核 准 日 期 : 2007 年 03 月 09 日 修 订 日 期 : 2009 年 05 月 22 日 ;2010 年 10 月 01 日 ;2012 年 04 月 16 日 ;2012 年 10 月 01 日 ;2014 年 05 月 19 日 ;2014 年 06 月 04 日 ;2014 年 12 月 18 日 ;2015 年 05 月 29 日 ;2015 年 12 月 01 日 注 射 用 头 孢 哌 酮 钠 舒 巴 坦 钠 说 明 书 请 仔 细 阅 读 说 明 书 并 在 医 师 指 导 下 使 用 药 品 名 称 通 用 名 称 : 注 射 用 头 孢 哌 酮 钠 舒 巴 坦 钠 商 品 名 称 : 舒 普 深 (SULPERAZON ) 英 文 名 称 :Cefoperazone Sodium and Sulbactam Sodium for Injection 汉 语 拼 音 :Zhusheyong Toubaopaitongna Shubatanna 成 份 本 品 为 复 方 制 剂, 其 组 份 为 头 孢 哌 酮 钠 和 舒 巴 坦 钠 ( 头 孢 哌 酮 与 舒 巴 坦 为 1:1) 头 孢 哌 酮 钠 的 化 学 名 称 为 :(6R,7R)-3-[[(1- 甲 基 -1H- 四 唑 -5- 基 ) 硫 ] 甲 基 ]-7-[(R)-2-(4- 乙 基 -2,3- 二 氧 代 -1- 哌 嗪 碳 酰 氨 基 )-2- 对 羟 基 苯 基 - 乙 酰 氨 基 ]-8- 氧 代 -5- 硫 杂 -1- 氮 杂 双 环 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -2- 甲 酸 钠 化 学 结 构 式 : OH O N COONa CH2S CH3 N N H 5C 2 N N CONH C H CONH H H S N N O O 分 子 式 :C 25 H 26 N 9 NaO 8 S 2 ; 分 子 量 :667.65 舒 巴 坦 钠 的 化 学 名 称 为 :(2S,5R)-3,3- 二 甲 基 -7 氧 代 -4- 硫 杂 -1- 氮 杂 双 环 [3.2.0] 庚 烷 -2- 羧 酸 钠 -4,4- 二 氧 化 物 化 学 结 构 式 : 第 1 页, 共 16 页
COONa O N CH 3 CH 3 S O O 分 子 式 : C 8 H 10 NNaO 5 S 分 子 量 :255.22 性 状 本 品 为 白 色 或 类 白 色 的 粉 末 适 应 症 单 独 用 药 头 孢 哌 酮 / 舒 巴 坦 适 用 于 治 疗 由 敏 感 菌 所 引 起 的 下 列 感 染 : 1) 上 下 呼 吸 道 感 染 ; 2) 上 下 泌 尿 道 感 染 ; 3) 腹 膜 炎 胆 囊 炎 胆 管 炎 和 其 他 腹 腔 内 感 染 ; 4) 败 血 症 ; 5) 脑 膜 炎 ; 6) 皮 肤 和 软 组 织 感 染 ; 7) 骨 骼 和 关 节 感 染 ; 8) 盆 腔 炎 子 宫 内 膜 炎 淋 病 和 其 他 生 殖 道 感 染 联 合 用 药 由 于 头 孢 哌 酮 / 舒 巴 坦 具 有 广 谱 抗 菌 活 性, 因 此 单 用 本 品 就 能 够 治 疗 大 多 数 感 染, 但 有 时 也 需 要 头 孢 哌 酮 / 舒 巴 坦 与 其 他 抗 生 素 联 合 应 用 当 本 品 与 氨 基 糖 苷 类 抗 生 素 合 用 时 ( 参 见 药 物 相 互 作 用 配 伍 禁 忌 氨 基 糖 苷 类 抗 生 素 部 分 ), 在 治 疗 过 程 中 应 监 测 患 者 的 肾 功 能 ( 参 见 用 法 用 量 肾 功 能 障 碍 患 者 的 用 药 部 分 ) 规 格 1.0g( 头 孢 哌 酮 0.5 g 与 舒 巴 坦 0.5 g) 用 法 用 量 第 2 页, 共 16 页
成 人 用 药 头 孢 哌 酮 / 舒 巴 坦 成 人 每 日 推 荐 剂 量 如 下 : 比 例 头 孢 哌 酮 / 舒 巴 坦 (g) 头 孢 哌 酮 (g) 舒 巴 坦 (g) 1:1 2.0~4.0 1.0~2.0 1.0~2.0 上 述 剂 量 分 等 量, 每 12 小 时 给 药 一 次 在 治 疗 严 重 感 染 或 难 治 性 感 染 时, 头 孢 哌 酮 / 舒 巴 坦 的 每 日 剂 量 可 增 加 到 8g(1:1 头 孢 哌 酮 / 舒 巴 坦, 即 4g 头 孢 哌 酮 ) 病 情 需 要 时, 接 受 1:1 头 孢 哌 酮 / 舒 巴 坦 治 疗 的 患 者 可 另 外 单 独 增 加 头 孢 哌 酮 的 用 量, 所 用 剂 量 应 等 分, 每 12 小 时 给 药 一 次 舒 巴 坦 每 日 推 荐 最 大 剂 量 为 4g 肝 功 能 障 碍 患 者 的 用 药 : 参 见 注 意 事 项 部 分 肾 功 能 障 碍 患 者 的 用 药 肾 功 能 明 显 降 低 的 患 者 ( 肌 酐 清 除 率 <30ml/min) 舒 巴 坦 清 除 减 少, 应 调 整 头 孢 哌 酮 / 舒 巴 坦 的 用 药 方 案 肌 酐 清 除 率 为 15~30ml/min 的 患 者 每 日 舒 巴 坦 的 最 高 剂 量 为 2g, 分 等 量, 每 12 小 时 注 射 一 次 肌 酐 清 除 率 <15ml/min 的 患 者 每 日 舒 巴 坦 的 最 