : ESBLs+ (n=49) 41 ESBLs- (n=98) 5 OR 12.8 P 值 0.001 喹 诺 酮 类 的 使 用 是 导 致 菌 株 产 生 ESBLs 的 危 险 因 素 Jesu s Rodríguez-Ban o,et al. JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY, Mar. 2004, p. 1089 1094.

喹 诺 酮 类 与 产 生 MDR 铜 绿 假 单 胞 菌 的 相 关 性 一 项 病 例 - 对 照 研 究, 分 析 多 重 耐 药 铜 绿 假 单 胞 菌 (MDRP ( MDRP) 产 生 的 危 险 因 素 结 果 : 15 天 前 使 用 过 的 抗 生 素 氟 喹 诺 酮 MDRP 组 (n=44 44) 15 敏 感 组 (n=68 68) 0.016 结 论 : 喹 诺 酮 类 药 物 与 产 生 MDR 铜 绿 假 单 胞 菌 具 有 相 关 性 10 P 值 曹 彬 王 辉 等, 中 华 呼 吸 结 核 杂 志, 2004 年 1 月 底 27 卷 第 1 期, P31-35

喹 诺 酮 类 与 MDR 不 动 杆 菌 的 相 关 性 减 少 喹 诺 酮 类 药 物 的 用 量 克 降 低 MDR 不 动 杆 菌 的 检 出 率 Daniel Villers,et al.ann Intern Med 1998; 129:182 9.

喹 诺 酮 类 与 难 辨 梭 状 芽 孢 杆 菌 产 生 的 相 关 性 一 项 病 例 - 对 照 研 究, 分 析 CDAD 的 危 险 因 素, 结 果 : 6 周 内 使 用 过 的 抗 生 素 加 拿 大 一 项 大 型 的 定 群 追 踪 研 究, 调 查 了 7421 例 住 院 病 例, 其 中 CDAD293 例, 结 果 显 示, 接 受 过 喹 诺 酮 治 疗 是 CDAD 产 生 的 危 险 因 素, 其 调 整 后 的 风 险 比 为 3.44(P<0.001) 结 论 : 氟 喹 诺 酮 CDAD 组 (n=30) 22 非 CDAD 组 (n=60) 15 P 值 <0.01 喹 诺 酮 类 药 物 是 导 致 CDAD 爆 发 的 风 险 因 素 ME.McCusker,et al. Emerging Infectious Diseases,Vol. 9, No. 6, June 2003:P730-3. Pepin J,et al. Clin Infect Dis. 2005 Nov 1;41(9):1254-60.

碳 青 霉 烯 类 与 MDR 铜 绿 假 单 胞 菌 的 相 关 性 亚 胺 培 南 的 使 用 不 仅 与 铜 绿 假 单 胞 菌 对 亚 胺 培 南 耐 药 显 著 相 关, 同 时 与 铜 绿 假 单 胞 菌 对 特 治 星 和 头 孢 他 啶 的 耐 药 显 著 相 关 1.Philipp M. Lepper et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Sept. 2002, p. 2920 2925.

马 斯 平 策 略 性 换 药 替 代 三 代 头 孢 菌 素 后 肠 杆 菌 科 细 菌 恢 复 对 其 他 抗 生 素 的 敏 感 性 ( 比 利 时 Antwerp 医 院 1994-1999) 耐 药 率 % 97 年 策 略 性 换 药 80 70 60 50 40 氨 曲 南 头 孢 他 啶 马 斯 平 阿 米 卡 星 亚 胺 培 南 / 美 多 培 南 环 丙 沙 星 30 20 10 0 1994 (n=45) 1995 (n=62) 1996 (n=92) 1998 (n=96) 1999 (n=67)

