第 十 一 章. 治 疗 性 药 物 的 浓 度 监 测 第 一 节. 概 论 治 疗 性 药 物 监 测 (TDM) 是 在 临 床 药 理 学 药 代 动 力 学 和 临 床 化 学 基 础 上, 结 合 现 代 分 析 检 测 技 术, 形 成 和 发 展 的 一 门 应 用 性 边 缘 学 科 其 主 要 任 务 是 通 过 灵 敏 可 靠 的 方 法, 检 测 病 人 血 液 或 其 它 体 液 中 的 药 物 浓 度, 获 取 有 关 药 代 动 力 学 参 数 ; 并 应 用 药 代 动 力 学 理 论, 指 导 临 床 合 理 用 药 方 案 的 制 定 和 调 整, 以 及 药 物 中 毒 的 诊 断 和 治 疗, 以 保 证 药 物 治 疗 的 有 效 性 和 安 全 性 药 物 是 治 疗 疾 病 的 主 要 手 段 之 一 但 很 显 然, 药 物 浓 度 不 足 或 过 量, 势 必 导 致 药 物 治 疗 的 无 效 或 产 生 新 的 不 良 作 用, 甚 可 导 致 药 源 性 疾 病 的 产 生, 乃 至 危 及 生 命 因 此, 如 何 根 据 每 个 病 人 的 具 体 情 况, 制 定 有 效 而 安 全 的 个 体 化 药 物 治 疗 方 案, 长 期 以 来 一 直 是 困 扰 临 床 医 生 的 一 个 难 题 以 往 虽 然 通 过 按 体 重 体 表 面 积 不 同 年 龄 等 方 法, 计 算 调 整 用 药 剂 量, 但 由 于 影 响 药 物 体 内 过 程 的 因 素 众 多, 特 别 是 人 群 中 个 体 差 异 的 存 在, 仍 无 法 很 好 地 解 决 这 一 问 题 上 世 纪 六 十 年 代 后, 随 着 药 代 动 力 学 的 发 展 成 熟, 人 们 在 各 种 数 学 模 型 的 基 础 上, 对 药 物 在 体 内 量 变 规 律 有 了 清 晰 明 确 和 量 化 的 认 识 以 后, 更 由 于 人 们 对 药 物 作 用 机 理 以 及 安 全 用 药 的 关 注, 开 始 全 面 研 究 多 种 药 物 的 疗 效 毒 副 作 用 与 血 药 浓 度 的 关 系 ; 从 而 形 成 了 以 血 药 浓 度 为 客 观 依 据, 调 整 临 床 用 药 方 案 和 剂 量 的 指 导 思 想 特 别 是 近 几 十 年 以 来, 各 种 高 灵 敏 度 特 异 性 的 体 内 药 物 检 测 方 法 的 建 立 和 应 用, 使 得 在 临 床 上 以 血 药 浓 度 为 客 观 依 据, 运 用 药 代 动 力 学 理 论 指 导 制 定 合 理 用 药 方 案 成 为 可 能 目 前,TDM 在 欧 美 等 发 达 国 家, 已 成 为 临 床 检 验 实 验 室 的 主 要 常 规 工 作 之 一 国 内 一 些 有 条 件 的 医 院 也 从 80 年 代 起, 逐 步 开 展 了 这 一 工 作 近 年 来, 世 界 卫 生 组 织 及 我 国 卫 生 部 药 物 不 良 反 应 监 测 中 心 的 统 计 资 料 均 显 示, 因 用 药 不 当 而 致 死 者 远 远 高 于 同 期 死 于 各 种 传 染 病 的 人 数 而 用 药 不 当 死 亡 者 中, 大 多 是 剂 量 不 当 所 致 可 以 说 随 着 医 疗 技 术 整 体 水 平 的 提 高, 在 TDM 的 指 导 下 制 定 和 调 整 个 体 化 的 合 理 用 药 方 案, 是 药 物 治 疗 学 发 展 的 必 然 趋 势 另 一 方 面, 也 应 看 到 TDM 工 作 的 开 展, 使 历 来 主 要 为 诊 断 服 务 的 临 床 检 验 实 验 室 工 作, 开 辟 了 积 极 参 与 临 床 药 物 治 疗 的 广 阔 新 领 域 一. 药 物 在 体 内 的 基 本 代 谢 1. 生 物 膜 对 药 物 的 转 运 除 血 管 内 直 接 给 药 外, 药 物 的 体 内 过 程 基 本 包 括 吸 收 分 布 生 物 转 化 和 排 泄 四 过 程 在 这 些 过 程 中 都 涉 及 细 胞 膜 细 胞 器 膜 等 生 物 膜 对 药 物 的 转 运 生 物 膜 对 药 物 的 转 运 方 式 分 为 主 动 转 运 和 被 动 转 运 两 类 (1) 主 动 转 运 是 通 过 生 物 膜 间 的 某 些 特 异 性 载 体 蛋 白 进 行 的, 期 间 需 要 消 耗 能 量 主 动 转 运 的 最 大 特 点 是 可 逆 浓 度 差 进 行, 即 可 将 药 物 从 低 浓 度 端 向 高 浓 度 端 输 送 同 时, 由 同 一 载 体 转 运 的 药 物 之 间 存 在 竞 争 性 转 运 抑 制 主 动 转 运 仅 限 于 与 内 源 性 活 性 物 质 相 同 或 类 似 的 药 物, 如 激 素 细 胞 因 子, 以 及 氧 蛋 白 脂 肪 糖 类 氨 基 酸 维 生 素 矿 物 质 等 营 养 成 分
发 光 免 疫 分 析 技 术 临 床 应 用 手 册 Handbook of Luminescent Immunoassay in Clinic Application (2) 被 动 转 运 不 消 耗 能 量, 但 只 能 顺 浓 度 差 进 行 转 运, 即 药 物 总 是 从 高 浓 度 端 向 低 浓 度 端 输 送 被 动 转 运 包 括 扩 散 滤 过 和 易 化 扩 散 三 种 除 易 化 扩 散 外, 其 它 方 式 均 不 存 在 竞 争 性 抑 制 A. 扩 散 即 药 物 穿 过 生 物 膜 脂 质 分 子 进 行 的 跨 膜 被 动 转 运 影 响 药 物 扩 散 速 度 的 因 素 除 膜 两 侧 的 浓 度 差 外, 还 取 决 于 药 物 脂 溶 性 的 大 小 由 于 多 数 药 物 均 为 弱 酸 或 弱 碱 性 物 质, 在 一 定 ph 溶 液 中 会 发 生 不 同 程 度 的 解 离, 从 而 形 成 阴 阳 离 子 态 ; 而 只 有 分 子 态, 即 非 解 离 态 的 药 物 脂 溶 性 高, 才 能 以 扩 散 方 式 被 动 扩 散 因 此 当 膜 两 侧 存 在 ph 差 异 时, 由 于 只 有 分 子 态 药 物 才 能 达 到 扩 散 平 衡, 所 以 膜 两 侧 包 括 解 离 态 在 内 的 总 药 物 浓 度 可 能 有 较 大 不 同 B. 