CHEST 中 文 版 论 著 COPD COPD 患 者 骨 质 疏 松 症 的 患 病 率 及 其 严 重 程 度 Gary T. Ferguson, MD, FCCP; Peter M. A. Calverley, MD; Julie A. Anderson, MA; Christine R. Jenkins, MD; Paul W. Jones, MD; Lisa R. Willits, MSc; Julie C. Yates, BS; Jφrgen Vestbo, MD; and Bartolome Celli, MD, FCCP 背 景 和 目 的 骨 质 疏 松 症 在 COPD 患 者 中 很 常 见, 但 其 患 病 率 及 严 重 程 度 尚 不 清 楚 现 在 人 们 已 经 逐 渐 开 始 关 注 长 期 吸 入 皮 质 类 固 醇 激 素 (ICS) 治 疗 对 COPD 患 者 骨 密 度 的 影 响 本 文 旨 在 观 察 TORCH 研 究 中 长 期 使 用 激 素 治 疗 [ 包 括 单 独 使 用 氟 替 卡 松 (FP) 沙 美 特 罗 (SAL) 以 及 氟 替 卡 松 / 沙 美 特 罗 联 用 (SFC)] 对 中 重 度 COPD 患 者 骨 密 度 (BMD 值 ) 及 骨 折 情 况 的 影 响 方 法 采 用 随 机 双 盲 平 行 安 慰 剂 对 照 设 计 对 美 国 88 家 医 院 共 658 例 患 者 进 行 分 析 ( 该 658 例 患 者 为 TORCH 研 究 中 所 纳 入 的 全 世 界 6 184 例 患 者 中 的 一 部 分 ), 分 别 给 予 安 慰 剂 SAL (50 μg) FPT (500 μg) 及 SFC (SAL 50 μg / FP 500 μg), 每 天 2 次, 共 治 疗 3y 详 细 记 录 治 疗 前 及 治 疗 后 每 年 髋 关 节 及 腰 椎 的 BMD 值 以 及 创 伤 性 骨 折 和 非 创 伤 性 骨 折 的 发 生 率 结 果 治 疗 前 的 基 本 资 料 显 示 18% 男 性 和 30% 女 性 患 有 骨 质 疏 松 症, 经 BMD 检 测 后 发 现 有 42% 男 性 和 41% 女 性 患 有 骨 质 疏 松 症 43% 入 选 者 完 成 了 所 有 检 测 治 疗 3y 后 髋 关 节 及 腰 椎 的 BMD 值 改 变 很 小, 不 同 治 疗 组 之 间 并 未 观 察 到 显 著 差 异 ( 经 校 正 后 髋 骨 BMD 改 变 平 均 值 分 别 为 : 安 慰 剂 组 -3.1%, SAL 组 -1.7%, FP 组 -2.9%, SFC 组 -3.2% 相 应 腰 椎 改 变 分 别 为 : 安 慰 剂 组 0, SAL 组 1.5%, FP 组 -0.3%, SFC 组 -0.3%) 各 组 患 者 骨 折 发 生 率 均 较 低, 且 各 治 疗 组 间 骨 折 发 生 率 差 异 不 显 著 (5.1% ~ 6.3%) 结 论 COPD 患 者 骨 质 疏 松 症 患 病 率 较 高, 并 且 与 性 别 无 关 在 TORCH 研 究 中, ICS 治 疗 组 对 BMD 值 的 影 响 与 安 慰 剂 组 相 比 无 显 著 差 异 关 键 词 骨 密 度 (bone mineral density); 双 能 X 线 吸 收 (dual-energy x-ray absorption); 氟 替 卡 松 (fluticasone propionate); 吸 入 皮 质 类 固 醇 激 素 (inhaled corticosteroid); 长 效 β- 拮 抗 剂 (long-acting β-agonist); 口 服 皮 质 类 固 醇 激 素 (oral corticosteroid); 沙 美 特 罗 (salmeterol) 缩 略 语 BMD = bone mineral density; DEXA = dual-energy x-ray absorption; FP = fluticasone propionate; 300 论 著
ICS = inhaled corticosteroid; LABA = long-acting β-agonist; OCS = oral corticosteroid; SAL = salmeterol; SCS = systemic corticosteroid; SFC = salmeterol/fluticasone propionate combination; SGRQ = St. George Respiratory Questionnaire; TORCH = TOwards a Revolution in COPD Health 慢 性 阻 塞 性 肺 疾 病 (COPD) 是 慢 性 炎 症 引 起 的 肺 [1] [2,3] 部 疾 病, 可 以 影 响 到 其 他 器 官 有 证 据 提 示 COPD 患 者 骨 质 疏 松 症 的 患 病 率 非 常 高, 可 能 与 COPD 有 关 目 前 尚 不 清 楚 COPD 患 者 的 骨 质 疏 松 症 到 底 是 由 COPD 这 个 疾 病 本 身 所 致 的 系 统 损 害 引 起 的, 还 是 由 于 COPD 的 相 关 治 疗 药 物 引 起 的 口 [4] 服 皮 质 类 固 醇 激 素 (OCS) 与 骨 质 疏 松 症 的 相 关 性 已 经 引 起 了 学 者 对 吸 入 皮 质 类 固 醇 激 素 (ICS) 治 疗 的 [5] COPD 患 者 骨 质 疏 松 症 发 生 危 险 的 关 注 进 行 骨 密 度 (BMD 值 ) 检 测 的 患 者 数 量 较 少 病 情 较 轻 年 轻 患 者 占 多 数 缺 乏 特 殊 骨 并 发 症 的 详 细 信 息 等 另 外, 在 这 些 研 究 中, ICS 的 用 法 用 量 也 各 不 相 同, 单 独 使 用 长 效 支 气 管 扩 张 剂 对 COPD 患 者 BMD 的 长 期 影 响 也 不 确 定 本 项 研 究 旨 在 观 察 中 重 度 COPD 患 者 在 沙 美 特 罗 / 氟 替 卡 松 联 用 (SFC) 单 用 氟 替 卡 松 (FP) 和 沙 美 特 罗 (SAL) 治 疗 前 及 治 疗 3y 后 