1258 赖 四 海, 等 放 大 内 镜 结 合 窄 带 成 像 对 胃 黏 膜 不 典 型 增 生 检 出 率 的 影 响 isbeterthan WLEintheobservationofsmalgastricmucosallesion.ME NBIcanimprovebiopsyaccura

中 华 肿 瘤 防 治 杂 志 2015 年 8 月 第 22 卷 第 16 期 CHINJCANCERPREV TREAT,August2015,Vol.22 No.16 1257 流 行 病 学 研 究 / 论 著 放 大 内 镜 结 合 窄 带 成 像 对 胃 黏 膜 不 典 型 增 生 检 出 率 的 影 响 赖 四 海 吴 建 维 陈 小 燕 邹 伟 清 林 丽? 深 圳 市 第 八 人 民 医 院 南 方 医 科 大 学 附 属 深 圳 宝 安 医 院 消 化 内 科, 广 东 深 圳 518101 摘 要 目 的 探 讨 放 大 内 镜 (magnifyingendoscopy,me) 结 合 窄 带 成 像 (narrowbandimaging,nbi) 技 术 对 提 高 胃 黏 膜 不 典 型 增 生 检 出 的 临 床 价 值 方 法 选 取 2011 01 01-2013 12 31 深 圳 市 第 八 人 民 医 院 行 普 通 白 光 内 镜 (whitelight endoscopy,wle) 检 查 发 现 胃 黏 膜 形 态 色 泽 异 常 的 患 者 284 例 作 为 研 究 对 象, 分 为 观 察 组 和 对 照 组, 每 组 142 例 观 察 组, 男 91 例, 女 51 例, 年 龄 24~77 岁, 行 放 大 内 镜 结 合 窄 带 成 像 (magnifyingendoscopywithnarrowbandimaging,me NBI) 对 胃 黏 膜 进 行 靶 向 活 组 织 检 查, 对 照 组, 男 92 例, 女 50 例, 年 龄 25~77 岁,WLE 直 视 下 于 病 变 部 位 取 多 点 活 组 织 检 查, 对 两 组 检 出 病 变 情 况 比 较 分 析 病 理 检 查 结 果 为 轻 中 和 重 不 典 型 增 生 病 变 或 瘤 变, 视 为 阳 性 结 果 结 果 对 照 组 发 现 阳 性 病 例 共 81 例, 总 检 出 率 为 57.04% 其 中 轻 度 不 典 型 增 生 59 例, 检 出 率 为 41.54%; 中 度 21 例, 检 出 率 为 14.78%; 重 度 1 例, 检 出 率 为 0.70% 观 察 组 发 现 阳 性 病 例 122 例, 总 检 出 率 为 85.91% 其 中 轻 度 62 例, 检 出 率 为 43.66%; 中 度 50 例, 检 出 率 为 35.21%; 重 度 10 例, 检 出 率 为 7.04% 10 例 重 度 不 典 型 增 生 中,1 例 行 内 镜 黏 膜 下 剥 离 术 (endoscopicsubmucosaldissection,esd) 后 病 理 确 诊 为 早 期 胃 癌 (earlygastriccarcinoma,egc) 两 组 数 据 对 比, 总 检 出 率 及 中 重 度 检 出 率 差 异 有 统 计 学 意 义, 犘 <0.01; 而 轻 度 不 典 型 增 生 检 出 率 差 异 无 统 计 学 意 义, 犘 >0.05 结 论 ME NBI 技 术 对 胃 黏 膜 微 小 病 变 的 观 察 优 于 普 通 白 光 内 镜, 在 ME NBI 指 导 下 的 靶 向 活 组 织 检 查 可 提 高 不 典 型 增 生 的 检 出 率 关 键 词 早 期 胃 癌 ; 放 大 内 镜 ; 窄 带 成 像 ; 不 典 型 增 生 中 华 肿 瘤 防 治 杂 志,2015,22(16):1257-1260 犆 犾 犻 狀 犻 犮 犪 犾 犪 狆 犾 犻 犮 犪 狋 犻 狅 狀 狏 犪 犾 狌 犲 狅 犳 犿 犪 犵 狀 犻 犳 狔 犻 狀 犵 犲 狀 犱 狅 狊 犮 狅 狆 狔 犮 狅 犿 犫 犻 狀 犲 犱 狑 犻 狋 犺 狀 犪 狉 狅 狑 犫 犪 狀 犱 犻 犿 犪 犵 犻 狀 犵 犳 狅 狉 狋 犺 犲 犱 犲 狋 犮 狋 犻 狅 狀 狅 犳 犵 犪 狊 狋 狉 犻 犮 犿 狌 犮 狅 狊 犪 犾 犪 狋 狔 狆 犻 犮 犪 犾 犺 狔 狆 犲 狉 狆 犾 犪 狊 犻 犪 犔 犃 犐 犛 犻 犺 犪 犻, 犠 犝 犑 犻 犪 狀 狑 犲 犻, 犆 犎 犈 犖 犡 犻 犪 狅 狔 犪 狀, 犣 犗 犝 犠 犲 犻 狇 犻 狀 犵, 犔 犐 犖 犔 犻 犿 犪 狀 犇 犲 狆 犪 狉 狋 犿 犲 狀 狋 狅 犳 犇 犻 犵 犲 狊 狋 犻 狏 犲, 犛 犺 犲 狀 狕 犺 犲 狀 犈 犻 犵 犺 狋 犺 犘 犲 狅 狆 犾 犲 狊 犎 狅 狊 狆 犻 狋 犪 犾, 犛 犺 犲 狀 狕 犺 犲 狀 犅 犪 狅 犪 狀 犎 狅 狊 狆 犻 狋 犪 犾 犃 犳 犻 犾 犪 狋 犲 犱 狋 狅 犛 狅 狌 狋 犺 犲 狉 狀 犕 犲 犱 犻 犮 犪 犾 犝 狀 犻 狏 犲 狉 狊 犻 狋 狔, 犛 犺 犲 狀 狕 犺 犲 狀 518101, 犘. 犚. 犆 犺 犻 狀 犪 [ 犃 犅 犛 犜 犚 犃 犆 犜 ] 犗 犅 犑 犈 犆 犜 犐 犞 犈 Toexploretheapplicationvalueofmagnifyingendoscopy(ME)combined withnarrow bandimaging(nbi)forthedetectionofgastricmucosalatypicalhyperplasia. 