硝 酸 酯 在 心 血 管 疾 病 中 规 范 化 应 用 的 专 家 共 识 中 华 医 学 会 心 血 管 病 学 分 会 中 华 心 血 管 病 杂 志 编 辑 委 员 会 有 机 硝 酸 酯 (organic nitrates, 简 称 : 硝 酸 酯 ) 是 现 代 使 用 最 为 广 泛 的 抗 心 肌 缺 血 药 物, 尽 管 临 床 应 用 已 长 达 百 余 年, 但 目 前 仍 存 在 适 应 证 掌 握 不 严 格 用 药 方 法 不 正 确 剂 型 选 择 不 合 理 以 及 对 耐 药 性 重 视 程 度 不 够 等 问 题 为 进 一 步 规 范 和 指 导 硝 酸 酯 在 临 床 实 践 中 的 应 用, 中 华 医 学 会 心 血 管 病 学 分 会 和 中 华 心 血 管 病 杂 志 编 辑 委 员 会 组 织 国 内 专 家 参 考 外 相 关 资 料 结 合 我 国 临 床 实 践 经 验 的 基 础 上, 经 反 复 讨 论 共 同 制 定 此 共 识 硝 酸 酯 的 药 理 学 特 性 一 作 用 机 制 硝 酸 酯 是 非 内 皮 依 赖 性 的 血 管 扩 张 剂, 无 论 内 皮 细 胞 功 和 结 构 是 否 正 常, 均 可 发 挥 明 确 的 血 管 平 滑 肌 舒 张 效 应 硝 酸 酯 进 入 血 管 平 滑 肌 细 胞 后, 通 过 释 放 一 氧 化 氮 (NO) 刺 激 鸟 苷 酸 环 化 酶, 使 环 磷 酸 鸟 苷 (cgmp) 浓 度 增 加, 降 低 细 胞 内 的 Ca 2+ 浓 度, 导 致 血 管 平 滑 肌 舒 张 硝 酸 酯 的 血 管 舒 张 应 呈 剂 量 依 赖 性, 随 着 剂 量 递 增, 依 次 扩 张 静 脉 血 管 大 中 动 脉 和 阻 力 小 动 脉 硝 酸 酯 的 主 要 作 用 机 制 :(1) 降 低 心 肌 氧 耗 量 : 扩 张 静 脉 血 管, 减 少 回 心 血 量, 使 心 脏 前 负 荷 和 室 壁 张 力 下 降 ; 扩 张 外 周 阻 力 小 动 脉, 使 动 脉 血 压 和 心 脏 后 负 荷 下 降, 两 者 均 可 降 低 心 肌 氧 耗 量 (2) 扩 张 冠 状 动 脉 和 侧 支 循 环 血 管, 使 冠 动 脉 血 流 重 新 分 布, 增 加 缺 血 区 域 尤 其 是 心 内 膜 下 的 血 液 供 应 在 临 床 常 用 剂 量 范 围 内, 不 引 起 微 动 脉 扩 张, 可 避 免 冠 状 动 脉 窃 血 现 象 的 发 生 (3) 降 低 肺 血 管 床 压 力 和 肺 细 血 管 锲 压, 增 加 左 心 衰 竭 患 者 的 每 搏 输 出 量 和 心 输 出 量, 改 善 心 功 能 (4) 抗 血 小 板 聚 集 抗 栓 抗 增 殖 改 善 冠 状 动 脉 内 皮 功 能 和 主 动 脉 顺 应 性 降 低 主 动 脉 收 缩 压 等 机, 亦 可 能 在 硝 酸 酯 的 抗 缺 血 和 改 善 心 功 能 等 作 用 中 发 挥 协 同 效 应 二 硝 酸 酯 的 药 代 动 力 学 特 点 目 前 临 床 常 用 的 硝 酸 酯 包 括 : 短 效 的 硝 酸 甘 油 (nitroglycerin) 和 长 效 的 硝 酸 异 山 梨 酯 ( 亦 称 二 硝 酸 异 山 梨 酯,isosorbide dinitrate) 以 及 5- 单 硝 酸 异 山 梨 酯 (isosorbide 5-mononitrate) 等, 硝 酸 甘 油 主 要 用 于 终 止 缺 血 发 作, 而 后 两 者 主 要 用 于 预 防 缺 血 发 生, 其 药 代 动 力 学 特 点 区 别 显 著 1. 