( drug induced liver disease, DILD ) 河 北 省 人 民 医 院 苏 少 慧
一 概 述
药 物 的 定 义?
药 物 的 定 义 预 期 用 于 诊 断 治 愈 缓 解 治 疗 或 预 防 人 或 其 他 动 物 疾 病 的 物 品 预 期 用 于 影 响 人 或 其 他 动 物 身 体 结 构 或 任 何 功 能 的 物 品 美 国 联 邦 食 物 药 物 和 化 妆 品 法
药 物 是 一 把 双 刃 剑, 可 防 治 疾 病, 也 可 危 害 机 体 我 国 每 年 约 有 19 万 人 死 于 药 物 不 良 反 应 药 源 性 死 亡 人 数 是 主 要 传 染 病 死 亡 人 数 的 10 倍 以 上, 占 死 亡 原 因 第 4~6 位
药 物 不 良 反 应 的 基 本 概 念 中 华 人 民 共 和 国 药 品 管 理 法 第 24 25 条 制 定 药 品 不 良 反 应 概 念 为 药 品 在 正 常 用 法 用 量 情 况 下, 出 现 对 人 体 有 害 或 意 外 的 反 应
药 物 不 良 反 应 的 影 响 因 素
药 物 因 素 药 物 安 全 评 价 的 片 面 性 药 物 临 床 试 验 的 局 限 性 药 物 理 化 性 质 药 物 相 互 作 用 药 物 质 量 的 影 响
机 体 因 素 种 族 和 遗 传 多 态 性 ( 不 同 基 因 型 导 致 的 个 体 间 药 物 生 物 转 化 的 差 异 ) 性 别 因 素, 女 性 > 男 性 年 龄 因 素 用 药 者 的 疾 病 状 况
肝 脏 在 药 理 学 中 的 作 用 肝 脏 是 药 物 消 化 吸 收 的 重 要 关 卡 药 物 消 化 道 吸 收 门 脉 肝 脏 摄 取 肝 脏 结 合 血 液 循 环 代 谢 胆 汁 排 泄
肝 脏 是 药 物 代 谢 的 重 要 器 官 药 物 代 谢 的 最 终 结 果 转 化 为 无 活 性 物 质 无 活 性 药 物 转 化 为 有 活 性 代 谢 产 物 将 活 性 药 物 转 化 为 其 它 活 性 物 质 产 生 有 毒 物 质
药 物 排 泄 方 式 经 肾 排 泄 粪 便 排 泄 胆 汁 排 泄 乳 汁 排 泄 汗 液 排 泄
二 药 物 性 肝 病 定 义 肝 脏 是 人 体 最 重 要 的 代 谢 器 官, 是 所 有 药 物 分 解 代 谢 生 物 转 化 的 主 要 场 所, 因 此 也 是 药 物 伤 害 的 目 标 药 物 性 肝 病 是 指 药 物 治 疗 过 程 中 药 物 或 其 代 谢 产 物 对 肝 脏 造 成 的 损 害
迄 今, 可 造 成 肝 脏 不 同 程 度 损 害 的 药 物 多 达 900 多 种, 几 乎 包 括 各 类 药 物 随 着 新 药 物 种 类 的 不 断 增 加, 药 物 性 肝 病 的 发 生 率 日 趋 上 升, 已 成 为 临 床 常 见 病 由 于 其 临 床 症 状 病 理 改 变 和 实 验 室 检 查 均 无 特 异 性, 常 被 误 诊 误 治
药 物 性 肝 病 的 发 生 率 仅 次 于 皮 肤 粘 膜 损 害 和 药 物 热 占 所 有 黄 疸 住 院 病 人 的 2% ~ 5% 急 性 肝 炎 住 院 病 人 的 10% 老 年 肝 病 患 者 的 20% 非 病 毒 性 肝 炎 的 20%~50% 50 岁 以 上 的 患 者 不 明 原 因 肝 损 伤 的 常 见 原 因 急 性 肝 功 能 衰 竭 第 2 位 病 因, 其 病 死 率 >50% 中 药 引 起 的 肝 损 害 占 药 物 性 肝 病 的 32.6% 据 美 国 统 计, 药 物 从 市 场 撤 出 的 最 常 见 原 因 是 其 肝 毒 性 作 用
三 引 起 肝 损 伤 的 药 物 分 类
