254 于 学 娟, 等. 基 于 PET/CT 影 像 的 大 分 割 后 程 加 速 三 维 适 形 放 疗 与 常 规 分 割 放 疗 治 疗 局 部 晚 期 非 小 细 胞 肺 癌 的 前 瞻 性 随 机 对 照 研 究 fractions; then 3 Gy/fx, up to a to

肿 瘤 2014 年 3 月 第 34 卷 第 3 期 TUMOR Vol. 34, March 2014 www.tumorsci.org 253 临 床 研 究 Clinical Research DOI: 10.3781/j.issn.1000-7431.2014.03. 009 Copyright 2014 by TUMOR 基 于 PET/CT 影 像 的 大 分 割 后 程 加 速 三 维 适 形 放 疗 与 常 规 分 割 放 疗 治 疗 局 部 晚 期 非 小 细 胞 肺 癌 的 前 瞻 性 随 机 对 照 研 究 于 学 娟 1, 韩 大 力 2, 刘 增 军 3, 柳 善 刚 1, 张 品 良 3, 李 明 3 3, 任 瑞 美 1. 山 东 省 肿 瘤 医 院, 济 南 大 学 山 东 省 医 学 科 学 院 医 学 与 生 命 科 学 学 院, 山 东 济 南 250117;2. 山 东 省 肿 瘤 医 院 放 三 科 室, 山 东 济 南 250117;3. 山 东 省 肿 瘤 医 院 内 六 科 室, 山 东 济 南 250117 [ 摘 要 ] 目 的 : 比 较 基 于 正 电 子 发 射 计 算 机 断 层 摄 影 术 (positron emission computed tomography,pet)/ 计 算 机 断 层 摄 影 术 (computed tomography,ct) 的 大 分 割 后 程 加 速 三 维 适 形 放 疗 (3-dimensional conformal radiotherapy,3d-crt) 与 常 规 分 割 放 疗 治 疗 局 部 晚 期 非 小 细 胞 肺 癌 的 疗 效 和 不 良 反 应 方 法 :2009 年 4 月 2011 年 12 月 本 院 收 治 的 60 例 局 部 晚 期 非 小 细 胞 肺 癌 被 随 机 分 为 大 分 割 后 程 加 速 3D-CRT 组 (A 组,30 例 ) 和 常 规 分 割 放 疗 组 (B 组,30 例 ) 2 组 均 在 放 疗 前 接 受 2 个 周 期 的 诱 导 化 疗 ( 长 春 瑞 滨 联 合 顺 铂 ) A 组 患 者 按 照 基 于 PET/CT 图 像 制 定 的 放 射 治 疗 计 划 接 受 大 分 割 后 程 加 速 3D-CRT(2.5 Gy/ 次 至 50 Gy, 随 后 3 Gy/ 次, 至 放 疗 总 剂 量 达 65 Gy);B 组 患 者 按 照 基 于 CT 图 像 制 定 的 放 射 治 疗 计 划 接 受 常 规 分 割 放 射 治 疗 (60 Gy/30 次 ) 2 组 患 者 于 放 疗 结 束 后 至 少 接 受 1 个 周 期 的 辅 助 化 疗 ( 长 春 瑞 滨 + 顺 铂 ) 结 果 :A 组 完 全 缓 解 8 例 (26.7%), 部 分 缓 解 13 例 (43.3%), 有 效 率 为 70.0%;B 组 完 全 缓 解 4 例 (13.3%), 部 分 缓 解 9 例 (30.0%), 有 效 率 为 43.3%;2 组 有 效 率 差 异 有 统 计 学 意 义 (P = 0.037) A 组 的 中 位 生 存 期 和 中 位 无 进 展 生 存 期 均 优 于 B 组 ( 中 位 生 存 期 分 别 为 20.5 和 17.8 个 月,P = 0.236; 中 位 无 进 展 生 存 期 分 别 为 10.2 和 8.2 个 月,P = 0.001) 2 组 患 者 的 化 疗 不 良 反 应 主 要 为 骨 髓 抑 制, 经 对 症 治 疗 后 未 明 显 影 响 化 疗 进 程 急 性 放 射 反 应 主 要 表 现 为 放 射 性 肺 炎 和 放 射 性 食 管 炎,A 组 和 B 组 患 者 中 分 别 有 1 例 和 3 例 发 生 Ⅲ 级 放 射 性 肺 炎, 此 外 分 别 有 1 例 和 2 例 发 生 Ⅲ 级 放 射 性 食 管 炎 2 组 患 者 的 放 疗 不 良 反 应 差 异 无 统 计 学 意 义 (P > 0.05) 结 论 : 基 于 PET/CT 图 像 制 定 的 放 射 治 疗 计 划 进 行 大 分 割 后 程 加 速 3D-CRT 联 合 诱 导 化 疗 治 疗 局 部 晚 期 非 小 细 胞 肺 癌 显 示 出 较 好 的 疗 效, 绝 大 多 数 患 者 均 能 耐 受 治 疗 相 关 不 良 反 应 [ 关 键 词 ] 癌, 非 小 细 胞 肺 ; 放 射 疗 法 ; 化 学 疗 法 ; 正 电 子 发 射 断 层 显 像 术 ; 预 后 [ 中 图 分 类 号 ] R734.2 [ 文 献 标 志 码 ] A [ 文 章 编 号 ] 1000-7431 (2014) 03-0253-07 Accelerated hypofractionated 3-dimensional conformal radiotherapy vs conventional radiotherapy in locally advanced non-small cell lung cancer using PET/CT-derived plan: a prospectively randomized controlled trial YU Xue-juan 1, HAN Da-li 2, LIU Zeng-jun 3, LIU Shan-gang 1, ZHANG Pin-liang 3, LI Ming 3, REN Rui-mei 3 1. Shandong Cancer Hospital, School of Medicine and Life Sciences, University of Jinan-Shandong Academy of Medical Sciences, Jinan 250117, Shandong Province, China; 2. Third Department of Radiation Oncology, Shandong Cancer Hospital, Jinan 250117, Shandong Province, China; 3. Sixth Department of Medical Oncology, Shandong Cancer Hospital, Jinan 250117, Shandong Province, China [ABSTRACT] Objective: To prospectively evaluate the efficacy and adverse reactions of accelerated hypofractionated 3-dimensional conformal radiotherapy (3D-CRT) vs conventional radiotherapy in locally advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) using positron emission computed tomography (PET)/computed tomography (CT)-derived plan. Methods: Between April 2009 and December 2011, sixty patients with locally advanced NCSLC were enrolled and randomly divided into group A (accelerated hypofractionated 3D-CRT using PET/CT-derived plan, n = 30) and group B (conventional radiotherapy using CT-derived plan, n = 30). All patients were treated with two cycles of induction chemotherapy (vinorelbine 25 mg/m 2 d1, 8; cisplatin 40 mg/m 2, d1-3; repeat every 21 days). The 30 patients in group A were treated with accelerated hypofractionated 3D-CRT (initially 2.5 Gy/fx, up to 50 Gy/20 Correspondence to: REN Rui-mei( 任 瑞 美 ) E-mail: ruimeiren@sina.com Received 2013-10-21 Accepted 2014-01-07

254 于 学 娟, 等. 基 于 PET/CT 影 像 的 大 分 割 后 程 加 速 三 维 适 形 放 疗 与 常 规 分 割 放 疗 治 疗 局 部 晚 期 非 小 细 胞 肺 癌 的 前 瞻 性 随 机 对 照 研 究 fractions; then 3 Gy/fx, up to a total dose of 65 Gy). The 30 patients in group B were treated with conventional radiotherapy (60 Gy/30 fx). In addition, all patients were received at least one cycle of adjuvant chemotherapy of vinorelbine plus cisplatin. Results: In group A, 8 (26.7%) achieved complete response (CR), 13 (43.3%) achieved partial response (PR), and the objective response rate (CR+PR) was 70.0%; in group B, 4 (13.3%) achieved CR, 9 (30.0%) achieved PR, and the objective response rate was 43.3%; the difference in objective response rate between the two groups was significant (P = 0.037). The median survival time and the median progression-free survival time of group A were longer than those of the group B (20.5 vs 17.8 months, P = 0.236; 10.2 vs 8.2 months, P = 0.001). The major side effect induced by chemotherapy was marrow suppression which could be relieved by symptomatic treatment. The major side effects induced by radiotherapy were radiation-induced esophagitis and pneumonitis. Grade Ⅲ radiation-induced pneumonitis was observed in one and three patients in group A and group B, respectively; and Grade Ⅲ radiation-induced esophagitis was seen in one and two patients in group A and group B, respectively. There were no significant differences in the rates of side effects induced by radiation therapy between the two groups (P > 0.05). Conclusion: Accelerated hypofractionated 3D-CRT using PET/CT-derived plan combined with induction chemotherapy in the treatment of locally advanced NSCLC is effective and tolerable. [KEY WORDS] Carcinoma, non-small cell lung; Radiotherapy; Chemotherapy; Positron-emission tomography; Prognosis [TUMOR, 2014, 34 (03): 253-259] 近 年 来, 随 着 以 精 确 定 位 精 确 计 划 和 精 确 施 照 为 核 心 的 三 维 适 形 调 强 放 疗 以 及 立 体 定 向 放 射 治 疗 等 精 确 放 疗 技 术 在 临 床 上 的 逐 步 推 广, 非 小 细 胞 肺 癌 (non-small cell lung cancer,nsclc) 的 疗 效 有 了 一 定 的 提 高, 但 仍 不 能 令 人 满 意, 尤 其 是 局 部 晚 期 非 小 细 胞 肺 癌 (locally advanced non-small cell lung cancer, LANSCLC) 为 了 提 高 LANSCLC 的 放 疗 增 益 比, 研 究 人 员 主 要 从 以 下 两 个 方 面 进 行 了 不 断 的 探 索 :(1) 通 过 改 进 放 疗 技 术, 改 善 放 射 物 理 剂 量 的 