的 骨 密 度 及 骨 折 发 生 率, 并 与 TORCH 研 究 中 的 安 慰 剂 对 照 组 患 者 [13] [6] [7,8] 部 分 临 床 观 察 随 机 安 慰 剂 对 照 试 验 [9] 系 统 综 述 已 经 报 道 了 ICS 治 疗 与 骨 质 疏 松 症 的 发 生 [10~12] 危 险 相 关 但 是 还 有 一 部 分 随 机 对 照 试 验 却 没 有 发 现 类 似 相 关 性 这 些 研 究 各 有 其 局 限 性, 如 进 行 对 比 我 们 还 观 察 了 COPD 患 者 BMD 值 是 否 与 其 基 线 因 素 有 关, 并 评 价 经 BMD 检 测 发 现 的 骨 折 [13] 发 生 率 是 否 与 TORCH 研 究 中 所 有 安 全 人 群 相 似 材 料 和 方 法 From the Pulmonary Research Institute of Southeast Michigan (Dr. Ferguson), Livonia, MI; the Department of Medicine (Dr. Calverley), University Hospital Aintree, Liverpool, UK; the Respiratory Medicines Centre (Ms. Anderson and Ms. Willits), GlaxoSmithKline, Middlesex, UK; Woolcock Institute of Medical Research (Dr. Jenkins), Camperdown, NSW, Australia; the Division of Cardiac and Vascular Science (Dr. Jones), St. George s, University of London, London, UK; the Respiratory Medicines Centre (Ms. Yates), GlaxoSmith-Kline, Triangle Park, NC; the Department of Cardiology and Respiratory Medicine (Dr. Vestbo), Hvidovre Hospital, Hvidovre, Denmark; the North West Lung Centre (Dr. Vestbo), Wythenshawe Hospital, Manchester, UK; and the Pulmonary and Critical Care Division (Dr. Celli), Caritas St. Elizabeth s Medical Center, Tufts University School of Medicine, Boston, MA. Supported by GlaxoSmithKline grant No.SCO30003. Correspondence to: Gary T. Ferguson, MD, FCCP, Pulmonary Research Institute of Southeast Michigan, 28815 Eight Mile Rd,Suite 103, Livonia, MI 48152; e-mail: garytferguson@msn. com 综 观 研 究 设 计 地 点 和 入 选 患 者 [13,14] TORCH 研 究 的 设 计 和 分 析 详 见 相 关 论 文 TORCH 研 究 评 估 了 42 个 国 家 444 所 医 院 患 有 中 重 度 COPD 的 门 诊 患 者 美 国 88 家 医 院 进 行 了 BMD 检 查, 排 除 OCS 治 疗 及 长 期 氧 疗 的 患 者 所 有 患 者 均 签 署 知 情 同 意 书, 经 当 地 伦 理 审 查 委 员 会 批 准 遵 从 赫 尔 辛 基 宣 言 及 权 威 临 床 应 用 指 南 随 机 分 组 及 干 预 方 法 TORCH 研 究 是 多 中 心 随 机 双 盲 平 行 对 照 的 研 究, 入 选 者 被 随 机 分 配 到 安 慰 机 组 SAL (50 μg) 组 FP (500 μg) 组 或 SFC (SAL,50 μg /FP, 500 μg) 组, 通 过 吸 入 器 ( 干 粉 吸 入 器, 葛 兰 素 史 克 公 司, 英 国 伦 敦 ) 吸 入 药 物, 每 天 2 次, 治 疗 3y 基 线 数 据 www.chestjournal.org.cn CHEST 中 文 版 2010 年 9 月 第 7 卷 第 5 期 301
入 选 患 者 (n =658) 安 慰 剂 组 SAL,50 μg, 每 FP,500 μg, 每 SFC,50 / 500 μg, (n =164) 天 2 次 (n =166) 天 2 次 (n =163) 每 天 2 次 (n =165) 在 实 验 第 156 周 在 实 验 第 156 周 在 实 验 第 156 周 在 实 验 第 156 周 之 前 有 96 例 患 之 前 有 71 例 患 之 前 有 80 例 患 之 前 有 67 例 患 者 者 退 出 (59%) 者 退 出 (43%) 者 退 出 (49%) 退 出 (41%) 31 例 不 良 反 应 29 例 不 良 反 应 40 例 不 良 反 应 34 例 不 良 反 应 35 例 拒 绝 治 疗 31 例 拒 绝 治 疗 20 例 拒 绝 治 疗 19 例 拒 绝 治 疗 3 例 在 退 出 时 退 1 例 在 退 出 时 退 3 例 在 退 出 时 退 3 例 在 退 出 时 退 出 随 访 出 随 访 出 随 访 出 随 访 21 例 疗 效 不 佳 4 例 疗 效 不 佳 11 例 疗 效 不 佳 5 例 疗 效 不 佳 2 例 顺 应 性 差 2 例 顺 应 性 差 2 例 顺 应 性 差 2 例 顺 应 性 差 4 例 其 他 原 因 4 例 其 他 原 因 4 例 其 他 原 因 4 例 其 他 原 因 1 例 在 156 周 后 1 例 在 156 周 后 1 例 在 156 周 后 2 例 在 156 周 后 退 出 (< 1%) 退 出 (< 1%) 退 出 (< 1%) 退 出 (< 1%) 完 成 实 