硝 酸 甘 油 : 硝 酸 甘 油 是 硝 酸 酯 的 代 表 药 物, 易 从 口 腔 黏 膜 胃 肠 道 和 皮 肤 吸 收, 有 舌 下 含 片 静 脉 口 腔 喷 剂 和 透 皮 贴 片 等 多 种 剂 型 舌 下 含 服 吸 收 迅 速 完 全, 生 物 利 用 度 可 达 80%,2-3 min 起 效,5 min 达 最 大 效 应, 作 用 持 续 20-30min, 半 衰 期 仅 为 数 分 钟 若 口 服 给 药, 肝 脏 的 首 过 清 除 效 应 明 显, 生 物 利 用 度 不 足 10% 硝 酸 甘 油 在 肝 脏 被 迅 速 代 谢 两 个 几 乎 没 有 活 性 的 中 间 产 物 1,2- 二 硝 酸 甘 油 和 1,3 二 硝 酸 甘 油, 经 肾 脏 排 出, 血 液 透 析 清 除 率 低 硝 酸 甘 油 含 片 有 效 期 较 短, 须 避 光 保 存 于 密 闭 的 棕 色 小 玻 璃 瓶 中, 每 3 个 月 更 换 一 瓶 新 药 如 舌 下 黏 膜 明 显 干 燥 需 水 或 盐 水 湿 润, 否 则 含 化 无 效 含 服 时 应 尽 可 能 取 坐 位, 以 免 加 重 低 血 压 反 应 对 心 绞 痛 发 作 频 繁 者, 可 在 用 力 大 便 或 劳 动 前 5 ~10 min 预 防 性 含 服 硝 酸 甘 油 注 射 液 需 用 5% 的 葡 萄 糖 注 射 液 或 生 理 盐 水 稀 释 混 匀 后 静 脉 滴 注, 不 得 直 接 静 脉 注 射, 且 不 能 与 其 他 药 物 混 合 由 于 普 通 的 聚 氯 乙 烯 输 液 器 可 大 量 吸 附 硝 酸 甘 油 溶 液, 使 药 物 浓 度 损 失 达 40%-50%, 因 而 应 选 用 玻 璃 瓶 或 其 他 非 吸 附 型 的 特 殊 输 液 器, 否 则 需 明 显
增 大 药 物 剂 量 静 脉 给 药 时 需 避 光 静 脉 滴 注 硝 酸 甘 油 具 有 起 效 和 清 除 代 谢 迅 速 的 特 点, 因 此 剂 量 易 于 控 制 和 调 整, 加 之 直 接 进 入 血 液 循 环, 避 免 了 肝 脏 首 过 清 除 效 应 等 优 点, 在 急 性 心 肌 缺 血 发 作 心 力 衰 竭 和 肺 水 肿 等 治 疗 中 占 据 重 要 地 位, 但 大 量 或 连 续 使 用 可 导 致 耐 药, 因 而 需 小 剂 量 间 断 给 药 停 药 时 应 逐 渐 减 量, 以 免 因 骤 然 停 药 而 导 致 心 绞 痛 反 跳 等 不 良 后 果 药 物 过 量 而 导 致 低 血 压 时, 首 先 减 量 或 停 药, 同 时 抬 高 双 下 肢, 增 加 静 脉 回 流, 必 要 时 可 补 充 血 容 量 和 ( 或 ) 加 用 α- 肾 上 腺 素 受 体 激 动 剂 等 2. 硝 酸 异 山 梨 酯 : 硝 酸 异 山 梨 酯 的 常 用 剂 型 包 括 口 服 平 片 缓 释 片 舌 下 含 片 以 及 静 脉 制 剂 等 口 服 吸 收 完 全, 肝 脏 的 首 过 清 除 效 应 明 显, 生 物 利 用 度 为 20%~25%, 平 片 15~40 min 起 效, 作 用 持 续 2~6 h; 缓 释 片 约 60 min 起 效, 作 用 可 持 续 12 h 舌 下 含 服 生 物 利 用 度 约 60%,3~5 min 起 效,15 min 达 最 大 效 应, 作 用 持 续 1~2 h 硝 酸 异 山 梨 酯 母 药 分 子 的 半 衰 期 约 1 h, 活 性 弱, 主 要 的 药 理 学 作 用 源 于 肝 脏 活 性 代 谢 产 物 5- 单 硝 酸 异 山 梨 酯, 半 衰 期 4~5 h, 而 另 一 个 代 谢 产 物 2- 单 硝 酸 异 山 梨 酯 几 乎 无 临 床 作 用 代 谢 产 物 经 肾 脏 排 出, 不 能 经 