高 剂 量 为 1g, 分 等 量, 每 12 小 时 注 射 一 次 遇 严 重 感 染, 必 要 时 可 单 独 增 加 头 孢 哌 酮 的 用 量 在 血 液 透 析 患 者 中, 舒 巴 坦 的 药 物 动 力 学 特 性 有 明 显 改 变 头 孢 哌 酮 在 血 液 透 析 患 者 中 的 血 清 半 衰 期 轻 微 缩 短 因 此 应 在 血 液 透 析 结 束 后 给 药 静 脉 给 药 1) 采 用 间 歇 静 脉 滴 注 时, 每 瓶 头 孢 哌 酮 / 舒 巴 坦 用 适 量 的 5% 葡 萄 糖 溶 液 或 0.9% 注 射 用 氯 化 钠 溶 液 或 灭 菌 注 射 用 水 溶 解 ( 参 见 用 法 用 量 使 用 / 操 作 说 明 本 品 的 溶 解 部 分 ), 然 后 再 用 上 述 相 同 溶 液 稀 释 至 20ml, 静 脉 滴 注 时 间 应 至 少 为 15~60 分 钟 尽 管 乳 酸 钠 林 格 注 射 液 可 作 为 头 孢 哌 酮 / 舒 巴 坦 静 脉 注 射 液 的 溶 媒, 但 不 能 用 于 本 品 最 初 的 溶 解 过 程 ( 参 见 药 物 相 互 作 用 配 伍 禁 忌 乳 酸 钠 林 格 注 射 液 部 分 和 用 法 用 量 使 用 / 操 作 说 明 乳 酸 钠 林 格 注 射 液 部 分 ) 2) 采 用 静 脉 推 注 时, 每 瓶 头 孢 哌 酮 / 舒 巴 坦 应 按 上 述 方 法 溶 解, 静 脉 推 注 时 间 至 少 应 超 过 3 分 钟 肌 肉 注 射 尽 管 2% 盐 酸 利 多 卡 因 注 射 液 可 作 为 头 孢 哌 酮 / 舒 巴 坦 肌 肉 注 射 液 的 溶 媒, 但 不 能 用 于 本 品 最 初 的 溶 解 过 程 ( 参 见 药 物 相 互 作 用 配 伍 禁 忌 利 多 卡 因 部 分 和 用 法 用 量 使 用 / 操 作 说 明 利 多 卡 因 部 分 ) 使 用 / 操 作 说 明 第 3 页, 共 16 页
1) 本 品 的 溶 解 本 品 每 瓶 内 装 1.0g 头 孢 哌 酮 / 舒 巴 坦 总 剂 量 相 当 于 头 孢 哌 酮 + 舒 巴 坦 的 剂 量 稀 释 液 的 体 积 最 高 终 浓 度 (g) (g) (ml) (mg/ml) 1.0 0.5+0.5 3.4 125+125 头 孢 哌 酮 / 舒 巴 坦 在 头 孢 哌 酮 和 舒 巴 坦 分 别 为 10~250mg/ml 和 5~125mg/ml 浓 度 范 围 内, 可 与 注 射 用 水,5% 葡 萄 糖 注 射 液, 生 理 盐 水,5% 葡 萄 糖 和 0.225% 氯 化 钠 注 射 液,5% 葡 萄 糖 和 0.9% 氯 化 钠 注 射 液 等 配 伍 2) 乳 酸 钠 林 格 注 射 液 头 孢 哌 酮 / 舒 巴 坦 应 使 用 灭 菌 注 射 用 水 进 行 溶 解 ( 参 见 药 物 相 互 作 用 配 伍 禁 忌 乳 酸 钠 林 格 注 射 液 部 分 ) 采 用 两 步 稀 释 法 : 先 用 灭 菌 注 射 用 水 溶 解 ( 如 上 表 所 示 ), 再 用 乳 酸 钠 林 格 注 射 液 稀 释 至 舒 巴 坦 的 浓 度 为 5mg/ml 的 溶 液 ( 用 2ml 初 配 液 稀 释 至 50ml 乳 酸 钠 林 格 注 射 液 中 或 4ml 初 配 液 稀 释 至 100ml 乳 酸 钠 林 格 注 射 液 中 ) 3) 利 多 卡 因 头 孢 哌 酮 / 舒 巴 坦 应 使 用 灭 菌 注 射 用 水 溶 解 ( 参 见 药 物 相 互 作 用 配 伍 禁 忌 利 多 卡 因 部 分 ) 应 采 用 两 步 稀 释 法 : 先 用 灭 菌 注 射 用 水 溶 解 ( 如 上 表 所 示 ), 再 用 2% 利 多 卡 因 溶 液 稀 释, 使 约 0.5% 盐 酸 利 多 卡 因 溶 液 中 头 孢 哌 酮 和 舒 巴 坦 的 浓 度 分 别 达 到 125mg/ml 和 125mg/ml 不 良 反 应 在 发 展 研 究 和 获 批 准 之 后 历 经 6 年 研 究 中 ( 复 审 完 成 时 ), 总 共 12808 例 患 者 中 观 察 到 有 1023 例 ( 7.99%) 患 者 出 现 不 良 反 应 和 实 验 室 检 查 异 常 主 要 不 良 反 应 为 腹 泻 (0.75%) 皮 疹 (0.45%) 发 热 (0.21%) 等 主 要 的 实 验 室 检 查 异 常 为 ALT 升 高 (3.41%) AST 升 高 (3.18%) 以 及 Al-P 升 高 (1.05%) 等 临 床 显 著 不 良 反 应 ( 因 自 发 报 告 原 因, 发 生 率 未 知 ) 1) 休 克 类 过 敏 性 休 克 / 类 过 敏 反 应 ( 呼 吸 困 难 等 ): 在 发 生 休 克 类 过 敏 性 休 克 / 类 过 敏 反 应 ( 呼 吸 困 难 等 ) 时, 应 密 切 监 测 患 者 情 况 如 果 观 察 到 有 任 何 异 常 结 果 存 在, 应 立 即 中 断 给 药 并 采 取 适 当 的 治 疗 措 施 2) 急 性 肾 功 能 衰 竭 : 因 为 可 能 发 生 诸 如 急 性 肾 功 能 衰 竭 之 类 的 严 重 肾 功 能 损 害, 有 必 要 进 行 定 期 实 验 室 检 第 4 页, 共 16 页