分 布, 在 减 少 或 不 增 加 正 常 组 织 照 射 剂 量 的 同 时, 使 肿 瘤 受 到 更 高 剂 量 的 照 射, 例 如 采 用 适 形 放 疗 技 术 ;(2) 通 过 对 放 疗 的 时 间 - 剂 量 - 分 割 等 因 素 进 行 合 理 调 整, 提 高 晚 反 应 正 常 组 织 的 耐 受 量, 提 高 肿 瘤 的 放 射 生 物 效 应, 即 采 用 非 常 规 分 割 放 疗 技 术 随 着 放 疗 策 略 在 NSCLC 领 域 的 不 断 创 新 [1], 三 维 适 形 放 疗 技 术 正 逐 渐 取 代 普 通 外 照 射 技 术 由 于 NSCLC 属 于 快 速 增 殖 的 恶 性 肿 瘤, 其 潜 在 倍 增 期 约 为 5 周, 如 果 NSCLC 总 治 疗 时 间 超 过 6 周, 则 生 存 期 将 每 天 缩 短 1.6%, 因 此 缩 短 总 治 疗 时 间 可 以 提 高 局 部 控 制 率 [2] 目 前, 在 三 维 适 形 放 疗 的 基 础 上, 大 分 割 三 维 适 形 放 疗 也 正 在 开 展 之 中 然 而, 大 分 割 放 疗 可 增 加 晚 反 应 组 织 的 损 伤, 因 此 必 须 注 意 在 最 大 限 度 提 高 靶 区 放 疗 剂 量 的 同 时, 还 应 最 大 限 度 地 精 确 靶 区 体 积, 减 少 靶 区 周 围 正 常 组 织 和 重 要 器 官 的 受 照 剂 量 当 前 基 于 正 电 子 发 射 计 算 机 断 层 摄 影 术 (positron emission computed tomography,pet)/ 计 算 机 断 层 摄 影 术 (computed tomography,ct) 的 定 位, 既 能 够 获 得 精 确 的 解 剖 结 构 图 像, 又 能 够 提 供 生 物 靶 区 的 信 息, 实 现 了 从 肿 瘤 组 织 结 构 靶 区 走 向 生 物 靶 区, 可 以 对 肿 瘤 病 灶 进 行 准 确 的 定 性 定 位 定 期 和 定 量, 为 放 疗 计 划 提 供 更 为 精 确 的 靶 区 信 息, 具 有 较 高 的 临 床 应 用 价 值 [3] 本 课 题 组 对 2009 年 4 月 2011 年 12 月 在 本 院 就 诊 的 60 例 无 法 切 除 的 LANSCLC 患 者 进 行 了 前 瞻 性 研 究, 其 中 30 例 患 者 行 PET/CT 定 位 的 大 分 割 后 程 加 速 三 维 适 形 放 疗,30 例 患 者 行 CT 定 位 的 常 规 分 割 放 疗, 现 将 治 疗 结 果 报 道 如 下 1 资 料 与 方 法 1.1 病 例 选 择 标 准 (1) 年 龄 74 岁 ;(2) 病 理 诊 断 明 确 的 LANSCLC;(3)Karnofsky 评 分 > 70;(4) 有 可 评 价 的 病 灶 ;(5) 预 期 生 存 期 > 3 个 月 ;(6) 治 疗 前 未 接 受 过 放 疗 或 化 疗 ;(7) 既 往 无 肿 瘤 病 史 ;(8) 既 往 无 严 重 的 心 脑 血 管 疾 病 史 ;(9) 无 糖 尿 病 史, 入 院 检 查 空 腹 血 糖 水 平 正 常 ;(10) 无 放 疗 和 化 疗 禁 忌 证 1.2 临 床 资 料 2009 年 4 月 2011 年 12 月 本 院 收 治 的 LANSCLC 患 者 ( 参 照 国 际 抗 癌 联 盟 和 美 国 癌 症 联 合 委 员 会 的 2007 年 NSCLC 分 期 标 准 ), 随 机 分 为 PET/CT 定 位 的 大 分 割 后 程 加 速 三 维 适 形 放 疗 组 (30 例 ) 和 CT 定 位 的 常 规 分 割 放 疗 组 (30 例 ) 治 疗 前 实 验 室 检 查 包 括 肿 瘤 标 志 物 血 清 癌 胚 抗 原 (carcinoembryonic antigen,cea) 神 经 元 特 异 性 烯 醇 化 酶 (neuron-specific enolase, NSE) 和 细 胞 角 质 素 片 断 抗 原 21-1(cytokeratin fragment antiogen 21-1,CYFRA 21-1) 等, 辅

于 学 娟, 等. 基 于 PET/CT 影 像 的 大 分 割 后 程 加 速 三 维 适 形 放 疗 与 常 规 分 割 放 疗 治 疗 局 部 晚 期 非 小 细 胞 肺 癌 的 前 瞻 性 随 机 对 照 研 究 255 助 检 查 包 括 腹 部 B 超 或 CT 脑 部 CT 或 磁 共 振 成 像 (magnetic resonance imaging,mri), 必 要 时 行 全 身 放 射 性 核 素 骨 扫 描 两 组 患 者 的 一 般 临 床 病 理 资 料 见 表 1 1.3 伦 理 学 审 查 本 研 究 通 过 本 院 伦 理 审 查 委 员 会 的 批 准, 向 所 有 患 者 及 其 家 属 告 知 研 究 内 容, 并 获 得 了 签 字 的 知 情 同 意 书 1.4 诱 导 化 疗 和 术 后 化 疗 60 例 患 者 于 放 疗 前 均 接 受 长 春 瑞 滨 (25 mg m 2 d 1 静 脉 滴 注 d 1 和 d 8) 联 合 顺 铂 (40 mg m 2 d 1 静 脉 滴 注 d 1 ~ 3) 诱 导 化 疗, 共 2 个 周 期 (21 d 为 1 个 周 期 ) 放 疗 结 束 后,2 组 患 者 再 至 少 接 受 1 个 周 期 的 辅 助 化 疗 ( 长 春 瑞 滨 + 顺 铂 ) 1.5 放 疗 1.5.1 勾 画 放 疗 靶 区 遵 循 国 际 辐 射 单 位 与 测 量 委 员 会 (International Commission on Radiation Units and Measurement,ICRU) 第 50 号 和 第 62 号 报 告 原 则 勾 画 放 疗 靶 区 对 于 PET/CT 定 位 患 者, 将 PET/CT 融 合 图 像 传 输 至 Philips Pinnacle 3 治 疗 计 划 系 统, 由 一 名 肿 瘤 放 疗 科 医 师 根 据 CT 图 像 ( 不 参 考 PET 图 像 ) 和 PET/CT 图 像, 分 别 先 后 采 用 目 测 法 独 立 地 逐 层 勾 画 大 体 肿 瘤 体 积 (gross tumor volume,gtv), 包 括 肺 肿 瘤 原 发 灶 和 转 移 淋 巴 结, 分 别 定 义 为 GTV CT 和 GTV PET/CT 在 纵 隔 窗 ( 窗 宽 为 400 Hu, 窗 位 为 800 Hu)CT 图 像 上 勾 画 转 移 淋 巴 结 GTV CT, 在 肺 窗 ( 窗 宽 为 1 600 Hu, 窗 位 为 - 300 Hu)CT 图 像 上 勾 画 肺 肿 瘤 原 发 灶 GTV CT ; 在 PET/CT 融 合 图 像 上, 经 放 射 肿 瘤 学 以 及 放 射 物 理 师 指 导, 勾 画 GTV