靶向药物的生物标记和个体化用药进展

靶 向 药 物 的 生 物 标 记 和 个 体 化 用 药 进 展 中 国 医 学 科 学 院 肿 瘤 医 院 袁 芃

1892 年 的 医 学 实 践 2011 假 如 个 体 之 间 没 有 如 此 大 的 不 同, 医 学 就 是 科 学 而 不 Sir William Osler (1849-1919) 是 艺 术

个 性 化 医 疗 的 关 键 推 动 者 为 病 人 量 身 定 制 治 疗 方 案 改 进 治 疗 效 率... 20-75% 的 病 人 不 能 得 到 有 效 的 治 疗 1 在 美 国 每 年 有 大 于 100,000 死 亡 病 例 源 于 药 物 的 不 良 反 应 2... 通 过 生 物 标 记 物 确 定 病 人 群 体, 为 其 量 身 定 制 治 疗 方 案 1 Spears et al., Trends Mol Med, 2001 2 Lazarou et al., JAMA, 1998

肿 瘤 治 疗 现 状 外 科 手 术 放 射 治 疗 化 疗 中 医 药 介 入 疗 法 生 物 疗 法 基 因 疗 法 关 键 词 : 切 除 肿 块 缺 点 : 刺 激 肿 瘤 生 长, 加 速 肿 瘤 转 移 关 键 词 : 杀 死 局 部 肿 瘤 细 胞 缺 点 : 后 遗 症 较 多 关 键 词 手 : 术 杀 死 放 疗 肿 瘤 化 细 疗 胞 联 合 缺 点 : 副 作 用 大 关 键 词 : 抑 制 肿 瘤 生 长 缺 点 : 杀 伤 力 较 弱 关 键 词 : 破 坏 肿 瘤 生 存 环 境 缺 点 : 手 费 术 用 或 昂 化 贵 疗, 生 操 物 疗 作 法 有 联 难 合 度 关 键 词 : 抑 制 破 坏 肿 瘤 缺 点 : 费 用 昂 贵 关 键 词 : 癌 基 因 和 抑 癌 基 因 缺 点 : 科 研 阶 段

靶 向 治 疗 层 次 器 官 靶 向 针 对 某 个 器 官, 例 如 某 种 药 物 只 对 某 个 器 官 的 肿 瘤 有 效 细 胞 靶 向 针 对 某 种 类 别 的 肿 瘤 细 胞, 药 物 进 入 体 内 后 可 选 择 性 地 与 这 类 细 胞 特 异 性 地 结 合, 从 而 引 起 细 胞 凋 亡 分 子 靶 向 针 对 肿 瘤 细 胞 里 面 的 某 一 个 蛋 白 家 族 的 某 部 分 分 子, 或 者 是 指 一 个 核 苷 酸 的 片 段, 或 者 一 个 基 因 产 物 进 行 治 疗

分 子 靶 点 检 测 方 法 免 疫 组 织 化 学 (IHC) 荧 光 原 位 杂 交 (FISH) 显 色 原 位 杂 交 (CISH) Southern 印 记 杂 交 (Southern blot ) PT-PCR,Realtime PCR 等

高 特 异 性 高 亲 合 力 理 想 的 靶 向 药 物 高 通 透 性 高 同 源 性 高 稳 定 性

分 子 靶 向 药 物 与 传 统 化 疗 药 物 对 比 传 统 化 疗 药 物 分 子 靶 向 药 物 作 用 靶 点 DNA,RNA 或 蛋 白 质 特 定 蛋 白 分 子, 核 苷 酸 片 断 选 择 特 异 性 差 强 治 疗 效 果 差 别 很 大 效 果 明 显 不 良 反 应 消 化 道 和 造 血 系 统 少 有, 但 独 特 反 应

分 子 靶 向 药 物 1. 抗 肿 瘤 大 分 子 单 克 隆 抗 体 类 单 抗 靶 向 药 物 是 利 用 单 抗 对 肿 瘤 表 面 相 关 抗 原 或 特 定 受 体 特 异 性 识 别, 从 而 把 药 物 直 接 导 向 肿 瘤 细 胞, 提 高 药 物 的 疗 效, 降 低 药 物 对 循 环 系 统 及 其 他 部 位 的 毒 性 2. 抗 肿 瘤 小 分 子 化 合 物 类

作 用 于 细 胞 膜 分 化 相 关 抗 原 的 抗 肿 瘤 单 克 隆 抗 体 分 子 靶 向 药 物 药 物 靶 点 适 应 症 利 妥 昔 单 抗 CD20 淋 巴 瘤, 慢 性 淋 巴 细 胞 白 血 病 替 伊 莫 单 抗 托 西 莫 单 抗 CD20 淋 巴 瘤 阿 来 珠 单 抗 CD52 慢 性 淋 巴 细 胞 白 血 病