6% 6% 3% 3%1%1% 3% 9% 11% 23% 34% 抗 结 核 药 中 草 药 抗 肿 瘤 药 解 热 镇 痛 抗 霉 菌 抗 生 素 心 血 管 激 素 类 抗 病 毒 内 分 泌 其 他
1. 抗 结 核 药 除 链 霉 素 外, 所 有 的 抗 结 核 药 都 可 引 起 肝 损 害 特 别 是 异 烟 肼 利 福 平 吡 嗪 酰 胺 等 抗 结 核 药 的 联 合 应 用 可 以 引 起 肝 细 胞 坏 死 肝 功 能 衰 竭
2. 引 起 肝 损 害 的 中 药 中 草 药 雷 公 藤, 昆 明 山 海 棠, 千 里 光, 苍 耳 子, 艾 叶, 蓖 麻 子, 一 叶 秋, 油 桐 子, 黑 面 叶, 相 思 子, 望 江 南 子, 野 百 合, 鱼 藤, 合 欢 皮, 番 泻 叶, 芫 花, 土 荆 芥, 苦 缄 子, 苦 缄 皮, 贯 众, 钩 吻, 及 己, 黄 药 子, 藤 黄, 大 风 子, 常 山, 薄 荷, 棉 花 子, 喜 树, 马 桑 叶, 冬 青 叶, 地 榆, 萱 草 根, 丁 香, 天 花 粉, 臭 草, 石 蒜, 土 田 七, 苏 铁, 槲 寄 生, 肉 豆 蔻, 三 十 六 荡, 美 商 路, 阿 片, 何 首 乌 乌 头 铅 丹 葛 根 素 鱼 胆 蛇 毒 白 果 蟾 酥 蜈 蚣 粉 约 100 多 种
中 药 复 方 制 剂 牛 黄 解 毒 丸 壮 骨 关 节 丸 克 银 丸 六 神 丸 黄 药 子 复 方 雷 公 藤 片 仙 灵 骨 葆 消 癣 宁 片 消 咳 喘 片 复 方 青 黛 丸 华 佗 再 造 丸 白 癜 风 胶 囊 皮 敏 消 约 30 余 种
3. 解 热 镇 痛 药 几 乎 所 有 的 解 热 镇 痛 药 都 具 有 肝 毒 性, 大 部 分 是 非 剂 量 依 赖 性 特 异 质 变 态 反 应 造 成, 但 对 乙 酰 氨 基 酚 ( 扑 热 息 痛 ) 和 阿 司 匹 林 是 可 预 测 剂 量 依 赖 性 直 接 毒 性 治 疗 感 冒 头 痛 骨 关 节 的 药 物 几 乎 都 含 有 引 起 肝 损 害 的 解 热 镇 痛 药 成 分 年 龄 性 别 饮 酒 饥 饿 等 因 素 可 影 响 其 肝 毒 性
阿 司 匹 林 导 致 的 肝 损 害 因 常 无 黄 疸 而 被 忽 略, 约 3% 可 出 现 肝 功 能 衰 竭, 甚 至 死 亡 小 儿 患 流 感 或 水 痘 应 用 阿 司 匹 林 可 能 会 发 生 致 死 性 脑 病 伴 有 肝 脏 脂 肪 浸 润 及 肝 功 能 障 碍, 称 作 脑 病 脂 肪 肝 综 合 征 (Rey s syndrome)
4. 抗 菌 药 物 大 环 内 酯 类 四 环 素 类 磺 胺 类 硝 基 呋 喃 类 硝 基 咪 唑 类 青 霉 素 类 头 孢 菌 素 类 喹 诺 酮 类 氨 基 糖 苷 类 氯 霉 素 类
大 环 内 酯 类 和 磺 胺 类 导 致 的 肝 损 害 最 常 见, 其 导 致 的 肝 损 害 具 有 不 可 预 测 性, 与 用 药 剂 量 不 相 关, 易 感 个 体 再 次 用 药 可 在 短 时 间 内 出 现 肝 损 害, 磺 胺 类 导 致 的 肝 损 害 有 家 族 聚 集 倾 向 四 环 素 类 引 起 严 重 肝 坏 死, 肝 衰 竭, 如 半 合 成 四 环 素 - 米 诺 环 素
5. 抗 真 菌 药 物 抗 真 菌 药 物 肝 损 害 的 发 生 几 率 高, 有 些 可 导 致 肝 功 能 衰 竭 唑 类 抗 真 菌 药 肝 损 害 发 生 率 为 12% ~ 48%, 使 用 时 要 严 密 监 测 肝 功 能 两 性 霉 素 B 可 导 致 急 性 肝 功 能 衰 竭