犕 犈 犜 犎 犗 犇 犛 Totaly284casesabnormal shape,colourandlusterofgastricmucosaweredetectedbywhitelightendoscopy(wle),whichweredividedintotwo groupswiththemethodofrandomdigitstable,142casesineachgroup.thegastricmucosallesionsinthecontrolgroup werelocatedbywleandthenperformedforbiopsy.thegastricmucosallesionsintheobservationgroupwerelocatedby magnifyingendoscopywithnarrowbandimaging(me NBI)technology,andthebiopsiesinthelesiontargetsofgastric pitsandmicrovesselswereexamined.thepathologicalexaminationresultswith mild,moderateandsevereatypicalhy perplasiaandlesionswereconsideredaspositiveresults.thetwogroupswerestatisticalyanalyzed. 犚 犈 犛 犝 犔 犜 犛 Inthe controlgroup,therewere81positivepatients,thetotaldetectionratewas57.04%,including59casesofmildatypical hyperplasia (41.54%),21casesofmoderate(14.78%),1casesofsevere(0.70%).Intheobservationgroup,therewere 122positivepatients,thetotaldetectionratewas85.91%,including62casesofmildatypicalhyperplasia (43.66%), 50casesofmoderate(35.21%),10casesofsevere(7.04%).Onecasewasdiagnosedasearlygastriccancer(EGC)after endoscopicsubmucosaldissection(esd).therewassignificantdiferenceinthetotaldetectionratesanddetectionratesof moderateandseverebetweenthecontrolgroupandtheobservationgroup ( 犘 <0.01).Therewasnotsignificantdifer enceinthedetectionratesofsevereatypicalhyperplasiabetweenthem ( 犘 >0.05). 犆 犗 犖 犆 犔 犝 犛 犐 犗 犖 犛 ME NBItechnology 通 讯 作 者 简 介 赖 四 海, 男, 广 东 深 圳 人, 硕 士, 副 主 任 医 师, 主 要 从 事 早 期 胃 癌 内 镜 诊 治 及 经 内 镜 逆 行 性 胰 胆 管 造 影 术 的 研 究 工 作 E mail:godai@126.com

1258 赖 四 海, 等 放 大 内 镜 结 合 窄 带 成 像 对 胃 黏 膜 不 典 型 增 生 检 出 率 的 影 响 isbeterthan WLEintheobservationofsmalgastricmucosallesion.ME NBIcanimprovebiopsyaccuracyanddetection rate. [ 犓 犈 犢 犠 犗 犚 犇 犛 ] earlygastriccarcinoma;magnifyingendoscopy;narrowbandimaging;atypicalhyperplasia 犆 犺 犻 狀 犑 犆 犪 狀 犮 犲 狉 犘 狉 犲 狏 犜 狉 犲 犪 狋,2015,22(16):1257-1260 中 图 分 类 号 R735.2 文 献 标 识 码 A 文 章 编 号 1673-5269(2015)16-1257-04 胃 黏 膜 不 典 型 增 生 是 胃 黏 膜 上 皮 细 胞 和 腺 管 结 构 脱 离 了 正 常 状 态 一 种 不 典 型 改 变 研 究 认 为, 中 重 度 不 典 型 增 生 的 某 些 癌 基 因 ( 如 Bcl 2 和 p53 等 ) 的 表 达, 与 早 期 胃 癌 (earlygastriccarcinoma,egc) 无 显 著 差 异 甚 至 高 于 癌 组 织, 这 说 明 不 典 型 增 生 是 胃 癌 形 成 [1] 的 先 兆 或 早 期 事 件 随 着 不 典 型 增 生 程 度 的 加 重, [2] 其 逆 转 率 呈 下 降 趋 势, 而 癌 变 率 却 在 明 显 升 高, 而 且 其 普 通 白 光 内 镜 (whitelightendoscopy,wle) 直 视 [3] 下 形 态 不 易 与 EGC 鉴 别, 因 此 各 种 程 度 不 典 型 增 生 应 引 起 重 视 放 大 内 镜 (magnifyingendoscopy,me) 及 窄 带 成 像 技 术 (narrow bandimaging,nbi) 是 内 镜 检 查 的 新 技 术, 可 细 致 观 察 胃 黏 膜 表 面 的 微 细 腺 管 形 态 及 微 血 管 形 态, 精 确 引 导 活 组 织 检 查, 提 高 诊 断 [4 6] 率 本 研 究 采 用 ME 结 合 NBI(ME NBI) 技 术 与 WLE 直 视 下 对 可 疑 病 变 部 位 取 活 组 织 检 查 结 果 比 较, 探 讨 ME NBI 技 术 对 提 高 胃 黏 膜 不 典 型 增 生 病 变 检 出 率 的 临 床 价 值 1 对 象 与 方 法 1.1 病 例 选 择 及 一 般 资 料 收 集 2011 01 01-2013 12 31 深 圳 市 第 八 人 民 医 院 门 诊 及 住 院 行 WLE 检 查 发 现 胃 黏 膜 形 态 异 常 ( 隆 起 凹 陷 糜 烂 粗 造 和 斑 块 ) 和 黏 膜 色 泽 异 常 ( 较 周 围 黏 膜 发 红 或 发 白 ) 患 者 284 例 作 为 研 究 对 象 所 有 患 者 都 具 备 胃 镜 检 查 的 适 应 证, 且 无 禁 忌 证 ; 均 无 特 殊 疾 病 史, 如 严 重 肝 肾 疾 患 糖 尿 病 严 重 心 肺 疾 患 器 质 性 颅 脑 疾 病 外 伤 及 精 神 疾 病 等, 无 长 期 服 药 史, 检 查 前 