附 录 ⅩⅠⅩ C 原 料 药 与 药 物 制 剂 稳 定 性 试 验 指 导 原 则 稳 定 性 试 验 的 目 的 是 考 察 原 料 药 或 药 物 制 剂 在 温 度 湿 度 光 线 的 影 响 下 随 时 间 变 化 的 规 律, 为 药 品 的 生 产 包 装 贮 存 运 输 条 件 提 供 科 学 依 据, 同 时 通 过 试 验 建 立 药 品 的 有 效 期 稳 定 性 试 验 的 基 本 要 求 是 :(1) 稳 定 性 试 验 包 括 影 响 因 素 试 验 加 速 试 验 与 长 期 试 验 影 响 因 素 试 验 用 一 批 原 料 药 或 一 批 制 剂 进 行 加 速 试 验 与 长 期 试 验 要 求 用 三 批 供 试 品 进 行 (2) 原 料 药 供 试 品 应 是 一 定 规 模 生 产 的, 供 试 品 量 相 当 于 制 剂 稳 定 性 试 验 所 要 求 的 批 量, 原 料 合 成 工 艺 路 线 方 法 步 骤 应 与 大 生 产 一 致 药 物 制 剂 供 试 品 应 是 放 大 试 验 的 产 品, 其 处 方 与 工 艺 应 与 大 生 产 一 致 药 物 制 剂 如 片 剂 胶 囊 剂, 每 批 放 大 试 验 的 规 模, 片 剂 至 少 应 为 10 000 片, 胶 囊 剂 至 少 应 为 10 000 粒 大 体 积 包 装 的 制 剂 如 静 脉 输 液 等, 每 批 放 大 规 模 的 数 量 至 少 应 为 各 项 试 验 所 需 总 量 的 10 倍 特 殊 品 种 特 殊 剂 型 所 需 数 量, 根 据 情 况 另 定 (3) 供 试 品 的 质 量 标 准 应 与 临 床 前 研 究 及 临 床 试 验 和 规 模 生 产 所 使 用 的 供 试 品 质 量 标 准 一 致 (4) 加 速 试 验 与 长 期 试 验 所 用 供 试 品 的 包 装 应 与 上 市 产 品 一 致 (5) 研 究 药 物 稳 定 性, 要 采 用 专 属 性 强 准 确 精 密 灵 敏 的 药 物 分 析 方 法 与 有 关 物 质 ( 含 降 解 产 物 及 其 他 变 化 所 生 成 的 产 物 ) 的 检 查 方 法, 并 对 方 法 进 行 验 证, 以 保 证 药 物 稳 定 性 试 验 结 果 的 可 靠 性 在 稳 定 性 试 验 中, 应 重 视 降 解 产 物 的 检 查 (6) 由 于 放 大 试 验 比 规 模 生 产 的 数 量 要 小, 故 申 报 者 应 承 诺 在 获 得 批 准 后, 从 放 大 试 验 转 入 规 模 生 产 时, 对 最 初 通 过 生 产 验 证 的 三 批 规 模 生 产 的 产 品 仍 需 进 行 加 速 试 验 与 长 期 稳 定 性 试 验 本 指 导 原 则 分 两 部 分, 第 一 部 分 为 原 料 药, 第 二 部 分 为 药 物 制 剂 一 原 料 药 原 料 药 要 进 行 以 下 试 验 ( 一 ) 影 响 因 素 试 验 此 项 试 验 是 在 比 加 速 试 验 更 激 烈 的 条 件 下 进 行 其 目 的 是 探 讨 药 物 的 固 有 稳 定 性 了 解 影 响 其 稳 定 性 的 因 素 及 可 能 的 降 解 途 径 与 降 解 产 物, 为 制 剂 生 产 工 艺 包 装 贮 存 条 件 和 建 立 降 解 产 物 分 析 方 法 提 供 科 学 依 据 供 试 品 可 以 用 一 批 原 料 药 进 行, 将 供 试 品 置 适 宜 的 开 口 容 器 中 ( 如 称 量 瓶 或 培 养 皿 ), 摊 成 5mm 厚 的 薄 层, 疏 松 原 料 药 摊 成 10mm 厚 薄 层, 进 行 以 下 试 验 当 试 验 结 果 发 现 降 解 产 物 有 明 显 的 变 化, 应 考 虑 其 潜 在