西 班 牙 巴 塞 罗 那 Bellvitge 医 院 抗 生 素 干 预 策 略 的 成 效 ICU Incidence Rates 产 ESBL 肺 克 非 产 ESBL- 肺 克 三 代 头 孢 用 量 7 200 No. of Episodes/1000 pt. days 6 5 4 3 2 1 0 93 年 1-4 月 5-8 月 9-12 月 94 年 1-4 月 5-8 月 9-12 月 95 年 1-4 月 5-8 月 9-12 月 150 100 50 0 DDD/1000 pt. days 93 年 1~8 月 ESBLs 日 益 严 重 93 年 9 月 减 少 三 代 头 孢 菌 素 使 用 增 加 亚 胺 培 南 的 使 用 94 年 1 月 特 治 星 加 入 干 预, 与 亚 胺 培 南 同 时 使 用 94 年 5 月 开 始 增 加 特 治 星 用 量, 同 时 减 少 亚 胺 培 南 和 三 代 头 孢 使 用 后,ESBLs 发 生 率 才 开 始 明 显 下 降 Pena, et al, Antimocrob Agents Chemother 1998; 42: 53-8

Dr. Patterson 进 行 的 抗 生 素 干 预 试 验 医 院 A 多 重 耐 药 肺 炎 克 氏 菌 的 爆 发 流 行 慢 性 病 患 者, 长 期 留 置 尿 管 医 院 B 急 性 病 患 者, 尤 其 是 实 体 器 官 移 植 病 房 PFGE 医 院 A 为 单 克 隆 株 医 院 B 为 多 克 隆 株 Patterson J et al, Infection Contr.and Hospital Epidemiology, 2000; 21:455-458

抗 生 素 使 用 与 耐 药 性 : 医 院 A % Resistance 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Intervention Q1 Q2 Q3 Q4 Q1 Q2 Q3 Q4 97 98 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Antibiotic Days/1000 pt. days Ceftazidime Res Pip/Tazo Res Ceftazidime Use Pip/Tazo Use Patterson J et al. Infect Control Hosp Epidemiol 2000;21:455-458 Patterson J et al, Infection Contr.and Hospital Epidemiology, 2000; 21:455-458

抗 生 素 使 用 与 耐 药 性 : 医 院 B 30 140 25 120 % Resistance 20 15 10 5 100 80 60 40 20 Antibiotic Days/1000 pt. days Ceftazidime Res P/T Res Ceftazidime Use P/T Use 0 Jan-Jun Jul-Dec Jan-Jun Jul-Dec Jan-Jun Jul-Dec 0 96 97 98 Patterson J et al, Infection Contr.and Hospital Epidemiology, 2000; 21:455-458

A 医 院 +B 医 院 结 论 减 少 头 孢 他 啶 用 量 可 以 降 低 头 孢 他 啶 和 哌 拉 西 林 / 他 唑 巴 坦 的 耐 药 率 由 于 耐 头 孢 他 啶 肺 炎 克 氏 菌 减 少, 亚 胺 培 南 的 用 量 相 应 减 少 抗 生 素 耐 药 的 铜 绿 假 单 胞 菌 或 鲍 曼 不 动 杆 菌 并 未 增 加 Patterson J et al, Infection Contr.and Hospital Epidemiology, 2000; 21:455-458

MRSA 的 发 生 率 与 三 代 头 孢 使 用 量 的 关 系

耐 万 古 霉 素 肠 球 菌 (VRE) 的 分 离 率 逐 年 增 高 30 25 VRE 分 离 率 (%) 20 15 10 5 Non-ICU ICU 0 1989 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99* *through June 1999 Martone WJ. Infect Control Hosp Epidemiol. 1998;19:539-545. NNIS Antimicrobial Resistance Surveillance Report. 1999.).