2 个 周 未 服 用 过 非 甾 体 类 消 炎 药, 无 胃 肠 手 术 史 ; 所 有 患 者 均 知 情 检 查 及 操 作 内 容, 并 签 署 检 查 治 疗 同 意 书 将 患 者 按 随 机 数 字 表 法 分 为 观 察 组 和 对 照 组, 每 组 142 例 对 照 组 男 92 例, 女 50 例 ; 年 龄 25~77 岁, 中 位 年 龄 50 岁 观 察 组 男 91 例, 女 51 例 ; 年 龄 24~ 77 岁, 中 位 年 龄 50.5 岁 两 组 年 龄 性 别 分 布 检 查 适 应 证 和 禁 忌 证 以 及 既 往 病 史 等 资 料 比 较, 差 异 无 统 计 学 意 义, 犘 >0.05 1.2 检 查 方 法 284 例 患 者 跟 踪 复 查, 由 1 名 资 深 内 镜 医 师 行 内 镜 检 查 对 照 组 采 用 WLE 对 患 者 胃 各 个 部 位 进 行 直 视 观 察, 发 现 可 疑 病 变 后 直 接 进 行 活 组 织 检 查 ; 观 察 组 采 用 带 NBI 功 能 的 ME( 奥 林 巴 斯 260 型 放 大 胃 镜, 结 合 CLV 260SL 冷 光 源 及 CV 260SL 图 像 处 理 装 置 ), 先 采 用 内 镜 的 普 通 模 式 检 查 胃 各 个 部 位, 发 现 可 疑 病 变 后 用 混 有 去 泡 剂 的 生 理 盐 水 对 病 变 部 位 冲 洗, 进 一 步 清 洁 病 变 部 位, 减 少 观 察 误 差, 然 后 由 WLE 切 换 到 ME NBI 模 式, 对 病 变 区 胃 小 凹 及 其 毛 细 血 管 环 进 行 放 大 (0~80 倍 ) 观 察, 对 符 合 形 态 学 分 类 标 准 的 部 位 进 行 多 点 活 组 织 检 查 两 组 的 每 例 患 者 取 1~2 个 病 变 部 位, 每 个 部 位 取 2~3 块, 送 病 理 检 查 切 片 行 HE 染 色 由 本 院 病 理 科 高 年 资 病 理 医 师 进 行 病 理 诊 断 病 理 检 查 结 果 为 轻 中 和 重 度 不 典 型 增 生 或 发 现 癌 变, 视 为 阳 性 结 果 1.3 形 态 学 分 类 标 准 [7] ME NBI 下 胃 小 凹 形 态 参 考 Sakaki 分 型,Ⅰ 型 为 圆 点 状,Ⅱ 型 为 细 条 状,Ⅲ 型 为 脑 回 状,Ⅳ 型 为 卵 圆 状 鳞 片 状 或 网 格 状,Ⅴ1 型 为 指 状 或 绒 毛 状,Ⅴ2 型 可 见 冠 状 淡 蓝 色 表 现,Ⅵ 型 胃 小 凹 形 态 异 常, 明 显 减 少, 分 布 错 乱 胃 小 凹 毛 细 血 管 环 形 态 变 化 参 照 Nakay [8] oshi 等 的 分 类 方 法,Ⅰ 型 为 未 见 黏 膜 微 血 管 ;Ⅱ 型 为 海 星 状 ;Ⅲ 型 为 细 网 状 或 螺 旋 状 ;Ⅳ 型 为 不 规 则 或 粗 大 新 生 血 管 发 现 胃 小 凹 Sakaki 分 型 的 Ⅲ Ⅳ Ⅴ1 Ⅴ2 Ⅵ 和 微 血 管 Nakayoshi 分 型 的 Ⅲ Ⅳ 其 中 任 意 一 种 或 多 种 类 型, 作 为 靶 向 活 组 织 检 查 标 志 1.4 统 计 学 方 法 应 用 SPSS22.0 进 行 统 计 分 析 对 两 组 病 变 以 及 不 同 程 度 的 病 变 检 出 率 资 料 采 用 分 类 资 料 的 χ 2 检 验 对 按 等 级 有 序 分 类 的 检 出 率 评 价 采 用 Mann Whitney U 秩 和 检 验, 对 线 性 趋 势 检 验 采 用 线 性 关 联 的 χ 2 检 验 检 验 水 准 α=0.05 2 结 果 2.1 形 态 学 表 现 ME NBI 模 式 下 对 胃 黏 膜 的 观 察 如 图 1 所 示 在 轻 度 不 典 型 增 生 中 胃 小 凹 多 呈 Sakaki 分 型 的 Ⅲ Ⅳ 和 Ⅴ1 型 改 变, 微 血 管 走 形 较 规 则, 未 出 现 Nakayoshi 分 型 的 Ⅲ 和 Ⅳ 型 血 管 ; 中 度 不 典 型 增 生 胃 小 凹 多 呈 Ⅳ 和 Ⅴ1 型 改 变, 少 数 呈 Ⅲ Ⅴ2 和 Ⅵ 型, 部 分 出 现 Ⅲ 型 微 血 管 改 变 ; 重 度 不 典 型 增 生 多 数 呈 Ⅵ 型 胃 小 凹 改 变, 少 部 分 可 见 Ⅴ1 和 Ⅴ2 型, 并 且 大 多 数 可 见 Ⅲ 和 Ⅳ 型 微 血 管 ;1 例 EGC 胃 小 凹 结 构 消 失 呈 Ⅵ 型, 微 血 管 粗 大 紊 乱 呈 Ⅳ 型, 并 可 见 新 生 肿 瘤 血 管

中华肿瘤防治杂志 ２０１５ 年 ８ 月第 ２２ 卷第 １６ 期 ＣＨＩＮＪＣＡＮＣＥＲＰＲＥＶ ＴＲＥＡＴ Ａｕｇｕｓ ｔ２０１５ Ｖｏ ｌ ２２ Ｎｏ １６ ２ ２ 两组病变检出情况比较 对照组病理确诊为不典型增生共 ８１ 例 总检出率 为 ５７ ０４ 其中轻 中和重度不典 型 增 生 的 检 出 率 分 别为 ４１ ５４ ５９ １４２ １４ ７８ ２１ １４２ 和 ０ ７０ １ １４２ 观察组共发现不典型增生 １２２ 例 总检出率 为 ８５ ９１ 其中轻 中和重度不典 型 增 生 的 检 出 率 分 别为 ４３ ６６ ６２ １４２ ３５ ２１ ５０ １４２ 和 ７ ０４ １０ １４２ 观察组发 现 的 １０ 例 重 度 不 典 型 增 生 中 有 １ 例行 ＥＳＤ 治 疗 后 病 理 检 查 确 诊 为 ＥＧＣ 两 组 总 的 ２ 不典型增生 检 出 率 差 异 有 统 计 学 意 义 ４０１ χ ２５ １２５９ 序等级分析比较显示 不 同 阶 段 的 检 出 率 差 异 无 统 计 学意义 Ｍａｎｎ Ｗｈ ｔ ｎｅｙ Ｕ 秩和检 验 狕 ０ ２１８ 犘 ０ ８２８ 然 而 线 性 趋 势 检 验 差 异 有 统 计 意 义 χ２ １８ ２３７ 犘 ０ ００１ 表 明 观 察 组 对 中 重 度 不 典 型 增 生的检出率明显高于对照组 进一步比较不同病变的检出率可以看出 轻度不典 ２ 型增生两 组 检 出 率 的 差 异 无 统 计 学 意 义 １３０ χ ０ 犘 ０ ８１０ 中度不典型 增生 两组 检出 率差 异有 统计学 ２ 意义 ７９３ 犘 ０ ００１ 重 度 不 典 