验 完 成 实 验 完 成 实 验 完 成 实 验 (n =67) (n =94) (n =82) (n =96) 图 1 骨 密 度 研 究 的 入 选 患 者 研 究 开 始 时, 获 取 详 细 的 药 物 治 疗 信 息, 尽 量 索 取 院 外 药 物 治 疗 记 录, 记 录 1y 前 所 用 药 物 [ICS OCS 长 效 β- 受 体 激 动 剂 (LABA)] 的 详 细 信 息 还 要 记 录 研 究 开 始 前 使 用 过 的 所 有 药 物 使 用 圣 乔 治 呼 吸 系 统 调 查 问 卷 (SGRQ) 评 价 患 [15] 者 的 活 动 水 平 结 果 和 随 访 本 研 究 结 果 中 的 全 髋 关 节 BMD 值 主 要 使 用 双 能 X 线 吸 收 法 骨 密 度 仪 (DEXA) 测 定 记 录 基 础 及 治 疗 1 2 3y 后 全 髋 关 节 和 L1 ~ L4 腰 椎 的 BMD 值 所 有 DEXA 扫 描 均 由 专 业 人 员 操 作, 以 电 子 格 式 发 送 给 临 床 服 务 公 司 (Bio-Imaging; Newtown, PA) 集 中 分 析, 由 此 保 证 DEXA 设 备 密 度 测 量 仪 的 质 量 和 检 测 标 准 每 年 均 对 所 有 实 验 点 的 BMD 仪 器 进 行 校 正, 以 保 证 检 测 数 据 的 准 确 性 生 产 厂 家 提 供 每 台 BMD 扫 描 仪 的 t 计 分 和 z 计 分 t 计 分 -2.5 定 义 为 骨 质 疏 松, t 计 分 为 -1.0 ~-2.5 定 义 为 [16,17] 骨 质 减 少 研 究 期 间, 如 果 t 计 分 -2.0, 或 BMD 显 著 降 低 ( 即 1y 以 后 8% 或 2y 以 后 10%), 应 传 真 告 知, 及 时 商 讨 整 个 研 究 过 程 中 应 密 切 观 察 患 者 的 骨 折 情 况, 一 旦 出 现 骨 折, 应 详 细 记 录, 包 括 具 体 位 置 外 伤 骨 折 还 是 非 外 伤 性 骨 折 非 外 伤 性 骨 折 定 义 为 跌 倒 所 致 的 骨 折 这 些 数 据 对 BMD 研 究 人 群 (n =658) 及 整 个 TORCH 研 究 中 所 有 安 全 人 群 (n = 6 184) ( 包 括 随 机 分 组 后 接 受 至 少 1 种 研 究 指 定 药 物 的 所 有 患 者 ) 记 录 整 个 实 验 过 程 中 使 用 药 物 的 详 细 信 息 统 计 分 析 302 论 著
关 于 BMD 研 究 人 群 样 本 量 的 效 力 计 算 结 果 来 自 [8] 早 先 长 期 ICS 治 疗 的 试 验 假 定 膝 BMD 的 标 准 差 波 动 差 值 为 0.035 g / cm 2, 每 组 纳 入 150 例 患 者 可 有 95% 以 上 的 效 力 以 检 出 0.015 g / cm 2 的 差 异 假 定 基 线 全 膝 骨 密 度 为 0.800 g / cm 2, 预 计 3 y 时 两 组 BMD 存 在 1.9% (0.015 / 0.800) 的 差 异 全 髋 关 节 和 腰 椎 BMD 值 采 用 相 应 基 线 数 据 的 对 数 表 示, 叙 明 分 析 采 用 重 复 测 量 的 协 方 差 分 析, 治 疗 组 为 解 释 变 量, 记 录 年 龄 性 别 吸 烟 史 基 础 BMD 的 对 数 BMI ( 持 续 记 录 ) 基 础 BMD 治 疗, 访 问 一 栏 填 协 变 量 采 用 同 一 协 方 差 分 析 模 型 分 析 全 髋 关 节 BMD 值 的 绝 对 改 变 值 经 1000 次 治 疗 后 计 算 骨 折 率, 用 近 年 治 疗 总 次 数 除 以 骨 折 总 次 数, 然 后 乘 以 1000 用 生 存 分 析 和 对 数 秩 检 验 分 析 每 组 第 1 次 骨 折 时 间, 以 吸 烟 状 态 划 分 采 用 Cox 风 险 比 例 模 型 进 行 相 关 分 析, 包 括 基 础 FEV 1 BMI 居 住 地 吸 烟 状 态 年 龄 和 性 别 等 协 变 量 所 有 数 据 采 用 数 据 分 析 软 件 包 (SAS 8.2, UNIX; SAS Institute; Cary, NC; UNIX platform) 进 行 分 析 结 果 表 1 BMD 研 究 人 群 的 人 口 统 计 学 及 基 本 特 征 特 点 安 慰 剂 组 SAL 组 FP 组 SFC 组 合 计 (n =164) (n =166) (n = 163) (n = 165) (n =658) 年 龄 / 岁 65 (8) 65 (8) 66 (8) 65 (9) 65 (8) 男 性 86 (52) 99 (60) 89 (55) 108 (65) 382 (58) 目 前 吸 烟 者 69 (42) 71 (43) 71 (44) 66 (40) 277 (42) 基 线 期 曾 使 用 支 气 管 扩 张 剂 治 疗,FEV 1 /L 1.20 (0.49) 1.22 (0.43) 1.15 (0.39) 1.23 (0.47) 1.20 (0.45) 使 用 支 气 管 扩 张 剂 治 疗 后,FEV 1 /% 预 计 值 44 (14) 45 (14) 44 (13) 44 (13) 44 (13) BMI / kg m -2 26.2 (6.6) 27.2 (6.2) 26.8 (5.7) 26.8 (6.3) 26.7 (6.2) 前 1 年 病 情 恶 化 81 (49) 76 (46) 84 (52) 74 (45) 315 (48) SGRQ 等 级 计 分 64.8 (21.1) 64.6 (17.9) 67.5 (21.4) 65.7 (19.6) 65.7 (20.0) (2,3) ICS 治 疗 98 (60) 81 (49) 77 (47) 81 (49) 337 (51) (2,3) OCS 治 疗 47 (29) 43 (26) 52 (32) 49 (30) 191 (29) 研 究 期 间 接 受 SCS 治 疗 接 受 SCS 治 疗 的 受 试 者 84 (51) 87 (52) 82 (50) 76 (46) 329 (50) 疗 程 / 总 次 数 226 