查 如 果 观 察 到 存 在 有 任 何 异 常 结 果, 应 采 取 适 当 治 疗 措 施, 例 如 中 断 给 药 3) 伪 膜 性 结 肠 炎 : 有 可 能 发 生 诸 如 伴 有 血 便 的 伪 膜 性 结 肠 炎 之 类 的 严 重 结 肠 炎 当 腹 痛 或 腹 泻 频 繁 出 现 时, 应 采 取 适 当 治 疗 措 施, 例 如 中 断 给 药 4) 间 质 性 肺 炎 PIE 综 合 症 : 可 能 会 出 现 伴 有 发 热 咳 嗽 呼 吸 困 难 X 射 线 或 嗜 酸 性 粒 细 胞 检 查 异 常 的 间 质 性 肺 炎 以 及 伴 嗜 酸 细 胞 增 多 综 合 症 的 肺 侵 润 如 果 观 察 到 此 类 症 状, 应 立 即 中 断 给 药, 同 时 应 采 取 适 当 治 疗 措 施, 例 如 : 肾 上 腺 皮 质 激 素 给 药 5) 粘 膜 - 皮 肤 - 眼 部 综 合 症 (Stevens Johnson 综 合 征 ) 和 中 毒 性 表 皮 坏 死 溶 解 ( 莱 尔 综 合 症 ): 可 能 出 现 粘 膜 - 皮 肤 - 眼 综 合 症 (Stevens Johnson 综 合 征 ) 和 中 毒 性 表 皮 坏 死 松 溶 解 ( 莱 尔 综 合 症 ) 如 果 观 察 到 此 类 症 状, 应 立 即 中 断 给 药 并 采 取 适 当 的 治 疗 措 施 6) 血 恶 液 质 : 可 能 发 生 严 重 血 恶 液 质, 例 如 溶 血 性 贫 血 全 血 细 胞 减 少 粒 细 胞 减 少 ( 包 括 粒 细 胞 缺 乏 症 ) 血 小 板 减 少 等, 有 必 要 采 取 措 施, 例 如 通 过 定 期 实 验 室 检 查 仔 细 观 察 等 如 果 观 察 到 存 在 有 任 何 异 常 结 果, 应 采 取 适 当 治 疗 措 施, 例 如 中 断 给 药 7) 暴 发 性 肝 炎 : 由 于 可 能 会 出 现 暴 发 性 肝 炎, 有 必 要 采 取 措 施, 例 如 通 过 定 期 实 验 室 检 查 进 行 仔 细 观 察 如 果 观 察 到 存 在 有 任 何 异 常 结 果, 应 采 取 适 当 治 疗 措 施, 例 如 中 断 给 药 通 常 不 良 事 件 是 从 临 床 试 验 期 间 及 产 品 上 市 后 的 报 告 中 收 集 的 很 多 事 件 可 能 是 由 用 药 以 外 的 因 素 如 潜 伏 的 疾 病 引 起 的 由 于 多 数 情 况 下 不 可 能 确 定 特 定 的 因 果 关 系 ( 甚 至 许 多 不 良 事 件 并 不 是 药 物 不 良 反 应 ), 因 此 即 便 在 不 能 确 定 是 否 由 头 孢 哌 酮 / 舒 巴 坦 引 起 的 情 况 下, 我 们 也 在 此 报 告 了 所 收 集 到 的 所 有 不 良 事 件 头 孢 哌 酮 / 舒 巴 坦 通 常 耐 受 良 好, 大 多 数 不 良 反 应 为 轻 度 或 中 度, 可 以 耐 受, 不 影 响 继 续 治 疗 下 列 不 良 反 应 是 从 临 床 试 验 ( 比 较 性 和 非 比 较 性 研 究 ) 和 上 市 后 经 验 中 观 察 到 在 说 明 书 中 的 所 有 不 良 反 应 均 根 据 MedDRA 系 统 组 织 分 类 列 示 在 每 一 个 频 率 分 类 中, 不 良 反 应 以 临 床 重 要 程 度 排 列 第 5 页, 共 16 页
不 良 反 应 表 系 统 组 织 分 类 很 常 见 常 见 少 见 频 率 未 知 1/10 1/100 1/1000 to ( 根 据 现 有 数 据 无 法 to < 1/10 < 估 计 ) 1/100 血 液 和 淋 巴 系 统 异 常 白 细 胞 减 少 中 性 粒 细 胞 减 少 嗜 酸 细 胞 增 多 血 小 板 增 多 维 生 素 K 缺 乏 症 ( 低 凝 血 酶 原 血 症 直 接 库 姆 斯 试 验 阳 性 反 应 血 红 蛋 白 下 降 血 细 胞 比 积 下 降 血 小 板 减 少 出 血 倾 向 等 ) 贫 血 免 疫 系 统 异 常 类 过 敏 反 应 ( 包 括 休 克 ) 神 经 系 统 异 常 头 痛 惊 厥 血 管 异 常 胃 肠 道 异 常 肝 胆 管 异 常 皮 肤 和 皮 下 组 织 异 常 肾 脏 和 泌 尿 系 统 异 常 一 般 异 常 及 给 药 部 位 情 况 丙 氨 酸 氨 基 转 移 酶 升 高 天 门 冬 氨 酸 氨 基 转 移 酶 升 高 血 液 碱 性 磷 酸 酶 升 高 腹 泻 恶 心 呕 吐 胆 红 素 升 高 超 敏 反 应 血 管 炎 低 血 压 稀 粪 伪 膜 性 肠 炎 口 腔 炎 瘙 痒 荨 麻 疹 皮 疹 注 射 部 位 静 脉 炎 注 射 部 位 疼 痛 发 热 寒 战 念 珠 菌 病 黄 疸 中 毒 性 表 皮 坏 死 松 解 症 Stevens-Johnson 综 合 征 斑 丘 疹 红 斑 血 尿 维 生 素 B 族 缺 乏 症 ( 水 疱 性 舌 炎 神 经 性 厌 食 症 神 经 炎 等 ) 第 6 页, 共 16 页