PET/CT 对 于 CT 定 位 患 者, 直 接 在 纵 隔 窗 ( 窗 宽 为 400 Hu, 窗 位 为 800 Hu)CT 图 像 上 勾 画 淋 巴 结 GTV CT, 在 肺 窗 ( 窗 宽 为 1 600 Hu, 窗 位 为 - 300 Hu)CT 图 像 上 勾 画 肺 肿 瘤 原 发 灶 GTV CT 1.5.2 制 定 放 疗 计 划 根 据 GTV CT 和 GTV PET/CT, 边 缘 再 外 放 10 ~ 15 mm, 构 成 计 划 靶 体 积 (planning target volume,ptv) CT 和 PTV PET/CT 由 富 有 经 验 的 放 射 物 理 师 分 别 根 据 CT 图 像 和 PET/CT 融 合 图 像 制 定 放 疗 计 划 在 制 定 放 疗 计 划 时, 确 定 各 自 的 等 中 心 点, 尽 量 保 持 相 同 的 射 野 数 射 野 方 向 机 架 角 及 多 叶 光 栅 位 置 大 分 割 后 程 加 速 三 维 适 形 放 疗 组 30 例 患 者 均 接 受 6 MV X 线 大 分 割 三 维 适 形 放 疗,95% 等 剂 量 曲 线 包 绕 至 少 95% PTV; 放 疗 剂 量 为 2.5 Gy/ 次,5 次 / 周, 至 50 Gy/20 次 后, 调 整 为 3 Gy/ 次, 至 放 疗 总 剂 量 达 65 Gy 常 规 分 割 放 疗 组 30 例 患 者 接 受 常 规 分 割 放 疗,2 Gy/ 次,5 次 / 周, 放 疗 总 剂 量 达 60 Gy 所 有 患 者 均 不 行 选 择 性 区 域 淋 巴 结 照 射 1.6 近 期 疗 效 评 价 放 疗 结 束 后 3 个 月 时, 进 行 CT 等 影 像 学 检 查 评 价 近 期 疗 效 根 据 实 体 瘤 表 1 两 组 患 者 基 线 临 床 病 理 特 征 的 比 较 Table 1 Comparison of baseline clinicopathological features between two groups Feature Group A (N = 30) Group B (N = 30) P [n (%)] Age, median (range)/year 65 (36-74) 63 (38-74) 0.865 Gender 0.754 Male 24 (80.0) 23 (76.7) Female 6 (20.0) 7 (23.3) Histology 0.787 Squamous-cell carcinoma 20 (66.7) 19 (63.3) Adenocarcinoma 9 (30.0) 9 (30.0) Adenosquamous-cell carcinoma 1 (3.3) 2 (6.7) Clinical staging 0.796 Ⅲ A 16 (53.3) 15 (50.0) Ⅲ B 14 (46.7) 15 (50.0) Karnofsky PS score 0.667 90-100 28 (93.3) 26 (86.7) 70-80 2 (6.7) 4 (13.3) PS: Performance status. Group A: Patients with locally advanced non-small cell lung cancer receiving accelerated hypofractionated three-dimensional conformal radiotherapy combined with induction chemotherapy of vinorelbine and cisplatin; Group B: Patients with locally advanced non-small cell lung cancer receiving conventional radiotherapy combined with induction chemotherapy of vinorelbine and cisplatin.

256 于 学 娟, 等. 基 于 PET/CT 影 像 的 大 分 割 后 程 加 速 三 维 适 形 放 疗 与 常 规 分 割 放 疗 治 疗 局 部 晚 期 非 小 细 胞 肺 癌 的 前 瞻 性 随 机 对 照 研 究 疗 效 评 价 标 准 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST) [4] 评 价 疗 效, 分 为 完 全 缓 解 (complete response,cr) 部 分 缓 解 (partial response,pr) 疾 病 稳 定 (stable disease,sd) 和 疾 病 进 展 (progressive disease,pd) 肿 瘤 原 发 灶 和 淋 巴 引 流 区 CR 和 PR, 视 为 治 疗 有 效 ; 肿 瘤 原 发 灶 和 淋 巴 引 流 区 SD 和 PD 并 持 续 4 周, 视 为 治 疗 无 效 1.7 不 良 反 应 评 价 1.7.1 化 疗 不 良 反 应 评 价 根 据 不 良 事 件 通 用 术 语 标 准 3.0 版 (Common Terminology Criteria for Adverse Events version 3.0,CTCAE 3.0) [5] 评 价 化 疗 不 良 反 应, 并 据 此 调 整 化 疗 剂 量, 必 要 时 给 予 粒 细 胞 集 落 刺 激 因 子 治 疗 或 对 症 支 持 治 疗 1.7.2 放 疗 不 良 反 应 评 价 按 照 美 国 放 射 治 疗 肿 瘤 学 组 (Radiation Therapy Oncology Group, RTOG) 标 准 评 价 放 疗 不 良 反 应, 主 要 观 察 并 记 录 放 射 性 食 管 炎 和 放 射 性 肺 炎 1.8 随 访 A 组 和 B 组 的 中 位 随 访 时 间 分 别 为 11 个 月 ( 范 围 :6 ~ 40 个 月 ) 和 10 个 月 ( 范 围 : 7 ~ 40 个 月 ), 随 访 率 均 为 100% 第 1 次 随 访 是 放 疗 后 3 个 月,2 年 内 每 3 个 月 随 访 1 次, 以 后 每 6 个 月 随 访 1 次 随 访 内 容 包 括 症 状 体 征 肝 肾 功 能 胸 部 CT 以 及 其 他 部 位 CT 增 强 扫 描 等, 记 录 任 何 有 意 义 的 不 良 反 应 计 算 中 位 生 存 期 和 中 位 无 进 展 生 存 期 1.9 统 计 学 方 法 应 用 SPSS 17.0 软 件 进 行 统 计 学 分 析 计 量 资 料 的 比 较 采 用 两 独 立 样 本 t 检 验, 计 数 资 料 的 比 较 采 用 χ 2 检 验 生 存 分 析 采 用 Kaplan-Meier 法 P < 0.05 为 差 异 有 统 计 学 意 义 2 结 果 2.1 近 期 疗 效 A 组 患 者 CR 8 