217 234 185 862 (1,4) 持 续 时 间 46 (72) 52 (121) 43 (60) 60 (118) 50 (96) 实 验 开 始 前 使 用 二 磷 酸 盐 17 (10) 8 (5) 13 (8) 9 (5) 47 (7) 男 性 3 (3) 1 3 (3) 3 (3) 10 (3) 女 性 14 (18) 7 (10) 10 (14) 6 (11) 37 (13) 实 验 开 始 前 使 用 其 他 治 疗 BMD 药 物 42 (26) 38 (23) 37 (23) 34 (21) 151 (23) 男 性 8 (9) 12 (12) 8 (9) 4 (4) 32 (8) 女 性 34 (44) 26 (39) 29 (39) 30 (53) 119 (43) 实 验 期 间 使 用 二 磷 酸 盐 14 (9) 17 (10) 23 (14) 21 (13) 75 (11) 男 性 6 (7) 7 (7) 9 (10) 9 (8) 31 (8) 女 性 8 (10) 10 (15) 14 (19) 12 (21) 44 (16) 在 研 究 期 间 开 始 使 用 其 他 BMD 治 疗 药 物 13 (8) 17 (10) 12 (7) 16 (10) 58 (9) 男 性 6 (7) 7 (7) 3 (3) 6 (6) 22 (6) 女 性 7 (9) 10 (15) 9 (12) 10 (18) 36 (13) 均 数 ( 标 准 差 ); 例 数 (%); (3) 入 选 研 究 前 12 mo 使 用 药 物 治 疗 ; (4) 表 示 至 少 服 用 1 个 疗 程 的 治 疗 药 物 www.chestjournal.org.cn CHEST 中 文 版 2010 年 9 月 第 7 卷 第 5 期 303
表 2 BMD 研 究 人 群 的 基 础 BMD 值 基 线 BMD 值 安 慰 剂 组 SAL 组 FP 组 SFC 组 合 计 (n =164) (n =166) (n =163) (n =165) (n =658) 髋 骨 /g cm -2 0.85 (0.17) 0.89 (0.17) 0.85 (0.17) 0.91 (0.19) 0.88 (0.17) 脊 椎 /g cm -2 1.00 (0.19) 1.04 (0.22) 0.99 (0.20) 1.03 (0.23) 1.02 (0.21) 髋 骨 / t 计 分 -1.26 (1.23) -0.98 (1.25) -1.26 (1.14) -0.92 (1.28) -1.08 (1.23) 脊 椎 / t 计 分 -1.10 (1.56) -0.77 (1.81) -1.19 (1.57) -0.77 (1.84) -0.96 (1.70) 骨 质 疏 松 症, 髋 骨 或 脊 椎 BMD 37 (23) 35 (21) 44 (28) 31 (19) 147 (23) 检 测 t 计 分 <-2.5 男 性 11 (13) 17 (18) 20 (23) 18 (17) 66 (18) 女 性 26 (33) 18 (27) 24 (34) 13 (23) 81 (30) 骨 质 疏 松 症, 髋 骨 或 脊 椎 t 计 分 < 73 (45) 63 (39) 68 (43) 68 (41) 272 (42) -1.0 并 且 -2.5 男 性 43 (51) 39 (40) 39 (44) 39 (36) 160 (42) 女 性 30 (38) 24 (36) 29 (41) 29 (51) 112 (41) 骨 质 疏 松 症 或 骨 质 缺 乏 症 髋 骨 或 110 (67) 98 (60) 112 (70) 99 (60) 419 (65) 脊 椎 t 计 分 <-1.0 男 性 54 (64) 56 (58) 59 (67) 57 (53) 226 (60) 女 性 56 (72) 42 (64) 53 (75) 42 (74) 193 (71) 均 数 ( 标 准 差 ); 例 数 (%) 骨 密 度 研 究 的 入 选 患 者 数 量 为 658 例 ( 即 为 所 有 美 国 患 者 的 47%) ( 图 1), 所 有 治 疗 组 患 者 的 年 龄 性 别 FEV 1 BMI 及 研 究 开 始 前 1y 病 情 恶 化 需 要 使 用 抗 生 素 和 ( 或 )OCS 治 疗 或 需 要 住 院 治 疗 的 次 数 等 基 本 资 料 无 差 异 患 者 活 动 等 级 ( 用 SGRQ 活 动 计 分 ) 接 受 ICS OCS 二 磷 酸 盐 或 其 他 BMD 药 物 ( 钙 维 生 素 D, 激 素 替 代 治 疗 ) 治 疗 情 况 等 基 础 数 据 也 相 似 大 约 半 数 患 者 接 受 全 身 性 糖 皮 质 激 素 (SCS) 治 疗 ( 表 1) 43% 患 者 完 成 了 所 有 检 测 骨 质 疏 松 症 和 骨 质 缺 乏 症 的 发 生 率 入 选 患 者 基 线 数 据 中 整 体 骨 质 疏 松 症 和 骨 质 缺 乏 症 的 发 生 率 较 高 (65%) 女 性 骨 质 疏 松 症 发 生 率 (30%) 高 于 男 性 (18%) 而 骨 质 缺 乏 症 男 性 (42%) 和 女 性 (41%) 相 似 ( 表 2) 全 髋 关 节 BMD 值 各 组 基 础 髋 关 节 BMD 值 无 差 异 ( 表 2) BMD 值 在 整 个 研 究 过 程 中 改 变 较 小 药 物 治 疗 组 与 安 慰 剂 组 3y 后 BMD 值 的 改 变 无 显 著 差 异 ( 表 3, 图 2A) 除 外 研 究 中 任 何 时 间 使 用 二 磷 酸 盐 治 疗 的 患 者, 对 研 究 结 果 并 不 会 产 生 任 何 影 响 对 完 成 3y 研 究 的 患 者 进 行 分 析, 除 外 中 途 退 出 者, 并 提 供 3y 的 治 疗 药 物 整 个 实 验 过 程 中 药 物 治 疗 组 与 安 慰 剂 组 的 BMD 值 无 显 著 差 异 ( 图 2B) 腰 椎 BMD 值 各 组 患 者 的 基 础 腰 椎 BMD 值 无 显 著 差 异, 并 且 在 整 个 实 验 过 程 中 BMD 值 的 改 变 也 很 小, 3y 后 药 物 治 疗 组 与 安 慰 剂 组 BMD 值 无 显 著 差 异 ( 表 2, 图 3A) 与 全 髋 关 节 BMD 值 的 检 测 一 样, 我 们 除 外 研 究 过 程 中 使 用 二 磷 酸 盐 的 患 者, 仅 分 析 完 成 了 整 个 3y 研 究 ( 图 3B) 的 患 者, 这 种 分 析 方 法 对 实 验 结 果 无 影 响 药 物 治 疗 与 基 线 因 素 之 间 的 相 互 作 用 304 论 著