国 际 医 学 组 织 理 事 会 (CIOMS)III 分 类 : 很 常 见 : 1/10 ( 10%); 常 见 : 1/100 至 < 1/10 ( 1% 及 < 10%); 少 见 : 1/1000 至 < 1/100 ( 0.1% 及 < 1%); 频 率 未 知 : 根 据 现 有 数 据 无 法 估 计 在 实 验 室 异 常 不 良 反 应 频 率 的 计 算 中, 包 括 了 所 有 可 获 得 的 实 验 室 数 值, 包 括 基 线 异 常 的 患 者 采 用 这 种 保 守 方 法 是 因 为 原 始 数 据 不 能 区 别 在 治 疗 中 有 严 重 实 验 室 变 化 的 基 线 异 常 患 者 与 无 严 重 实 验 室 变 化 的 基 线 异 常 患 者 对 于 白 细 胞 中 性 粒 细 胞 血 小 板 血 红 蛋 白 红 细 胞 压 积, 研 究 只 报 告 了 异 常, 未 区 分 数 值 升 高 或 降 低 有 致 死 事 件 报 告 禁 忌 已 知 对 青 霉 素 类 舒 巴 坦 头 孢 哌 酮 及 其 它 头 孢 菌 素 类 抗 生 素 过 敏 或 对 本 品 成 份 有 休 克 史 者 禁 用 对 本 品 成 份 或 头 孢 类 药 品 有 过 敏 史 的 患 者, 一 般 情 况 下, 禁 止 使 用 舒 普 深 如 果 确 实 需 要 使 用 舒 普 深, 应 谨 慎 给 药 注 意 事 项 1. 过 敏 反 应 有 报 道, 接 受 - 内 酰 胺 类 或 头 孢 菌 素 类 抗 生 素 治 疗 的 患 者 可 发 生 严 重 的 偶 可 致 死 的 过 敏 反 应, 包 括 头 孢 哌 酮 / 舒 巴 坦 这 些 过 敏 反 应 更 易 发 生 在 对 多 种 过 敏 原 有 过 敏 史 的 患 者 中 一 旦 发 生 过 敏 反 应, 应 立 即 停 药 并 给 予 适 当 的 治 疗 对 有 引 起 诸 如 支 气 管 哮 喘 皮 疹 荨 麻 疹 等 之 类 过 敏 反 应 倾 向 的 患 者 本 人 或 患 者 的 父 母 亲, 兄 弟 或 姐 妹, 应 谨 慎 使 用 舒 普 深 发 生 严 重 过 敏 反 应 的 患 者 须 立 即 给 予 肾 上 腺 素 紧 急 处 理, 必 要 时 应 吸 氧 静 脉 给 予 激 素, 采 用 包 括 气 管 内 插 管 在 内 的 畅 通 气 道 等 治 疗 措 施 因 为 没 有 一 种 确 切 的 方 法 来 预 测 与 这 类 药 物 有 关 的 休 克 或 类 过 敏 性 休 克 的 发 生, 以 下 措 施 必 须 采 取 : 1) 在 进 行 治 疗 之 前, 应 详 细 了 解 患 者 相 关 情 况, 从 而 查 明 患 者 药 物 过 敏 史 尤 其 是, 必 须 确 认 患 者 是 否 有 抗 生 素 过 敏 史 2) 在 进 行 治 疗 之 前, 应 进 行 休 克 急 救 的 预 先 准 备 3) 患 者 应 保 持 安 静 并 在 这 种 药 物 的 给 药 期 间 对 患 者 进 行 密 切 监 测 特 别 是, 在 对 这 种 药 物 进 行 给 药 之 后 的 一 段 时 间 内 应 密 切 监 测 患 者 情 况 2. 肝 功 能 障 碍 患 者 的 用 药 头 孢 哌 酮 主 要 经 胆 汁 排 泄 当 患 者 有 肝 脏 疾 病 和 / 或 胆 道 梗 阻 时, 头 孢 哌 酮 的 血 清 半 衰 期 通 常 延 长 并 且 由 尿 中 排 出 的 药 量 会 增 加 即 使 患 者 有 严 重 肝 功 能 障 碍 时, 头 孢 哌 酮 在 胆 汁 第 7 页, 共 16 页
中 仍 能 达 到 治 疗 浓 度 并 且 其 半 衰 期 仅 延 长 2-4 倍 遇 到 严 重 胆 道 梗 阻 严 重 肝 脏 疾 病 或 同 时 合 并 肾 功 能 障 碍 时, 可 能 需 要 调 整 用 药 剂 量 同 时 合 并 有 肝 功 能 障 碍 和 肾 功 能 损 害 的 患 者, 应 监 测 头 孢 哌 酮 的 血 清 浓 度, 根 据 需 要 调 整 用 药 剂 量 对 这 些 患 者 如 未 密 切 监 测 本 品 的 血 清 浓 度, 头 孢 哌 酮 的 每 日 剂 量 不 应 超 过 2g 3. 一 般 注 意 事 项 与 其 他 抗 生 素 一 样, 少 数 患 者 使 用 头 孢 哌 酮 治 疗 后 出 现 了 维 生 素 K 缺 乏, 其 机 制 很 可 能 与 合 成 维 生 素 的 肠 道 菌 群 受 到 抑 制 有 关, 包 括 营 养 不 良 吸 收 不 良 ( 如 肺 囊 性 纤 维 化 患 者 ) 和 长 期 静 脉 输 注 高 营 养 制 剂 在 内 的 患 者 存 在 上 述 危 险 维 生 素 K 缺 乏 会 引 起 出 血 倾 向 应 监 测 上 述 这 些 患 者 以 及 接 受 抗 凝 血 药 治 疗 患 者 的 凝 血 酶 原 时 间, 需 要 时 应 另 外 补 充 维 生 素 K 与 其 他 抗 生 素 一 样, 长 期 使 用 头 孢 哌 酮 / 舒 巴 坦 可 引 起 不 敏 感 细 菌 过 度 生 长 因 此 在 治 疗 过 程 中 应 仔 细 观 察 患 者 的 病 情 变 化 与 其 他 全 身 应 用 的 抗 生 素 一 样, 建 议 在 疗 程 较 长 时 应 定 期 检 查 患 者 是 否 存 在 各 系 统 器 官 的 功 能 障 碍, 其 中 包 括 肾 脏 肝 脏 和 血 液 系 统 这 一 点 对 新 生 儿, 尤 其 是 早 产 儿 和 其 他 婴 儿 特 别 重 要 4. 