例 (26.7%),PR 13 例 (43.3%), 有 效 率 (CR + PR) 为 70.0%; B 组 患 者 CR 4 例 (13.3%),PR 9 例 (30.0%), 有 效 率 (CR + PR) 为 43.3% 2 组 有 效 率 差 异 有 统 计 学 意 义 (P = 0.037) 2.2 生 存 结 果 A 组 和 B 组 中 位 生 存 期 分 别 为 20.5 个 月 (95% 可 信 区 间 :12.07 ~ 28.93) 和 17.8 个 月 (95% 可 信 区 间 :15.12 ~ 20.49), 差 异 无 统 计 学 意 义 (P = 0.236, 图 1A);A 组 和 B 组 中 位 无 进 展 生 存 期 分 别 为 10.2 个 月 (95% 可 信 区 间 :7.24 ~ 13.16) 和 8.2 个 月 (95% 可 信 区 间 : 0.49 ~ 20.46), 差 异 有 统 计 学 意 义 (P = 0.001, 图 1B) A 组 21 例 死 亡 患 者 中,3 例 死 于 局 部 复 发, 13 例 死 于 远 处 转 移,1 例 死 于 局 部 复 发 及 远 处 转 移,2 例 死 于 继 发 性 肿 瘤,2 例 死 亡 与 肿 瘤 无 关 ; B 组 26 例 死 亡 患 者 中,6 例 死 于 局 部 复 发,14 例 死 于 远 处 转 移,4 例 死 于 局 部 复 发 及 远 处 转 移,2 例 死 亡 与 肿 瘤 无 关 2.3 不 良 反 应 2.3.1 化 疗 不 良 反 应 所 有 患 者 均 顺 利 完 成 化 疗 2 组 患 者 的 化 疗 不 良 反 应 主 要 为 骨 髓 抑 制, 包 括 Ⅲ~Ⅳ 级 白 细 胞 减 少 (A 组 中,3 例 Ⅲ 级,1 例 Ⅳ 级 ;B 组 中,5 例 Ⅲ 级,1 例 Ⅳ 级 ) 以 及 Ⅲ~Ⅳ 级 嗜 中 性 粒 细 胞 减 少 (A 组 中,3 例 Ⅲ 级,1 例 Ⅳ 级 ; B 组 中,3 例 Ⅲ 级,1 例 Ⅳ 级 ) 2 组 患 者 中, 共 有 5 例 因 化 疗 所 致 血 液 学 毒 性 而 中 断 治 疗, 但 中 断 时 间 均 不 超 过 1 周 2.3.2 放 疗 不 良 反 应 所 有 患 者 均 按 放 疗 计 划 达 到 规 定 剂 量 的 照 射 重 要 器 官 的 照 射 剂 量 参 数 如 Survival 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 Group Group A Group B Group A-censored Group B-censored Survival 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 Group Group A Group B Group A-censored Group B-censored 0.0 10.0 20.0 t/month 30.0 40.0 0.0 2.0 4.0 6.0 8.0 t/month 10.0 12.0 Fig. 1 Kaplan-Meier survival curves of two groups. Group A: Patients with locally advanced non-small cell lung cancer receiving accelerated hypofractionated three-dimensional conformal radiotherapy combined with induction chemotherapy of vinorelbine and cisplatin; Group B: Patients with locally advanced non-small cell lung cancer receiving conventional radiotherapy combined with induction chemotherapy of vinorelbine and cisplatin. Fig. 1A: Overall survival (P=0.236); Fig. 1B: Progression-free survival (P =0.001). 图 1 两 组 患 者 的 生 存 曲 线

于 学 娟, 等. 基 于 PET/CT 影 像 的 大 分 割 后 程 加 速 三 维 适 形 放 疗 与 常 规 分 割 放 疗 治 疗 局 部 晚 期 非 小 细 胞 肺 癌 的 前 瞻 性 随 机 对 照 研 究 257 下 : 肺 V20( 接 受 20 Gy 照 射 的 肺 体 积 占 全 肺 体 积 百 分 比 ) 为 25%( 范 围 :7% ~ 30%), 平 均 肺 受 量 18 Gy; 脊 髓 最 大 受 照 剂 量 为 42.3 Gy( 范 围 :22.4 ~ 45.0 Gy); 食 管 V55( 接 受 55 Gy 照 射 的 食 管 体 积 占 全 部 食 管 体 积 百 分 比 ) 为 17%( 范 围 :0% ~ 30%), 食 管 平 均 受 照 剂 量 为 21.6 Gy( 范 围 :5.7 ~ 34.0 Gy); 心 脏 V40( 接 受 40 Gy 照 射 的 心 脏 体 积 占 全 部 心 脏 体 积 百 分 比 ) 为 10%( 范 围 :0% ~ 36%) A 组 和 B 组 中 分 别 有 5 和 7 例 患 者 因 个 人 原 因 而 暂 时 中 断 放 疗 进 程, 平 均 延 迟 2 d( 范 围 :1 ~ 3 d) 无 患 者 发 生 Ⅳ~Ⅴ 级 放 疗 不 良 反 应 急 性 放 射 反 应 主 要 表 现 为 放 射 性 肺 炎 和 放 射 性 食 管 炎, 肺 纤 维 化 则 是 最 常 见 的 远 期 放 射 反 应 A 组 患 者 中, 只 有 1 例 发 生 Ⅲ 级 放 射 性 肺 炎, 经 对 症 处 理 后 缓 解 ;B 组 患 者 中, 有 3 例 发 生 Ⅲ 级 放 射 性 肺 炎, 其 中 1 例 经 对 症 处 理 后 缓 解, 另 2 例 经 治 疗 无 效 后 因 肺 功 能 衰 竭 而 死 亡 ( 其 中 1 例 因 放 疗 后 肿 瘤 复 发 而 接 受 了 再 程 放 疗 ), 这 2 例 死 亡 患 者 均 因 照 射 靶 区 体 积 过 大 而 增 加 了 肺 受 照 体 积 A 组 和 B 组 患 者 中, 分 别 有 1 例 和 2 例 在 治 疗 过 程 中 发 生 Ⅲ 级 放 射 性 食 管 炎, 经 治 疗 后 均 痊 愈 A 组 和 B 组 患 者 中, 分 别 有 4 例 和 6 例 在 治 疗 过 程 中 发 生 心 包 积 液, 治 疗 结 束 后 6 ~ 12 个 月, 心 包 积 液 逐 渐 吸 收 2 组 患 者 的 放 疗 不 良 反 应 差 异 无 统 计 学 意 义 (P > 0.05, 表 2) 表 2 两 组 患 者 放 疗 不 良 反 应 的 比 较 Table 