血 液 透 析 清 除 其 静 脉 注 射 舌 下 含 服 和 口 服 的 半 衰 期 分 别 为 20 min 1h 和 4h 3.5- 单 硝 酸 异 山 梨 酯 : 是 较 新 一 代 的 硝 酸 酯 药 物, 临 床 的 合 理 剂 型 有 口 服 平 片 和 缓 释 剂 型, 在 胃 肠 道 吸 收 完 全, 无 肝 脏 首 过 清 除 效 应, 生 物 利 用 度 接 近 l00% 母 药 无 需 经 肝 脏 代 谢 而 直 接 发 挥 药 理 学 作 用, 平 片 30~60 min 起 效, 作 用 持 续 3~6 h, 缓 释 片 60~90 min 起 效, 作 用 可 持 续 约 12 h, 半 衰 期 为 4 5 h 在 肝 脏 经 脱 硝 基 代 谢 为 无 活 性 产 物, 主 要 经 肾 脏 排 出, 其 次 为 胆 汁 排 泄 肝 病 患 者 无 药 物 蓄 积 现 象, 肾 功 能 受 损 对 本 药 清 除 亦 无 影 响, 可 由 血 液 透 析 清 除 由 于 5- 单 硝 酸 异 山 梨 酯 口 服 制 剂 无 肝 脏 首 过 清 除 效 应, 而 静 脉 滴 注 的 起 效 达 峰 和 达 稳 态 时 间 亦 明 显 延 迟 于 同 等 剂 量 的 口 服 制 剂, 弹 丸 式 静 脉 推 注 虽 可 明 显 加 快 起 效 时 间, 但 可 造 成 血 液 动 力 学 的 急 剧 变 化 和 难 以 预 计 的 后 期 药 物 蓄 积 效 应, 因 此 5- 单 硝 酸 异 山 梨 酯 静 脉 剂 型 缺 乏 合 理 性, 应 予 以 摒 弃 欧 美 国 家 亦 无 该 剂 型 用 于 临 床 缓 释 5- 单 硝 酸 异 山 梨 酯 1 次 /d 给 药, 可 提 供 l0~12 h 的 硝 酸 酯 低 浓 度 期, 既 可 避 免 耐 药 性 的 发 生, 又 可 预 防 反 跳 性 心 绞 痛, 适 宜 于 长 期 治 疗 硝 酸 酯 在 心 血 管 疾 病 中 的 应 用 建 议 一 冠 心 病 1. 急 性 冠 状 动 脉 综 合 征 : 硝 酸 酯 在 急 性 ST 段 抬 高 型 非 ST 段 抬 高 型 心 肌 梗 死 以 及 不 稳 定 性 心 绞 痛 中 的 使 用 原 则 和 方 法 近 似 对 无 禁 忌 证 的 急 性 缺 血 患 者 应 立 即 舌 下 含 服 硝 酸 甘 油 0.3~0.6 mg, 每 5 min 重 复 l 次, 总 量 不 超 过 1.5 mg 在 最 初 24~48 h 内, 若 患 者 存 在 进 行 性 缺 血 高 血 压 和 肺 水 肿 可 静 脉 滴 注 硝 酸 甘 油, 非 吸 附 性 输 液 器 起 始 剂 量 5~10 μ g/min( 普 通 聚 氯 乙 烯 输 液 器 25μg/min), 每 3~5 min 以 5 10 μg/min 递 增 剂 量, 剂 量 上 限 一 般 不 超 过 200μg/min 剂 量 调 整 主 要 依 据 缺 血 症 状 和 体 征 的 改 善 以 及 是 否 达 到 血 压 效 应 若 缺 血 症 状 或 体 征 无 减 轻 逐 渐 递 增 剂 量 至 如 下 血 压 效 应, 既 往 血 压 正 常 者 收 缩 压 不 应 降 至 110 mmhg (1 mmhg=0.133 kpa) 以 下, 高 血 压 患 者, 平 均 动 脉 压 的 下 降 幅 度 不 应 超 过 25% 连 续 静 脉 滴 注 24 h 可 产 生 耐 药, 临 床 若 需 长 时 间 用 药, 应 小 剂 量 间 断 给 药, 缺 血 一 旦 缓 解, 即 应 逐 渐 减 量, 并 向 非 耐 药 剂 型 的 口 服 药 过 渡 在 应 用 硝 酸 酯 抗 缺 血 治 疗 的 同 时, 应 尽 可 能 加 