型 增 生 两 组 检 χ １５ ２ 出率差异有统计学意义 ６６０ 犘 ０ ００６ χ ７ 犘 ０ ００１ 按正 常 轻 中 和 重 度 不 典 型 增 生 ４ 个 有 Ａ Ｓａｋａｋ 分型 Ⅲ 型改变 病理结果为轻中度不典型增生 Ｂ Ｓａｋａｋ 分型 Ⅳ 型改变 卵圆状 病理结 果 为 中 度 不 典 型 增 生 Ｃ Ｓａｋａｋ 分 型 Ⅳ 型 注 改变 网格 状 Ｎａｋａｙｏ ｓｈ 微 血 管 分 型 Ⅲ 型 改 变 黄 框 内 病 理 结 果 为 中 度 不 典 型 增 生 Ｄ Ｓａｋａｋ 分 型 Ⅴ２ 改 变 病 理 结 果 为 重 度 不 典 型 增 生 Ｅ Ｓａｋａｋ 分型 Ⅵ 型改变 Ｎａｋａｙｏ ｓｈ 微血管分型 Ⅳ 型改变 病理结果为 ＥＧＣ Ｆ Ｓａｋａｋ 分型 Ⅵ 型改变 病理结果为重度不典型增生 图 １ ＭＥ ＮＢ Ｉ技术对胃黏膜不典型增生的观察结果 ３ 讨论 就可清楚观察胃小凹 腺 管 开 口 及 分 型 ２ 能 清 晰 的 分 辨病变部位黏膜下微 血 管 的 形 态 结 构 较 直 观 的 发 现 早期发现重度不典型增生等癌前病变及更早期的 与正常黏膜微血管 的 区 别 一 般 而 言 恶 性 病 变 黏 膜 轻 中度不典型增生 对 筛 选 胃 癌 高 危 人 群 对 患 者 及 细微结构与正 常 黏 膜 组 织 差 异 较 大 ＭＥＮＢＩ 具 有 的 时进行早期内镜治 疗 及 系 统 性 药 物 治 疗 减 少 远 期 癌 以上 ２ 种优势能有效 地 区 分 病 变 组 织 和 正 常 组 织 可 变率 降低胃癌发病率和死亡率都具有重要意义 提高内镜诊断的准确性 ５ １２ 应用于临床的内镜诊断工作 用于观察 Ｂａ ｒ ｒ ｅ ｔ ｔ食管黏 本研究通过对比分析 ＭＥＮＢＩ与 ＷＬＥ 诊 断胃 黏 膜不典 型增生 阳性 检出 率 评 价 ＭＥＮＢＩ临床 应用 价 膜 胃黏膜组 织 学 改 变 早 期 胃 癌 及 胃 肠 息 肉 等 ９１１ 值 内镜结合 病 理 学 检 查 是 发 现 不 典 型 增 生 和 ＥＧＣ ＭＥＮＢＩ技术在临床 诊 断 应 用 具 有 两 大 优 势 １ 可 清 晰的观察黏膜表面及 病 变 的 精 细 结 构 不 须 进 行 染 色 的 金 标 准 这 些 病 变 在 ＷＬＥ 下 表 现 不 明 显 应 用 ＭＥＮＢＩ观察 可清楚 显 示 这 些 胃 小 凹 及 毛 细 血 管 环 随着 内 镜 技 术 的 发 展 ＭＥＮＢＩ 技 术 正 越 来 越 多 的细微结构 当胃黏 膜 发 生 病 变 时 黏 膜 的 细 微 结 构 就

1260 赖 四 海, 等 放 大 内 镜 结 合 窄 带 成 像 对 胃 黏 膜 不 典 型 增 生 检 出 率 的 影 响 会 产 生 变 化 在 恶 性 病 变 时, 因 为 异 型 细 胞 的 大 量 增 殖, 导 致 胃 小 凹 正 常 的 微 血 管 网 结 构 消 失, 取 而 代 之 出 现 微 血 管 的 异 常 生 长 ME NBI 技 术 可 比 较 清 晰 的 显 示 这 些 特 征 性 改 变 本 研 究 在 ME NBI 技 术 下 观 察 发 现, 患 者 中 度 增 生 的 胃 小 凹 形 态 多 见 Sakaki 分 型 中 Ⅲ 型 及 Ⅳ 型 改 变, 重 度 增 生 的 多 见 卵 园 状 鳞 片 状 和 网 格 状, 或 胃 小 凹 形 态 异 常 (Ⅳ Ⅴ 和 Ⅵ 型 ) 的 改 变,Ⅴ 和 Ⅵ 型 者 多 伴 有 微 血 管 迁 曲 管 径 扩 张 直 径 不 等 和 形 态 不 规 则 等 异 型 增 生 和 肿 瘤 样 微 血 管 改 变, 符 合 Nakay [8] oshi 等 分 型 中 Ⅲ 和 Ⅳ 型 改 变 在 ME NBI 内 镜 下 可 清 晰 观 察 到 病 变 组 织 颜 色 变 红 或 变 淡, 与 正 常 组 织 有 明 显 界 限 以 上 内 镜 观 察 结 果 提 示, 胃 小 凹 形 态 改 变 微 血 管 变 形 和 病 变 组 织 颜 色 改 变 是 重 度 不 典 型 增 生 和 EGC 的 重 要 表 现 在 这 些 病 变 部 位 进 行 靶 向 活 组 织 检 查, 可 提 高 不 典 型 增 生 的 检 出 率 在 本 研 究 中, WLE 活 组 织 检 查 检 出 率 为 57.04 %, 中 度 为 14.78%, 重 度 为 0.7%; 而 通 过 ME NBI 技 术 进 行 靶 向 活 组 织 检 查, 总 检 出 率 提 高 至 85.96%, 中 度 检 出 率 提 高 至 35.21%, 重 度 检 出 率 提 高 至 7.04%, 经 过 χ 2 检 验 及 秩 和 检 验, 较 WLE 检 查 差 异 有 统 计 学 意 义, 明 显 提 高 了 总 阳 性 检 出 率 及 中 重 度 不 典 型 增 生 的 检 出 率 相 比 WLE,ME NBI 技 术 在 诊 断 胃 黏 膜 不 典 型 增 生 及 癌 前 病 变 中 具 有 显 著 优 势, 这 与 国 内 外 研 究 结 果 [13 15] 基 本 一 致 本 研 究 结 果 发 现,2 种 胃 镜 模 式 检 查 对 轻 度 不 典 型 增 生 检 出 率 差 异 无 统 计 学 意 义, 中 度 重 度 差 异 有 统 计 学 意 义 提 示 在 当 前 我 国 大 多 数 医 院 无 条 件 开 展 ME NBI 检 查 情 况 下, 可 倡 导 先 行 WLE 筛 查 和 对 人 群 开 展 普 查, 发 现 有 可 疑 病 变 者, 再 行 ME NBI 检 查 本 研 究 认 为, 这 是 提 高 临 床 上 不 典 型 增 生 阳 性 检 出 率 降 低 胃 癌 发 病 率 和 死 亡 率 有 效 举 措 总 之,ME NBI 技 术 在 发 现 胃 黏 膜 不 典 型 增 生 及 EGC 上 显 著 高 于 WLE 内 镜, 可 清 晰 观 查 胃 黏 膜 上 皮 的 胃 小 凹 及 微 血 管 等 细 微 结 构, 显 著 提 高 了 胃 黏 膜 中 重 度 不 典 型 增 生 及 EGC 的 检 出 率 这 对 中 重 度 不 典 型 增 生 及 癌 前 病 变 的 早 发 现 早 诊 断 和 早 治 疗 具 有 重 要 的 临 床 意 义 参 考 文 献 因 和 抑 癌 基 因 表 达 差 异 的 研 究 [J]. 