6. 抗 肿 瘤 药 物 六 类 抗 肿 瘤 药 物 即 烷 化 剂 抗 代 谢 药 抗 生 素 植 物 药 激 素 和 杂 类 均 有 肝 毒 性 以 烷 化 剂 抗 代 谢 药 抗 肿 瘤 抗 生 素 常 见
7. 激 素 及 其 有 关 药 物 肾 上 腺 皮 质 激 素 可 导 致 脂 肪 肝 肝 坏 死 性 激 素 雌 激 素 及 其 同 化 激 素 肝 损 害 发 生 率 高, 可 引 起 肝 紫 斑 病 肝 腺 瘤 肝 癌 布 加 综 合 征 调 整 胰 岛 素 代 谢 各 种 口 服 降 糖 药, 均 有 肝 损 害 抗 甲 状 腺 药 物 硫 脲 嘧 啶 类 肝 损 害 发 生 率 19.4%, 他 巴 唑 为 3.77%
8. 调 节 血 脂 药 物 他 汀 类 可 引 起 转 氨 酶 升 高, 辛 伐 他 汀 最 常 见, 阿 伐 他 汀 最 少 贝 特 类 非 诺 贝 特 ( 力 平 脂 ) 吉 非 贝 特 ( 诺 衡 ) 均 引 起 可 逆 性 肝 酶 升 高 烟 酸 类 也 有 肝 损 害
9. 中 枢 神 经 系 统 药 物 抗 癫 痫 药 苯 妥 英 钠 丙 戊 酸 卡 马 西 平 均 具 有 肝 毒 性, 可 导 致 严 重 的 肝 损 害 抗 精 神 病 药 氯 丙 嗪 引 起 胆 汁 淤 积 氯 氮 平 氟 哌 丁 醇 导 致 可 逆 性 肝 损 害 抗 抑 郁 药 三 环 类 抗 抑 郁 药 肝 损 害 的 发 生 率 0.08 ~ 24.7%, 其 化 学 结 构 非 常 相 似, 易 发 生 交 叉 肝 毒 性
10. 其 他 抗 心 绞 痛 药 物 胺 碘 酮 马 来 酸 派 克 昔 林 硝 苯 地 平 等 可 引 起 磷 脂 沉 积 症 或 酒 精 中 毒 样 肝 病 维 生 素 A 中 毒 可 致 肝 窦 周 纤 维 化 肝 硬 化 抗 酸 药 西 咪 替 丁 雷 尼 替 丁 能 导 致 肝 酶 升 高 ; 是 肝 药 酶 抑 制 剂, 抑 制 P450 的 活 性, 合 用 其 他 药 物 加 重 肝 损 害 胃 肠 外 营 养 药 导 致 胆 汁 淤 积 肝 脂 肪 变 性
目 前 热 门 的 三 大 类 药 物 减 肥 药 降 糖 药 壮 阳 药 均 有 引 起 药 物 性 肝 损 害 的 报 道
四 发 病 机 制
1. 药 物 分 类 水 溶 性 脂 溶 性 不 发 生 化 学 结 构 改 变 原 型 从 肾 脏 或 胆 汁 排 出 在 肝 脏 内 进 行 生 物 转 化 水 溶 性 增 大 转 化 后 从 尿 液 胆 汁 排 出
2. 药 物 代 谢 酶 药 酶 根 据 分 布 部 位 不 同 分 为 肝 微 粒 体 药 物 代 谢 酶 系 非 微 粒 体 代 谢 酶 系 在 体 内 药 物 代 谢 酶 系 中 细 胞 色 素 P450 酶 系 中 微 粒 体 CYP 氧 化 酶 是 一 类 最 重 要 的 代 谢 酶 CYP P450 基 因 27 种 分 为 4 个 基 因 组 CYP1 CYP2 CYP3 CYP4
大 多 数 药 酶 位 于 肝 细 胞 内 光 面 内 质 网 亲 脂 膜 上 药 物 代 谢 主 要 涉 及 11 种 酶 : 细 胞 色 素 P450 单 氧 化 酶 转 磺 基 酶 葡 萄 糖 醛 酸 转 化 酶 谷 胱 甘 肽 S- 转 移 酶 醇 脱 氢 酶 甲 基 转 移 酶
单 胺 氧 化 酶 乙 基 转 移 酶 氧 化 硫 还 原 酶 硫 氰 酸 酶 及 氰 化 物 结 合 酶 羧 酸 酯 酶 和 酰 胺 酶
CYP 酶 活 性 受 年 龄 性 别 遗 传 因 素 营 养 状 态 生 活 习 惯 的 影 响 而 变 化 女 性 肝 微 粒 体 内 的 药 酶 活 性 略 低 于 男 性, 对 药 物 敏 感 性 高 于 男 性, 药 物 的 肝 毒 性 作 用 较 男 性 多 见 随 年 龄 增 长, CYP 酶 的 总 活 性 有 不 断 降 低 趋 势 肝 脏 血 流 量 减 少 也 是 药 物 代 谢 功 能 减 退 的 重 要 原 因 酒 精 是 的 酶 诱 导 剂, 可 以 加 快 肝 脏 对 镇 静 药 的 代 谢