的 危 害 性, 必 要 时 应 对 降 解 产 物 进 行 定 性 或 定 量 分 析 (1) 高 温 试 验 供 试 品 开 口 置 适 宜 的 洁 净 容 器 中,60 温 度 下 放 置 10 天, 于 第 5 天 和 第 10 天 取 样, 按 稳 定 性 重 点 考 察 项 目 进 行 检 测 若 供 试 品 含 量 低 于 规 定 限 度 则 在 40 条 件 下 同 法 进 行 试 验 若 60 无 明 显 变 化, 不 再 进 行 40 试 验 (2) 高 湿 度 试 验 供 试 品 开 口 置 恒 湿 密 闭 容 器 中, 在 25 分 别 于 相 对 湿 度 90%±5% 条 件 下 放 置 10 天, 于 第 5 天 和 第 10 天 取 样, 按 稳 定 性 重 点 考 察 项 目 要 求 检 测, 同 时 准 确 称 量 试 验 前 后 供 试 品 的 重 量, 以 考 察 供 试 品 的 吸 湿 潮 解 性 能 若 吸 湿 增 重 5% 以 上, 则 在 相 对 湿 度 75%±5% 条 件 下, 同 法 进 行 试 验 ; 若 吸 湿 增 重 5% 以 下, 其 他 考 察 项 目 符 合 要 求, 则 不 再 进 行 此 项 试 验 恒 湿 条 件 可 在 密 闭 容 器 如 干 燥 器 下 部 放 置 饱 和 盐 溶 液, 根 据 不 同 相 对 湿 度 的 要 求, 可 以 选 择 NaCl 饱 和 溶 液 ( 相 对 湿 度 75%±1%,15.5~60 ),KNO3 饱 和 溶 液 ( 相 对 湿 度 92.5%,25 ) (3) 强 光 照 射 试 验 供 试 品 开 口 放 在 装 有 日 光 灯 的 光 照 箱 或 其 他 适 宜 的 光 照 装 置 内, 于 照 度 为 4500 lx±500 lx 的 条 件 下 放 置 10 天, 于 第 5 天 和 第 10 天 取 样, 按 稳 定 性 重 点 考 察 项 目 进 行 检 测, 特 别 要 注 意 供 试 品 的 外 观 变 化 关 于 光 照 装 置, 建 议 采 用 定 型 设 备 可 调 光 照 箱, 也 可 用 光 橱, 在 箱 中 安 装 日 光 灯 数 支 使 达 到 规 定 照 度 箱 中 供 试 品 台 高 度 可 以 调 节, 箱 上 方 安 装 抽 风 机 以 排 除 可 能 产 生 的 热 量, 箱 上 配 有 照 度 计, 可 随 时 监 测 箱 内 照 度, 光 照 箱 应 不 受 自 然 光 的 干 扰, 并 保 持 照 度 恒 定, 同 时 防 止 尘 埃 进 入 光 照 箱 内 此 外, 根 据 药 物 的 性 质 必 要 时 可 设 计 试 验, 探 讨 ph 值 与 氧 及 其 他 条 件 对 药 物 稳 定 性 的 影 响, 并 研 究 分 解 产 物 的 分 析 方 法 创 新 药 物 应 对 分 解 产 物 的 性 质 进 行 必 要 的 分 析 ( 二 ) 加 速 试 验 此 项 试 验 是 在 加 速 条 件 下 进 行 其 目 的 是 通 过 加 速 药 物 的 化 学 或 物 理 变 化, 探 讨 药 物 的 稳 定 性, 为 制 剂 设 计 包 装 运 输 贮 存 提 供 必 要 的 资 料 供 试 品 要 求 三 批, 按 市 售 包 装, 在 温 度 40 ±2 相 对 湿 度 75%±5% 的 条 件 下 放 置 6 个 月 所 用 设 备 应 能 控 制 温 度 ±2 相 对 湿 度 ±5%, 