几 乎 所 有 抗 菌 药 物 的 应 用 都 有 难 辨 梭 菌 相 关 性 腹 泻 (CDAD) 的 报 告, 其 中 包 括 头 孢 哌 酮 钠 / 舒 巴 坦 钠, 其 严 重 程 度 可 表 现 为 轻 度 腹 泻 至 致 命 性 肠 炎 抗 菌 药 物 治 疗 可 引 起 结 肠 正 常 菌 群 的 改 变, 导 致 难 辨 梭 菌 的 过 度 生 长 难 辨 梭 菌 产 生 的 毒 素 A 和 毒 素 B 与 CDAD 的 发 病 有 关 高 产 毒 的 难 辨 梭 菌 导 致 发 病 率 和 死 亡 率 升 高, 这 些 感 染 可 能 对 抗 菌 药 物 治 疗 无 效, 有 可 能 需 要 结 肠 切 除 对 于 所 有 使 用 抗 生 素 后 出 现 腹 泻 的 患 者, 必 须 考 虑 到 CDAD 的 可 能 由 于 曾 经 有 给 予 抗 菌 药 物 治 疗 之 后 超 过 2 个 月 发 生 CDAD 的 报 道, 因 此 需 仔 细 询 问 病 史 5. 对 驾 驶 和 操 作 机 器 能 力 的 影 响 头 孢 哌 酮 / 舒 巴 坦 临 床 应 用 经 验 表 明, 本 品 不 会 降 低 患 者 驾 驶 和 操 作 机 器 的 能 力 孕 妇 及 哺 乳 期 妇 女 用 药 妊 娠 期 用 药 曾 在 大 鼠 中 进 行 了 生 殖 研 究, 所 用 剂 量 高 达 人 体 用 量 的 10 倍, 未 发 现 其 生 育 能 力 受 到 损 害, 也 未 发 现 药 物 有 任 何 致 畸 作 用 舒 巴 坦 和 头 孢 哌 酮 均 可 通 过 胎 盘 屏 障, 但 尚 未 在 妊 娠 妇 女 中 进 行 过 足 够 的 和 有 良 好 对 照 的 试 验 由 于 动 物 生 殖 研 究 的 结 果 并 非 总 能 预 测 人 体 的 情 况, 因 此, 只 有 在 医 生 认 为 必 要 时 孕 妇 才 能 使 用 本 品 哺 乳 期 用 药 第 8 页, 共 16 页
只 有 少 量 的 舒 巴 坦 和 头 孢 哌 酮 能 分 泌 到 人 体 的 母 乳 中 尽 管 只 有 少 量 的 舒 巴 坦 和 头 孢 哌 酮 能 够 进 入 到 母 乳 中, 但 哺 乳 期 妇 女 仍 应 小 心 使 用 本 品 儿 童 用 药 头 孢 哌 酮 / 舒 巴 坦 儿 童 每 日 推 荐 剂 量 如 下 : 比 例 头 孢 哌 酮 / 舒 巴 坦 头 孢 哌 酮 舒 巴 坦 (mg/kg) (mg/kg) (mg/kg) 1:1 40~80 20~40 20~40 上 述 剂 量 分 成 等 量, 每 6 至 12 小 时 注 射 一 次 在 治 疗 严 重 感 染 或 难 治 性 感 染 时, 上 述 剂 量 可 按 1:1 的 比 例 增 加 到 每 日 160mg/kg( 头 孢 哌 酮 每 日 160mg/kg), 分 等 量, 每 日 给 药 2~4 次 ( 参 见 儿 童 用 药 婴 儿 用 药 部 分 和 药 理 毒 理 毒 理 研 究 部 分 ) 新 生 儿 用 药 出 生 头 一 周 的 新 生 儿 应 每 12 小 时 给 药 一 次 舒 巴 坦 在 患 儿 中 的 每 日 最 高 剂 量 不 应 超 过 每 日 80mg/kg( 参 见 儿 童 用 药 婴 儿 用 药 部 分 和 药 理 毒 理 毒 理 研 究 部 分 ) 婴 儿 用 药 头 孢 哌 酮 / 舒 巴 坦 已 被 有 效 地 用 于 婴 儿 感 染 的 治 疗 对 早 产 儿 和 新 生 儿 尚 未 进 行 过 广 泛 的 研 究, 因 此 头 孢 哌 酮 / 舒 巴 坦 用 于 早 产 儿 和 新 生 儿 前, 医 生 应 充 分 权 衡 利 弊 头 孢 哌 酮 不 能 将 胆 红 素 从 血 浆 蛋 白 结 合 部 位 中 置 换 出 来 老 年 用 药 参 见 药 代 动 力 学 老 年 患 者 用 药 部 分 药 物 相 互 作 用 与 酒 精 的 相 互 作 用 有 报 道, 患 者 在 使 用 头 孢 哌 酮 期 间 及 停 药 后 5 天 内 饮 酒 可 引 起 潮 红 出 汗 头 痛 和 心 动 过 速 等 特 征 性 反 应, 其 他 一 些 头 孢 菌 素 也 曾 报 道 有 类 似 反 应 因 此 患 者 使 用 头 孢 哌 酮 / 舒 巴 坦 时, 如 同 时 饮 用 含 有 酒 精 的 饮 料 应 格 外 注 意 当 患 者 需 要 肠 内 或 肠 外 营 养 时, 应 避 免 给 予 含 有 酒 精 成 份 的 液 体 实 验 室 检 查 中 的 药 物 相 互 作 用 第 9 页, 共 16 页