2 Compar ison of radiation-induced adverse reactions between two groups [n (%)] Adverse reaction Group A (N = 30) Group B (N = 30) Pneumonia 16 (53.3) 15 (50.0) 0.796 Pulmonary fibrosis 17 (56.7) 19 (63.3) 0.598 Pleural effussion 21 (70.0) 17 (56.7) 0.284 Tracheostenosis 7 (23.3) 4 (13.3) 0.317 Esophagitis 22 (73.3) 20 (66.7) 0.573 Esophagostenosis 3 (10.0) 2 (6.7) 1.000 Pericardial effusion 4 (13.3) 6 (20.0) 0.488 Dermal toxicity 14 (46.7) 15 (50.0) 0.796 Group A: Patients with locally advanced non-small cell lung cancer receiving accelerated hypofractionated threedimensional conformal radiotherapy combined with induction chemotherapy of vinorelbine and cisplatin; Group B: Patients with locally advanced non-small cell lung cancer receiving conventional radiotherapy combined with induction chemotherapy of vinorelbine and cisplatin. P 3 讨 论 目 前 大 多 主 张 对 LANSCLC 患 者 采 取 以 放 疗 联 合 化 疗 为 主 的 姑 息 治 疗 然 而,NSCLC 治 疗 失 败 的 影 响 因 素 除 远 处 转 移 以 外, 主 要 是 局 部 治 疗 失 败 ( 肿 瘤 复 发 未 控 和 进 展 ) 由 于 肺 是 射 线 敏 感 器 官, 耐 受 剂 量 较 低, 因 此 放 射 性 肺 损 伤 是 胸 部 肿 瘤 放 射 治 疗 的 剂 量 限 制 因 素, 而 临 床 常 规 放 疗 剂 量 很 难 达 到 理 论 要 求 [6] 此 外, 放 疗 后 残 留 的 肿 瘤 可 发 生 加 速 再 增 殖, 导 致 治 疗 失 败 [7] 因 此, 要 提 高 NSCLC 的 局 部 控 制 率 和 生 存 率, 必 须 改 进 放 疗 技 术 以 提 高 肿 瘤 局 部 的 放 射 治 疗 剂 量, 同 时 减 少 周 围 正 常 组 织 的 受 照 剂 量 放 射 生 物 学 研 究 表 明, 肿 瘤 内 细 胞 的 分 布 是 不 均 匀 的, 由 于 血 供 和 细 胞 的 异 质 性, 不 同 的 肿 瘤 细 胞 对 放 射 治 疗 的 敏 感 性 也 存 在 很 大 差 异, 如 果 给 予 靶 区 均 匀 剂 量 的 照 射, 部 分 肿 瘤 细 胞 会 因 为 受 照 剂 量 不 足 而 存 活, 从 而 成 为 肿 瘤 复 发 和 转 移 的 根 源 ; 但 如 果 靶 区 剂 量 过 高, 周 围 正 常 组 织 就 会 因 受 照 剂 量 过 高 而 发 生 严 重 的 放 射 损 伤 三 维 适 形 放 疗 采 用 大 分 割 照 射 技 术, 不 仅 定 位 准 确, 还 可 缩 短 治 疗 时 间, 能 兼 顾 肿 瘤 细 胞 的 再 增 殖 和 正 常 组 织 的 保 护, 符 合 放 射 生 物 学 原 理 Song 等 [9] 对 17 例 NSCLC 患 者 (25 个 肿 瘤 ) 实 施 大 分 割 立 体 定 向 放 疗,9 ~ 15 Gy/ 次 ( 共 3 次 ), 中 位 随 访 时 间 为 14 个 月 ; 治 疗 结 果 显 示, 23 个 肿 瘤 得 到 局 部 控 制,2 例 患 者 发 生 晚 期 放 射 性 损 伤, 未 发 生 Ⅲ~Ⅳ 级 放 射 性 肺 炎 Matsuura 等 [10] 对 10 例 LANSCLC 患 者 实 施 累 及 野 大 分 割 放 疗, 结 果 显 示 中 位 生 存 期 为 29.5 个 月,1 2 和 3 年 总 生 存 率 分 别 为 90.0% 58.3% 和 43.8%, 未 发 生 Ⅲ 级 以 上 的 急 慢 性 不 良 反 应, 取 得 了 较 好 的 疗 效 Kim 等 [11] 报 道, 提 高 每 次 的 放 疗 剂 量 较 常 规 分 割 放 疗 相 比, 可 以 缩 短 治 疗 时 间, 减 少 治 疗 费 用 Kepka 等 [12] 对 2001 2007 年 共 173 例 接 受 大 分 割 放 疗 的 LANSCLC 患 者 进 行 了 分 析, 当 分 割 剂 量 从 2.7 Gy 提 高 至 2.8 Gy 及 2.9 Gy 时, 放 疗 总 剂 量 也 从 56.7 Gy 增 加 至 58.8 Gy 及 60.9Gy, 而 总 的 治 疗 时 间 维 持 不 变, 同 时 每 一 例 患 者 在 放 疗 之 前 都 接 受 诱 导 化 疗 ; 结 果 显 示,2 和 3 年 总 生 存 率 分 别 为 32% 和 19%, 中 位 生 存 期 为 17 个 月 ;7% 的 患 者 发 生 急 性 放 射 性 食 管 炎,6% 的 患 者 发 生 晚 期 放 射 性 肺 损 伤 由 此 可 见, 虽 然 大 分 割 放 疗 时 每 次 放 疗 剂 量 的 增 加 是 有 限 的, 但

258 于 学 娟, 等. 基 于 PET/CT 影 像 的 大 分 割 后 程 加 速 三 维 适 形 放 疗 与 常 规 分 割 放 疗 治 疗 局 部 晚 期 非 小 细 胞 肺 癌 的 前 瞻 性 随 机 对 照 研 究 治 疗 结 局 和 不 良 反 应 是 可 以 接 受 的 本 研 究 根 据 大 分 割 后 程 加 速 三 维 适 形 放 疗 可 进 一 步 提 高 生 物 等 效 剂 量 的 理 论, 在 总 治 疗 时 间 不 变 的 基 础 上, 采 用 大 分 割 后 程 加 速 三 维 适 形 放 疗 治 疗 30 例 LANSCLC 患 者 取 得 了 较 好 的 近 期 疗 效, 与 常 规 分 割 组 的 差 异 有 统 计 学 意 义 (P = 0.037) 大 分 割 后 程 加 速 三 维 适 形 放 疗 组 的 中 位 生 存 期 较 常 规 分 割 放 疗 组 延 长, 但 差 异 无 统 计 学 意 义 (P = 0.236); 而 前 者 的 中 位 无 进 展 生 存 期 明 显 优 于 常 规 分 割 放 疗 组 (P = 0.001) 由 此 可 见, 大 分 割 后 程 加 速 三 