用 改 善 预 后 的 β 受 体 阻 滞 剂 和 ( 或 ) 血 管 紧 张 素 转 换 酶 抑 制 剂 (ACEI) 当 出 现 血 压 下 降 等 限 制 上 述 药 物 合 用 的 情 况 时, 应 首 先 停 用 硝 酸 酯, 为 β 受 体 阻 滞 剂 和 ( 或 )ACEI 的 使 用 提 供 空 间 在 溶 栓 未 成 为 急 性 心 肌 梗 死 常 规 治 疗 前, 汇 总 了 2042 例 受 试 者 的 10 个 随 机 临 床 试 验 结 果 显 示, 硝 酸 酯 可 使 急 性 心 肌 梗 死 病 死 率 降 低 35% 而 超 过 70 000 例 样 本 量 的 GISSI-3 和 ISIS-4 两 项 大 规 模 临 床 研 究 结 果 显 示, 在 溶 栓 的 基 础 上, 加 用 硝 酸 酯 没 有 进 一 步 显 著 降 低
急 性 心 肌 梗 死 的 病 死 率 但 由 于 这 两 项 研 究 院 前 和 对 照 组 中 硝 酸 酯 使 用 比 率 高 达 60.O%, 因 此 研 究 结 果 受 到 质 疑 而 样 本 量 超 过 80 000 例 的 22 个 急 性 心 肌 梗 死 的 临 床 试 验 汇 总 分 析 显 示, 对 照 组 病 死 率 为 7.7%, 硝 酸 酯 组 7.4%, 因 此, 在 溶 栓 的 基 础 上 加 用 硝 酸 酯, 可 进 一 步 小 幅 降 低 急 性 心 肌 梗 死 病 死 率, 每 治 疗 1000 例 患 者 可 减 少 3~4 例 死 亡, 加 之 其 抗 缺 血 改 善 心 功 能 等 作 用 明 确, 因 此 硝 酸 酯 仍 是 目 前 急 性 心 肌 梗 死 抗 缺 血 治 疗 不 可 或 缺 的 药 物 之 一 硝 酸 酯 还 可 首 选 用 于 缓 解 冠 状 动 脉 痉 挛 引 起 的 变 异 型 心 绞 痛, 亦 可 使 约 半 数 的 X 综 合 征 心 绞 痛 患 者 的 胸 痛 症 状 缓 解 2. 慢 性 稳 定 性 心 绞 痛 : 慢 性 稳 定 性 心 绞 痛 缺 血 急 性 发 作 时 应 首 选 硝 酸 甘 油 终 止 发 作 而 在 长 期 抗 缺 血 治 疗 时, 应 选 用 β 受 体 阻 滞 剂, 硝 酸 酯 或 钙 通 道 阻 滞 剂 临 床 实 践 中, 抗 心 绞 痛 治 疗 常 采 用 联 合 用 药 β 受 体 阻 滞 剂 与 硝 酸 酯 联 合 可 相 互 取 长 补 短 硝 酸 酯 降 低 血 压 和 心 脏 后 负 荷 后, 可 反 射 性 增 加 交 感 活 性, 使 心 肌 收 缩 力 增 强 心 率 增 快, 削 弱 其 降 低 心 肌 耗 氧 量 的 作 用, 而 β 受 体 阻 滞 剂 可 抵 消 这 一 不 良 反 应 ;β 受 体 阻 滞 剂 通 过 抑 制 心 肌 收 缩 力 减 慢 心 室 率 等, 可 显 著 降 低 心 肌 做 功 和 耗 氧 量, 但 心 率 减 慢, 伴 随 舒 张 期 延 长, 回 心 血 量 增 加, 使 左 心 室 舒 张 末 期 容 积 和 室 壁 张 力 增 加, 部 分 抵 消 了 其 降 低 心 肌 氧 耗 的 作 用, 硝 酸 酯 扩 张 静 脉 血 管, 使 回 心 血 量 减 少, 可 克 服 β 受 体 阻 滞 剂 的 这 一 不 利 因 素 因 此, 两 者 合 用 较 单 独 使 用 其 中 的 任 何 一 种 可 发 挥 更 大 的 抗 缺 血 效 应 3. 