3. 药 物 肝 内 代 谢 的 途 径 第 一 相 反 应 药 物 降 解 一 组 混 合 功 能 氧 化 酶 催 化 肝 脏 向 药 物 中 加 入 极 性 集 团 -OH -COOH -NH2 -SH 水 溶 性 增 强 溶 解 度 增 高 第 一 相 反 应 涉 及 的 化 学 反 应 氧 化 还 原 水 解 有 利 于 药 物 从 体 内 排 出
药 物 代 谢 的 第 二 相 反 应 药 物 的 结 合 反 应 药 物 或 代 谢 产 物 的 极 性 集 团 与 体 内 极 性 集 团 结 合 增 加 水 溶 性 降 低 毒 性 有 利 于 排 出 葡 萄 糖 醛 酸 乙 酰 基 甲 基 谷 胱 甘 肽 特 点 需 要 能 量 机 体 提 供 结 合 物 质 多 数 结 合 剂 需 要 先 激 活 再 结 合
3. 药 物 性 肝 病 的 发 病 机 制 药 物 性 肝 病 分 为 可 预 测 性 和 不 可 预 测 性 两 种 前 者 主 要 是 药 物 直 接 毒 性 作 用 所 致 后 者 由 代 谢 异 常 和 过 敏 性 反 应 所 致 分 别 由 代 谢 特 异 体 质 和 过 敏 特 异 体 质 引 起
药 物 的 直 接 毒 性 作 用 P 450 酶 药 物 自 由 基 氧 基 亲 电 子 基 膜 脂 质 过 氧 化 共 价 结 合 膜 破 坏 溶 酶 体 酶 释 放 释 放 酶 类 肝 细 胞 受 损 或 破 坏 膜 泵 受 损 等
药 物 代 谢 后 生 成 自 由 基 氧 基 亲 电 子 基 损 害 肝 细 胞 线 立 体 导 致 肝 脏 脂 肪 变 损 害 肝 血 管 导 致 肝 紫 癜 病 静 脉 闭 塞 布 加 综 合 征 非 肝 硬 化 性 门 脉 高 压 导 致 肝 纤 维 化 肝 腺 瘤 导 致 肉 芽 肿 性 肝 炎 胆 汁 淤 积
药 物 本 身 含 有 的 及 其 经 过 细 胞 色 素 酶 450 代 谢 产 生 的 亲 电 子 基 自 由 基 和 氧 基 等 有 害 活 性 物 质, 通 过 与 还 原 性 谷 胱 甘 肽 (GSH) 结 合 而 解 毒, 并 不 产 生 肝 损 伤 如 多 种 原 因 可 导 致 这 些 有 毒 活 性 物 质 的 产 生 超 过 了 肝 内 代 偿 水 平, 即 可 发 生 中 毒 性 肝 细 胞 坏 死
药 物 对 肝 脏 的 毒 性 损 害 药 物 及 其 代 谢 产 物 直 接 导 致 肝 细 胞 结 构 和 功 能 损 害 的 特 点 : 与 剂 量 呈 正 相 关, 潜 伏 期 短 且 相 对 一 致 发 生 率 高 能 复 制 出 动 物 模 型 肝 损 速 度 快 结 构 崩 溃 功 能 消 失 引 起 小 叶 坏 死 或 脂 肪 变 如 氟 烷 四 氯 化 碳 对 乙 酰 氨 基 酚 抗 结 核 药 抗 癫 痫 药 性 激 素 可 直 接 导 致 肝 细 胞 变 性 坏 死 胆 汁 淤 积
机 体 对 药 物 的 特 异 质 反 应 药 物 代 谢 物 与 肝 脏 蛋 白 质 结 合, 生 成 抗 原, 诱 发 变 态 反 应 肝 细 胞 损 伤 用 药 后 敏 感 的 个 体 中 发 生, 不 可 预 测 有 家 族 聚 集 现 象 肝 损 伤 与 用 药 剂 量 和 疗 程 无 关 发 生 率 低 在 实 验 动 物 模 型 上 常 无 法 复 制 具 有 免 疫 异 常 的 指 征 此 类 药 物 造 成 肝 损 害 常 是 反 复 使 用 所 致 可 有 肝 外 组 织 器 官 损 害 的 表 现