维 适 形 放 疗 可 改 善 生 存 情 况 此 外, 应 用 PET/CT 进 行 肺 癌 定 位 可 以 更 好 地 明 确 临 床 分 期, 对 肿 瘤 进 行 准 确 定 位 和 定 性, 确 定 淋 巴 结 性 质, 区 分 肿 瘤 与 肺 不 张, 以 及 确 认 治 疗 后 有 无 肿 瘤 残 存 等, 从 而 提 高 放 疗 靶 区 勾 画 的 精 准 度, 使 放 疗 计 划 的 设 计 更 为 合 理 [13] 基 于 PET/CT 融 合 图 像 勾 画 的 肿 瘤 靶 区 以 及 制 定 的 放 疗 计 划, 可 以 提 高 三 维 适 形 放 疗 靶 区 的 精 度, 防 止 遗 漏 病 灶, 同 时 还 能 增 加 靶 区 的 有 效 照 射 剂 量, 并 减 少 不 必 要 的 照 射, 从 而 保 护 周 围 正 常 组 织 和 重 要 器 官, 降 低 放 射 性 不 良 反 应 的 发 生, 提 高 放 射 治 疗 效 果 Emesto 等 [14] 对 32 例 患 者 的 放 疗 靶 区 进 行 研 究, 以 评 价 PET/CT 对 于 勾 画 GTV 和 临 床 靶 体 积 (clinical target volume,ctv) 的 价 值 经 PET 检 查 后, 发 现 11 例 (44%) 患 者 的 CTV 或 GTV 发 生 改 变,5 例 的 CTV 缩 小, 从 而 降 低 了 发 生 放 射 性 损 伤 的 风 险 其 中,2 例 患 者 可 依 据 PET 明 显 区 分 肿 瘤 与 其 周 围 非 肿 瘤 性 肺 不 张 ;3 例 经 CT 诊 断 为 淋 巴 结 受 侵 而 PET 却 显 示 为 无 代 谢 ;6 例 CTV 增 大, 其 中 3 例 的 CT 未 发 现 淋 巴 结 受 累 而 PET 提 示 为 代 谢 明 显 增 加, 3 例 在 综 合 PET 和 CT 影 像 后 所 勾 画 的 靶 区 较 仅 依 据 CT 勾 画 的 靶 区 有 所 增 大 [14] 本 研 究 结 果 也 提 示 有 效 结 合 PET 和 CT 影 响 对 确 定 治 疗 靶 区 的 重 要 性 Nioutsikou 等 [15] 认 为, 器 官 功 能 的 异 质 性 是 放 射 诱 导 正 常 组 织 并 发 症 概 率 (normal tissue complication probability,ntcp) 的 一 个 重 要 因 素 在 制 定 以 功 能 影 像 学 为 基 础 的 放 疗 计 划 时, 在 优 化 治 疗 计 划 过 程 中, 将 传 统 的 剂 量 体 积 直 方 图 和 NTCP 的 概 念 延 伸 为 功 能 剂 量 体 积 直 方 图 和 功 能 NTCP, 此 时 将 CT 与 PET/ 单 光 子 发 射 计 算 机 断 层 成 像 术 (single-photon emission computed tomography,spect) 图 像 进 行 精 确 融 合 后, 就 可 获 得 功 能 肺 组 织 和 非 功 能 肺 组 织 的 相 关 信 息 在 制 定 放 疗 计 划 时 通 过 参 考 上 述 信 息, 可 以 避 免 对 有 功 能 肺 组 织 造 成 放 射 损 害 还 有 研 究 发 现, PET/CT 可 优 化 NSCLC 放 疗 计 划, 缩 小 放 疗 区 域, 使 放 疗 区 域 勾 画 更 为 准 确, 从 而 降 低 放 疗 不 [16, 良 反 应 17] 与 上 述 研 究 结 果 相 似 的 是, 本 研 究 也 显 示 大 分 割 后 程 加 速 三 维 适 形 放 疗 与 常 规 分 割 放 疗 的 不 良 反 应 发 生 率 差 异 无 统 计 学 意 义, 且 患 者 均 可 耐 受 本 研 究 也 存 在 一 些 局 限 性 首 先, 这 是 一 项 小 样 本 量 的 前 瞻 性 随 机 对 照 试 验, 由 于 样 本 量 较 小 而 限 制 了 本 研 究 结 果 的 普 适 性 ; 其 次, 本 研 究 选 择 的 病 例 一 般 情 况 均 较 好, 几 乎 所 有 患 者 均 按 计 划 完 成 了 2 个 周 期 的 诱 导 化 疗 以 及 放 疗, 因 此 可 能 并 不 适 用 于 所 有 患 者 ; 此 外, 鉴 于 根 据 PET 勾 画 放 疗 靶 区 还 缺 少 相 应 的 规 范, 因 此 勾 画 靶 区 的 准 确 性 可 能 存 在 变 异 性 ( 与 机 器 图 像 收 集 条 件 图 像 分 析 软 件 以 及 工 作 人 员 的 经 验 等 密 切 相 关 ); 由 于 PET 在 扫 描 时 已 包 含 了 呼 吸 运 动 所 引 起 的 显 影, 因 此 在 设 计 放 疗 计 划 时 如 何 考 虑 PTV 尚 无 法 确 定 ; 最 后, 本 研 究 的 小 样 本 量 也 限 制 了 对 不 良 反 应 的 预 测 效 力 今 后 有 待 扩 大 样 本 量, 同 时 针 对 上 述 问 题, 开 展 设 计 更 为 优 良 的 研 究, 以 进 一 步 验 证 这 一 结 论 [ 参 考 文 献 ] [1] Ishikura S. Optimal radiotherapy for non-smallcell lung cancer: current progress and future challenges[j]. Gen Thorac Cardiovasc Surg, 2012, 60(3):127-131. [2] 殷 蔚 伯, 谷 铣 之. 肿 瘤 放 射 治 疗 学 [M]. 3 版. 北 京 : 中 国 协 和 医 科 大 学 出 版 社, 2002:309-310. [3] 巩 合 义, 于 金 明, 付 政, 等. PET/CT 对 非 小 细 胞 肺 癌 临 床 分 期 及 精 确 放 疗 计 划 的 影 响 [J]. 中 华 肿 瘤 杂 志, 2006, 28(1):54-57. [4] Eisenhauer EA, Therasseb P, Bogaertsc J, et al. New respongse evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1)[J]. Eur J Cancer, 2009, 45(2):228-247. [5] Trotti A, Bentzen SM. The need for adverse effects reporting standards in oncology clinical trials[j]. J