无 症 状 性 心 肌 缺 血 : 无 症 状 性 心 肌 缺 血 (silent myocardial ischemia,smi), 亦 称 隐 匿 性 心 肌 缺 血, 是 指 患 者 存 在 明 确 的 缺 血 客 观 依 据 而 无 相 应 的 临 床 症 状, 其 广 泛 存 在 于 各 类 冠 心 病 中, 研 究 表 明,80%~l00% 的 心 肌 梗 死 不 稳 定 性 心 绞 痛 患 者 存 在 无 症 状 性 心 肌 缺 血, 因 此, 有 典 型 心 绞 痛 症 状 的 心 肌 缺 血 仅 是 临 床 缺 血 事 件 的 一 小 部 分, 大 部 分 缺 血 事 件 均 是 隐 匿 性 的, 尤 以 老 年 糖 尿 病 女 性 和 合 并 心 力 衰 竭 时 多 见 大 量 研 究 证 明, 频 繁 发 作 的 一 过 性 缺 血 ( 大 部 分 为 隐 匿 性 ) 是 急 性 冠 状 动 脉 综 合 征 近 期 和 远 期 不 良 预 后 的 一 个 显 著 独 立 预 测 因 素, 可 使 死 亡 心 肌 再 梗 死 和 再 次 血 管 重 建 术 的 危 险 增 加 3~5 倍 因 而, 在 临 床 实 践 中, 尤 其 针 对 高 危 患 者 制 定 诊 断 和 治 疗 策 略 时, 应 重 点 考 虑 是 否 存 在 缺 血 的 客 观 依 据 而 非 临 床 症 状 以 及 已 有 的 背 景 治 疗, 例 如 即 使 患 者 已 实 施 了 经 皮 冠 状 动 脉 介 入 治 疗 (PCI) 等, 只 要 心 肌 缺 血 存 在, 无 论 是 有 症 状 的, 还 是 隐 匿 性 的, 都 应 使 用 β 受 体 阻 滞 剂 硝 酸 酯 / 钙 通 道 阻 滞 剂 等 进 行 长 期 的 抗 缺 血 治 疗 表 1 列 出 了 用 于 抗 心 肌 缺 血 治 疗 的 常 用 硝 酸 酯 药 物 及 剂 量 预 防 和 控 制 缺 血 发 作 是 各 类 冠 心 病 治 疗 的 重 要 目 标, 硝 酸 酯 是 其 中 的 重 要 组 成 部 分, 与 改 善 生 活 方 式, 积 极 控 制 危 险 因 素, 合 并 使 用 抗 血 小 板 药 他 汀 β 受 体 阻 滞 剂 和 ACEI 或 血 管 紧 张 素 Ⅱ 受 体 拮 抗 剂 (ARB) 等 药 物, 以 及 在 高 危 患 者 中 实 施 血 管 重 建 手 术 等 综 合 措 施 联 合 应 用, 可 显 著 改 善 冠 心 病 患 者 的 生 活 质 量 和 预 后 4. 在 PCI 手 术 中 的 应 用 : 在 实 施 冠 状 动 脉 造 影 或 PCI 手 术 过 程 中, 冠 状 动 脉 内 注 射 硝 酸 甘 油 可 迅 速 缓 解 手 术 中 的 冠 状 动 脉 痉 挛, 减 轻 由 此 导 致 的 心 肌 缺 血 此 种 方 法 还 可 用 于 鉴 别 冠 状 动 脉 狭 窄 的 性 质, 冠 状 动 脉 内 注 射 硝 酸 甘 油 后 若 狭 窄 迅 速 明 显 减 轻 或 消 失, 说 明 狭 窄 是 由 导 管 尖 端 刺 激 等 引 起 的 冠 状 动 脉 痉 挛 所 致, 若 狭 窄 更 加 严 重, 提 示 其 为 动 脉 粥 样 硬 化 病 变 所 致, 因 为 硝 酸 甘 油 扩 张 了 正 常 冠 状 动 脉 段 后, 使 原 有 狭 窄 显 得 更 加 严 重 冠 状 动 脉 内 注 射 硝 酸 甘 油 的 常 用 剂 量 为 200μg/ 次 若 冠 状 动 脉 痉 挛 持 续 存 在, 可 以 5~200 μg/min 的 剂 量 静 脉 滴 注 硝 酸 甘 油 二 心 力 衰 竭 1. 急 性 心 力 衰 竭 : 静 脉 滴 注 硝 酸 甘 油 主 要 通 过 扩 张 静 脉 血 管, 降 低 心 脏 前 负 荷 而 迅 速 减 轻 肺 淤 血, 是 治 疗 急 性 心 力 衰 竭 广 泛 使 用 的 血 管 扩 张 药 物 之 一, 尤 其 适 宜 于 合 并 高 血 压 冠 状 动 脉 缺 血 和 重 度 二 尖 瓣 关 闭 不 全 者 常 以 l0~20 μg/min 作 为 起 始 剂 量, 最 高 可 增 至