机 体 对 药 物 的 特 异 质 反 应 与 遗 传 性 因 素 有 关 如 P450 酶 基 因 变 异 2 型 N - 乙 酰 基 转 移 酶 失 活 巯 基 氧 化 酶 缺 陷 一 些 获 得 性 因 素 ( 如 年 龄 性 别 营 养 状 况 妊 娠 酗 酒 药 物 相 互 作 用 原 有 肝 病 等 ) 可 影 响 药 物 性 肝 病 的 发 生
五 临 床 表 现
病 理 上 药 物 所 致 的 肝 损 害 可 累 及 肝 内 所 有 细 胞 并 可 能 引 起 所 有 类 型 的 肝 损 伤 临 床 表 现 和 程 度 变 化 很 大, 一 般 分 为 急 性 和 慢 性 两 大 类 第 一 次 发 病, 肝 功 能 异 常 持 续 半 年 以 内 的 肝 损 伤 为 急 性 发 病 两 次 以 上 或 肝 功 能 异 常 持 续 半 年 以 上 者 为 慢 性
临 床 表 现 生 化 病 理 检 查 均 无 特 异 性 与 其 他 原 因 引 起 的 肝 损 害 极 为 相 似 30% 的 药 物 性 肝 病 患 者 临 床 无 症 状 易 被 原 有 肝 病 的 表 现 掩 盖 或 混 淆, 临 床 上 易 被 误 诊 漏 诊 临 床 工 作 中 应 提 高 对 药 物 性 肝 病 的 认 识 和 警 惕 性
药 物 性 肝 病 的 临 床 表 现 多 种 多 样 国 际 药 物 性 肝 病 协 调 会 建 议 根 据 丙 氨 酸 氨 基 转 移 酶 (ALT) 或 碱 性 磷 酸 酶 (ALP) 升 高 程 度 以 及 ALT/ALP 比 值 分 型 药 物 性 肝 病 分 为 3 种 类 型 : 肝 细 胞 型 胆 汁 淤 积 型 混 合 型
肝 细 胞 型 ALT> 正 常 上 限 2 倍 或 R >5 R 为 ALT 正 常 上 限 的 倍 数 /ALP 正 常 上 限 的 倍 数 胆 汁 淤 积 型 ALP> 正 常 上 限 2 倍 或 R >2 混 合 型 ALTA ALP 均 > 正 常 上 限 2 倍,R 介 于 2 ~ 5 之 间
最 常 见 的 是 肝 细 胞 型 常 见 药 物 有 氟 烷 磺 胺 氨 苯 砜 酮 康 唑 异 烟 肼 利 福 平 吡 嗪 酰 胺 扑 热 息 痛 吡 罗 昔 康 苯 妥 英 钠 卡 马 西 平 甲 基 多 巴 罂 粟 碱 及 丙 基 硫 氧 嘧 啶 等
胆 汁 淤 积 型 常 见 药 物 有 氯 丙 嗪 吩 噻 嗪 类 三 环 类 抗 抑 郁 药 红 霉 素 卡 马 西 平 赛 庚 啶 甲 苯 磺 丁 脲 开 搏 通 苯 妥 英 钠 及 柳 氮 磺 胺 吡 啶 等
混 合 型 常 见 药 物 为 苯 妥 英 钠 奎 尼 丁 别 嘌 呤 醇 呋 喃 妥 英 等
药 物 性 肝 病 的 前 驱 症 状, 发 热 恶 寒 荨 麻 疹 样 或 麻 疹 样 皮 疹 瘙 痒 关 节 痛 或 淋 巴 结 肿 痛 临 床 表 现 酷 似 急 性 病 毒 性 肝 炎, 常 有 发 热 乏 力 食 欲 不 振 恶 心 肝 区 不 适 及 黄 疸 和 血 清 转 氨 酶 升 高 等 表 现, 严 重 者 类 似 急 性 或 亚 急 性 肝 坏 死 出 血 倾 向 腹 水 肝 性 脑 病 甚 至 死 亡 肝 外 表 现, 有 溶 血 性 贫 血 骨 髓 损 伤 肾 损 伤 胃 肠 道 溃 疡 胰 腺 炎 等 以 及 嗜 酸 细 胞 淋 巴 细 胞 增 多
六 药 物 性 肝 病 的 诊 断
诊 断 药 物 性 肝 病 需 仔 细 了 解 用 药 史, 发 病 前 3 个 月 内 服 过 的 药 物 患 者 的 职 业 和 工 作 环 境 原 来 有 无 肝 病 原 发 病 是 否 有 可 能 累 及 肝 脏 药 物 过 敏 史 或 过 敏 性 疾 病