于 学 娟, 等. 基 于 PET/CT 影 像 的 大 分 割 后 程 加 速 三 维 适 形 放 疗 与 常 规 分 割 放 疗 治 疗 局 部 晚 期 非 小 细 胞 肺 癌 的 前 瞻 性 随 机 对 照 研 究 259 Clin Oncol, 2004, 22(1):19-22. [6] 冯 玉 麟, 刘 春 涛 主 译. 肺 癌 [M]. 北 京 : 人 民 卫 生 出 版 社, 2002:755-760. [7] 殷 蔚 伯, 谷 铣 之. 肿 瘤 放 射 治 疗 学 [M]. 3 版. 北 京 : 中 国 协 和 医 科 大 学 出 版 社, 2002:667-683. [8] Mehta M, Scrimger R, Mackie R, et al. A new approach escalation in non-small-cell lung cancer[j]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2001, 49(1):23-33. [9] Song DY, Benedict SH, Cardinale RM, et al. Stereotactic body radiation therapy of lung tumors: preliminary experience using normal tissue complication probability-based dose limits[j]. Am J Clin Oncol, 2005(6):591-596. [10] Matsuura K, Kimura T, Kashiwado K, et al. Results of a preliminary study using hypofractionated involved-field radiation therapy and concurrent carboplatin/paclitaxel in the treatment of locally advanced non-small-cell lung cancer[j]. Int J Clin Oncol, 2009, 14(5):408-415. [11] Kim B, Ahn YC, Lim do H, et al. High-dose thoracic radiation therapy at 3.0 Gy/fraction in inoperable stage Ⅰ / Ⅱ non-small cell lung cancer[j]. Jpn J Clin Oncol, 2008, 38(2):92-98. [12] Kepka L, Tyc-Szczepaniak D, Bujko K. Dose-perfraction escalation of accelerated hypofractionated three-dimensional conformal radiotherapy in locally advanced non-small cell lung cancer[j]. Thorac Oncol, 2009, 4(7):853-861. [13] Rossier C, Dunet V, Matzinqer O, et al. PET/CT and radiotherapy: indications and potential applications[j]. Cancer Radiother, 2012, 16(2):152-163. [14] Emesto B, Gloria R, Sergio A, et al. Radiotherapy planning: PET/CT scanner performances in the definition of gross tumor volume and clinical target volume[j]. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2005, 32(12):1392-1399. [15] Nioutsikou E, Partridge M, Bedford JL, et al. Prediction of radiation induced normal tissue comp lications in radiotherapy using functional i m a g e d a t a [ J ]. P h y s M e d B i o l, 2 0 0 5, 5 0 (6):1035-1046. [16] Lõcsei Z, Hideghéty K, Farkas R, et al. The use of PET/CT in radiotherapy of patients with nonsmall cell lung cancer[j]. Magy Onkol, 2011, 55(4):274-280. [17] Vojtísek R1, Havránek K, Fínek J. The use of PET/ CT fusion in radiotherapy treatment planning of non-small-cell lung cancers[j]. Klin Onkol, 2011, 24(1):23-34. [ 本 文 编 辑 ] 黄 文 华 读 者 作 者 编 者 美 国 SEBM/EBM 在 上 海 市 肿 瘤 研 究 所 设 立 中 国 办 公 室 美 国 实 验 生 物 学 和 医 学 学 会 (Society of Experimental Biology and Medicine,SEBM) 官 方 学 术 期 刊 EBM(Experimental Biology and Medicine)( 实 验 生 物 学 和 医 学 ) 主 编 Steven Goodman 教 授 近 日 正 式 致 函 上 海 市 肿 瘤 研 究 所 所 长 / 上 海 交 通 大 学 医 学 院 附 属 仁 济 医 院 副 院 长 孔 宪 明 教 授, 告 知 SEBM 2013 年 年 会 (2013 年 4 月 21 24 日, 美 国 波 士 顿 ) 上 已 正 式 批 准 成 立 SEBM/EBM 中 国 办 公 室, 并 将 办 公 室 设 在 上 海 市 肿 瘤 研 究 所, 同 时 聘 请 吴 一 迁 教 授 担 任 此 办 公 室 主 任 SEBM(www.sebm.org): 成 立 于 1903 年 的 非 盈 利 性 科 学 学 会, 其 宗 旨 是 鼓 励 和 帮 助 不 同 学 科 之 间 科 学 信 息 的 交 流 与 转 换, 促 进 生 物 医 学 领 域 的 研 究 SEBM 目 前 拥 有 近 1 000 名 全 球 会 员 EBM(ebm.rsmjournals.com):SEBM 官 方 学 术 期 刊,SCI 收 录,2011 年 IF = 2.526 EBM 致 力 于 发 表 生 物 医 学 领 域 的 多 学 科 与 交 叉 学 科 研 究, 包 括 原 创 性 研 究 综 述 会 议 论 文 和 简 要 通 讯 主 编 为 Steven Goodman 教 授, 编 委 会 成 员 包 括 诺 贝 尔 奖 获 得 者 Gunter Blobel 教 授 Aaron Ciechanover 教 授 和 Russell Hulse 教 授 肿 瘤 编 辑 部