美 国 印 地 安 那 州 Methodist 医 院 抗 生 素 干 预 研 究 -1 组 成 跨 学 科 工 作 小 组 感 染 科 医 师 药 剂 师 1994-1997 三 年 的 研 究 期 干 预 措 施 减 少 第 三 代 头 孢 菌 素 的 使 用 减 少 亚 胺 培 南 和 万 古 霉 素 的 使 用 增 加 广 谱 青 霉 素 / 酶 抑 制 剂 和 氨 基 糖 苷 类 药 物 的 使 用 增 加 感 染 控 制 的 措 施 微 生 物 学 专 家 感 染 控 制 人 员 Smith, et al. 1999 (Chest )

美 国 印 地 安 那 州 Methodist 医 院 抗 生 素 干 预 研 究 -2 100 75 76 77 500 400 383 440 50 46 52 300 200 173 25 100 48 0 1994 1995 1996 1997 0 1994 1995 1996 1997 gms/1000 pt day gms/ 1000 pt days 1994-1997 干 预 研 究 中 头 孢 他 啶 用 量 变 化 1994-1997 干 预 研 究 中 特 治 星 用 量 变 化 Smith, et al. 1999 (Chest )

美 国 印 地 安 那 州 Methodist 医 院 抗 生 素 干 预 研 究 结 果 耐 药 性 的 比 率 (%) 病 菌 1994 1998 VRE 发 生 率 16 6 阴 沟 杆 菌 * 61 28 产 气 杆 菌 * 63 11 不 动 杆 菌 属 * 17 0 粘 质 沙 雷 菌 * 20 0 MRSA 发 生 率 34 23 * 细 菌 对 哌 拉 西 林 / 他 佐 巴 坦 的 耐 药 率 Smith, et al. 1999 (Chest )

通 过 抗 生 素 干 预 措 施 控 制 VRE 的 发 生 率 -1 肿 瘤 病 房 的 VRE 寄 殖 率 50% 经 验 性 治 疗 所 选 用 抗 生 素 ( 每 阶 段 4 个 月 时 间 ) 第 1 阶 段 头 孢 他 啶 2a 和 2b 阶 段 用 哌 拉 西 林 / 他 唑 巴 坦 替 换 头 孢 他 啶 第 3 阶 段 重 新 用 头 孢 他 啶 Bradley SJ, Wilson AL, Allen MC, et al. J Antimicrob Chemother 1999 Feb;43(2):261-6.

60 50 40 30 57% 控 制 VRE 的 发 生 率 -2 停 用 头 孢 他 啶 停 用 哌 拉 西 林 / 他 唑 巴 坦 开 始 用 哌 拉 西 林 / 他 唑 巴 坦 重 新 用 头 孢 他 啶 36% GRE 寄 殖 率 (%) 20 10 0 第 1 阶 段 29% 第 2 阶 段 8% 第 3 阶 段 1-4 个 月 5-8 个 月 9-12 个 月 13-16 个 月 哌 拉 西 林 / 他 唑 巴 坦 不 宜 用 于 治 疗 明 确 的 VRE 感 染 18. Bradley SJ, Wilson AL, Allen MC, et al. J Antimicrob Chemother 1999 Feb;43(2):261-6.

抗 生 素 干 预 策 略 减 少 耐 药 的 初 步 研 究 1990s 初, 产 ESBL 菌 肺 炎 克 雷 伯 杆 菌 的 增 加 试 图 通 过 减 少 第 三 代 头 孢 菌 素 的 应 用 来 控 制 (JAMA 1998;280:1233-37) 1995y 1996y 月 平 均 使 用 量 (g) 头 孢 他 定 亚 胺 培 南 383 197 66 474 头 孢 他 定 耐 药 肺 克 (nososcomial nososcomial) 亚 胺 培 南 耐 药 绿 脓 杆 菌 (nosocomial nosocomial) 150 67 84 113