药 物 治 疗 与 年 龄 吸 烟 状 态 FEV 1 占 预 计 值 的 百 分 比 性 别 BMI 基 础 BMD 值 ( 以 便 观 察 全 髋 关 节 或 腰 椎 BMD 值 改 变 ) 等 因 素 之 间 无 相 互 作 用 综 合 分 析 未 发 现 各 治 疗 组 BMD 值 具 有 显 著 差 异, 故 我 们 汇 集 了 所 有 各 组 的 数 据, 用 于 进 一 步 分 析 髋 关 节 BMD 值 与 若 干 潜 在 预 测 变 量 之 间 的 关 系 与 未 接 受 骨 质 疏 松 药 物 治 疗 的 患 者 相 比, 接 受 药 物 治 疗 的 骨 质 疏 松 症 患 者 的 BMD 值 明 显 改 善, 3y 约 改 善 4% 未 经 校 正 的 数 据 显 示 BMI 和 基 础 BMD 值 较 高 会 导 致 整 个 研 究 过 程 中 BMD 值 降 低 较 少, 校 正 年 龄 性 别 后 并 无 统 计 学 意 义 分 析 所 有 基 线 数 据 后 发 现, BMD 值 改 变 与 吸 烟 年 龄 性 别 FEV 1 占 预 计 值 的 百 分 比 活 动 等 级 计 分 病 情 恶 化 研 究 开 始 前 1y 使 用 OCS 或 ICS 之 间 仍 无 显 著 相 关 性 骨 折 发 生 率 TORCH 安 全 人 群 的 基 线 特 征 见 表 4, 安 全 人 群 的 骨 折 发 生 率 类 型 及 位 置 见 表 5 少 数 患 者 发 生 1 次 或 多 次 骨 折 (5.1% ~ 6.3%), 与 药 物 治 疗 组 相 比 人 群 危 险 率 和 平 均 骨 折 率 相 似 各 治 疗 组 非 创 伤 性 骨 折 的 发 生 均 少 于 创 伤 性 骨 折 各 治 疗 组 之 间 骨 折 类 型 未 见 明 显 差 异 脊 柱 骨 折 是 最 常 见 的 非 创 伤 性 骨 折, 而 创 伤 性 骨 折 主 要 是 手 足 和 四 肢 骨 折 对 数 轶 检 验 显 示 各 治 疗 组 第 1 次 骨 折 的 时 间 或 第 1 次 非 创 伤 性 骨 折 或 创 伤 性 骨 折 无 明 显 差 异 ( 表 5) 应 用 Cox 比 例 风 险 模 型 分 析 得 出 相 似 的 结 果 骨 密 度 研 究 中 骨 折 患 者 的 数 量 较 少 骨 密 度 研 究 人 群 中 骨 折 患 者 比 例 及 骨 折 类 型 与 TORCH 安 全 人 群 中 观 察 的 结 果 相 似 骨 质 疏 松 症 和 骨 质 缺 乏 症 的 治 疗 在 研 究 开 始 之 前, 在 BMD 研 究 中 有 7% 患 者 接 受 了 二 磷 酸 盐 治 疗, 23% 接 受 其 他 BMD 药 物 治 疗, 以 防 止 BMD 值 减 少 女 性 接 受 BMD 药 物 治 疗 的 比 例 高 于 男 性 ( 表 1) 研 究 期 间 有 11% 的 患 者 使 用 二 磷 酸 盐 治 疗, 9% 的 患 者 应 用 其 他 BMD 药 物 治 疗, 表 3 BMD 研 究 人 群 3y 后 的 BMD 值 改 变 BMD 改 变 安 慰 剂 组 SAL 组 FP 组 SFC 组 (n = 164) (n =166) (n = 163) (n = 165) 髋 骨 分 析 病 例 数 94 115 119 131 第 3 年 校 正 髋 骨 BMD 改 变 平 均 值 / g cm -2-0.026-0.014-0.025-0.025 第 3 年 校 正 髋 骨 BMD 百 分 数 -3.1-1.7-2.9-3.2 药 物 治 疗 组 与 安 慰 剂 组 的 差 异 ( 百 分 比 差 值 ) 1.4 0.2-0.1 95%CI -0.4 ~ 3.2-1.7 ~ 2.0-1.9 ~ 1.7 P 值 0.134 0.853 0.885 腰 椎 分 析 病 例 数 94 114 117 131 第 3 年 校 正 髋 骨 BMD 改 变 平 均 值 / g cm -2 0.001 0.017-0.004-0.003 第 3 年 校 正 髋 骨 BMD 百 分 数 0.0 1.5-0.3-0.3 药 物 治 疗 组 与 安 慰 剂 组 的 差 异 ( 百 分 比 差 值 ) 1.5-0.3-0.3 95%CI -0.2 ~ 3.2-2.0 ~ 1.4-1.9 ~ 1.3 P 值 0.084 0.685 0.711 经 校 正 吸 烟 状 态 年 龄 性 别 BMI 基 础 BMD 治 疗 基 础 BMD log 值 随 访 基 础 随 访 BMD log 值 治 疗 随 访 治 疗 等 数 据 后, 进 行 重 复 测 量 分 析 BMD 研 究 人 群 治 疗 3y 后 BMD 值 的 改 变 包 括 所 有 接 受 基 线 和 1 种 治 疗 药 物 评 估 的 患 者 www.chestjournal.org.cn CHEST 中 文 版 2010 年 9 月 第 7 卷 第 5 期 305