使 用 Bennedict 溶 液 或 Fehling 试 剂 检 查 尿 糖 时, 可 出 现 假 阳 性 反 应 配 伍 禁 忌 1) 氨 基 糖 苷 类 抗 生 素 由 于 头 孢 哌 酮 / 舒 巴 坦 与 氨 基 糖 苷 类 抗 生 素 之 间 有 物 理 性 配 伍 禁 忌, 因 此 两 种 药 液 不 能 直 接 混 合 如 确 需 头 孢 哌 酮 / 舒 巴 坦 与 氨 基 糖 苷 类 抗 生 素 合 用 时 ( 参 见 适 应 症 联 合 用 药 部 分 ), 可 采 用 序 贯 间 歇 静 脉 输 注 给 药, 但 必 须 使 用 不 同 的 静 脉 输 液 管, 或 在 输 注 间 歇 期 用 一 种 适 宜 的 稀 释 液 充 分 冲 洗 先 前 使 用 过 的 静 脉 输 液 管 另 外, 建 议 在 全 天 用 药 过 程 中 头 孢 哌 酮 / 舒 巴 坦 与 氨 基 糖 苷 类 抗 生 素 两 者 给 药 的 间 隔 时 间 尽 可 能 长 一 点 2) 乳 酸 钠 林 格 注 射 液 由 于 本 品 与 乳 酸 钠 林 格 注 射 液 混 合 后 有 配 伍 禁 忌, 因 此 应 避 免 在 最 初 溶 解 时 使 用 该 溶 液 在 两 步 稀 释 法 中, 先 用 注 射 用 水 进 行 最 初 的 溶 解, 再 用 乳 酸 钠 林 格 注 射 液 作 进 一 步 稀 释, 从 而 得 到 能 够 相 互 配 伍 的 混 合 药 液 ( 参 见 用 法 用 量 使 用 / 操 作 说 明 乳 酸 钠 林 格 注 射 液 部 分 ) 3) 利 多 卡 因 由 于 本 品 与 2% 盐 酸 利 多 卡 因 注 射 液 混 合 后 有 配 伍 禁 忌, 因 此 应 避 免 在 最 初 溶 解 时 使 用 此 溶 液 在 两 步 稀 释 法 中, 先 用 注 射 用 水 进 行 最 初 的 溶 解, 再 用 2% 盐 酸 利 多 卡 因 注 射 液 作 进 一 步 稀 释, 从 而 得 到 能 够 相 互 配 伍 的 混 合 药 液 ( 参 见 用 法 用 量 使 用 / 操 作 说 明 利 多 卡 因 部 分 ) 药 物 过 量 有 关 人 体 发 生 头 孢 哌 酮 钠 和 舒 巴 坦 钠 急 性 中 毒 的 资 料 很 少 预 期 本 品 药 物 过 量 所 出 现 的 临 床 表 现 主 要 是 那 些 已 被 报 道 的 不 良 反 应 的 扩 大 脑 脊 液 中 高 浓 度 的 - 内 酰 胺 类 抗 生 素 可 引 起 中 枢 神 经 系 统 不 良 反 应, 如 抽 搐 等 由 于 头 孢 哌 酮 和 舒 巴 坦 均 可 通 过 血 液 透 析 从 血 循 环 中 被 清 除, 因 此 如 肾 功 能 损 害 的 患 者 发 生 药 物 过 量, 血 液 透 析 治 疗 可 增 加 本 品 从 体 内 的 排 出 药 理 毒 理 药 理 作 用 头 孢 哌 酮 / 舒 巴 坦 的 抗 菌 成 分 为 头 孢 哌 酮, 为 第 三 代 头 孢 菌 素, 通 过 在 细 菌 繁 殖 期 抑 制 敏 感 细 菌 细 胞 壁 粘 肽 的 生 物 合 成 而 达 到 杀 菌 作 用 舒 巴 坦 除 对 奈 瑟 菌 科 和 不 动 杆 菌 外, 对 其 它 细 菌 不 具 有 任 何 有 效 的 抗 菌 活 性 但 用 细 菌 进 行 的 生 化 研 究 显 示, 舒 巴 坦 对 由 - 内 酰 胺 类 抗 生 素 耐 药 菌 株 产 生 的 多 数 重 要 的 - 内 酰 胺 酶 具 有 不 可 逆 性 的 抑 制 作 用 第 10 页, 共 16 页
通 过 对 耐 药 菌 全 细 胞 的 研 究 证 实, 舒 巴 坦 可 防 止 耐 药 菌 对 青 霉 素 类 和 头 孢 菌 素 类 抗 生 素 的 破 坏, 并 且 舒 巴 坦 与 青 霉 素 类 和 头 孢 菌 素 类 抗 生 素 具 有 明 显 的 协 同 作 用 由 于 舒 巴 坦 可 与 某 些 青 霉 素 结 合 蛋 白 相 结 合, 因 此 敏 感 菌 株 通 常 对 头 孢 哌 酮 / 舒 巴 坦 的 敏 感 性 较 单 用 头 孢 哌 酮 时 更 强 头 孢 哌 酮 / 舒 巴 坦 复 方 制 剂 对 所 有 对 头 孢 哌 酮 敏 感 的 细 菌 均 具 有 抗 菌 活 性 另 外 它 对 多 种 细 菌, 特 别 是 下 列 细 菌 均 表 现 出 协 同 抗 菌 作 用 ( 头 孢 哌 酮 / 舒 巴 坦 复 方 制 剂 较 其 中 单 种 成 分 的 最 低 抑 菌 浓 度 (MIC) 值 降 低 达 4 倍 ) 流 感 嗜 血 杆 菌 拟 杆 菌 属 葡 萄 球 菌 属 醋 酸 钙 不 动 杆 菌 产 气 肠 杆 菌 大 肠 杆 菌 奇 异 变 形 杆 菌 肺 炎 克 雷 白 菌 摩 氏 摩 根 菌 弗 劳 地 枸 橼 酸 菌 阴 沟 肠 杆 菌 异 形 枸 橼 酸 杆 菌 在 体 外 试 验 中, 头 孢 哌 酮 / 舒 巴 坦 对 临 床 许 多 重 要 致 病 菌 具 有 抗 菌 活 性 : 革 兰 阳 性 菌 : 金 黄 色 葡 萄 球 菌, 产 生 和 不 产 生 青 霉 素 酶 的 菌 株 表 皮 葡 萄 球 菌 肺 炎 链 球 菌 ( 以 往 称 肺 炎 双 球 菌 ) 化 脓 性 链 球 菌 (A 组 - 溶 血 性 链 球 菌 ) 无 乳 链 球 菌 (B 组 - 溶 血 性 链 球 菌 ) - 溶 血 性 链 球 菌 的 多 数 菌 株 粪 肠 球 菌 的 许 多 菌 株 革 兰 阴 性 菌 : 第 11 页, 共 16 页