滤 过 即 通 过 生 物 膜 上 的 小 孔 进 行 的 被 动 转 运 由 于 一 般 细 胞 膜 孔 直 径 小, 只 有 少 数 分 子 量 小 于 100 的 药 物 可 以 此 方 式 进 出 细 胞 但 由 于 毛 细 血 管 内 皮 细 胞 间 呈 疏 松 连 结, 因 此 除 少 数 大 分 子 蛋 白 药 物 外, 毛 细 血 管 允 许 绝 大 多 数 药 物 自 由 通 过 因 此, 药 物 通 过 毛 细 血 管 的 吸 收 分 布, 以 及 通 过 以 毛 细 血 管 为 主 的 肾 小 球 排 泄 时, 均 采 用 该 方 式 C. 易 化 扩 散 即 借 助 膜 上 特 异 的 载 体 但 不 耗 能 的 被 动 转 运 方 式, 该 方 式 在 药 物 转 运 中 较 少 见 2. 吸 收 吸 收 是 指 药 物 从 给 药 部 位 进 入 血 液 循 环 的 过 程 因 此 血 管 内 给 药 不 存 在 吸 收 问 题 血 管 外 注 射 给 药 时, 药 物 主 要 通 过 毛 细 血 管 内 皮 细 胞 间 隙, 以 滤 过 方 式 迅 速 进 入 血 液 ; 其 吸 收 速 度 主 要 受 注 射 部 位 血 管 丰 富 程 度 和 药 物 分 子 大 小 影 响 而 口 服 药 物 的 吸 收 大 多 通 过 胃 肠 道 粘 膜 以 被 动 扩 散 方 式 进 行 口 服 药 物 的 主 要 吸 收 部 位 在 小 肠, 而 影 响 口 服 药 物 吸 收 的 因 素 众 多, 主 要 为 药 物 本 身 的 脂 溶 性 分 子 大 小 药 物 制 剂 的 崩 解 速 度 及 溶 解 度, 以 及 胃 排 空 速 度 肠 蠕 动 等 胃 肠 道 功 能 状 态, 以 及 胃 肠 血 流 动 力 学 状 况 等 某 些 药 物 在 口 服 后 吸 收 过 程 中, 在 通 过 胃 肠 道 粘 膜 第 一 次 随 肝 门 静 脉 血 流 经 肝 脏 时, 可 有 部 分 被 胃 肠 粘 膜, 特 别 是 肝 细 胞 中 的 酶 代 谢 失 活, 从 而 使 进 入 体 循 环 的 药 量 减 少 ; 这 一 现 象 称 首 过 消 除 效 应 首 过 消 除 强 的 药 物, 由 于 不 同 个 体 对 同 一 药 物 代 谢 能 力 存 在 较 大 差 异, 因 此, 其 口 服 药 物 的 吸 收 度 和 生 物 利 用 度 在 不 同 个 体 间 有 较 大 差 异 3. 分 布 分 布 是 药 物 随 血 液 循 环 到 达 各 器 官 组 织, 并 通 过 转 运 进 入 细 胞 间 液 细 胞 及 细 胞 器 内 的 过 程 药 物 在 体 内 的 分 布 达 到 动 态 平 衡 时, 其 浓 度 往 往 不 一 定 是 均 匀 的 显 然, 只 有 分 布 到 靶 器 官 组 织 或 细 胞 的 药 物, 才 能 产 生 药 理 效 应 一 般 来 讲, 以 被 动 转 运 方 式 分 布 的 药 物, 其 靶 浓 度 与 血 药 浓 度 往 往 是 成 比 例 的 药 物 在 体 内 的 分 布 主 要 受 下 列 因 素 影 响 : (1) 药 物 的 分 子 大 小 等 电 点 脂 溶 性 等 理 化 性 质 首 先, 分 子 大 小 肯 定 会 影 响 药 物 的 分 布 速 度, 分 子 越 大, 其 达 到 分 布 平 衡 所 需 的 时 间 就 越 长 其 次, 药 物 在 体 内 的 分 布 很 大 程 度 上 决 于 药 物 的 极 性 大 小 脂 溶 性 大 的 药 物 会 分 布 在 脂 肪 含 量 较 高 的 组 织, 如 脂 肪 肝 脏 神 经 系 统 等, 甚 至 会 由 此 造 成 蓄 积 ; 而 水 溶 性 较 强 的 药 物 多 停 留 在 各 种 体 液 内, 并
很 快 随 尿 液 排 除 由 于 多 数 药 物 均 为 弱 酸 或 弱 碱 性 物 质, 按 照 其 等 电 点 不 同, 在 一 定 ph 溶 液 中 会 发 生 不 同 形 式 和 程 度 的 解 离, 从 而 分 别 形 成 阴 阳 离 子 态 和 非 解 离 态 ; 而 一 般 离 子 态 水 溶 性 好, 非 解 离 态 脂 溶 性 高, 因 此, 等 电 点 有 时 也 决 定 药 物 的 分 布 情 况 (2) 药 物 与 血 浆 蛋 白 的 结 合 绝 大 多 数 药 物 都 可 程 度 不 等 地 和 血 浆 蛋 白 迅 速 形 成 可 逆 的 结 合, 并 处 于 动 态 平 衡 通 常 弱 酸 性 药 物 主 要 和 白 蛋 白 结 合, 而 弱 碱 性 药 物 和 α1- 酸 性 糖 蛋 白 或 脂 蛋 白 结 合 由 于 蛋 白 质 的 大 分 子 特 性 及 两 性 电 解 质 特 性, 与 血 浆 蛋 白 结 合 的 药 物 既 不 能 以 滤 过 方 式, 也 不 能 以 被 动 扩 散 的 方 式 进 行 跨 血 管 转 运 ; 而 只 有 游 离 的 药 物 才 能 进 行 被 动 转 运 分 布 并 发 挥 作 用 因 此, 药 物 和 血 浆 蛋 白 的 可 逆 性 结 合, 实 际 上 是 体 内 一 种 重 要 的 药 物 贮 存 形 式 及 调 节 方 式 一 旦 药 物 与 血 浆 蛋 白 结 合 达 到 饱 和, 此 时 再 加 大 剂 量 将 会 导 致 游 离 药 物 浓 度 不 成 比 例 地 升 高, 就 有 可 能 造 成 中 毒 ; 而 具 有 相 同 血 浆 蛋 白 结 合 位 点 的 药 物 间 可 能 存 在 竞 争 性 抑 制, 即 一 种 药 物 使 用 状 况 的 改 变 可 使 另 一 种 药 物 的 游 离 浓 度 发 生 改 变, 这 一 点 在 具 有 高 血 浆 蛋 白 结 合 率 药 物 的 使 用 上 尤 其 应 当 引 起 重 视 如 抗 凝 血 药 双 香 豆 素 与 消 炎 药 保 泰 松 一 起 服 用 时, 由 于 二 者 竞 争 同 一 蛋 白 结 合 位 点, 会 使 双 香 豆 素 游 离 药 物 浓 度 增 加, 有 可 能 造 成 自 发 性 出 血 等 毒 性 反 应 这 也 就 是 某 些 药 物 间 配 伍 禁 忌 的 产 生 原 因 此 外, 血 浆 蛋 白 浓 度 的 变 化 也 将 影 响 药 物 的 血 浆 蛋 白 结 合 率 因 此, 直 接 测 定 游 离 药 物 浓 度 是 解 决 上 述 问 题 最 理 想 的 办 法 (3) 特 殊 