总 髋 骨 BMD 值 平 均 改 变 率 /% A 1 安 慰 剂 SAL FP SFC 0-2 - 4 病 例 数 安 慰 剂 161 87 72 52 SAL 162 105 82 78 FP 158 112 80 65 SFC 162 118 95 82 B 1 0 治 疗 ) 与 BMD 值 之 间 相 关 性 的 研 究, 本 项 研 究 有 3 个 重 要 发 现 首 先, COPD 患 者 骨 质 疏 松 症 和 骨 质 缺 乏 症 的 发 生 率 非 常 高, 并 且 与 性 别 无 关 ; 其 次, 在 为 期 3y 的 研 究 中, 安 慰 剂 组 与 各 药 物 治 疗 组 之 间 在 BMD 值 或 骨 折 的 发 生 率 方 面 并 无 统 计 学 意 义 或 临 床 显 著 差 异 ; 第 三, 尽 管 入 选 的 这 部 分 患 者 参 加 了 临 床 BMD 值 研 究, 但 是 其 骨 质 疏 松 症 和 骨 质 缺 乏 症 的 诊 断 率 及 治 疗 率 仍 较 低 COPD 和 BMD 值 TORCH 研 究 人 员 统 计 的 骨 质 疏 松 症 和 骨 质 缺 乏 - 2 A 2 安 慰 剂 SAL FP SFC - 4 0 48 108 158 t /wk 病 例 数 安 慰 剂 52 47 49 52 SAL 78 69 70 78 FP 65 60 59 65 SFC 82 75 71 82 图 2 全 程 参 与 研 究 的 所 有 患 者 (A) 及 完 成 3y 治 疗 患 者 (B) 的 总 髋 骨 BMD 值 平 均 改 变 率 竖 线 代 表 均 数 标 准 误 总 髋 骨 BMD 值 平 均 改 变 率 /% 0-2 病 例 数 安 慰 剂 160 88 72 50 SAL 160 104 81 76 FP 157 110 77 63 SFC 163 119 96 81 B 2 同 样, 接 受 治 疗 的 患 者 也 是 女 性 多 于 男 性 ( 表 1) 在 研 究 开 始 前 全 球 安 全 人 群 中 只 有 2% 的 患 者 接 受 二 磷 酸 盐 治 疗, 8% 接 受 其 他 BMD 药 物 治 疗 在 研 究 过 程 中, 另 有 3% 的 患 者 开 始 使 用 二 磷 酸 盐 治 疗, 4% 的 患 者 接 受 其 他 BMD 药 物 治 疗 ( 表 4) 同 样, 女 性 接 受 二 磷 酸 盐 和 其 他 BMD 药 物 治 疗 的 比 例 远 远 高 于 男 性 ( 表 4) 讨 论 TORCH 研 究 是 首 个 前 瞻 性 探 讨 COPD 患 者 长 期 使 用 药 物 治 疗 (ICS 联 合 吸 入 性 LABA 或 者 各 药 单 独 0-2 0 48 108 158 t /wk 病 例 数 安 慰 剂 50 45 48 50 SAL 76 67 69 76 FP 63 58 56 63 SFC 81 74 72 81 图 3 全 程 参 与 研 究 的 所 有 患 者 (A) 及 完 成 3y 治 疗 患 者 (B) 的 腰 椎 BMD 值 平 均 改 变 率 竖 线 代 表 均 数 标 准 误 306 论 著
表 4 TORCH 研 究 中 安 全 人 群 的 基 本 特 点 及 统 计 数 据 特 征 安 慰 剂 组 SAL 组 FP 组 SFC 组 合 计 (n = 1 544) (n = 1 542) (n = 1 552) (n = 1 546) (n = 6 184) 年 龄 / 岁 65 (8) 65 (8) 65 (8) 65 (8) 65 (8) 男 性 1175 (76) 1176 (76) 1169 (75) 1164 (75) 4684 (76) 目 前 吸 烟 者 664 (43) 657 (43) 666 (43) 667 (43) 2 654 (43) 基 线 期 使 用 支 气 管 扩 张 剂 1.23 (0.45) 1.21 (0.43) 1.23 (0.44) 1.23 (0.46) 1.23 (0.44) 治 疗, FEV 1 /L 使 用 支 气 管 扩 张 剂 治 疗 后, 44 (12) 44 (13) 45 (13) 45 (14) 44 (13) FEV 1 /% 预 计 值 BMI / kg m -2 25.5 (5.2) 25.4 (5.2) 25.3 (5.1) 25.4 (5.3) 25.4 (5.2) 前 1 年 病 情 恶 化 887 (57) 865 (56) 897 (58) 866 (56) 3 515 (57) (1,3) SGRQ 等 级 计 分 62.3 (20.6) 63.6 (19.5) 63.5 (20.0) 62.7 (19.9) 63.0 (19.9) (2,4) ICS 治 疗 815 (53) 712 (46) 739 (48) 745 (48) 3 011 (49) (2,4) OCS 治 疗 332 (22) 303 (20) 313 (20) 321 (21) 1 269 (21) 实 验 开 始 前 使 用 二 磷 酸 盐 36 31 35 28 130 男 性 6 8 9 5 (< 1) 28 女 性 30 (8) 23 (6) 26 (7) 23 (6) 102 (7) 实 验 开 始 前 使 用 其 他 112 (7) 115 (7) 113 (7) 131 (8) 71 (8) BMD 治 疗 药 物 男 性 19 23 20 21 83 女 性 93 (25) 92 (25) 93 (24) 110 (29) 388 (26) 实 验 期 间 开 始 使 用 二 磷 酸 盐 38 50 (3) 48 (3) 58 (4) 194 (3) 男 性 13 18 19 28 78 女 性 25 (7) 32 (9) 29 (8) 30 (8) 116 (8) 实 验 期 间 开 始 使 用 其 他 治 疗 57 (4) 56 (4) 59 (4) 68 (4) 240 (4) BMD 药 物 男 性 26 24 20 31 (3) 101 女 性 31 (8) 32 (9) 39 (10) 37 (10) 139 (9) 表 中 数 值 以 均 数 ( 标 准 差 ) 表 示 ; 表 中 数 值 以 例 数 (%) 表 示 ; (3) 以 下 分 组 人 群 的 健 康 结 果 : 对 照 组 n = 1 183,SAL 组 n = 1181,FP 组 n = 1 186,SFC 组 n =1 174, 总 计 n =4724; (4) 研 究 开 始 前 12 mo 使 用 药 物 治 疗 者 症 患 病 率 高 于 其 他 关 于 COPD 患 者 骨 质 疏 松 症 和 骨 质 [2,3] 缺 乏 症 患 病 率 的 研 究 另 外, 这 部 分 经 肺 功 能 测 定 诊 断 为 COPD 的 患 者, 经 校 正 年 龄 和 性 别 后, FEV 1 降 低 与 BMD 值 之 间 并 无 相 关 性 这 与 以 [3,18,19] 前 的 几 项 横 断 面 研 究 不 同, 这 些 研 究 显 示 骨 质 疏 松 症 与 COPD 的 严 重 程 度 相 关, 研 究 结 果 的 矛 盾 可 能 与 试 验 方 法 不 同 有 关, 有 些 流 行 病 学 研 