并 能 对 真 实 温 度 与 湿 度 进 行 监 测 在 试 验 期 间 第 1 个 月 2 个 月 3 个 月 6 个 月 末 分 别 取 样 一 次, 按 稳 定 性 重 点 考 察 项 目 检 测 在 上 述 条 件 下, 如 6 个 月 内 供 试 品 经 检 测 不 符 合 制 订 的 质 量 标 准, 则 应 在 中 间 条 件 下 即 在 温 度 30 ±2 相 对 湿 度 65%±5% 的 情 况 下 ( 可 用 Na2CrO4 饱 和 溶 液,30, 相 对 湿 度 64.8%) 进 行 加 速 试 验, 时 间 仍 为 6 个 月 加 速 试 验, 建 议 采 用 隔 水 式 电 热 恒 温 培 养 箱 (20~60
) 箱 内 放 置 具 有 一 定 相 对 湿 度 饱 和 盐 溶 液 的 干 燥 器, 设 备 应 能 控 制 所 需 温 度, 且 设 备 内 各 部 分 温 度 应 该 均 匀, 并 适 合 长 期 使 用 也 可 采 用 恒 湿 恒 温 箱 或 其 他 适 宜 设 备 对 温 度 特 别 敏 感 的 药 物, 预 计 只 能 在 冰 箱 中 (4~8 ) 保 存, 此 种 药 物 的 加 速 试 验, 可 在 温 度 25 ±2 相 对 湿 度 60%±10% 的 条 件 下 进 行, 时 间 为 6 个 月 ( 三 ) 长 期 试 验 长 期 试 验 是 在 接 近 药 物 的 实 际 贮 存 条 件 下 进 行, 其 目 的 是 为 制 定 药 物 的 有 效 期 提 供 依 据 供 试 品 三 批, 市 售 包 装, 在 温 度 25 ±2, 相 对 湿 度 60%±10% 的 条 件 下 放 置 12 个 月, 或 在 温 度 30 ±2 相 对 湿 度 65%±5% 的 条 件 下 放 置 12 个 月, 这 是 从 我 国 南 方 与 北 方 气 候 的 差 异 考 虑 的, 至 于 上 述 两 种 条 件 选 择 那 一 种 由 试 验 者 自 已 确 定 每 3 个 月 取 样 一 次, 分 别 于 0 个 月 3 个 月 6 个 月 9 个 月 12 个 月 取 样 按 稳 定 性 重 点 考 察 项 目 进 行 检 测 12 个 月 以 后, 仍 需 继 续 考 察, 分 别 于 18 个 月 24 个 月 36 个 月, 取 样 进 行 检 测 将 结 果 与 0 月 比 较, 以 确 定 药 物 的 有 效 期 由 于 实 验 数 据 的 分 散 性, 一 般 应 按 95% 可 信 限 进 行 统 计 分 析, 得 出 合 理 的 有 效 期 如 三 批 统 计 分 析 结 果 差 别 较 小, 则 取 其 平 均 值 为 有 效 期, 若 差 别 较 大 则 取 其 最 短 的 为 有 效 期 如 果 数 据 表 明, 测 定 结 果 变 化 很 小, 说 明 药 物 是 很 稳 定 的, 则 不 作 统 计 分 析 对 温 度 特 别 敏 感 的 药 物, 长 期 试 验 可 在 温 度 6 ±2 的 条 件 下 放 置 12 个 月, 按 上 述 时 间 要 求 进 行 检 测,12 个 月 以 后, 仍 需 按 规 定 继 续 考 察, 制 订 在 低 温 贮 存 条 件 下 的 有 效 期 长 期 试 验 采 用 的 温 度 为 25 ±2 相 对 湿 度 为 60%±10%, 或 温 度 30 ±2 相 对 湿 度 65%±5%, 是 根 据 国 际 气 候 带 制 定 的 国 际 气 候 带 见 下 表 表 国 际 气 候 带 气 候 带 计 算 数 据 推 算 数 据 温 度 1 / MKT 2 / RH/% 温 度 / RH/% Ⅰ 温 带 20.0 20.0 42 21 45 Ⅱ 地 中 海 气 候 亚 热 带 21.6 22.0 52 25 60 Ⅲ 干 热 带 26.4 27.9 35 30 35 Ⅳ 湿 热 带 26.7 27.4 76 30 70 1 记 录 温 度 2 MKT 为 平 均 动 力 学 温 度