200 μg/min 亦 可 静 脉 滴 注 硝 酸 异 山 梨 酯, 起 始 剂 量 1 mg/h, 最 高 剂 量 10 mg/h 用 药 过 程 中 需 持 续 严 密 监 测 血 压 和 心 率 等 2. 慢 性 心 力 衰 竭 : 在 β 受 体 阻 滞 剂 ACEl 或 ARB 及 利 尿 剂 等 标 准 治 疗 的 基 础 上, 对 仍 有 明 显 充 血 性 症 状 的 慢 性 收 缩 性 心 力 衰 竭 患 者 可 加 用 硝 酸 酯, 以 减 轻 静 息 或 活 动 时 的 呼 吸 困 难 症 状, 改 善 运 动 耐 量 硝 酸 酯 可 显 著 改 善 冠 心 病 合 并 心 力 衰 竭 时 反 复 发 作 的 心 肌 缺 血 硝 酸 酯 亦 可 减 轻 左 心 室 射 血 分 数 正 常 的 心 功 能 不 全 患 者 的 呼 吸 困 难 等 症 状 三 高 血 压 危 象 和 围 手 术 期 高 血 压 静 脉 滴 注 硝 酸 甘 油 是 指 南 推 荐 的 为 数 不 多 的 治 疗 高 血 压 危 象 的 静 脉 制 剂 之 一, 从 5 μg /min 起 始, 用 药 过 程 中 持 续 严 密 监 测 血 压, 避 免 使 血 压 急 剧 过 度 下 降, 逐 渐 递 增 剂 量, 上 限 一 般 为 l00μg/min, 尤 其 适 用 于 冠 状 动 脉 缺 血 伴 高 血 压 危 象 者 静 脉 滴 注 硝 酸 甘 油 亦 常 用 于 围 手 术 期 的 急 性 高 血 压 治 疗, 尤 其 是 实 施 冠 状 动 脉 旁 路 移 植 术 者 硝 酸 酯 的 耐 药 性 发 生 机 制 和 预 防 方 法 一 定 义 分 类 和 发 生 机 制 硝 酸 酯 的 耐 药 性 (tolerance) 是 指 连 续 使 用 硝 酸 酯 后 血 液 动 力 学 和 抗 缺 血 效 应 的 迅 速 减 弱 乃 至 消 失 的 现 象 可 分 为 假 性 耐 药 (pseudotolerance) 真 性 耐 药 亦 称 血 管 性 耐 药 (vascular tolerance) 以 及 交 叉 性 耐 药 (cross.tolerance) 三 类 假 性 耐 药 发 生 于 短 期 (1 d) 连 续 使 用 后, 可 能 与 交 感 - 肾 素 - 血 管 紧 张 素 一 醛 固 酮 系 统 等 神 经 激 素 的 反 向 调 节 和 血 管 容 量 增 加 有 关 血 管 性 耐 药 最 为 普 遍, 发 生 于 长 期 (3 d 以 上 ) 连 续 使 用 后 引 起 血 管 结 构 和 功 能 的 改 变, 交 叉 性 耐 药 是 指 使 用 一 种 硝 酸 酯 后, 抑 制 或 削 弱 其 他 硝 酸 酯 或 N0 供 体 性 血 管 扩 张 剂 及 内 源 性 N0 等 的 作 用, 后 两 者 发 生 机 制 相 似, 可 能 与 血 管 内 过 氧 化 物 生 成 过 多 以 及 生 物 活 似 转 化 过 程 异 常 等 有 关, 如 巯 基 耗 竭 可 导 致 硝 酸 酯 在 血 管 内 的 生 物 转 化 异 常 而 导 致 耐 药 硝 酸 酯 的 耐 药 现 象 是 困 扰 其 临 床 使 用 的 最 主 要 问 题 任 何 剂 型 的 硝 酸 酯 使 用 不 正 确 均 可 导 致 耐 药, 如 连 续 24 h 静 脉 滴 注 硝 酸 甘 油, 或 不 撤 除 透 皮 贴 剂, 未 以 非 耐 药 方 式 口 服 几 个 剂 量 的 硝 酸 异 山 梨 酯 或 5 一 单 硝 酸 异 山 梨 酯 等 早 在 1888 年 这 一 现 象 即 被 报 告, 随 着 硝 酸