膜 屏 障 通 常 包 括 血 脑 屏 障 血 眼 屏 障 血 睾 屏 障 以 及 胎 盘 屏 障 等 一 般 来 讲, 这 些 地 方 毛 细 血 管 内 皮 细 胞 间 联 接 紧 密 孔 隙 小, 并 在 其 外 包 裹 有 一 层 神 经 胶 质 细 胞 膜 形 成 的 脂 质 膜 屏 障 所 以, 只 有 高 度 脂 溶 性 的 药 物 才 能 以 被 动 扩 散 的 方 式 进 入 脑 脊 液 脑 组 织 和 房 水 而 通 常 所 说 的 胎 盘 屏 障 和 一 般 生 物 膜 没 有 明 显 的 区 别, 因 此, 在 药 物 分 布 上 几 乎 不 存 在 这 也 是 孕 妇 用 药 必 须 考 虑 对 胎 儿 影 响 的 原 因 (4) 体 液 ph 差 异 生 理 情 况 下 细 胞 外 液 ph 约 为 7.4, 细 胞 内 液 为 7.0, 乳 汁 更 低, 约 为 6.7 由 于 前 述 ph 对 药 物 解 离 的 影 响, 弱 酸 性 药 将 主 要 分 布 在 血 液 等 细 胞 外 液 中, 而 弱 碱 性 药 则 在 细 胞 内 液 和 乳 汁 中 分 布 高 (5) 主 动 转 运 或 特 殊 亲 和 力 少 数 药 物 可 被 某 些 组 织 细 胞 主 动 摄 取 而 形 成 蓄 积, 如 甲 状 腺 滤 泡 上 皮 细 胞 对 碘 的 主 动 摄 取, 使 甲 状 腺 中 碘 浓 度 比 血 浆 高 数 十 倍 另 有 少 数 药 物 对 某 些 组 织 或 细 胞 成 分 具 特 殊 亲 和 力, 或 容 易 形 成 较 难 解 离 的 共 价 结 合 物, 因 此, 也 可 导 致 药 物 在 这 些 部 位 的 高 浓 度 分 布 4. 生 物 转 化 机 体 对 药 物 进 行 的 化 学 转 化 和 代 谢 称 生 物 转 化, 其 意 义 不 仅 包 括 药 物 的 灭 活 ; 更 有 意 义 的 是 将 某 些 药 物 转 化 为 真 正 具 有 药 理 活 性 的 物 质 而 这 往 往 是 设 计 高 效 低 毒 药 物 的 技 术 关 键 之 一 但 生 物 转 化 总 的 趋 势 是 药 物 分 子 极 性 增 加, 从 而 有 利 于 排 泄 现 代 科 学 证 明, 药 物 的 生 物 转 化 主 要 在 肝 细 胞 微 粒 体 混 合 功 能 氧 化 酶 (MFOS) 的 催 化 下 进 行 的, 而 且 该 酶 系 统 也 负 责 内 源 性 物 质 的 生 物 转 化 目 前 发 现 有 多 种 药 物 为 肝 微 粒 体 混 合 功 能 氧 化 酶 的 诱 导 剂 或 抑 制 剂 这 些 药 物 较 长 期 使 用 时, 对 自 身 及 其 他 药 物 的 生 物 转 化 能 力 均 会 产 生 影 响 例 如, 长 期 服 用 苯 巴 比 妥 者, 由 于 混 合 功 能 氧 化 酶 活 性 被 诱 导 提 高, 可 使 许 多 药 物 的 血 药 浓 度 下 降 ; 而 服 用 氯 霉 素 者 由 于 混 合 功 能 氧 化 酶 活 性 被 抑 制, 可 使 某 些 药 物 血 药 浓 度 上 升
发 光 免 疫 分 析 技 术 临 床 应 用 手 册 Handbook of Luminescent Immunoassay in Clinic Application 5. 排 泄 排 泄 是 药 物 及 其 代 谢 物 排 出 体 外 的 过 程 药 物 排 泄 的 主 要 途 径 为 经 肾 脏 随 尿 排 出, 少 数 经 胆 汁 从 粪 便 排 除, 也 有 极 少 量 通 过 汗 液 排 除, 或 者 由 呼 吸 排 出 体 外 游 离 的 原 型 药 物 和 代 谢 物 均 可 通 过 肾 小 球 毛 细 血 管 壁 小 孔 隙 滤 入 原 尿 中, 也 有 少 数 弱 酸 弱 碱 药 可 在 近 曲 小 管 上 皮 细 胞, 以 主 动 转 运 方 式 分 泌 入 原 尿 中 原 尿 液 中 的 原 型 药 物 仍 可 以 被 动 扩 散 等 方 式 被 肾 小 管 重 吸 收, 此 时 尿 液 ph 通 过 对 药 物 解 离 度 的 影 响, 明 显 改 变 原 尿 液 中 药 物 被 重 吸 收 的 量 这 也 是 弱 酸 或 弱 碱 性 药 物 中 毒 时, 可 通 过 碱 化 或 酸 化 尿 液, 促 进 药 物 排 泄 的 原 因 而 代 谢 物 因 极 性 高, 一 般 不 会 被 重 吸 收 随 着 原 尿 逐 渐 浓 缩, 其 中 的 药 物 及 代 谢 物 浓 度 均 上 升, 最 终 可 远 远 超 出 血 液 中 的 浓 度 这 种 浓 集 现 象 是 许 多 药 物 产 生 肾 毒 性 的 原 因 ; 另 一 方 面, 浓 集 现 象 则 有 利 于 治 疗 泌 尿 道 疾 患 的 药 物 发 挥 作 用 除 经 肾 脏 排 泄 外, 部 分 药 物 及 其 经 肝 细 胞 生 物 转 化 而 成 的 代 谢 物, 可 随 胆 汁 经 胆 道 系 统 排 入 十 二 指 肠 进 入 肠 腔 的 药 物 及 其 代 谢 物 可 随 粪 便 排 出 体 外, 亦 有 一 些 药 物 及 其 葡 萄 糖 醛 酸 或 硫 酸 酯 结 合 物 物 经 肠 道 细 菌 水 解 后, 可 重 新 被 肠 道 吸 收, 从 而 形 成 肠 肝 循 环 某 些 药 物 肠 肝 循 环 较 显 著, 如 强 心 药 洋 地 黄 毒 甙 类 在 体 内 可 有 约 20% 处 于 肠 肝 循 环 中 此 外, 挥 发 性 气 体 药 物 也 可 由 肺 排 泄 ; 而 汗 液 中 也 可 排 出 少 量 药 物 某 些 药 物 特 别 是 弱 碱 性 药, 可 有 相 当 部 分 自 偏 酸 性 的 乳 汁 中 排 泄, 这 点 在 给 哺 乳 期 妇 女 用 药 时 必 须 考 虑 到 二. 