排 除 其 他 能 够 解 释 肝 损 伤 的 病 因 病 毒 性 肝 炎 饮 酒 史 老 年 患 者 与 心 功 能 不 全 有 关 的 潜 在 肝 淤 血 排 除 胆 道 阻 塞 排 除 自 身 免 疫 性 肝 炎 或 胆 管 炎 酷 似 急 性 肝 炎 的 细 菌 感 染 ( 弯 曲 菌 属 沙 门 菌 属 李 斯 特 菌 属 ) 年 轻 患 者 应 排 除 Wilson s 病 多 数 情 况 下 诊 断 药 物 性 肝 病 不 需 要 肝 活 检, 在 需 要 排 除 其 他 肝 损 伤 病 因 和 定 义 至 今 未 知 肝 毒 性 药 物 的 情 况 下 须 进 行 肝 活 检 检 查
诊 断 标 准 目 前 没 有 统 一 的 诊 断 标 准, 全 国 肝 病 协 作 组 建 议 使 用 的 标 准 有 4 点 : 1. 有 与 肝 损 伤 发 病 规 律 相 一 致 的 潜 伏 期 初 次 用 药 后 出 现 肝 损 伤 的 潜 伏 期 为 5~90d 停 药 后 出 现 肝 细 胞 损 伤 的 潜 伏 期 15 d 出 现 胆 汁 淤 积 性 肝 损 伤 的 潜 伏 期 30 d
2. 停 药 后 异 常 肝 脏 生 化 指 标 迅 速 恢 复 肝 细 胞 型 血 清 ALT 水 平 8d 内 下 降 > 50 % ( 高 度 提 示 ) 30d 内 下 降 50 % ( 提 示 ) 胆 汁 淤 积 型 血 清 ALP 或 总 胆 红 素 180d 内 下 降 50 % ( 提 示 )
3. 排 除 其 他 病 因 或 疾 病 的 肝 损 伤 4. 再 次 用 药 后 迅 速 激 发 肝 损 伤, 肝 酶 活 性 水 平 至 少 升 高 至 正 常 范 围 上 限 的 2 倍 以 上 符 合 以 上 诊 断 标 准 的 (l) + (2) + (3) 或 前 3 项 中 有 2 项 符 合, 加 上 第 (4) 项 均 可 确 诊 为 药 物 性 肝 病
排 除 标 准 1. 不 符 合 药 物 性 肝 损 伤 的 潜 伏 期, 服 药 前 已 出 现 肝 损 伤, 或 停 药 后 发 生 肝 损 伤 的 间 期 >15d ( 除 慢 代 谢 药 物 外 ) 2. 停 药 后 肝 脏 生 化 异 常 升 高 的 指 标 不 能 迅 速 恢 复, 肝 细 胞 损 伤 型, 血 清 ALT 水 平 在 30d 内 下 降 <50%; 胆 汁 淤 积 型, 血 清 ALP 或 TB 水 平 在 180d 内 下 降 <50 % 3. 有 导 致 肝 损 伤 的 其 他 病 因 或 疾 病 的 临 床 证 据, 服 药 前 有 肝 功 能 异 常 具 备 第 (3) 项, 且 具 备 (1) (2) 两 项 中 的 1 项, 认 为 药 物 与 肝 损 伤 无 相 关 性, 临 床 可 排 除 药 物 性 肝 损 伤
诊 断 要 点 药 物 摄 入 与 肝 损 害 发 病 时 间 药 物 重 复 摄 入 停 药 反 应 临 床 特 点 其 他 疾 病 排 除 肝 活 检 从 众 多 因 素 中 识 别 致 病 因 素
上 述 标 准 分 别 从 发 病 与 服 药 时 间 关 系 发 病 后 ALT 胆 红 素 变 化 情 况 病 程 进 展 评 估 相 关 症 状 自 身 抗 体 和 酶 诱 导 激 活 等 方 面 综 合 评 价 药 物 与 肝 损 害 的 关 系, 判 定 药 物 引 起 肝 损 害 是 否 成 立
的 诊 断 经 常 是 假 设 性 的, 是 基 于 逻 辑 推 理, 没 有 金 标 准 和 特 殊 诊 断 检 查 方 法 诊 断 的 可 信 度 有 懒 于 证 据 的 多 少 首 先 考 虑 药 物 摄 取 与 肝 脏 损 害 是 否 有 关? 然 后 排 除 其 他 疾 病, 最 后 进 行 评 估