酯 的 广 泛 应 用, 这 一 问 题 日 益 突 出, 但 确 切 机 制 目 前 仍 未 明 确 硝 酸 酯 一 旦 发 生 耐 药 不 仅 影 响 临 床 疗 效, 而 且 可 能 加 剧 内 皮 功 能 损 害, 对 预 后 产 生 不 利 影 响, 因 此 长 期 使 用 硝 酸 酯 时 必 须 采 用 非 耐 药 方 法 由 于 担 心 患 者 夜 间 出 现 心 肌 缺 血 发 作, 在 临 床 实 践 中 有 些 医 生 采 用 早 晨 予 患 者 长 效 的 缓 释 5- 单 硝 酸 异 山 梨 酯, 傍 晚 再 加 作 用 时 间 较 短 的 消 心 痛 等 硝 酸 异 山 梨 酯 药 物 的 做 法 反 而 可 加 剧 硝 酸 酯 的 耐 药 性, 应 予 以 避 免 二 预 防 耐 药 性 的 常 用 方 法 硝 酸 酯 耐 药 现 象 呈 剂 量 和 时 间 依 赖, 以 及 短 时 间 内 易 于 恢 复 等 特 点 克 服 耐 药 性 常 采 用 如 下 偏 心 给 药 方 法 :(1) 小 剂 量 间 断 使 用 静 脉 滴 注 硝 酸 甘 油 及 硝 酸 异 山 梨 酯, 每 天 提 供 8~ 12 h 的 无 药 期 (2) 每 天 使 用 l2 h 硝 酸 甘 油 透 皮 贴 剂 后 及 时 撤 除 (3) 偏 心 方 法 口 服 硝 酸 酯, 保 证 8~12 h 的 无 硝 酸 酯 浓 度 期 (nitrate free interval) 或 低 硝 酸 酯 浓 度 期 (nitrate low interval), 给 药 方 法 可 参 考 表 2 上 述 方 法 疗 效 确 切, 在 临 床 中 使 用 最 为 广 泛 有 研 究 表 明, 巯 基 供 体 类 药 物 β 受 体 阻 滞 剂 他 汀 ACEl 或 ARB 以 及 肼 苯 哒 嗪 等 药 物 可 能 对 预 防 硝 酸 酯 的 耐 药 性 有 益, 同 时 其 又 多 是 改 善 冠 心 病 和 心 力 衰 竭 预 后 的 重 要 药 物, 因 此 提 倡 合 并 使 用 在 无 硝 酸 酯 覆 盖 的 时 段 可 加 用 β 受 体 阻 滞 剂, 钙 通 道 阻 滞 剂 等 预 防 心 绞 痛 和 血 管 反 跳 效 应, 心 绞 痛 一 旦 发 作 可 临 时 舌 下 含 服 硝 酸 甘 油 等 予 以 终 止 药 物 名 称 硝 酸 甘 油 静 脉 滴 注 透 皮 贴 片 硝 酸 异 山 梨 酯 静 脉 滴 注 口 服 平 片 口 服 缓 释 制 剂 5- 单 硝 酸 异 山 梨 酯 口 服 平 片 口 服 缓 释 制 剂 表 2 避 免 硝 酸 酯 耐 药 性 的 偏 心 给 药 方 法 给 药 方 法 连 续 静 滴 l0~12 h 后 停 药, 空 出 l0~12 h 的 无 药 期 贴 敷 l0~12 h 后 撤 除, 空 出 l0~12 h 的 无 药 期 连 续 静 滴 l0~12 h 后 停 药, 空 出 l0~12 h 的 无 药 期 每 天 3 次 给 药, 每 次 间 隔 5 h 或 每 天 4 次 给 药, 每 次 给 药 间 隔 4 h 每 天 2 次 给 药, 每 次 间 隔 7~8 h 每 天 2 次 给 药 间 隔 7~8 h 每 天 l 次 给 药 硝 酸 酯 的 不 良 反 应 (1) 头 痛 : 是 硝 酸 酯 最 常 见 的 不 良 反 应, 呈 剂 量 和 时 间 依 赖 性, 如 将 初 始 剂 量 减 半 后 可 明 显 减 少 头 痛 的 发 生 率, 大 部 分 患 者 服 药 l~2 周 后 头 痛 可 自 行 消 失 阿 司 匹 林 亦 可 使 之 有 效 缓 解 头 痛 的 消 失 并 不 意 味 着 抗 心 肌 缺 血 效 应 的 减 弱 或 缺 失 (2) 面 部 潮 红 (3) 心 率 加 快 (4) 低 血 压 : 可 伴 随 出 现 头 晕 恶 心 等 (5) 舌 下 含 服 硝 酸 甘 油 可 引 起 口 臭 (6) 少 见 皮 疹 (7) 长 期 大 剂 量 使 用 可 罕 见 高 铁 血 红 蛋 白 血 症 硝 酸 酯 的 禁 忌 证 (1) 对 硝 酸 酯 过 敏 (2) 急 性 下 壁 伴 右 室 心 肌 梗 死 (3) 收 缩 压 <90 mm Hg 的 严 重 低 血 压