药 物 在 体 内 的 代 谢 动 力 学 药 物 从 进 入 人 体 内 开 始, 就 在 吸 收 分 布 生 物 转 化 和 排 泄 的 综 合 影 响 下, 随 着 时 间 而 动 态 变 化 着 显 然, 孤 立 地 研 究 上 述 体 内 过 程 中 的 某 环 节 变 化, 笼 统 地 描 述 某 一 过 程 的 快 慢 和 强 弱, 均 不 能 客 观 全 面 地 反 映 体 内 药 物 随 时 间 的 变 化 及 其 规 律 同 样, 当 取 样 测 定 某 一 体 液 中 的 药 物 浓 度, 其 结 果 除 代 表 取 样 瞬 间 该 体 液 中 的 药 物 浓 度 外 ; 既 不 能 了 解 在 此 之 前 的 情 况, 也 不 能 预 测 在 此 之 后 的 变 化 而 药 物 代 谢 动 力 学 则 是 以 建 立 数 学 模 型 的 方 式, 通 过 数 学 公 式 和 特 定 参 数, 定 量 表 达 某 种 体 液 器 官 组 织 细 胞 中 药 物 或 代 谢 物 随 着 时 间 而 变 化 的 动 态 规 律 由 于 血 液 中 的 药 物 在 其 体 内 过 程 中 起 着 中 心 枢 纽 作 用, 因 此 血 液 中 的 药 代 动 力 学 在 临 床 上 最 常 采 用 它 能 帮 助 我 们 根 据 血 药 浓 度 测 定 的 结 果, 客 观 地 推 测 药 物 在 体 内 的 过 程, 以 判 断 剂 量 是 否 得 当, 并 制 定 出 调 整 方 案 因 此, 血 液 药 代 动 力 学 是 TDM 工 作 的 基 础 理 论 但 由 于 本 书 篇 幅 有 限, 不 能 将 药 代 动 力 学 有 关 的 基 础 理 论 及 应 用 完 整 地 表 述 出 来, 有 兴 趣 者 请 参 阅 有 关 专 著 三. 血 药 浓 度 与 药 效 无 论 是 药 物 的 治 疗 作 用 还 是 不 良 反 应, 都 是 通 过 药 物 和 靶 组 织 或 靶 器 官 上 的 受 体 等 大 分 子 物 质 间 的 相 互 作 用 而 产 生 的 ; 而 这 种 相 互 作 用 符 合 质 量 作 用 定 律 因 此, 药 效 乃 至 副 作 用 是 否 出 现 及 其 强 弱, 取 决 于 靶 组 织 或 靶 器 官 的 药 物 浓 度 从 这 点 上 讲, 理 想 的 TDM 应 直 接 检 测 靶 器 官 或 组 织 的 药 物 浓 度 但 大 多 数 药 物 都 是 作 用 于 心 肝 肾 胃 肠 道 中 枢 及 周 围 神 经 系 统 等 人 体 重 要 组 织 或 器 官 ; 而 从 这 些 部 位 以 损 伤 性 手 段 取 样, 不 仅 困 难 而 且 极 其 危 险, 也 不 可 能 为 病 人 所 接 受 由 于 血 液 在 药 物 的 药 物 体 内 过 程 中 起 着 中 枢 作 用, 除 局 部 用 药 外, 所 有 途 径 的 全 身 给 药 均 是 先 分 布 到 血 液, 然 后 再 到 达 靶 器 官 或 靶 组 织 而 药 物 在 体 内 达 分 布 平 衡 时, 虽 然 血 液 中 的 药 物 浓 度 和 靶 组 织 或 靶 器 官 中 的 药 物 浓 度 往 往 并 不 相 等, 但 对 绝 大 多 数 药 物, 特 别 是 以 被 动 转 运 方 式 分 布 的 药 物, 其 血 药 浓 度 与 靶 组 织 或 靶 器 官 药 物 浓 度 的 比 值 则 是 恒 定 的 换 言 之, 药 物 效 应 与 血 药 浓 度 间 存 在 着 相 关 性 而 且, 根 据 血 药 浓 度 与 治 疗 作 用 和 毒 性 反 应 间 的 关 系, 不 少 药 物 的 有 效 血 药 浓 度 范 围 及 中 毒 水 平 都 已 确
定 ; 这 些 也 为 血 液 浓 度 测 定 结 果 的 解 释 和 判 断 提 供 了 参 考 依 据 当 然, 其 它 体 液 的 药 物 浓 度 与 血 液, 以 及 靶 组 织 或 靶 器 官 药 物 浓 度 间, 也 同 样 存 在 恒 定 比 值 关 系 ; 因 此, 也 可 通 过 检 测 这 些 体 液 中 的 药 物 浓 度 进 行 TDM 但 必 须 指 出, 上 面 提 到 的 有 效 血 药 浓 度 范 围 和 中 毒 水 平, 仅 是 得 来 自 群 体 资 料 的 平 均 值 由 于 个 体 间 靶 器 官 组 织 或 细 胞 对 药 物 反 应 性 存 在 差 异 等 原 因, 因 此 在 解 释 判 断 TDM 结 果 时, 不 能 仅 拘 泥 于 上 述 标 准, 必 须 结 合 病 人 的 具 体 临 床 表 现 及 治 疗 效 果 做 出 结 论
发 光 免 疫 分 析 技 术 临 床 应 用 手 册 Handbook of Luminescent Immunoassay in Clinic Application 第 二 节. 临 床 常 见 药 物 的 体 液 浓 度 检 测 一. 强 心 甙 类 强 心 甙 是 一 类 由 植 物 中 提 取 的 甙 类 强 心 物 质 目 前 供 临 床 使 用 的 主 要 有 西 地 兰 地 高 辛 和 洋 地 黄 毒 甙 等 强 心 甙 类 的 共 同 特 点 是 有 效 血 药 浓 度 范 围 较 窄, 且 与 中 毒 水 平 较 为 接 近 ; 同 时, 药 代 动 力 学 的 个 体 差 异 也 较 大 所 以 该 类 药 物 浓 度 的 检 测 是 临 床 上 最 常 见 的 TDM 工 作 之 一 而 由 于 长 期 使 用 强 心 甙 时 多 选 用 地 高 辛, 故 地 高 辛 的 临 床 药 物 浓 度 检 测 显 得 尤 为 重 要 1. 药 效 学 及 血 药 浓 度 参 考 范 围 治 疗 剂 量 的 强 心 甙 可 选 择 性 轻 度 抑 制 心 肌 细 胞 膜 上 Na +,K + -ATP 酶, 使 心 肌 细 胞 内 的 K + 减 少,Ca 2+ 浓 度 升 高, 从 而 使 心 肌 收 缩 增 强 心 输 出 量 增 加 窦 性 节 律 降 低 房 室 传 导 减 慢 临 床 上 常 用 于 慢 性 心 力 衰 竭 心 房 纤 颤 及 心 房 扑 动 等 的 治 疗 其 主 要 毒 性 反 应 除 中 枢 神 经 及 胃 肠 道 反 应 外, 最 重 要 的 是 可 导 致 多 种 心 律 失 常, 严 重 者 可 导 致 死 亡 地 高 辛 的 治 疗 血 清 浓 度 参 考 范 围 为 0.8-2.0ng/ml, 即 1.0-2.6nmol/L, 因 此 安 全 范 围 极 其 狭 窄 ; 当 血 清 浓 度 超 过 2.0ng/ml 后,80% 以 上 病 人 都 出 现 心 律 紊 乱 等 毒 性 反 应 但 治 疗 心 房 纤 颤 和 心 房 扑 动 时, 多 数 病 人 可 耐 受 2.0ng/ml 甚 至 更 高 的 血 清 浓 度 ; 因 为 此 时, 实 际 上 是 在 利 用 地 高 辛 轻 度 中 毒 时 产 生 的 房 - 室 传 导 阻 滞 作 用 减 慢 心 室 率, 以 发 挥 治 疗 作 用 但 即 便 如 此, 当 地 高 辛 血 清 浓 度 超 过 3.0ng/ml 洋 地 黄 毒 甙 超 过 45ng/ml 后, 应 当 高 度 怀 疑 中 毒, 必 须 密 切 注 意 患 者 是 否 出 现 特 征 性 的 心 率 失 常 以 及 相 应 的 心 电 图 改 变, 并 及 时 采 取 必 要 措 施 而 无 论 如 何, 当 地 高 辛 血 清 浓 度 超 过 4.0ng/ml 后, 必 须 停 药 并 考 虑 抢 救 措 施 2. 