中 华 肿 瘤 防 治 杂 志,2008,15 (16):1212 1214. [2] 张 黎 明, 刘 华, 刘 莉 莉, 等. 胃 黏 膜 不 典 型 增 生 患 者 的 内 镜 随 访 和 治 疗 价 值 分 析 [J]. 中 国 全 科 医 学,2013,16(9B):3126 3128. [3] 黄 伟, 王 蕾, 杨 建 民. 血 管 联 合 表 面 结 构 分 型 对 早 期 胃 癌 的 诊 断 价 值 [J]. 中 国 内 镜 杂 志,2015,21(1):1 7 [4] UeyamaH,MatsumotoK,NagaharaA,etal.A whiteopaque substance positivegastrichyperplasticpolypwithdysplasia[j]. WorldJGastroenterol,2013,19(26):4262 4266. [5] SantiEG,InoueH,IkedaH,etal.Microvascularcaliberchanges inintramucosalandsubmucosalyinvasiveesophagealcancer[j]. Endosc,2013,45(7):585 588. [6] SongLM,AdlerDG,ConwayJD,etal.Narrowbandimaging andmultibandimaging[j].gastrointestendosc,2008,67(4): 581 589. [7] SakakiN,IidaY,OkazakiY,etal.Magnifyingendoscopicobser vationofthegastricmucosa,particularlyinpatientswithatroph icgastritis[j].endosc,1978,10(4):269 274. [8] NakayoshiT,TajiriH,MatsudaK,etal.Magnifyingendoscopy combined with narrow bandimagingsystem forearly gastric cancer:correlationofvascularpatern withhistopathology (in cludingvideo)[j].endosc,2004,36(12):1080 1084. [9] 宋 洁 莹, 李 海 燕, 朱 凌 音, 等. 放 大 内 镜 结 合 窄 带 成 像 技 术 指 导 活 组 织 检 查 对 诊 断 早 期 胃 癌 的 重 要 性 [J]. 中 华 消 化 内 镜 杂 志, 2014,31(8):455 458. [10] 嵇 贝 纳, 万 荣, 熊 文 坚, 等. 内 镜 窄 带 成 像 技 术 对 早 期 胃 癌 及 癌 前 病 变 的 诊 断 价 值 [J]. 临 床 和 实 验 医 学 杂 志,2013,12(20):1654 1655. [11] GonzalezS.Red flagtechnologiesingastricneoplasia[j].gas trointestendoscclinn Am,2013,23(3):581 595. [12] YamadaS,KatoS,MatsuhisaT,etal.PredominantmucosalIL 8 mrnaexpressioninnon caga Thaisisriskforgastriccancer [J].WorldJGastroenterol,2013,19(19):2941 2949. [13] 王 芳 军, 汪 娟, 赵 可, 等. 放 大 结 合 窄 带 成 像 在 上 消 化 道 内 镜 检 查 中 指 导 靶 向 活 组 织 检 查 的 价 值 [J]. 中 华 消 化 内 镜 杂 志,2014,31 (7):393 397. [14] 蔡 世 伦, 钟 芸 诗, 姚 礼 庆, 等. 放 大 内 镜 窄 带 成 像 技 术 在 消 化 道 早 癌 诊 断 中 的 应 用 进 展 [J]. 中 华 消 化 内 镜 杂 志,2014,31(12):748 753. [15] LiHY,DaiJ,XueHB,etal.Applicationofmagnifyingendosco pywithnarrowbandimagingindiagnosinggastriclesions:apro spectivestudy[j].gastrointestendosc,2012,76(6):1124 1132. 收 稿 日 期 :2015-05-26 修 回 日 期 :2015-07-10 ( 编 辑 : 王 秀 华 ) [1] 耿 明, 曹 永 成, 邰 艳 红, 等. 胃 黏 膜 癌 前 病 变 和 胃 癌 组 织 相 关 癌 基

中 华 肿 瘤 防 治 杂 志 2015 年 8 月 第 22 卷 第 16 期 CHINJCANCERPREV TREAT,August2015,Vol.22 No.16 1261 流 行 病 学 研 究 / 论 著 宜 昌 地 区 妇 女 人 乳 头 瘤 病 毒 感 染 特 征 分 析 李 雪 莉 1,2 章 先 桂 1,2 李 红 英 1,2 1. 三 峡 大 学 第 一 临 床 医 学 院, 湖 北 宜 昌 443000 2. 