六 实 验 室 检 查
肝 功 能 试 验 : 血 清 胆 红 素 不 同 程 度 升 高, 血 清 转 氨 酶 升 高, 重 者 凝 血 酶 原 时 间 延 长 血 常 规 : 部 分 患 者 外 周 血 嗜 酸 性 粒 细 胞 增 多 (6%) 病 毒 性 肝 炎 血 清 标 记 阴 性 过 敏 型 患 者 部 分 出 现 巨 噬 细 胞 移 动 抑 制 试 验 或 淋 巴 细 胞 转 化 试 验 阳 性
七 治 疗
1 停 用 致 病 药 物 药 物 性 肝 病 的 治 疗 最 关 键 的 是 停 用 和 防 止 重 新 给 予 引 起 肝 损 伤 的 药 物 属 于 同 一 生 化 家 族 的 药 物 ( 以 防 止 有 相 似 化 学 结 构 的 药 物 之 间 的 交 叉 毒 性 反 应 ) 2 早 期 清 除 和 排 泄 体 内 药 物 早 期 清 除 和 排 泄 体 内 药 物 是 成 功 处 理 大 多 数 药 物 性 肝 损 伤 的 另 一 关 键
3. 治 疗 药 物 性 肝 病 常 用 药 物 抗 氧 化 剂 ( 促 进 反 应 性 代 谢 产 物 清 除 ) 保 护 性 物 质 的 前 体 阻 止 损 伤 发 生 过 程 的 干 预 剂 膜 损 伤 的 修 复 剂
特 殊 解 毒 剂 N- 乙 酰 半 胱 氨 酸 对 扑 热 息 痛 过 量 的 患 者 有 特 殊 疗 效 其 他 药 物 性 肝 损 伤 没 有 特 殊 治 疗 还 原 型 谷 胱 甘 肽 还 原 型 谷 胱 甘 肽 补 充 肝 内 SH 基 团, 有 利 于 药 物 的 生 物 转 化 多 烯 磷 脂 酰 胆 碱 是 人 体 不 能 合 成 的 必 须 磷 脂, 对 肝 细 胞 再 生 和 重 建 非 常 重 要, 具 有 保 护 和 修 复 肝 细 胞 膜 作 用 可 用 于 孕 妇 和 儿 童
腺 苷 蛋 氨 酸 ( 思 美 泰 ) 腺 苷 蛋 氨 酸 通 过 转 甲 基 作 用, 加 快 胆 酸 的 转 运 通 过 转 硫 基 作 用, 生 成 解 毒 剂 谷 胱 甘 肽 和 半 胱 氨 酸, 增 加 肝 细 胞 的 解 毒 作 用 和 对 自 由 基 的 保 护 作 用, 生 成 的 牛 磺 酸 可 与 胆 酸 结 合, 增 加 其 可 溶 性, 对 肝 内 胆 汁 淤 积 有 一 定 防 治 作 用 前 列 腺 素 E 作 为 一 种 抗 氧 化 剂 可 用 于 药 物 性 肝 病 的 辅 助 治 疗
熊 去 氧 胆 酸 (UDCA) 稳 定 细 胞 膜 免 疫 调 节 及 线 粒 体 保 护 作 用, 促 进 胆 酸 在 细 胞 内 和 小 胆 管 的 运 输 增 加 小 管 膜 结 合 胆 红 素 的 分 泌, 特 别 适 用 于 药 物 性 淤 胆 的 治 疗 甘 草 制 剂 甘 草 制 剂 有 类 皮 质 激 素 样 作 用, 具 有 保 护 肝 细 胞 膜 抗 炎 调 节 免 疫 调 节 细 胞 色 素 P450(CYP) 解 毒 等 作 用, 有 很 好 的 降 酶 退 黄 效 果 皮 质 激 素 胆 汁 淤 积 型 肝 损 害 酌 情 使 用, 特 别 是 伴 有 免 疫 高 敏 感 性 证 据 者
4. 人 工 肝 支 持 治 疗 人 工 肝 脏 支 持 治 疗 在 药 物 性 肝 病 的 治 疗 中 可 取 得 显 著 疗 效, 甚 至 优 于 急 性 病 毒 性 肝 功 能 衰 竭 的 治 疗 人 工 肝 支 持 治 疗 主 要 用 于 清 除 毒 性 药 物 和 各 种 毒 素
5. 肝 移 植 重 症 药 物 性 肝 病 导 致 肝 功 能 衰 竭 重 度 胆 汁 淤 积 和 慢 性 肝 损 伤 进 展 到 肝 硬 化 时, 可 考 虑 作 肝 移 植 中 毒 与 药 物 性 肝 衰 竭, 肝 移 植 后 生 存 率 较 高, 可 达 60%~90%