药 代 动 力 学 不 同 强 心 甙 类 药 物 体 内 过 程 互 异, 用 药 途 径 也 不 同, 这 是 造 成 不 同 类 型 强 心 甙 在 起 效 快 慢 维 持 时 间 长 短 等 方 面 巨 大 差 异 的 主 要 原 因 地 高 辛 多 以 片 剂 口 服, 因 此 地 高 辛 在 胃 肠 道 以 被 动 扩 散 方 式 吸 收 而 片 剂 的 生 物 利 用 度 约 60%-80%, 较 少 使 用 的 酊 剂 可 达 80%-100% 影 响 片 剂 生 物 利 用 度 的 主 要 原 因 是 制 剂 的 崩 解 和 药 物 溶 出 速 度 因 此, 在 长 期 使 用 地 高 辛 时, 最 好 能 坚 持 用 同 一 厂 家 同 批 号 产 品, 以 保 证 其 生 物 利 用 度 的 一 致 性 血 液 中 的 地 高 辛 约 20%-25% 与 血 浆 蛋 白 结 合, 为 保 证 其 在 人 体 组 织 或 血 液 中 的 分 布 达 到 平 衡, 取 样 时 间 应 选 在 服 药 12 小 时 后 地 高 辛 在 体 内 消 除 主 要 是 以 原 型 药 经 肾 小 球 滤 过, 或 肾 小 管 分 泌 排 泄 ; 仅 约 10% 左 右 在 肝 通 过 水 解 还 原 及 结 合 反 应 代 谢 ; 另 有 7% 左 右 处 于 肠 肝 循 环 但 在 肾 功 能 减 退 时, 经 代 谢 转 化 和 处 于 肠 肝 循 环 的 比 率 可 明 显 升 高 治 疗 剂 量 下, 地 高 辛 在 体 内 的 消 除 半 寿 期, 成 人 约 30-51 小 时, 儿 童 约 11-50 小 时 3. 影 响 血 药 浓 度 的 因 素 除 肝 肾 心 脏 及 消 化 系 统 功 能 可 影 响 地 高 辛 体 内 过 程 外, 同 时 使 用 奎 尼 丁 安 体 舒 通 速 尿 各 种 钙 通 道 阻 滞 剂 及 口 服 广 谱 抗 生 素, 都 可 使 地 高 辛 血 药 浓 度 增 加 特 别 是 奎 尼 丁 可 通 过 抑 制 地 高 辛 的 肾 小 管 分 泌 排 泄, 使 其 清 除 率 下 降 有 报 道 称 治 疗 量 奎 尼 丁 可 使 地 高 辛 血 药 浓 度 升 高 达 2.5 倍, 这 是 极 其 危 险 的 此 外, 甲 状 腺 功 能 减 退 症 患 者 血 清 地 高 辛 浓 度 升 高, 心 肌 敏 感 性 上 升, 也 易 出 现 中 毒 ; 低 钾 镁, 高 钙 血 症 均 可 使 心 肌 对 强 心 甙 敏 感 性 提 高, 即 使 在 有 效 血 药 浓 度 范 围 内 也 可 能 出 现 心 脏 毒 性
4. 检 测 技 术 虽 然 唾 液 和 血 清 地 高 辛 浓 度 间 有 高 度 相 关 性, 但 地 高 辛 的 检 测 一 般 均 用 血 清 作 标 本 主 要 原 因 是 影 响 唾 液 药 物 浓 度 因 素 太 多, 而 地 高 辛 治 疗 浓 度 水 平 低, 安 全 范 围 又 太 狭 窄, 因 此 难 以 准 确 地 把 握 结 果 取 血 时 间 一 般 应 在 连 续 服 药 10 天 以 上, 并 在 最 后 服 药 后 16 小 时 左 右 采 集 当 然, 如 果 病 人 出 现 中 毒 表 现, 则 应 立 即 取 血 测 定, 而 不 必 考 虑 上 述 时 间 因 素 目 前 常 用 的 分 析 方 法 主 要 有 放 射 免 疫 酶 联 免 疫 和 发 光 免 疫 三 种 放 射 免 疫 法 的 灵 敏 度 为 0.3ng/ ml, 酶 联 免 疫 法 为 0.5ng/ml, 而 发 光 免 疫 法 灵 敏 度 则 更 高, 可 达 到 0.1ng/ml 以 下 三 种 方 法 间 存 在 极 好 的 相 关 性, 测 定 结 果 的 变 异 系 数 大 多 在 10% 以 下 其 主 要 问 题 是 易 受 地 高 辛 的 某 些 代 谢 物, 以 及 某 些 内 源 性 类 固 醇 物 质 的 干 扰 ; 而 好 的 检 测 试 剂 可 通 过 选 择 高 特 异 性 抗 体 以 及 特 殊 屏 蔽 技 术, 最 大 限 度 地 抑 制 干 扰 因 素 二. 抗 癫 痫 药 抗 癫 痫 药 是 通 过 不 同 作 用 机 制, 控 制 癫 痫 发 作 的 药 物 现 在 临 床 应 用 的 主 要 有 苯 妥 英 苯 巴 比 妥 酰 胺 咪 嗪 乙 琥 胺 等, 大 多 需 药 物 浓 度 检 测 下 面 以 本 类 药 中 最 常 使 用, 且 最 迫 切 需 要 进 行 浓 度 检 测 的 苯 妥 英 为 例 1. 药 效 学 及 血 药 浓 度 参 考 范 围 苯 妥 英 常 用 作 治 疗 癫 痫 大 发 作 的 首 选 药 物, 它 对 大 脑 神 经 元 细 胞 膜 有 稳 定 作 用, 并 增 强 中 枢 抑 制 性 递 质 γ- 氨 基 丁 酸 的 作 用, 阻 止 大 脑 异 常 放 电 的 扩 散 同 时, 苯 妥 英 对 局 限 性 或 精 神 运 动 性 癫 痫 亦 有 效, 还 用 于 治 疗 室 性 心 律 失 常, 特 别 是 强 心 甙 中 毒 所 致 心 律 失 常 ; 也 用 于 多 种 外 周 神 经 痛 的 治 疗 治 疗 癫 痫 时, 需 长 达 数 年 用 药, 而 以 往 临 床 只 能 根 据 癫 痫 是 否 发 作 判 断 疗 效 苯 妥 英 钠 的 治 疗 作 用 及 不 良 反 应 常 见 于 小 脑 - 迷 路 症 状 精 神 异 常 多 种 抽 搐 等 毒 性 反 应, 以 及 牙 龈 增 生 等, 这 些 都 与 血 药 浓 度 相 关 苯 妥 英 治 疗 的 有 效 血 清 浓 度 参 考 范 围 为 10-20μg/ml, 最 小 中 毒 浓 度 约 25μg/ml 2. 