究 数 据 是 基 于 人 群 的 研 究 以 及 临 床 资 料 的 获 得, 而 不 是 根 据 肺 功 能 诊 断 COPD 的 严 重 程 度 另 外, 还 可 能 是 由 于 我 们 的 研 究 缺 少 轻 度 COPD 患 者 重 要 的 是, 对 干 扰 因 素 的 校 正 不 是 基 于 流 行 病 学 研 究 数 据 在 TORCH 研 究 中, 与 安 慰 剂 组 相 比, ICS 单 [13] 独 治 疗 或 联 合 LABA 3 y 后 对 BMD 值 无 显 著 影 响 既 往 关 于 COPD 患 者 BMD 的 长 期 研 究 结 果 并 不 一 致 肺 部 健 康 研 究 Ⅱ [8] 发 现, 曲 安 奈 德 吸 入 治 疗 3y 后 股 骨 颈 BMD 值 与 安 慰 剂 组 相 比 有 所 降 低 (2%) [12] 另 外, 欧 洲 呼 吸 学 会 COPD ( 或 EUROSCOP) 试 验 发 现, 布 地 奈 德 吸 入 治 疗 3y 后 股 骨 或 腰 椎 BMD 值 与 安 慰 剂 组 相 比 无 显 著 差 异 一 则 纳 入 14 项 研 究 的 www.chestjournal.org.cn CHEST 中 文 版 2010 年 9 月 第 7 卷 第 5 期 307
[20] 荟 萃 分 析 认 为, COPD 患 者 和 哮 喘 患 者 长 期 使 用 ICS 对 BMD 值 无 影 响 我 们 经 过 3y 的 研 究 结 果 支 持 这 个 结 论 TORCH 研 究 与 肺 部 健 康 研 究 Ⅱ 结 果 的 差 异 可 能 因 实 验 方 法 不 同 所 致 肺 部 健 康 研 究 Ⅱ [21] 使 用 的 是 氟 化 皮 质 醇 激 素, 更 容 易 引 起 全 身 损 害 另 外, TORCH 研 究 报 道 了 所 有 患 者 的 BMD 数 据, 不 管 其 是 否 完 成 3y 实 验 而 肺 部 健 康 研 究 Ⅱ 仅 报 道 了 完 成 整 个 研 究 的 患 者 数 据 对 TORCH 研 究 中 完 成 实 验 的 患 者 进 行 数 据 分 析 对 我 们 的 结 果 无 影 响 TORCH 研 究 显 示 使 用 二 磷 酸 盐 治 疗 骨 质 疏 松 对 BMD 值 有 强 影 响 尽 管 骨 质 疏 松 症 患 病 率 高, 应 该 积 极 治 疗, 开 始 时 却 仅 一 小 部 分 骨 质 疏 松 症 患 者 接 受 了 二 磷 酸 盐 或 其 他 药 物 治 疗, 在 研 究 过 程 中 也 并 不 接 受 治 疗 这 表 明 应 该 提 高 COPD 患 者 对 骨 质 疏 松 症 诊 断 和 治 疗 重 要 性 的 认 识 COPD 和 骨 折 长 期 使 用 SCS 会 导 致 骨 质 疏 松 症 降 低 BMD [4,22] 值, 与 骨 折 危 险 性 增 加 有 关 这 类 骨 折 很 重 表 5 整 个 实 验 过 程 中 TORCH 研 究 的 安 全 人 群 骨 折 诊 断 骨 折 安 慰 剂 组 SAL 组 FP 组 SFC 组 (n =1 544) (n =1 542) (n = 1 552) (n =1 546) 所 有 骨 折 骨 折 患 者 57 (4) 61 (4) 65 (4) 78 (5) 骨 折 总 数 61 72 72 83 每 1 000 治 疗 年 的 骨 折 率 19 20 20 22 3y 内 可 能 的 骨 折 数 /%(HR;P 值 ) 5.1 5.1 (0.995;0.98) 5.4 (1.056;0.77) 6.3 (1.223;0.25) 非 外 伤 性 骨 折 骨 折 患 者 20 29 21 21 骨 折 总 数 20 34 23 22 3y 内 可 能 的 骨 折 数 /% (HR;P 值 ) 1.8 2.5 (1.353;0.30) 1.7 (0.969;0.92) 1.7 (0.931;0.82) (3) 骨 折 部 位 髋 骨 0 2 (0.1) 2 (0.1) 0 腕 骨 2 (0.1) 2 (0.1) 0 1 (0.1) 脊 椎 7 (0.5) 12 (0.8) 7 (0.5) 7 (0.5) 肋 骨 6 (0.4) 8 (0.5) 4 (0.3) 3 (0.2) 其 他 5 (0.3) 7 (0.5) 9 (0.6) 10 (0.6) 外 伤 性 骨 折 骨 折 患 者 39 (3) 37 45 (3) 58 (4) 骨 折 总 数 41 38 49 61 3y 内 可 能 的 骨 折 数 /% (HR;P 值 ) 3.5 3.1 (0.878;0.57) 3.7 (1.068;0.76) 4.7 (1.328;0.17) (3) 骨 折 部 位 髋 骨 5 (0.3) 6 (0.4) 8 (0.5) 7 (0.5) 腕 骨 5 (0.3) 2 (0.1) 11 (0.7) 3 (0.2) 脊 椎 1 (0.1) 4 (0.4) 2 (0.1) 5 (0.3) 肋 骨 9 (0.6) 8 (0.5) 10 (0.6) 15 (1.0) 其 他 21 (1.4) 17 (1.1) 17 (1.1) 30 (1.9) 除 非 另 有 说 明, 表 中 数 值 以 例 数 (%) 表 示,HR 为 危 险 比 Kaplan-Meier 概 率 ; 相 对 于 安 慰 剂 的 HR, 关 于 第 1 次 骨 折 的 时 间 (HR < 1 提 示 活 动 臂 骨 折 的 概 率 较 低 ); (3) 患 者 不 止 一 处 骨 折 308 论 著