应 用 P/T 干 预 策 略 的 意 义 哌 拉 西 林 作 用 靶 位 多 (PBP3,PBP2 PBP2,, 高 浓 度 时 也 与 PBP1a 1b 1b 结 合 ),, 对 细 胞 外 膜 有 强 大 穿 透 力 他 唑 巴 坦 是 目 前 上 市 的 抑 酶 谱 最 广 抑 酶 作 用 最 强 的 酶 抑 制 剂 二 者 组 合 使 其 抗 菌 作 用 包 括 对 耐 药 菌 的 作 用 显 著 提 高 用 于 干 预 策 略 不 仅 减 少 ESBL 产 酶 耐 药 菌 的 发 生, 而 且 减 少 MRSA VRE 的 发 生 有 助 于 改 善 疗 效, 更 使 抗 生 素 附 加 损 害, 改 善 抗 生 素 生 态

抗 菌 治 疗 的 附 加 损 害 附 加 损 害 一 词 指 的 是 抗 菌 治 疗 引 起 的 生 态 学 不 良 反 应 : 选 择 出 耐 药 菌 株 ; 出 现 不 期 望 的 发 展 : 如 耐 药 菌 的 定 殖 或 感 染 Paterson DL et al Clin Infect Dis 2004;38(Suppl 4):S341 S345.

附 加 损 害 导 致 的 耐 药 菌 株 耐 甲 氧 西 林 金 黄 色 葡 萄 球 菌 (MRSA) 耐 万 古 霉 素 肠 球 菌 (VRE) 产 超 广 谱 β- 内 酰 胺 酶 (ESBLs ESBLs) 菌 株 产 AmpC 酶 菌 株 多 重 耐 药 (MDR) 铜 绿 假 单 胞 菌 多 重 耐 药 (MDR) 不 动 杆 菌 高 致 病 性 难 辨 梭 状 芽 孢 杆 菌

抗 生 素 于 附 加 损 害 的 相 关 性 MRSA 喹 诺 酮 三 代 头 孢 菌 素 VRE 产 ESBLs 菌 株 难 辨 梭 状 芽 孢 杆 菌 四 代 头 孢 菌 素 ( 头 孢 吡 肟 ) MDR 铜 绿 假 单 胞 菌 碳 青 霉 烯 类 MDR 不 动 杆 菌 ( 亚 胺 培 南 / 美 罗 培 南 ) 极 少 数 文 献 报 道 特 治 星 的 使 用 与 上 述 耐 药 菌 株 的 发 生 相 关

耐 药 菌 为 什 么 会 增 加? 耐 药 菌 产 生 增 多 ( 抗 生 素 选 择 性 压 力 ): 由 于 医 生 过 多 地 使 用 抗 生 素, 造 成 对 基 因 突 变 及 耐 药 基 因 转 移 的 耐 药 菌 进 行 了 筛 选, 即 在 诱 导 剂 存 在 时 产 量 明 显 增 加 耐 药 菌 传 播 增 加 : 通 过 医 护 人 员 尤 其 手 的 接 触, 细 菌 在 病 人 间 交 叉 寄 生 造 成 耐 药 菌 株 在 医 院 内 的 传 播, 以 及 随 后 通 过 宿 主 病 人 的 转 移, 耐 药 菌 在 医 院 间 甚 至 社 区 进 行 传 播

抗 菌 药 物 的 治 疗 There is no free lunch 2003, Annals of Internal Medicine CID,2004

附 加 损 害 Collateral damage 使 用 抗 生 素 后 出 现 的 生 态 学 副 反 应 : 由 于 抗 生 素 的 使 用 选 择 出 耐 药 细 菌, 继 而 发 展 成 多 重 耐 药 菌 的 定 植 和 临 床 感 染 筛 选 出 耐 药 菌 株 筛 选 出 MDR 菌 株 筛 选 出 致 病 性 增 加 的 菌 株 促 进 定 植 以 及 增 加 感 染 菌 株 致 病 能 力

附 加 损 害 的 研 究 类 型 抗 菌 药 物 消 费 量 与 耐 药 趋 势 的 相 关 性 研 究 病 例 - 对 照 研 究 干 预 研 究 限 制 相 关 抗 菌 药 物

哪 类 抗 菌 药 物 的 附 加 损 害 最 大? 1. 头 孢 菌 素 1. 2. 氟 喹 诺 酮 2. 3. 碳 青 霉 烯 类 3. 4. Beta- 内 酰 酶 抑 制 剂 复 合 药 4. 5. 氨 基 糖 苷 类 5. 6. 大 环 内 酯 类 6.