药 代 动 力 学 常 见 剂 型 苯 妥 英 钠 口 服 后, 苯 妥 英 以 被 动 扩 散 方 式 经 小 肠 吸 收, 吸 收 缓 慢, 平 均 约 6-12 小 时 到 达 峰 值 浓 度 其 生 物 利 用 度 受 制 剂 质 量 影 响 大, 但 一 般 均 可 达 90% 左 右 血 液 中 的 苯 妥 英 约 90% 与 白 蛋 白 结 合 苯 妥 英 可 迅 速 分 布 至 全 身, 在 体 内 仅 2% 以 原 型 从 肾 排 泄, 绝 大 部 分 经 肝 细 胞 生 物 转 化 为 无 活 性 的 代 谢 物 后 再 排 出 苯 妥 英 为 肝 药 酶 诱 导 剂, 长 期 使 用 可 因 此 加 速 自 身 的 代 谢 转 化 其 消 除 半 寿 期 不 恒 定, 随 血 药 浓 度 而 变, 成 人 大 多 波 动 在 15-30 小 时, 儿 童 为 12-22 小 时 3. 影 响 血 药 浓 度 的 因 素 苯 妥 英 与 血 浆 白 蛋 白 结 合 率 高 因 此, 那 些 可 造 成 血 浆 白 蛋 白 减 少 的 因 素, 如 : 老 年 妊 娠 晚 期 肝 硬 化 尿 毒 症 等 ; 以 及 同 时 服 用 可 竞 争 白 蛋 白 结 合 位 点 的 药 物, 如 丙 戊 酸 钠 保 泰 松 水 杨 酸 类 磺 胺 类 ; 以 及 较 高 浓 度 的 尿 素 胆 红 素 等 内 源 性 物 质, 均 可 使 游 离 药 物 浓 度 升 高 所 以 对 测 定 苯 妥 英 总 浓 度 的 结 果 进 行 分 析 解 释 时, 必 须 考 虑 上 述 影 响 此 外, 服 用 苯 妥 英 期 间 若 同 时 使 用 了 苯 巴 比 妥 酰 胺 咪 嗪 利 福 平 等 肝 药 酶 诱 导 剂, 或 者 异 烟 肼 氯 霉 素 等 肝 药 酶 抑 制 剂, 可 使 苯 妥 英 血 药 浓 度 降 低 或 升 高 此 外, 肝 功 能 损 害 者, 因 生 物 转 化 受 损, 亦 可 致 血 药 浓 度 升 高, 半 寿 期 延 长 4. 检 测 技 术 苯 妥 英 药 物 浓 度 检 测 常 以 血 清 为 标 本, 而 唾 液 中 苯 妥 英 浓 度 应 依 据 唾 液 与 血 浆 ph 差 值 进 行 校 正 测
发 光 免 疫 分 析 技 术 临 床 应 用 手 册 Handbook of Luminescent Immunoassay in Clinic Application 定 苯 妥 英 可 用 光 谱 法 HPLC( 高 压 液 相 ) 及 免 疫 分 析 法, 且 三 种 方 法 间 有 极 好 的 相 关 性 但 是, 市 场 上 常 见 的 试 纸 条 虽 然 使 用 方 便, 但 只 能 作 为 定 性 分 析, 无 法 定 量 检 测 ; 因 此 临 床 检 测 还 是 以 应 当 选 择 定 量 分 析 方 法 为 好 需 要 强 调 的 是, 由 于 影 响 苯 妥 英 血 药 浓 度 因 素 多, 又 需 要 长 达 数 年 的 连 续 用 药, 因 此 无 论 用 何 种 方 法 测 定 苯 妥 英 浓 度, 也 不 论 用 什 么 方 法 调 整 剂 量 以 达 到 理 想 的 稳 态 浓 度, 都 应 该 坚 持 定 期 监 测 血 药 浓 度, 以 及 时 发 现 变 化 并 作 出 调 整 三. 三 环 类 抗 抑 郁 药 三 环 类 抗 抑 郁 药 是 目 前 治 疗 抑 郁 症 的 主 要 药 物, 包 括 丙 咪 嗪 去 甲 丙 咪 嗪 去 甲 替 林 阿 米 替 林 多 虑 平 等 1. 药 效 学 目 前 一 般 认 为 该 类 药 物 可 通 过 抑 制 脑 内 突 触 前 神 经 细 胞 膜 对 去 甲 肾 上 腺 素 和 5- 羟 色 胺 的 再 摄 取, 增 加 突 触 间 隙 内 上 述 单 胺 递 质 的 浓 度 而 发 挥 抗 抑 郁 症 作 用 常 见 不 良 反 应 包 括 M 胆 碱 受 体 阻 断 作 用 所 致 的 阿 托 品 样 副 作 用, 以 及 体 位 性 低 血 压 严 重 的 心 律 紊 乱 心 力 衰 竭 抽 搐 昏 迷 等 毒 性 反 应 其 治 疗 作 用 和 毒 性 反 应 均 与 血 药 浓 度 密 切 相 关 2. 药 动 学 及 血 药 浓 度 参 考 范 围 该 类 药 物 脂 溶 性 高, 口 服 后 吸 收 快 而 完 全, 但 因 首 过 消 除 强 且 差 异 大, 故 生 物 利 用 度 不 一 血 液 中 的 三 环 类 抗 抑 郁 药 90% 左 右 与 血 浆 白 蛋 白 脂 蛋 白 α1- 酸 性 糖 蛋 白 结 合, 游 离 药 物 能 迅 速 分 布 至 各 组 织 该 类 药 物 绝 大 部 分 需 在 肝 脏 经 过 去 甲 基 化 羟 化 及 结 合 反 应 代 谢 后, 由 肾 脏 排 泄 其 中 丙 咪 嗪 阿 米 替 林 多 虑 平 的 去 甲 基 化 代 谢 物 仍 保 留 药 理 活 性 ; 因 此, 在 常 用 剂 量 下, 判 断 药 效 持 续 时 间 不 能 仅 凭 原 型 药 的 消 除 半 寿 期, 在 评 价 生 物 利 用 度 时, 也 应 考 虑 这 点 特 别 要 指 出, 本 类 药 中 多 数 血 药 浓 度 存 在 特 殊 的 治 疗 窗 现 象, 即 低 于 治 疗 窗 范 围 无 效, 而 高 出 此 范 围 不 但 毒 副 作 用 增 强, 并 且 治 疗 作 用 反 而 下 降 常 用 三 环 类 抗 抑 郁 药 的 药 代 动 力 学 参 数 及 有 效 血 药 浓 度 参 考 范 围 如 下 : 丙 咪 嗪 去 甲 丙 咪 嗪 阿 米 替 林 去 甲 替 林 多 虑 平 生 物 利 用 度 (%) 26-68 33-68 56-70 46-56 17-37 血 浆 蛋 白 结 合 率 (%) 89-94 90-93 82-96 93-96 >90 原 型 药 半 寿 期 ( 小 时 ) 10-16 13-23 10-20 18-44 11-23 治 疗 血 清 浓 度 (μg/l) 150-300 150-300 150-250 50-200 30-150 中 毒 血 清 浓 度 (μg/l) >500 >500 >500 >500 >500 3. 