要, 因 为 老 年 人 髋 骨 骨 折 的 1y 病 死 率 可 超 过 25% [23] 使 用 ICS 与 骨 折 之 间 的 关 系 尚 不 清 楚 有 数 项 观 察 性 横 断 面 研 究 报 道 了 呼 吸 系 统 疾 病 患 者 使 用 ICS 与 骨 [7] 折 发 生 的 关 系, 另 外 一 些 研 究 在 校 正 了 SCS 的 使 [24] 用 以 后 认 为 骨 折 的 发 生 与 药 物 治 疗 剂 量 有 关 然 [11,25] 而 还 有 一 些 研 究 认 为 无 关, 特 别 是 在 校 正 SCS [26] 或 其 他 并 发 症 后 一 项 系 统 性 综 述 回 顾 性 分 析 了 一 部 分 哮 喘 或 COPD 患 者, 发 现 常 规 剂 量 ICS 治 疗 2 或 3y 对 脊 柱 骨 折 无 影 响 TORCH 研 究 数 据 显 示 单 独 使 用 ICS 或 联 合 LABA 治 疗, 不 会 对 整 体 骨 折 非 创 伤 性 骨 折 或 创 伤 性 骨 折 产 生 影 响 这 些 结 果 与 其 他 一 些 比 较 ICS 单 独 或 联 合 LABA 治 疗 与 安 慰 剂 组 [27~29] 对 骨 折 影 响 的 前 瞻 性 研 究 所 得 出 的 结 果 一 致 尽 管 如 此, 分 析 TORCH 研 究 的 病 例 发 现, 外 伤 对 [30] 骨 折 的 影 响 远 高 于 BMD 值 的 改 变 对 骨 折 的 影 响 本 项 研 究 的 局 限 性 我 们 关 于 BMD 值 的 研 究 基 于 肺 部 健 康 研 究 Ⅱ [8], 有 助 于 评 价 BMD 值 随 时 间 推 移 的 动 态 改 变 我 们 的 研 究 中 只 有 43% 的 受 试 者 全 程 参 与 试 验, 中 途 退 出 的 患 者 可 能 会 影 响 3y 内 BMD 值 检 测 的 变 化 研 究 中 治 疗 组 不 同 的 患 者 退 出 比 例 也 可 能 影 响 结 果 但 是 有 些 患 者 中 途 退 出 不 是 因 为 骨 骼 疾 病, 所 以 我 们 的 研 究 结 果 仍 显 示 药 物 治 疗 可 能 不 会 引 起 骨 骼 问 题 另 外, 校 正 后 的 数 据 可 能 会 影 响 实 验 结 果 ( 例 如 年 龄 或 疾 病 的 严 重 程 度 ) 对 全 程 参 与 研 究 的 患 者 进 行 分 析 发 现, 中 途 退 出 病 例 可 能 不 会 对 结 果 产 生 影 响 另 外 一 个 可 能 的 局 限 性 是 采 用 其 他 研 究 者 报 道 的 不 良 事 件 来 判 断 安 全 人 群 的 骨 折 因 为 没 有 进 行 全 身 的 放 射 学 检 查 且 临 床 症 状 不 明 显 的 脊 柱 骨 折 很 常 见, 所 以 在 整 个 研 究 过 程 中 可 能 不 会 发 现 脊 柱 骨 折 我 们 在 研 究 中 特 别 注 意 骨 折 情 况, 并 定 期 记 录 骨 折 详 细 信 息, 旨 在 使 这 一 局 限 性 降 至 最 低 尽 管 通 过 X 线 摄 片 检 查 会 提 高 所 有 治 疗 组 脊 柱 骨 折 的 绝 对 值, 研 究 中 各 治 疗 组 间 的 骨 折 情 况 仍 无 明 显 差 异 如 果 以 TORCH 研 究 为 基 础, 即 从 美 国 BMD 研 究 人 群 的 数 据 外 推 到 国 际 人 群 可 能 会 有 一 定 的 局 限 性, 如 TORCH 研 究 中 女 性 比 例 较 高 BMD 研 究 人 群 中 骨 质 疏 松 症 的 治 疗 药 物 使 用 等 尽 管 如 此, 大 多 数 人 口 统 计 特 点 和 骨 密 度 研 究 结 果 及 整 个 TORCH 队 列 研 究 安 全 性 数 据 大 部 分 还 是 有 共 同 点 的 ( 表 1), 提 示 这 些 数 据 可 以 运 用 到 更 多 人 群 中 最 后, 我 们 的 研 究 只 进 行 了 3y, 如 果 时 间 更 长 一 些 也 许 会 观 察 到 BMD 值 的 改 变 结 论 我 们 的 研 究 发 现 COPD 患 者 ( 无 论 男 性 女 性 ) 骨 质 疏 松 症 和 骨 质 缺 乏 症 的 发 生 率 较 高 因 为 骨 质 疏 松 症 和 骨 质 缺 乏 症 是 可 以 治 疗 的 疾 病, 所 以 应 该 重 视 对 该 类 疾 病 的 治 疗 TORCH 研 究 证 实 经 干 预 性 治 疗 3y 后, 与 安 慰 剂 组 相 比, SFC 及 其 各 组 分 对 BMD 值 的 影 响 均 不 明 显 ( 高 莹 慧 译 何 权 瀛 校 ) 参 考 文 献 1 Agusti AG. Respir Med 2005;99:670 682 2 Sin DD, et al. Am J Med 2003;114:10 14 3 De Vries F, et al. Eur Respir J 2005;25:879 884 4 Adinoff AD, et al. N Engl J Med 1983;309:265 268 5 Gross NJ. Curr Opin Pulm Med 2001;7:84 92 6 Hubbard R, et al. Chest 2006;130:1082 1088 7 Lee TA, et al. Am J Respir Crit Care Med 2004;169:855 859 8 Lung Health Study Research Group. N Engl J Med 2000;343: 1902 1909 9 Richy F, et al. Osteoporos Int 2003;14:179 190 10 Pauwels RA, et al. N Engl J Med 1999;340:1948 1953 11 Johannes CB, et al. Chest 2005;127:89 97 12 Johnell O, et al. Eur Respir J 2002;19:1058 1063 13 Calverley PMA, et al. N Engl J Med 2007;356:775 789 14 Vestbo J, TORCH Study Group. Eur Respir J 2004;24:206 210 15 Jones PW. Thorax 2001;56:880 887 16 World Health Organization Scientific Group. Prevention and management of osteoporosis. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2003; World Health Organization Tech- www.chestjournal.org.cn CHEST 中 文 版 2010 年 9 月 第 7 卷 第 5 期 309
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