作 用 于 表 皮 生 长 因 子 受 体 及 血 管 内 皮 细 胞 生 长 因 子 的 抗 肿 瘤 单 克 隆 抗 体 分 子 靶 向 药 物 药 物 靶 点 适 应 症 曲 妥 珠 单 抗 HER-2 乳 腺 癌 胃 癌 西 妥 昔 单 抗 EGFR 结 直 肠 癌 帕 尼 单 抗 EGFR 结 直 肠 癌 贝 伐 珠 单 抗 VEGF 结 直 肠 癌, 乳 腺 癌, 肺 癌

抗 肿 瘤 小 分 子 化 合 物 类 分 子 靶 向 药 物 药 物 靶 点 药 物 靶 点 甲 磺 酸 伊 马 替 尼 C-KIT(CD117) 慢 性 粒 细 胞 性 白 血 病, 胃 肠 间 质 瘤 吉 非 替 尼 EGFR 肺 癌 厄 洛 替 尼 EGFR 肺 癌 舒 尼 替 尼 VEGFR-2 c-kit PDGFR-β 及 FLT3 拉 帕 替 尼 HER-1,HER- 2,EGFR 肾 癌 胃 肠 间 质 瘤 乳 腺 癌

HER-2 阳 性 乳 腺 癌 的 个 体 化 治 疗

什 么 是 HER-2 什 么 是 HER-2? 是 一 种 人 表 皮 生 长 因 子 受 体 2, 也 是 一 种 受 体 型 的 酪 氨 酸 激 酶

什 么 是 HER-2 阳 性 1986 年 首 次 报 告 了 HER-2 基 因 扩 增 或 过 表 达 可 使 正 常 细 胞 失 去 控 制 而 引 发 肿 瘤 1 HER2 基 因 扩 增 或 蛋 白 过 表 达 统 称 为 HER-2 阳 性 2 注 : 基 因 扩 增 即 细 胞 内 选 择 性 复 制 DNA 并 产 生 大 量 的 拷 贝,HER-2 蛋 白 是 由 HER2 原 癌 基 因 表 达 产 生 的 蛋 白 质 1. Bargmann CI, Hung MC, Weinberg RA. The neu oncogene encodes an epidermal growth factor receptor-related protein[j]. Nature, 1986, 319(6050): 226-30. 2. 乳 腺 癌 HER2 检 测 指 南 编 写 组. 乳 腺 癌 HER2 检 测 指 南 [J]. 中 华 病 理 学 杂 志, 2006, 35(10): 631-3.

HER-2 与 乳 腺 癌 在 乳 腺 癌 患 者 中,20%~30% 的 肿 瘤 是 HER-2 阳 性, 即 有 HER-2 基 因 扩 增 或 蛋 白 过 表 达 注 : 基 因 扩 增 检 测 与 表 达 产 物 检 测 均 属 肿 瘤 分 子 检 测 的 项 目, 在 HER-2 阳 性 乳 腺 癌, 肿 瘤 细 胞 表 面 的 HER-2 蛋 白 数 量 增 多 乳 腺 癌 HER2 检 测 指 南 编 写 组. 乳 腺 癌 HER2 检 测 指 南 (2011 版 )[J]. 中 国 癌 症 杂 志, 2011, 21(5): 371-421.

HER-2 状 态 对 乳 腺 癌 诊 断 的 意 义 HER-2 是 乳 腺 癌 明 确 的 预 后 指 标 HER-2 状 态 直 接 影 响 风 险 级 别 HER-2 阳 性 乳 腺 癌 浸 润 性 强, 更 容 易 复 发 转 移, 无 病 生 存 期 短, 预 后 差 注 : 在 医 学 上, 预 后 是 指 根 据 经 验 预 测 的 疾 病 发 展 情 况 HER-2 促 进 了 肿 瘤 细 胞 分 裂 生 长, 因 此 HER2- 阳 性 乳 腺 癌 患 者 的 恶 性 程 度 更 高, 进 展 更 快 乳 腺 癌 HER2 检 测 指 南 编 写 组. 乳 腺 癌 HER2 检 测 指 南 (2011 版 )[J]. 中 国 癌 症 杂 志, 2011, 21(5): 371-421.

HER-2 状 态 对 乳 腺 癌 治 疗 的 意 义 HER-2 阳 性 乳 腺 癌 为 特 殊 人 群, 针 对 HER-2 阳 性 患 者 的 治 疗 方 案 非 常 重 要 目 前 HER-2 阳 性 患 者 的 规 范 化 治 疗 是 以 曲 妥 珠 单 抗 为 基 础 的 方 案 HER-2 阳 性 患 者 选 择 规 范 化 治 疗 : 曲 妥 珠 单 抗 江 泽 飞, 邵 志 敏, 徐 兵 河. 人 表 皮 生 长 因 子 受 体 2 阳 性 乳 腺 癌 临 床 诊 疗 专 家 共 识 [J]. 中 华 肿 瘤 杂 志, 2010, 32(2): 158-60.