宜 昌 市 中 心 人 民 医 院 体 检 中 心, 湖 北 宜 昌 443000 摘 要 目 的 探 讨 宜 昌 地 区 健 康 体 检 女 性 26 种 人 乳 头 瘤 病 毒 (humanpapilomavirus,hpv) 的 感 染 状 况, 并 分 析 HPV 不 同 亚 型 感 染 与 不 同 宫 颈 病 变 的 对 应 关 系, 同 时 为 该 地 区 HPV 亚 型 的 流 行 病 学 特 点 提 供 理 论 依 据 方 法 2014 08 01-2014 10 13 宜 昌 市 中 心 人 民 医 院 1008 例 23~78 岁 健 康 体 检 女 性, 采 集 宫 颈 脱 落 细 胞, 通 过 基 因 芯 片 技 术 分 析 17 种 高 危 型 和 9 种 低 危 型 HPV 亚 型 的 分 布, 同 时 配 对 进 行 液 基 细 胞 学 检 查 结 果 1008 例 妇 女 中,HPV 阳 性 者 232 例 (23.00%), 总 感 染 型 为 313 例 26 种 HPV 亚 型 感 染 率 前 5 位 的 分 别 是 HPV16 为 14.06%(44/313),HPV58 为 12.46%(39/313),HPV52 为 9.27%(29/313),HPV54 为 7.35%(23/313),HPV51 为 6.71%(21/313) >30~35 岁 年 龄 段 女 性 的 HPV 检 出 率 为 37.6%(44/117), 与 30 岁 ( χ 2 =7.770, 犘 =0.005) >35~40 岁 ( χ 2 =7.682, 犘 =0.006) >40~45 岁 ( χ 2 =14.909, 犘 <0.001) >45~50 岁 ( χ 2 =7.996, 犘 =0.005) 和 >50 岁 ( χ 2 =8.875, 犘 =0.003) 比 较, 差 异 均 有 统 计 学 意 义 ; 高 危 HPV 感 染 率 为 31.6%(37/117), 与 30 岁 ( χ 2 =4.544, 犘 =0.033) >35~40 岁 ( χ 2 =8.857, 犘 = 0.003) >40~45 岁 ( χ 2 =11.976, 犘 =0.001) >45~50 岁 ( χ 2 =5.843, 犘 =0.016) 和 >50 岁 ( χ 2 =7.504, 犘 =0.006) 比 较, 差 异 均 有 统 计 学 意 义 ; 其 中 >30~35 岁 年 龄 段 女 性 的 HPV 检 出 率 为 37.6%(44/117), 高 危 HPV 感 染 率 为 31.6% (37/117), 均 最 高, 与 其 他 不 同 年 龄 段 人 群 分 别 比 较, 差 异 均 有 统 计 学 意 义, 犘 <0.05, 符 合 流 行 病 学 特 征 液 基 细 胞 学 结 果 显 示,HPV 感 染 与 宫 颈 上 皮 内 病 变 密 切 相 关 结 论 高 危 型 HPV16 58 和 52 型 作 为 宜 昌 地 区 的 优 势 型 别, 应 纳 入 HPV 疫 苗 研 究 重 点 >30~35 岁 妇 女 应 列 入 宫 颈 癌 前 病 变 或 子 宫 颈 癌 的 重 点 筛 查 对 象 关 键 词 人 乳 头 瘤 病 毒 ; 基 因 芯 片 ; 宫 颈 病 变 ; 流 行 病 学 ; 液 基 薄 层 细 胞 学 选 择 中 华 肿 瘤 防 治 杂 志,2015,22(16):1261-1265 犃 狀 犪 犾 狔 狊 犻 狊 狅 犳 犺 狌 犿 犪 狀 狆 犪 狆 犻 犾 狅 犿 犪 狏 犻 狉 狌 狊 犻 狀 犳 犲 犮 狋 犻 狅 狀 犮 犺 犪 狉 犪 犮 狋 犲 狉 犻 狊 狋 犻 犮 狊 犪 犿 狅 狀 犵 狑 狅 犿 犲 狀 狅 犳 犢 犻 犮 犺 犪 狀 犵 犪 狉 犲 犪 1,2 1,2 1,2 犔 犐 犡 狌 犲 犾 犻, 犣 犎 犃 犖 犌 犡 犻 犪 狀 犵 狌 犻, 犔 犐 犎 狅 狀 犵 狔 犻 狀 犵 1. 犉 犻 狉 狊 狋 犆 狅 犾 犲 犵 犲 狅 犳 犆 犾 犻 狀 犻 犮 犪 犾 犕 犲 犱 犻 犮 犪 犾 犛 犮 犻 犲 狀 犮 犲 狊, 犆 犺 犻 狀 犪 犜 犺 狉 犲 犲 犌 狅 狉 犵 犲 狊 犝 狀 犻 狏 犲 狉 狊 犻 狋 狔, 犢 犻 犮 犺 犪 狀 犵 443000, 犘. 犚. 犆 犺 犻 狀 犪 2. 犎 犲 犪 犾 狋 犺 犈 狓 犪 犿 犻 狀 犪 狋 犻 狅 狀 犆 犲 狀 狋 犲 狉, 犢 犻 犮 犺 犪 狀 犵 犆 犲 狀 狋 狉 犪 犾 犘 犲 狅 狆 犾 犲 狊 犎 狅 狊 狆 犻 狋 犪 犾, 犢 犻 犮 犺 犪 狀 犵 443000, 犘. 犚. 犆 犺 犻 狀 犪 [ 犃 犅 犛 犜 犚 犃 犆 犜 ] 犗 犅 犑 犈 犆 犜 犐 犞 犈 Toexplorethedistributionof26subtypesofhumanpapilomavirus (HPV)infectiona mongwomenatphysicalexaminationfrom YichangareaintheHubeiProvince,andanalyzetherelationshipbetweenthe HPVinfectionanddiferentcervicallesions.TheepidemiologicfeaturesofHPVgenetypesinfectionwerealsoanalyzed. 犕 犈 犜 犎 犗 犇 犛 Totaly17high riskand9low riskhpvgenotypeweredetectedbygenechipstechnology,andliquidbased cytologywasanalyzedat1008casesof23-78yearsoldhealthyfemales,whichwerefrom AugusttoOctoberof2014at theyichangcentralpeople s Hospital. 犚 犈 犛 犝 犔 犜 犛 In1008casesofwomen,positiveratesof HPVinfection were 23.00%,thetotalinfectiontypewas313cases.Thetopfivesubtypesinthe26subtypesofHPVinfectionwereHPV16 (14.06%,44/313),HPV58 (12.46%,39/313),HPV52 (9.27%,29/313),HPV54 (7.35%,23/313)and HPV51 (6.71%,21/313).HPVinfectionrates(37.6%,44/117)inthe31-35yearsofthefemalewereboththehighest,com paredwithotherdiferentagegroups, 30years( χ 2 =7.770, 犘 =0.005),>35-40years( χ 2 =7.682, 犘 =0.006), >40-45years( χ 2 =14.909, 犘 <0.001),>45-50years( χ 2 =7.996, 