温 带 主 要 有 英 国 北 欧 加 拿 大 俄 罗 斯 ; 亚 热 带 有 美 国 日 本 西 欧 ( 葡 萄 牙 希 腊 ); 干 热 带 有 伊 朗 伊 拉 克 苏 丹 ; 湿 热 带 有 巴 西 加 纳 印 度 尼 西 亚 尼 加 拉 瓜 菲 律 宾 中 国 总 体 来 说 属 亚 热 带, 部 分 地 区 属 湿 热 带, 故 长 期 试 验 采 用 温 度 为 25 ±2 相 对 湿 度 为 60%±10%, 或 温 度 30 ±2 相 对 湿 度 65%±5%, 与 美 日 欧 国 际 协 调 委 员 会 (ICH) 采 用 条 件 基 本 是 一 致 的 原 料 药 进 行 加 速 试 验 与 长 期 试 验 所 用 包 装 应 采 用 模 拟 小 桶, 但 所 用 材 料 与 封 装 条 件 应 与 大 桶 一 致 二 药 物 制 剂 药 物 制 剂 稳 定 性 研 究, 首 先 应 查 阅 原 料 药 稳 定 性 有 关 资 料, 特 别 了 解 温 度 湿 度 光 线 对 原 料 药 稳 定 性 的 影 响, 并 在 处 方 筛 选 与 工 艺 设 计 过 程 中, 根 据 主 药 与 辅 料 性 质, 参 考 原 料 药 的 试 验 方 法, 进 行 影 响 因 素 试 验, 加 速 试 验 与 长 期 试 验 ( 一 ) 影 响 因 素 试 验 药 物 制 剂 进 行 此 项 试 验 的 目 的 是 考 察 制 剂 处 方 的 合 理 性 与 生 产 工 艺 及 包 装 条 件 供 试 品 用 一 批 进 行, 将 供 试 品 如 片 剂 胶 囊 剂 注 射 剂 ( 注 射 用 无 菌 粉 末 如 为 西 林 瓶 装, 不 能 打 开 瓶 盖, 以 保 持 严 封 的 完 整 性 ), 除 去 外 包 装, 置 适 宜 的 开 口 容 器 中, 进 行 高 温 试 验 高 湿 度 试 验 与 强 光 照 射 试 验, 试 验 条 件 方 法 取 样 时 间 与 原 料 药 相 同, 重 点 考 察 项 目 见 附 表 ( 二 ) 加 速 试 验 此 项 试 验 是 在 加 速 条 件 下 进 行, 其 目 的 是 通 过 加 速 药 物 制 剂 的 化 学 或 物 理 变 化, 探 讨 药 物 制 剂 的 稳 定 性, 为 处 方 设 计 工 艺 改 进 质 量 研 究 包 装 改 进 运 输 贮 存 提 供 必 要 的 资 料 供 试 品 要 求 三 批, 按 市 售 包 装, 在 温 度 40 ±2 相 对 湿 度 75%±5% 的 条 件 下 放 置 6 个 月 所 用 设 备 应 能 控 制 温 度 ±2 相 对 湿 度 ±5%, 并 能 对 真 实 温 度 与 湿 度 进 行 监 测 在 试 验 期 间 第 1 个 月 2 个 月 3 个 月 6 个 月 末 分 别 取 样 一 次, 按 稳 定 性 重 点 考 察 项 目 检 测 在 上 述 条 件 下, 如 6 个 月 内 供 试 品 经 检 测 不 符 合 制 订 的 质 量 标 准, 则 应 在 中 间 条 件 下 即 在 温 度 30 ±2 相 对 湿 度 65%±5% 的 情 况 下 进 行 加 速 试 验, 时 间 仍 为 6 个 月 溶 液 剂 混 悬 剂 乳 剂 注 射 液 等 含 有 水 性 