大 肠 杆 菌 克 雷 白 菌 属 肠 杆 菌 属 枸 橼 酸 菌 属 流 感 嗜 血 杆 菌 奇 异 变 形 杆 菌 普 通 变 形 杆 菌 摩 氏 摩 根 菌 ( 以 往 称 摩 根 变 形 杆 菌 ) 雷 氏 普 罗 维 登 斯 菌 ( 以 往 称 雷 氏 变 形 杆 菌 ) 普 罗 维 登 斯 菌 属 沙 雷 菌 属 ( 包 括 粘 质 沙 雷 菌 ) 沙 门 菌 属 和 志 贺 菌 属 铜 绿 假 单 胞 菌 和 某 些 其 他 假 单 胞 菌 属 醋 酸 钙 不 动 杆 菌 淋 球 菌 脑 膜 炎 球 菌 百 日 咳 杆 菌 小 肠 结 肠 炎 耶 尔 森 菌 厌 氧 菌 : 革 兰 阴 性 杆 菌 ( 包 括 脆 弱 拟 杆 菌 其 他 拟 杆 菌 属 和 梭 杆 菌 属 ) 革 兰 阳 性 和 革 兰 阴 性 球 菌 ( 包 括 消 化 球 菌 消 化 链 球 菌 和 韦 荣 氏 球 菌 属 ) 革 兰 阳 性 杆 菌 ( 包 括 梭 状 芽 孢 杆 菌 真 杆 菌 和 乳 杆 菌 属 ) 下 列 所 示 为 已 建 立 的 头 孢 哌 酮 / 舒 巴 坦 的 敏 感 性 范 围 : 最 低 抑 菌 浓 度 (MIC),( μg/ml, 以 头 孢 哌 酮 浓 度 计 ) 敏 感 16 中 度 敏 感 17~63 耐 药 64 第 12 页, 共 16 页
敏 感 性 纸 片 抑 菌 圈 直 径,(mm,Kirby-Bauer 法 ) 敏 感 21 中 度 敏 感 16~20 耐 药 15 采 用 肉 汤 稀 释 法 或 琼 脂 稀 释 法 对 1:1 或 2:1 的 头 孢 哌 酮 / 舒 巴 坦 进 行 逐 步 稀 释 以 获 得 其 最 低 抑 菌 浓 度 (MIC) 推 荐 采 用 含 75μg 头 孢 哌 酮 和 30μg 舒 巴 坦 的 药 敏 纸 片 如 敏 感 性 试 验 报 告 敏 感, 表 明 头 孢 哌 酮 / 舒 巴 坦 治 疗 感 染 的 病 原 菌 可 能 有 效 ; 如 报 告 耐 药, 表 明 头 孢 哌 酮 / 舒 巴 坦 治 疗 感 染 的 病 原 菌 可 能 无 效 ; 如 报 告 为 中 度 敏 感, 表 明 如 给 予 较 高 剂 量 或 感 染 局 限 在 有 高 浓 度 本 品 的 组 织 或 体 液 时, 病 原 菌 可 能 对 头 孢 哌 酮 / 舒 巴 坦 敏 感 下 列 推 荐 的 是 75μg/30μg 的 头 孢 哌 酮 / 舒 巴 坦 敏 感 性 试 验 的 质 控 标 准 : 对 照 菌 株 抑 菌 圈 直 径 (mm) 不 动 杆 菌 属,ATCC43498 26~32 铜 绿 假 单 胞 菌,ATCC27853 22~28 大 肠 埃 希 菌,ATCC25922 27~33 金 黄 色 葡 萄 球 菌,ATCC25923 23~30 毒 理 研 究 目 前 尚 无 本 复 方 制 剂 的 遗 传 毒 性 生 殖 毒 性 ( 除 皮 下 给 药 有 部 分 试 验 结 果, 见 头 孢 哌 酮 部 分 ) 和 致 癌 性 研 究 资 料, 各 单 药 的 毒 理 研 究 可 参 考 以 下 相 关 资 料 头 孢 哌 酮 遗 传 毒 性 : 体 内 外 的 遗 传 毒 性 研 究 均 未 发 现 本 品 有 致 突 变 作 用 : 人 淋 巴 细 胞 的 染 色 体 畸 变 试 验 结 果 阴 性, 但 在 进 行 本 品 的 全 血 细 胞 培 养 时, 发 现 染 色 体 断 裂 增 多 生 殖 毒 性 : 每 日 皮 下 注 射 头 孢 哌 酮 1000mg/kg( 约 为 成 人 平 均 剂 量 的 16 倍 ) 可 导 致 大 鼠 睾 丸 重 量 降 低, 精 子 生 成 受 到 抑 制, 生 殖 细 胞 数 量 减 少 和 滋 养 细 胞 胞 浆 内 空 泡 形 成 在 日 剂 量 为 100~1000mg/kg 范 围 内, 其 损 害 的 严 重 程 度 与 剂 量 相 关 低 剂 量 可 引 起 精 子 细 胞 轻 微 减 少, 在 成 年 大 鼠 中 未 观 察 到 此 改 变 除 最 高 剂 量 外, 这 种 组 织 学 损 害 在 各 剂 量 组 中 均 为 可 逆 性 的 尽 管 如 此, 这 些 试 验 并 未 对 大 鼠 以 后 的 生 殖 功 能 进 行 评 价 尚 未 确 定 上 述 发 现 与 人 体 的 关 系 新 生 大 鼠 皮 下 注 射 头 孢 哌 酮 / 舒 巴 坦, 按 1:1 的 比 例 ( 日 剂 量 300mg/kg+300mg/kg) 用 药 第 13 页, 共 16 页
1 个 月 后, 可 导 致 大 鼠 睾 丸 重 量 降 低, 并 且 出 现 未 成 熟 的 小 管, 由 于 年 幼 大 鼠 睾 丸 的 成 熟 情 况 存 在 很 大 程 度 的 个 体 差 异, 并 且 在 对 照 组 中 也 发 现 未 成 熟 的 睾 丸, 因 此 尚 不 确 定 上 述 现 象 是 否 与 药 物 有 关 给 予 幼 犬 超 过 成 人 平 均 剂 量 10 倍 的 头 孢 哌 酮 / 舒 巴 坦 时, 未 发 现 上 述 情 况 舒 巴 坦 和 头 孢 哌 酮 均 可 通 过 胎 盘 屏 障, 但 尚 未 在 妊 娠 妇 女 中 进 行 充 分 和 严 格 对 照 的 试 验 由 于 动 物 生 殖 研 究 的 结 果 并 非 总 能 预 测 人 体 的 情 况, 因 此, 只 有 在 医 生 认 为 必 要 时 孕 妇 才 能 使 用 本 品 哺 乳 期 用 药 : 只 有 少 量 的 舒 巴 坦 和 头 孢 哌 酮 能 分 泌 到 人 体 的 母 乳 中 尽 管 只 有 少 量 的 舒 巴 坦 和 头 孢 哌 酮 能 够 进 入 到 母 乳 中, 但 哺 乳 期 妇 女 仍 应 慎 用 致 癌 性 : 尚 无 有 关 本 品 长 期 应 用 的 潜 在 致 癌 性 