抗 结 核 药 物 引 起 肝 损 害 的 临 床 处 理 原 则
抗 结 核 药 物 引 起 单 项 转 氨 酶 升 高 者 单 项 转 氨 酶 升 高 < 正 常 上 限 3 倍, 不 停 药,5 ~ 7 天 监 测 肝 功 能 1 次 ; > 正 常 上 限 3 倍, 暂 停 药, 给 予 保 肝 降 酶 处 理, 恢 复 正 常, 再 抗 结 核 再 次 用 药 重 新 出 现 转 氨 酶 升 高 或 其 他 肝 损 害, 改 用 其 他 抗 结 核 药 物, 该 药 禁 用
单 项 黄 疸 只 要 发 生 黄 疸, 无 论 轻 重, 均 应 禁 用 引 发 黄 疸 的 药 物, 肝 功 能 恢 复 后, 也 不 能 再 次 使 用 转 氨 酶 + 黄 疸 处 理 原 则 同 上 皮 疹 流 感 样 症 状 剥 脱 性 皮 炎 过 敏 性 休 克 均 需 给 予 积 极 处 理
如 何 确 定 损 肝 药 物 直 接 试 验 适 用 于 肝 损 害 较 重 者 停 用 全 部 药 物, 肝 功 能 恢 复 后, 开 始 试 用 一 种 药 物, 找 到 引 起 肝 损 害 的 药 物 间 接 试 验 适 用 于 单 项 转 氨 酶 升 高 者 先 停 用 一 种 药 物, 观 察 肝 功 能 是 否 恢 复, 无 改 善, 再 停 用 另 一 种 药 物, 发 现 引 起 肝 损 害 的 药 物
有 肝 损 害 者 选 择 药 物 选 用 无 肝 损 害 的 药 物 氨 基 糖 苷 类 如 链 霉 素 卡 那 霉 素 丁 胺 卡 那 霉 素 等 卷 曲 霉 素 慎 用 肝 损 害 小 的 药 物 酮 类 乙 胺 丁 醇 喹 诺 高 危 人 群 减 少 药 物 剂 量, 提 前 预 防 使 用 保 肝 药 物
小 结 早 期 诊 断, 尽 早 停 药, 预 后 多 数 良 好 延 误 诊 治, 预 后 不 佳 医 生 药 师 应 该 掌 握 每 种 药 物 的 化 学 结 构 代 谢 途 径, 对 既 往 报 告 的 个 案 信 息 进 行 收 集, 尤 其 要 关 注 有 肝 脏 毒 性 的 中 草 药 选 择 1 ~ 2 种 药 物 给 予 解 毒 保 肝 治 疗, 提 高 DILD 的 临 床 诊 治 水 平
八 预 防
规 范 用 药 避 免 滥 用 及 长 期 大 量 用 药, 尽 量 少 用 或 不 用 对 肝 脏 有 毒 性 的 药 物, 联 合 用 药 时 注 意 药 物 的 相 互 作 用 高 危 人 群 有 药 物 过 敏 史 或 过 敏 体 质 者 老 年 人 新 生 儿 及 合 并 慢 性 肝 肾 疾 病 者, 对 药 物 的 使 用 剂 量 应 慎 重 考 虑 药 肝 病 史 既 往 有 药 物 性 肝 损 害 病 的 患 者, 避 免 再 次 应 用 相 同 药 物 或 化 学 结 构 相 似 的 药 物 重 在 预 防 用 药 期 间 动 态 监 测 肝 功 能 适 应 症 和 禁 忌 证 严 格 掌 握 用 药 指 征
随 着 近 年 来 医 药 知 识 的 普 及, 多 数 患 者 在 用 药 前 已 经 能 够 注 意 到 西 药 对 肝 脏 损 伤 的 不 良 反 应, 并 能 够 及 时 监 测 及 治 疗 中 草 药 在 我 国 应 用 已 有 数 千 年 历 史, 人 们 片 面 的 认 为 中 药 药 性 平 和, 没 有 严 重 的 不 良 反 应, 因 此 对 其 不 良 反 应 未 加 重 视, 中 药 已 成 为 药 物 性 肝 损 害 的 主 要 病 因
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