起 始 适 当 抗 感 染 经 验 治 疗 考 虑 因 素 最 可 能 的 部 位 病 原 菌 细 菌 流 行 病 学 ( 科 室 单 位 地 区 ) 药 物 的 PK/PD 借 鉴 治 疗 指 南 预 防 抗 生 素 附 加 损 害

如 何 减 少 附 加 损 害? 优 化 抗 生 素 治 疗 : 实 行 抗 菌 药 物 策 略 性 换 药 干 预, 改 善 医 院 内 微 生 物 的 生 态 平 衡

减 少 VRE 的 抗 菌 药 物 的 干 预 研 究 年 1995 1995 1996 1999 作 者 Lam Morris Quale Bradley 干 预 限 制 口 服 万 古 霉 素 限 制 万 古, 不 限 制 头 孢 限 制 万 古 克 林 和 广 谱 头 孢 限 制 头 孢 他 啶, 增 加 PIP/TZB 用 量 VRE 率 减 少 无 显 著 变 化 降 低 定 植 和 感 染 显 著 降 低 1999 2000 2000 Smith May Nourse 限 制 头 孢 他 啶, 增 加 PIP/TZB 用 量 限 制 头 孢 他 啶, 增 加 PIP/TZB 用 量 限 制 头 孢 和 糖 肽 类 VRE 发 生 率 降 低 清 除 所 有 VRE 的 感 染 完 全 清 除 VRE 的 感 染 和 传 播 Harbarth S, et al. Antimicrobial Agents and Chemother, 2002, 46: 1619-1628

如 何 优 化 抗 生 素 使 用 预 防 附 加 损 害? 避 免 不 必 要 使 用 抗 菌 药 物 执 行 有 效 的 感 染 控 制 措 施 避 免 无 依 据 的 预 防 用 药 选 择 附 加 损 害 低 的 药 物 使 用 有 效 的 药 物 覆 盖 耐 药 菌 株 适 当 的 剂 量 疗 程 短 疗 程

结 论 任 何 抗 菌 药 物 治 疗 均 会 带 来 附 加 损 害, 但 不 同 药 物, 附 加 损 害 大 小 不 同 我 国 目 前 ESBL MRSA 的 发 生 率 较 高, 抗 菌 药 物 的 选 择 应 当 考 虑 药 物 的 附 加 损 害, 合 理 选 药 研 究 表 明 哌 拉 西 林 / 他 唑 巴 坦 替 代 三 代 头 孢, 可 降 低 ESBLs VRE VRE MRSA 和 CDAD 的 发 生 率, 降 低 细 菌 耐 药 的 发 生

Campaign to Prevent Antimicrobial Resistance in Healthcare Settings 预 防 抗 菌 药 物 耐 药 的 12 项 措 施 3 针 对 性 病 原 治 疗 2 拔 除 导 管 1 接 种 疫 苗 12 遏 制 医 务 工 作 者 传 播 11 隔 离 患 者 9 严 格 掌 握 万 古 霉 素 应 用 指 证 7 治 疗 感 染, 而 非 污 染 6 专 家 会 诊 5 应 用 当 地 资 料 4 控 制 抗 菌 药 物 应 用 10 及 时 停 用 抗 菌 药 物 8 治 疗 感 染, 而 非 寄 殖 预 防 传 播 合 理 应 用 抗 菌 药 物 有 效 的 诊 断 和 治 疗 预 防 感 染