介 质 的 制 剂 可 不 要 求 相 对 湿 度 试 验 所 用 设 备 与 原 料 药 相 同 对 温 度 特 别 敏 感 的 药 物 制 剂, 预 计 只 能 在 冰 箱 (4~8 ) 内 保 存 使 用, 此 类 药 物 制 剂 的 加 速 试 验, 可 在 温 度 25 ±2 相 对 湿 度 60%±10% 的 条 件 下 进 行, 时 间 为 6 个 月 乳 剂 混 悬 剂 软 膏 剂 乳 膏 剂 糊 剂 凝 胶 剂 眼 膏 剂 栓 剂 气 雾 剂 泡 腾 片
及 泡 腾 颗 粒 宜 直 接 采 用 温 度 30 ±2 相 对 湿 度 65%±5% 的 条 件 进 行 试 验, 其 他 要 求 与 上 述 相 同 对 于 包 装 在 半 透 性 容 器 中 的 药 物 制 剂, 例 如 低 密 度 聚 乙 烯 制 备 的 输 液 袋 塑 料 安 瓿 眼 用 制 剂 容 器 等, 则 应 在 温 度 40 ±2 相 对 湿 度 25%±2% 的 条 件 ( 可 用 CH3COOK 1.5H2O 饱 和 溶 液 ) 进 行 试 验 ( 三 ) 长 期 试 验 长 期 试 验 是 在 接 近 药 品 的 实 际 贮 存 条 件 下 进 行, 其 目 的 是 为 制 订 药 品 的 有 效 期 提 供 依 据 供 试 品 三 批, 市 售 包 装, 在 温 度 25 ±2 相 对 湿 度 60%±10% 的 条 件 下 放 置 12 个 月, 或 在 温 度 30 ±2 相 对 湿 度 65%±5% 的 条 件 下 放 置 12 个 月, 这 是 从 我 国 南 方 与 北 方 气 候 的 差 异 考 虑 的, 至 于 上 述 两 种 条 件 选 择 那 一 种 由 试 验 者 自 已 确 定 每 3 个 月 取 样 一 次, 分 别 于 0 个 月 3 个 月 6 个 月 9 个 月 12 个 月 取 样, 按 稳 定 性 重 点 考 察 项 目 进 行 检 测 12 个 月 以 后, 仍 需 继 续 考 察, 分 别 于 18 个 月 24 个 月 36 个 月 取 样 进 行 检 测 将 结 果 与 0 月 比 较 以 确 定 药 品 的 有 效 期 由 于 实 测 数 据 的 分 散 性, 一 般 应 按 95% 可 信 限 进 行 统 计 分 析, 得 出 合 理 的 有 效 期 如 三 批 统 计 分 析 结 果 差 别 较 小, 则 取 其 平 均 值 为 有 效 期 限 若 差 别 较 大, 则 取 其 最 短 的 为 有 效 期 数 据 表 明 很 稳 定 的 药 品, 不 作 统 计 分 析 对 温 度 特 别 敏 感 的 药 品, 长 期 试 验 可 在 温 度 6 ±2 的 条 件 下 放 置 12 个 月, 按 上 述 时 间 要 求 进 行 检 测,12 个 月 以 后, 仍 需 按 规 定 继 续 考 察, 制 订 在 低 温 贮 存 条 件 下 的 有 效 期 对 于 包 装 在 半 透 性 容 器 中 的 药 物 制 剂, 则 应 在 温 度 25 ±2 相 对 湿 度 40±5%, 或 30 ±2 相 对 湿 度 35%±5% 的 条 件 进 行 试 验, 至 于 上 述 两 种 条 件 选 择 那 一 种 由 试 验 者 自 已 确 定 此 外, 有 些 药 物 制 剂 还 应 考 察 临 用 时 配 制 和 使 用 过 程 中 的 稳 定 性 稳 定 性 重 点 考 察 项 目 原 料 药 及 主 要 剂 型 的 重 点 考 察 项 目 见 附 表, 表 中 未 列 入 的 考 察 项 目 及 剂 型, 可 根 据 剂 型 及 品 种 的 特 点 制 订