研 究 舒 巴 坦 遗 传 毒 性 : 尚 未 见 有 研 究 报 道 生 殖 毒 性 : 在 给 予 小 鼠 大 鼠 和 兔 的 剂 量 达 人 用 剂 量 的 10 倍 时, 未 发 现 本 品 有 生 育 力 损 伤 和 对 胎 儿 的 毒 性 但 是 无 充 分 和 严 格 的 孕 妇 研 究 资 料, 动 物 研 究 结 果 与 人 的 相 关 性 尚 不 明 确 致 癌 性 : 尚 未 见 研 究 报 道 药 代 动 力 学 注 射 头 孢 哌 酮 / 舒 巴 坦 后, 其 中 约 84% 的 的 舒 巴 坦 和 25% 的 头 孢 哌 酮 经 肾 脏 排 泄, 其 余 的 头 孢 哌 酮 大 部 分 经 胆 汁 排 泄 注 射 头 孢 哌 酮 / 舒 巴 坦 后, 舒 巴 坦 的 平 均 半 衰 期 约 为 1 小 时, 头 孢 哌 酮 为 1.7 小 时 血 药 浓 度 与 给 药 剂 量 成 正 比 数 值 与 已 发 表 的 两 者 单 独 使 用 的 数 值 一 致 静 脉 注 射 2g 头 孢 哌 酮 / 舒 巴 坦 (1g 头 孢 哌 酮 和 1g 舒 巴 坦 )5 分 钟 后, 头 孢 哌 酮 和 舒 巴 坦 的 平 均 血 峰 浓 度 分 别 为 236.8μg/ml 和 130.2μg/ml, 提 示 舒 巴 坦 分 布 容 积 (Vd=18.0~27.6L) 大 于 头 孢 哌 酮 的 分 布 容 积 (Vd=10.2~11.3L) 肌 肉 注 射 1.5g 头 孢 哌 酮 / 舒 巴 坦 (1g 头 孢 哌 酮 0.5g 舒 巴 坦 ) 后, 舒 巴 坦 和 头 孢 哌 酮 在 15 分 钟 至 2 小 时 血 清 浓 度 达 到 峰 值, 头 孢 哌 酮 和 舒 巴 坦 的 平 均 血 清 峰 浓 度 分 别 为 64.2μg/ml 和 19.0μg/ml 头 孢 哌 酮 和 舒 巴 坦 均 能 较 好 地 分 布 到 各 组 织 和 体 液, 包 括 胆 汁 胆 囊 皮 肤 阑 尾 输 卵 管 卵 巢 子 宫 和 其 他 组 织 及 体 液 中 无 证 据 表 明 注 射 头 孢 哌 酮 / 舒 巴 坦 复 方 制 剂 后 两 种 组 份 之 间 存 在 药 代 动 力 学 相 互 作 用 有 报 道, 头 孢 哌 酮 / 舒 巴 坦 多 剂 给 药 后 两 种 组 份 的 药 代 动 力 学 参 数 均 无 显 著 变 化, 每 8~ 第 14 页, 共 16 页
12 小 时 注 射 一 次 时 未 发 现 药 物 蓄 积 肝 功 能 障 碍 患 者 用 药 参 见 注 意 事 项 部 分 肾 功 能 障 碍 患 者 用 药 不 同 程 度 肾 功 能 障 碍 患 者 注 射 头 孢 哌 酮 / 舒 巴 坦 后, 舒 巴 坦 的 药 物 总 清 除 率 与 估 计 的 肌 酐 清 除 率 密 切 相 关 在 肾 功 能 衰 竭 患 者 中, 舒 巴 坦 的 半 衰 期 明 显 延 长 ( 在 两 项 研 究 中 分 别 平 均 为 6.9 小 时 和 9.7 小 时 ) 在 血 液 透 析 患 者 中, 舒 巴 坦 的 半 衰 期 药 物 总 清 除 率 和 表 观 分 布 容 积 均 发 生 了 明 显 改 变 未 观 察 到 头 孢 哌 酮 的 药 物 动 力 学 参 数 在 肾 功 能 衰 竭 患 者 中 有 显 著 差 异 老 年 患 者 用 药 在 伴 有 肾 功 能 障 碍 和 肝 功 能 受 损 的 老 年 人 群 中 进 行 了 头 孢 哌 酮 / 舒 巴 坦 的 药 物 动 力 学 参 数 的 研 究, 与 正 常 健 康 受 试 者 相 比, 在 这 些 患 者 中 舒 巴 坦 和 头 孢 哌 酮 均 显 示 出 半 衰 期 延 长, 药 物 清 除 减 少 和 表 观 分 布 容 积 增 加 舒 巴 坦 的 药 物 动 力 学 参 数 与 肾 功 能 的 损 害 程 度 高 度 相 关, 而 头 孢 哌 酮 的 药 物 动 力 学 参 数 则 与 肝 功 能 的 损 害 程 度 关 系 密 切 儿 童 用 药 在 儿 科 患 者 中 进 行 的 研 究 显 示, 与 成 人 数 据 相 比 头 孢 哌 酮 / 舒 巴 坦 各 成 份 的 药 物 动 力 学 参 数 无 明 显 改 变 舒 巴 坦 在 儿 童 中 的 半 衰 期 范 围 为 0.91 至 1.42 小 时, 头 孢 哌 酮 为 1.44 至 1.88 小 时 贮 藏 密 闭, 在 凉 暗 干 燥 处 保 存 包 装 模 制 抗 生 素 瓶,1 瓶 / 盒 有 效 期 24 个 月 执 行 标 准 中 国 药 典 2015 年 版 二 部 批 准 文 号 第 15 页, 共 16 页
国 药 准 字 H10960113 生 产 企 业 企 业 名 称 : 辉 瑞 制 药 有 限 公 司 生 产 地 址 : 辽 宁 省 大 连 市 大 连 经 济 技 术 开 发 区 大 庆 路 22 号 邮 政 编 码 :116600 电 话 号 码 :0411-88011000 传 真 号 码 :0411-87615444 产 品 咨 询 热 线 :800 810 0055( 座 机 拨 打 );400 610 0055( 手 机 拨 打 ) ( 工 作 时 间 : 周 一 至 周 五 9:00-12:00;13:00-18:00) 第 16 页, 共 16 页