检 测 技 术 一 般 均 以 血 清 为 检 测 标 本, 取 样 时 间 应 于 药 物 在 体 内 分 布 达 到 平 衡 后 的 任 何 一 次 用 药 前 某 些 塑 料 试 管 及 橡 胶 塞 中 的 增 塑 剂, 可 改 变 该 类 药 物 在 红 细 胞 和 血 浆 中 的 分 配 比, 应 避 免 使 用 玻 璃 器 皿 可 对 该 类 药 物 产 生 吸 附, 宜 采 用 经 过 已 烷 正 丙 烷 =99:1 的 溶 液 或 超 声 处 理 后 的 同 一 批 号 玻 璃 器 皿, 以 减 少 吸 附 及 吸 附 差 异 产 生 的 干 扰 误 差 聚 丙 烯 制 作 的 器 皿 吸 附 最 小, 可 考 虑 选 用 以 往 多 采 用 HPLC 及 GC( 气 相 色 谱 ) 法, 现 在 也 使 用 免 疫 分 析 法 但 使 用 免 疫 分 析 法 时 原 形 药 物 与 其 代 谢 物 间 可 能 存 在 交 叉 免 疫 反 应 仔 细 选 择 单 克 隆 抗 体 在 一 定 程 度 上 可 以 减 轻 其 干 扰 程 度
四. 茶 碱 茶 碱 通 常 制 成 氨 茶 碱 等 水 溶 性 较 高 的 盐 类 供 药 用, 但 在 体 内 均 解 离 出 茶 碱 发 挥 作 用, 故 不 论 何 种 制 剂,TDM 检 测 对 象 均 为 茶 碱 下 面 以 氨 茶 碱 为 代 表 讨 论 1. 药 效 学 及 血 药 浓 度 参 考 范 围 茶 碱 可 抑 制 细 胞 内 磷 酸 二 酯 酶, 使 β 肾 上 腺 素 受 体 激 动 产 生 的 胞 内 信 使 物 质 camp 分 解 代 谢 受 阻 而 堆 积, 出 现 类 似 β 肾 上 腺 素 受 体 激 动 样 作 用 临 床 上 主 要 用 于 预 防 和 治 疗 支 气 管 哮 喘, 治 疗 早 产 儿 呼 吸 暂 停 等 因 此, 不 良 反 应 为 β 肾 上 腺 素 受 体 激 动 样 作 用, 严 重 者 可 出 现 躁 动 抽 搐 等 中 枢 神 经 兴 奋 症 状, 以 及 多 种 心 律 失 常 及 严 重 呕 吐 等 毒 性 反 应 茶 碱 的 治 疗 作 用 毒 性 反 应 与 血 药 浓 度 关 系 密 切, 而 且 其 安 全 范 围 较 狭 窄 茶 碱 的 有 效 血 清 浓 度 参 考 范 围 为 儿 童 及 成 人 10-20μg/ml, 新 生 儿 5-10μg/ml; 最 小 中 毒 浓 度 参 考 值 为 成 人 20μg/ml, 新 生 儿 15μg/ml 2. 药 动 学 氨 茶 碱 口 服 后, 茶 碱 可 迅 速 而 完 全 经 胃 肠 道 吸 收, 约 2.5 小 时 达 峰 浓 度 成 人 生 物 利 用 度 接 近 100% 茶 碱 血 浆 蛋 白 结 合 率 约 56%, 可 迅 速 在 体 内 达 分 布 平 衡 茶 碱 约 90% 由 肝 脏 代 谢, 仅 8% 左 右 以 原 型 从 肾 脏 排 泄 消 除 半 寿 期 成 人 均 值 约 3-13 小 时, 儿 童 较 短, 约 3.5-6 小 时, 新 生 儿 却 长 达 15-37 小 时 3. 其 他 影 响 血 药 浓 度 因 素 吸 烟 高 蛋 白 低 糖 饮 食, 以 及 同 时 使 用 苯 巴 比 妥 利 福 平 等 肝 药 酶 诱 导 剂, 可 促 进 茶 碱 消 除 而 充 血 性 心 衰 肺 心 病 肝 硬 化, 以 及 合 并 使 用 异 烟 肼 红 霉 素 西 米 替 丁 等 肝 药 酶 抑 制 剂, 可 使 茶 碱 消 除 减 慢, 血 药 浓 度 升 高 4. 检 测 技 术 茶 碱 浓 度 检 测 通 常 用 血 清 为 标 本 唾 液 浓 度 约 为 血 清 浓 度 的 50%, 基 本 接 近 于 游 离 血 药 浓 度, 而 且 与 血 清 茶 碱 浓 度 有 很 好 的 相 关 性 取 样 多 在 连 续 服 药 5 天 后 的 最 后 一 次 服 药 前 进 行, 以 便 测 定 稳 态 药 物 浓 度 茶 碱 目 前 常 用 免 疫 测 定 法 HPLC 及 紫 外 光 度 法 检 测 其 中 免 疫 法 中 还 有 均 相 酶 放 大 免 疫 法 荧 光 偏 振 免 疫 法 等, 也 有 以 同 样 原 理 制 成 的 试 纸 条 五. 抗 心 律 失 常 药 抗 心 律 失 常 药 通 过 改 变 心 肌 细 胞 的 自 律 性 传 导 性 动 作 电 位 不 应 期 等 电 生 理 特 性, 用 于 治 疗 各 种 心 律 失 常 显 然, 上 述 心 肌 电 生 理 特 性 的 过 度 改 变 将 导 致 新 的 心 律 紊 乱, 因 此 这 类 药 大 多 安 全 范 围 狭 窄 同 时, 由 于 心 肌 血 液 供 应 丰 富, 该 类 药 血 清 浓 度 较 能 反 映 靶 组 织 或 靶 器 官 浓 度, 并 大 多 与 治 疗 作 用 和 毒 性 反 应 相 关 另 外, 患 心 率 失 常 疾 病 者, 往 往 本 身 就 存 在 循 环 系 统 及 肝 肾 功 能 异 常, 也 必 将 对 药 物 的 体 内 过 程 产 生 影 响 而 本 类 药 中 的 普 鲁 卡 因 胺 和 利 多 卡 因 等 的 代 谢 物 仍 有 药 理 活 性 ; 此 外, 由 于 遗 传 多 态 性 的 存 在, 个 体 间 对 某 些 药 物 的 代 谢 存 在 强 弱 差 异, 因 此 本 类 药 物 大 多 需 进 行 药 物 浓 度 检 测 当 然, 心 电 图 对 这 类 药 物 毒 副 作 用 的 检 测 也 具 有 很 大 意 义, 但 并 不 能 完 全 替 代 药 物 检 测 二 者 只 有 相 互 结 合, 互 相 应 证, 才 能 作 出 正 确 的 判 断 常 见 抗 心 律 失 常 药 的 药 代 动 力 学 参 数 及 血 清 浓 度 检 测 方 法 如 下 :