附 表 原 料 药 及 药 物 制 剂 稳 定 性 重 点 考 察 项 目 参 考 表 剂 型 稳 定 性 重 点 考 察 项 目 剂 型 稳 定 性 重 点 考 察 项 目 原 料 药 性 状 熔 点 含 量 有 关 物 质 吸 湿 性 以 及 根 据 品 种 性 质 选 定 的 考 察 项 目 口 服 混 悬 剂 性 状 含 量 沉 降 体 积 比 有 关 物 质 再 分 散 性 片 剂 性 状 含 量 有 关 物 质 崩 解 时 限 或 溶 出 度 或 释 放 度 散 剂 性 状 含 量 粒 度 有 关 物 质 外 观 均 匀 度 胶 囊 剂 性 状 含 量 有 关 物 质 崩 解 时 限 或 溶 出 度 或 释 放 度 水 分, 软 胶 囊 要 检 查 内 容 物 有 无 气 雾 剂 泄 漏 率 每 瓶 主 药 含 量 有 关 物 质 每 瓶 总 揿 次 每 揿 主 药 含 量 雾 滴 分 布 沉 淀 注 射 剂 性 状 含 量 ph 值 可 见 异 物 有 关 物 质, 应 考 察 无 菌 粉 雾 剂 排 空 率 每 瓶 总 吸 次 每 吸 主 药 含 量 有 关 物 质 雾 粒 分 布 栓 剂 性 状 含 量 融 变 时 限 有 关 物 质 喷 雾 剂 每 瓶 总 吸 次 每 吸 喷 量 每 吸 主 药 含 量 有 关 物 质 雾 滴 分 布 软 膏 剂 性 状 均 匀 性 含 量 粒 度 有 关 物 质 颗 粒 剂 性 状 含 量 粒 度 有 关 物 质 溶 化 性 或 溶 出 度 或 释 放 度 乳 膏 剂 性 状 均 匀 性 含 量 粒 度 有 关 物 质 分 层 现 象 贴 剂 ( 透 皮 贴 剂 ) 性 状 含 量 有 关 物 质 释 放 度 黏 附 力 糊 剂 性 状 均 匀 性 含 量 粒 度 有 关 物 质 冲 洗 剂 洗 剂 灌 肠 剂 性 状 含 量 有 关 物 质 分 层 现 象 ( 乳 状 型 ) 分 散 性 ( 混 悬 型 ), 冲 洗 剂 应 考 察 无 菌 凝 胶 剂 性 状 均 匀 性 含 量 有 关 物 质 粒 度, 乳 胶 剂 应 检 查 分 层 现 象 搽 剂 涂 剂 涂 膜 剂 性 状 含 量 有 关 物 质 分 层 现 象 ( 乳 状 型 ) 分 散 性 ( 混 悬 型 ), 涂 膜 剂 还 应 考 察 成 膜 性 眼 用 制 剂 如 为 溶 液, 应 考 察 性 状 澄 明 度 含 量 ph 值 有 关 物 质 ; 如 为 混 悬 液, 还 应 考 察 粒 度 再 分 散 性 ; 洗 眼 剂 还 应 考 察 无 菌 度 ; 眼 丸 剂 耳 用 制 剂 性 状 含 量 有 关 物 质, 耳 用 散 剂 喷 雾 剂 与 半 固 体 制 剂 分 别 按 相 关 剂 型 要 求 检 查 应 考 察 粒 度 与 无 菌 度 丸 剂 性 状 含 量 有 关 物 质 溶 散 时 限 鼻 用 制 剂 性 状 ph 值 含 量 有 关 物 质, 鼻 用 散 剂 喷 雾 剂 与 半 固 体 制 剂 分 别 按 相 关 剂 型 要 求 检 查 糖 浆 剂 性 状 含 量 澄 清 度 相 对 密 度 有 关 物 质 ph 值 口 服 溶 液 性 状 含 量 澄 清 度 有 关 物 质 剂 口 服 乳 剂 性 状 含 量 分 层 现 象 有 关 物 质 注 : 有 关 物 质 ( 含 降 解 产 物 及 其 他 变 化 所 生 成 的 产 物 ) 应 说 明 其 生 成 产 物 的 数 目 及 量 的 变 化, 如 有 可 能 应 说 明 有 关 物 质 中 何 者 为 原 料 中 的 中 间 体, 何 者 为 降 解 产 物, 稳 定 性 试 验 重 点 考 察 降 解 产 物