(4) 肥 厚 性 梗 阻 型 心 肌 病 (5) 重 度 主 动 脉 瓣 和 二 尖 瓣 狭 窄 (6) 心 脏 压 塞 或 缩 窄 性 心 包 (7) 限 制 性 心 肌 病 (8) 已 使 用 磷 酸 二 酯 酶 抑 制 剂 ( 如 西 地 那 非 等 ) (9) 颅 内 压 增 高 下 列 情 况 亦 应 慎 用 :(1) 循 环 低 灌 注 状 态 (2) 心 室 率 <50 次 /min, 或 >1 10 次 /min (3) 青 光 眼 (4) 肺 心 病 合 并 动 脉 低 氧 血 症 (5) 重 度 贫 血 综 上 所 述, 硝 酸 酯 在 心 血 管 疾 病 中 规 范 应 用 的 主 要 共 识 包 括 :(1) 尽 管 临 床 使 用 广 泛, 但 目 前 国 内 仍 存 在 适 应 证 掌 握 不 严 格 用 药 方 法 不 正 确 剂 型 选 择 不 合 理 以 及 对 耐 药 性 重 视 程 度 不 够 等 问 题, 需 要 规 范 (2) 任 何 剂 型 的 硝 酸 酯 连 续 应 用 24 h 后 可 发 生 耐 药, 一 旦 发 生 不 仅 疗 效 减 弱 或 缺 失, 而 且 可 能 造 成 内 皮 功 能 损 害, 对 预 后 产 生 不 良 影 响, 因 此 长 期 使 用 必 须 采 用 偏 心 给 药 方 法, 保 证 提 供 每 天 8~12 h 的 无 硝 酸 酯 或 低 硝 酸 浓 度 期, 期 间 可 加 用 β 受 体 阻 滞 剂 等 预 防 心 绞 痛 反 跳 的 发 生 同 一 天 中 不 应 采 用 长 短 效 硝 酸 酯 混 合 使 用 的 方 法 给 药 ( 临 时 舌 下 含 服 硝 酸 甘 油 终 止 缺 血 急 性 发 作 除 外 ), 否 则 非 但 不 能 预 防 心 绞 痛 的 发 生, 还 导 致 硝 酸 酯 耐 药 (3) 硝 酸 酯 是 冠 心 病 抗 缺 血 治 疗 不 可 或 缺 的 重 要 药 物 之 一 只 要 存 在 明 确 的 缺 血 客 观 依 据, 无 论 有 无 临 床 症 状 以 及 是 否 实 施 了 PCI 等 血 管 重 建 术, 都 应 使 用 硝 酸 酯 等 进 行 抗 缺 血 治 疗 (4) 硝 酸 甘 油 主 要 用 于 控 制 缺 血 发 作, 硝 酸 异 山 梨 酯 和 5- 单 硝 酸 异 山 梨 酯 主 要 用 于 预 防 缺 血 发 生 (5)5- 单 硝 酸 异 山 梨 酯 口 服 吸 收 完 全, 而 静 脉 剂 型 没 有 药 代 动 力 学 优 势, 无 临 床 应 用 价 值 缓 释 5 一 单 硝 酸 异 山 梨 酯 的 药 代 动 力 学 特 点 决 定 了 其 适 宜 于 长 期 抗 缺 血 治 疗 专 家 组 成 员 名 单 ( 按 姓 氏 笔 画 为 序 ): 万 征 于 波 马 长 生 马 依 彤 马 爱 群 方 全 王 建 安 叶 平 吕 树 铮 安 丰 双 朱 文 玲 严 晓 伟 吴 学 思 吴 宗 贵 张 运 杨 杰 孚 杨 跃 进 沈 卫 峰 沈 璐 华 周 玉 杰 林 曙 光 柯 元 南 胡 大 一 赵 水 平 徐 标 顾 复 生 高 润 霖 戚 文 航 黄 从 新 黄 岚 黄 峻 黄 德 嘉 傅 向 华 葛 均 波 蒋 立 新 韩 雅 玲 雷 寒 霍 勇 参 考 文 献 ( 略 )