发 光 免 疫 分 析 技 术 临 床 应 用 手 册 Handbook of Luminescent Immunoassay in Clinic Application 普 鲁 卡 因 胺 利 多 卡 因 异 丙 吡 胺 奎 尼 丁 口 服 生 物 利 用 度 (%) 75-95 / 72-94 70-90 血 浆 蛋 白 结 合 率 (%) 11-21 43-59 20-65 60-82 消 除 半 寿 期 ( 小 时 ) 2.7( 强 乙 酰 化 型 ) 5.2( 弱 乙 酰 化 型 ) 1.8 7.8 6.2 治 疗 血 清 浓 度 (μg/ml) 10-30 2-5 2-5 2-5 最 小 中 毒 浓 度 (μg/ml) 30 9 7 6 常 用 检 测 方 法 HPLC 免 疫 法 HPLC 免 疫 法 HPLC 免 疫 法 HPLC 免 疫 法 荧 光 法 六. 氨 基 甙 类 抗 生 素 氯 基 甙 类 抗 生 素 包 括 链 霉 素 庆 大 霉 素 卡 那 霉 素 丁 胺 卡 那 霉 素 等 该 类 药 物 化 学 结 构 相 似, 体 内 过 程 相 近, 作 用 原 理 及 抗 菌 谱 相 同, 检 测 方 法 可 通 用 除 用 于 抗 结 核 治 疗 外, 目 前 以 庆 大 霉 素 最 常 用 1. 药 效 学 及 血 药 浓 度 参 考 范 围 庆 大 霉 素 等 氨 基 甙 类 抗 生 素 可 抑 制 或 破 坏 敏 感 病 原 体 细 胞 内 的 核 糖 体 循 环, 从 而 终 止 其 蛋 白 质 合 成, 因 此 有 较 强 的 杀 菌 作 用 该 类 抗 生 素 广 泛 用 于 多 种 需 氧 革 兰 氏 阴 性 杆 菌 某 些 革 兰 氏 阳 性 球 菌 感 染 的 治 疗, 也 是 主 要 的 抗 结 核 药 但 它 们 可 对 第 八 对 脑 神 经 以 及 肾 脏 造 成 损 害, 并 产 生 神 经 肌 肉 接 点 阻 断 等 毒 性 反 应 和 过 敏 反 应 特 别 是 它 已 经 成 为 儿 童 后 天 性 耳 聋 的 最 主 要 原 因 其 治 疗 作 用 及 毒 性 反 应 与 血 清 浓 度 关 系 密 切, 并 且 安 全 范 围 狭 窄 其 中 庆 大 霉 素 有 效 治 疗 的 血 清 浓 度 参 考 范 围 为 0.5-10μg/ml, 最 小 中 毒 浓 度 参 考 值 为 12μg/ml 2. 药 代 动 力 学 氨 基 甙 类 抗 生 素 主 要 为 肌 肉 或 静 脉 注 射 用 药 肌 肉 注 射 后 吸 收 迅 速 完 全, 可 在 1 小 时 内 达 到 峰 值 浓 度 除 链 霉 素 外, 该 类 药 与 血 浆 蛋 白 结 合 率 低, 并 主 要 分 布 在 细 胞 外 液 中 该 类 药 物 几 乎 全 部 以 原 型 药 形 式 从 肾 小 球 滤 过 排 泄, 并 受 肾 功 能 影 响 大 肾 功 能 正 常 者 庆 大 霉 素 消 除 半 寿 期 约 为 1.5-2.7 小 时 3. 其 他 影 响 血 药 浓 度 因 素 心 衰 以 及 肾 脏 疾 患 均 影 响 该 类 药 自 肾 小 球 滤 过 排 泄, 是 影 响 血 药 浓 度 的 主 要 因 素, 肾 功 能 下 降 将 导 致 该 类 药 半 寿 期 延 长 由 于 该 类 药 主 要 分 布 于 细 胞 外 液, 因 此 儿 童 特 别 是 新 生 儿, 以 及 烧 伤 后 利 尿 期 前, 均 可 使 表 观 出 半 寿 期 延 长, 体 内 失 水 则 产 生 相 反 结 果 ; 而 接 受 血 液 透 析 者 可 加 速 该 类 药 消 除 4. 检 测 方 法 氨 基 甙 类 抗 生 素 药 物 检 测 一 般 均 用 血 清 或 血 浆, 但 由 于 该 类 药 可 和 肝 素 形 成 复 合 物, 故 不 能 用 肝 素 抗 凝 该 类 药 物 检 测 方 法 包 括 HPLC 及 免 疫 分 析 法, 尤 其 适 用 于 免 疫 法 检 测 但 某 些 免 疫 测 定 试 剂 盒 抗 体 特 异 性 较 差, 在 氨 基 甙 类 药 物 间 存 在 交 叉 免 疫 性 ; 不 过 由 于 临 床 中 两 种 氨 基 甙 类 药 合 并 使 用 可 能 性 不 大, 因 此 大 多 数 情 况 下 仍 可 使 用 七. 环 孢 素 A
1. 药 效 学 及 血 药 浓 度 参 考 范 围 环 孢 素 A 为 高 脂 溶 性 肽 类 大 分 子 药 物, 可 通 过 对 免 疫 应 答 过 程 多 环 节 的 作 用, 选 择 性 抑 制 辅 助 性 T 淋 巴 细 胞 的 增 殖 及 功 能, 从 而 产 生 免 疫 调 节 作 用 该 药 多 用 于 器 官 移 植 后 的 抗 排 斥 反 应, 及 多 种 自 身 免 疫 性 疾 病 的 治 疗 该 药 虽 较 其 他 免 疫 抑 制 剂 毒 性 作 用 少, 但 仍 存 在 肝 肾 损 害 震 颤 高 血 压 等 毒 性 反 应 环 孢 素 A 的 治 疗 作 用 与 毒 性 反 应 和 血 药 浓 度 关 系 密 切, 而 且 其 安 全 范 围 窄 同 时, 本 药 又 大 多 供 长 期 预 防 性 用 药, 而 其 肝 肾 毒 性 又 难 于 和 肾 肝 移 植 时 产 生 的 排 斥 反 应 相 区 别 鉴 于 上 述 原 因, 国 内 外 均 提 倡 将 环 孢 素 A 纳 入 药 物 检 测 范 畴 免 疫 法 测 得 环 孢 素 A 的 全 血 有 效 治 疗 浓 度 范 围 为 0.1-0.4μg/ml, 最 小 中 毒 浓 度 0.6μg/ml 2. 药 动 学 环 孢 素 A 的 体 内 过 程 随 疾 病 种 类 而 变, 肌 肉 注 射 吸 收 不 规 则, 口 服 吸 收 慢 而 不 完 全, 约 4 小 时 达 到 峰 值 浓 度 生 物 利 用 度 也 随 移 植 物 不 同 而 有 差 异, 大 多 为 30% 左 右 该 药 在 血 液 中 几 乎 全 部 与 蛋 白 和 红 细 胞 结 合 环 孢 素 A 几 乎 全 部 经 肝 脏 代 谢 为 10 余 种 代 谢 物, 再 由 肾 或 胆 道 排 泄 消 除 半 寿 期 随 疾 病 状 态 而 变, 肝 功 能 正 常 者 约 4 小 时 左 右, 也 可 长 达 数 十 小 时 3. 检 测 技 术 由 于 其 与 血 细 胞 结 合 特 点, 环 孢 素 A 的 药 物 检 测 多 用 肝 素 抗 凝 血 作 全 血 总 浓 度 测 定 取 样 时 间 通 常 在 到 达 稳 态 后 的 最 近 一 次 用 药 前, 以 测 定 其 稳 态 浓 度 测 定 方 法 为 HPLC 和 免 疫 法 免 疫 法 主 要 问 题 是 代 谢 物 可 与 抗 体 发 生 交 叉 结 合 反 应 造 成 干 扰, 故 其 结 果 高 于 HPLC 法 但 可 通 过 选 择 高 特 异 性 抗 体 及 乙 醚 提 取 标 本 等 技 术 减 少 这 类 干 扰