曲 妥 珠 单 抗 针 对 HER-2 设 计 为 靶 向 治 疗 药 物, 针 对 分 子 靶 点 HER-2 设 计 能 够 特 定 地 作 用 于 引 起 疾 病 的 分 子 通 路 上 在 不 影 响 其 他 通 路 的 情 况 下 关 闭 致 病 通 路

曲 妥 珠 单 抗 靶 向 治 疗 独 具 优 势 以 控 制 肿 瘤 细 胞 生 存 发 展 的 环 节 为 靶 点 进 行 攻 击, 使 肿 瘤 细 胞 断 炊 断 粮 以 致 死 亡 有 目 的 有 靶 向 的 作 用 于 肿 瘤 细 胞, 正 常 细 胞 不 受 侵 犯, 不 会 破 坏 正 常 细 胞 和 组 织 的 功 能 脱 发 疲 劳 腹 泻 贫 血 等 毒 副 作 用 较 少

HER2 过 表 达 对 早 期 乳 腺 癌 预 后 不 利 100 90 早 期 乳 腺 癌 患 者 * HER2 阴 性 (n=771) HER2 阳 性 (n=189) 存 活 率 (%) 80 70 60 50 时 间 等 级 检 验 p=0.0004 Wilcoxon 检 验 p=0.0009 40 * 未 经 选 择 的 I, II 和 III 期 乳 腺 癌 患 者 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 时 间 ( 月 ) Pauletti G et al. J Clin Oncol. 2000;18:3651 3664. Reprinted with permission. 2008 American Society of Clinical Oncology. All rights reserved.

曲 妥 珠 单 抗 治 疗 一 年 有 效 改 善 HER2 阳 性 早 期 乳 腺 癌 患 者 总 体 存 活 率 术 后 曲 妥 珠 单 抗 辅 助 治 疗 之 研 究 证 据 主 要 来 自 四 个 涉 及 13,000 余 名 患 者 的 临 床 试 验 HERA H 1 年 2 平 均 随 访 年 数 NSABP B-31 / N9831 AC PH 3 BCIRG 006 AC DH BCIRG 006 DCarboH 5 5 AC, 阿 霉 素, 环 磷 酰 胺 ; Carbo, 卡 铂 ; DH, 多 西 紫 杉 醇, 曲 妥 珠 单 抗 ; H, 曲 妥 珠 单 抗 ; PH, 紫 杉 醇, 曲 妥 珠 0 使 用 曲 妥 珠 单 1 不 使 用 曲 妥 珠 单 2 抗 抗 危 险 比 Gianni L et al. Abstract 25 presented at the 11th International Conference on the Primary Therapy of Early Breast Cancer, St Gallen, Switzerland, 11 14 March 2009; Perez EA et al. J Clin Oncol (Meeting Abstracts) 2007;25:6s:Abs 512; Slamon D et al. Oral presentation 62 at the 32nd SABCS, San Antonio, Texas, USA, 10 13 December 2009; Smith IE et al. Lancet 2007;369:29 36.

曲 妥 珠 单 抗 治 疗 有 效 改 善 HER2 阳 性 转 移 性 乳 腺 癌 患 者 预 后 100 80 HER2 阳 性, 曲 妥 珠 单 抗 (n=191) HER2 阴 性 (n=1782) HER2 阳 性, 无 曲 妥 珠 单 抗 (n=118) 存 活 几 率 (%) 60 40 20 0 0 12 24 36 48 60 确 诊 后 时 间 ( 月 ) 一 项 回 顾 性 研 究 数 据 显 示,HER2 阳 性 乳 腺 癌 患 者 接 受 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 相 比 HER2 阴 性 乳 癌 患 者 死 亡 率 下 降 44% ( 对 患 者 及 肿 瘤 特 性 进 行 多 变 量 校 正 后 : HR 0.56; 95% CI 0.45 0.69; p<0.0001) Dawood S et al. J Clin Oncol 2010 28: 92-98. Reprinted with permission. 2008 American Society of Clinical Oncology. All rights reserved..

曲 妥 珠 单 抗 一 线 治 疗 进 展 后 继 续 使 用 曲 妥 珠 单 抗 患 者 的 生 存 期 仍 然 明 显 延 长 (Hermine study) 出 现 疾 病 进 展 后 继 续 使 用 曲 妥 珠 单 抗 组 出 现 疾 病 进 展 后 未 使 用 曲 妥 珠 单 抗 组 概 率 中 位 OS, 月 95% CI p 值 21.3 17.9, 29.4 4.6 2.8, 10.5 < 0.001 月 Extra et al 2006

未 来 临 床 实 践 中 的 生 物 标 志 物 : 个 体 化 医 学 的 应 用 患 者 药 物 反 应 疾 病 的 基 因 标 + 志 存 在 疾 病? 存 在 受 体 亚 型? 生 物 标 志 物 ( 有 效 性, 毒 性 ) N1+N2 细 胞, 蛋 白, 抗 体, 小 的 代 谢 化 学 物, 生 理 指 标 同 有 效 性 和 毒 性 等 终 点 指 标 联 系 起 来 + 药 物 标 志 物 基 因 Conc IC 95 + 影 像 标 志 物 2D6 cypp450 genotype PET, MRI,.. [ 药 物 ] plasma(free) 物 理 学 改 变 的 直 接 证 据 90% 的 抑 制 浓 度 如 抗 病 毒 的 蛋 白 酶 抑 制 剂