犘 =0.005),>50years( χ 2 =7.504, 犘 =0.006), thereweresignificantdiferences.thehighriskhpvinfectionrates(31.6%,37/117)inthe>30-35yearsgroupwas obviouslyhigherthanothersandhadsignificantdiferences, 30years( χ 2 =4.544, 犘 =0.033),>35-40years( χ 2 = 8.857, 犘 =0.003),>40-45years( χ 2 =11.976, 犘 =0.001),>45-50years( χ 2 =5.843, 犘 =0.016),>50years( χ 2 = 7.504, 犘 =0.006).Thesethereweresignificantdiferences( 犘 <0.05),theseresultswereinconcordancewiththeepide miologicalcharacteristics.liquidbasedcytologyresultsshowedthatcervicalintraepitheliallesionswerecloselyrelated 基 金 项 目 宜 昌 市 科 技 局 科 研 项 目 (A09301 10) 通 讯 作 者 简 介 李 雪 莉, 女, 湖 北 宜 昌 人, 主 任 护 师, 副 教 授, 主 要 从 事 疾 病 风 险 因 素 筛 查 及 健 康 管 理 的 研 究 工 作 Tel:86-717-6486945 E mail:1024677628@qq.com

1262 李 雪 莉, 等 宜 昌 地 区 妇 女 人 乳 头 瘤 病 毒 感 染 特 征 分 析 withhpvinfection. 犆 犗 犖 犆 犔 犝 犛 犐 犗 犖 犛 HighrisktypeofHPV16,HPV58and HPV52astheareaspecializedsubtypes, shouldberegardedasthehpvvaccineresearchfocus.31-35yearsoldfemalesshouldbeincludedinthescreeningobject ofcervicalprecancerouslesionsorcervicalcancer. [ 犓 犈 犢 犠 犗 犚 犇 犛 ] humanpapilomavirus;genechip;cervicallesion;epidemiology;liquidbasedcytology 犆 犺 犻 狀 犑 犆 犪 狀 犮 犲 狉 犘 狉 犲 狏 犜 狉 犲 犪 狋,2015,22(16):1261-1265 中 图 分 类 号 R737.3 文 献 标 识 码 A 文 章 编 号 1673-5269(2015)16-1261-05 [1] 宫 颈 癌 是 常 见 的 妇 科 恶 性 肿 瘤 之 一, 据 中 国 肿 瘤 登 记 年 报 2012 报 道, 我 国 女 性 子 宫 颈 癌 的 发 病 率 为 13/10 万 人, 占 女 性 全 部 恶 性 发 病 的 5.12%, 位 于 女 性 [2] 恶 性 肿 瘤 发 病 率 第 7 位 随 着 国 民 经 济 的 发 展 和 筛 查 方 法 的 成 熟, 我 国 部 分 经 济 发 达 地 区 宫 颈 癌 的 发 病 率 和 死 亡 率 较 前 降 低, 但 是 在 我 国 边 远 和 广 大 农 村 地 [3] 区 的 发 病 率 较 高 高 危 型 人 乳 头 瘤 病 毒 (high risk humanpapilomavirus,hr HPV) 的 持 续 感 染 是 子 宫 [4] 颈 癌 及 癌 前 病 变 的 必 要 条 件, 不 同 HPV 亚 型 的 致 癌 机 制 和 风 险 程 度 有 差 异, 故 HPV 基 因 分 型 检 查 已 成 为 宫 颈 癌 筛 查 的 重 要 方 法 本 研 究 针 对 宜 昌 地 区, 随 机 选 取 宜 昌 市 中 心 医 院 健 康 体 检 女 性 进 行 HPV 分 型 检 测 和 对 应 的 液 基 细 胞 学 检 查, 开 展 宫 颈 癌 筛 查, 研 究 其 流 行 病 学 特 征, 为 对 高 风 险 人 群 分 流 管 理 地 区 性 HPV 疫 苗 研 制 等 肿 瘤 防 治 工 作 提 供 依 据 1 对 象 与 方 法 1.1 对 象 选 择 收 集 2014 08 01-2014 10 13 在 宜 昌 市 中 心 医 院 健 康 体 检 同 时 行 HPV 分 型 检 测 和 液 基 细 胞 学 检 查 的 宜 昌 地 区 女 性 共 1008 例 年 龄 23~78 岁, 中 位 年 龄 42.0 岁 采 集 宫 颈 脱 落 细 胞 进 行 检 查 前 3d 未 行 阴 道 冲 洗 或 用 药,24h 内 无 性 生 活, 非 经 期 采 样, 采 样 前 未 进 行 醋 酸 或 碘 液 涂 抹 1.2 方 法 1.2.1 标 本 采 集 按 照 港 龙 生 物 技 术 ( 深 圳 ) 有 限 公 司 提 供 的 人 乳 头 瘤 病 毒 分 型 检 测 试 剂 盒 ( 基 因 芯 片 法 ) 说 明 书 方 法, 以 窥 阴 器 暴 露 宫 颈 后, 无 菌 宫 颈 刷 采 集 宫 颈 脱 落 细 胞, 保 存 于 专 用 细 胞 保 存 瓶, 立 即 送 检 1.2.2 液 基 细 胞 学 诊 断 所 有 样 本 均 系 宜 昌 中 心 医 院 病 理 科 细 胞 学 实 验 室 采 用 超 薄 液 基 细 胞 学 技 术 (thinprepcytologytest,tct) 行 宫 颈 细 胞 学 检 查 将 采 集 的 样 本 经 液 基 细 胞 处 理 仪 ( 孝 感 宏 翔 ) 对 样 本 进 行 制 片, 巴 氏 染 色, 光 学 显 微 镜 检 查 细 胞 学 诊 断 采 用 2001 年 国 际 癌 症 协 会 (NCI) 推 荐 的 TBS(TheBethes dasystem) 诊 断 分 级 系 统 进 行 诊 断 1.2.3 HPV 基 因 分 型 检 测 所 有 样 本 均 采 用 基 因 芯 片 法 行 HPV 分 型 检 测 HPV 分 型 检 测 试 剂 盒 购 于 港 龙 生 物 技 术 ( 深 圳 ) 有 限 公 司, 按 试 剂 盒 说 明 书 进 行 操 作, 将 26 种 HPV 型 特 异 性 探 针 点 样 于 基 因 芯 片 基 质 上, 制 成 基 因 芯 片 ; 经 过 对 样 本 中 的 DNA 进 行 PCR 扩 增 杂 交 和 显 色, 通 过 HPV 基 因 芯 片 检 测 阅 读 仪 自 动 采 集 图 像 和 分 析 软 件 自 动 判 读 报 告 检 测 结 果 HR HPV 包 含 16 18 31 33 35 39 45 51 52 53 56 58 59 66 67 68 73 共 17 种 低 危 型 HPV(low riskhu manpapilomavirus,lr HPV) 包 含 6 11 40 42 43 44 54 55 57 共 9 种 亚 型 1.3 统 计 学 方 法 所 有 数 据 均 应 用 SPSS19.0 进 行 统 计 学 分 析 HPV 检 出 率,HR HPV LR HPV 的 构 成 比, 以 及 HPV 单 亚 型 多 亚 型 的 构 成 比 差 异 采 用 χ 2 检 验 检 验 水 准 α=0.05 2 结 果 2.1 犎 犘 犞 检 出 率 表 1 和 图 1 所 示, 受 检 1008 例 标 本 中,HPV 阳 性 者 232 例, 总 检 出 率 为 23.0%(232/1008), 单 亚 型 检 出 率 为 72.8% (169/232), 双 重 型 别 检 出 率 为 19.8%(46/232), 多 种 型 别 及 以 上 检 出 率 为 7.3% (17/232), 总 的 检 出 型 别 为 313 例 ( 多 重 型 别 检 出 重 复 计 数 ) 26 种 HPV 亚 型 除 HPV11 和 HPV57 外 的 24 种 亚 型 均 检 出, 检 出 率 前 5 位 的 是 HPV16(44 例, 14.06%) HPV58(39 例,12.46%) HPV52(29 例, 9.27%) HPV54(23 例,7.35%) 和 HPV51(21 例, 6.71%); 其 中 HR HPV 病 例 192 例, 阳 性 型 别 数 239 例, 总 检 出 率 为 23.71%(239/1008), 高 危 基 因 型 中 HPV16 最 多, 占 4.37%(44/1008);LR HPV 病 例 40 例, 阳 性 型 别 数 74 例, 总 检 出 率 为 7.34% (74/1008), 低 危 基 因 型 中 HPV54 最 多, 总 检 出 率 为 2.28%(23/1008) 2.2 不 同 年 龄 段 犎 犘 犞 检 出 率 表 2 所 示, 将 受 检 者 根 据 不 同 年 龄 进 行 分 组, 分 为 30 岁 >30~35 岁 >35~40 岁 >40~45 岁 >45~50 岁 和 >50 岁 6 个 年 龄 段 各 年 龄 段 HPV 检 出 率 分 别 为 18.4% 37.6% 23.5% 19.4% 22.6% 和 18.4%, 总 体 检 出 率 为 23.0% 31~35 岁 年 龄 段 女 性

中 华 肿 瘤 防 治 杂 志 2015 年 8 月 第 22 卷 第 16 期 CHINJCANCERPREV TREAT,August2015,Vol.22 No.16 1263 的 HPV 检 出 率 最 高, 与 30 岁 ( χ 2 =7.770, 犘 = 0.005) >35~40 岁 ( χ 2 =7.682, 犘 =0.006) >40~ 45 岁 ( χ 2 =14.909, 犘 <0.001) >45~50 岁 ( χ 2 = 7.996, 犘 =0.005) 和 >50 岁 ( χ 2 =8.875, 犘 =0.003) 比 较, 差 异 均 有 统 计 学 意 义 ;>30~35 岁 组 HR HPV 检 出 的 构 成 比 最 高 (31.6%,37/117), 与 30 岁 ( χ 2 = 4.544, 犘 =0.033) >35~40 岁 ( χ 2 =8.857, 犘 = 0.003) >40~45 岁 ( χ 2 =11.976, 犘 =0.001) >45~ 50 岁 ( χ 2 =5.843, 犘 =0.016) 和 >50 岁 ( χ 2 =7.504, 犘 =0.006) 比 较, 差 异 均 有 统 计 学 意 义 6 个 年 龄 段 女 性 HPV 多 亚 型 合 并 检 出 率 分 别 为 35.3% (6/17) 和 18.2% (8/44) 26.8% (15/56) 21.4% (12/56) 39.5%(17/43) 和 31.3% (5/16) 232 例 HPV 感 染 患 者 中,169 例 检 出 单 亚 型,63 例 检 出 多 亚 型 表 1 宜 昌 地 区 1008 名 健 康 体 检 妇 女 不 同 型 别 HPV 检 出 情 况 HPV 分 型 检 出 例 数 ( 狀 ) 单 亚 型 检 出 例 数 ( 狀 ) 多 亚 型 检 出 例 数 ( 狀 ) 总 检 出 率 (%) 占 总 阳 性 型 别 数 比 例 (%) 占 总 阳 性 亚 型 比 例 (%) HR HPV 239 132 107 23.71 76.36-16 44 30 14 4.37 14.06 18.41 18 6 0 6 0.60 1.92 2.51 31 5 3 2 0.50 1.60 2.09 33 11 6 5 1.09 3.51 4.60 35 2 0 2 0.20 0.64 0.84 39 9 5 4 0.89 2.88 3.77 45 1 1 0 0.10 0.32 0.42 51 21 9 12 2.08 6.71 8.79 52 29 17 12 2.88 9.27 12.13 53 9 3 6 0.89 2.88 3.77 56 10 5 5 0.99 3.19 4.18 58 39 19 20 3.87 12.46 16.32 59 21 11 10 2.08 6.71 8.79 66 18 13 5 1.79 5.75 7.53 67 4 2 2 0.40 1.28 1.67 68 9 7 2 0.89 2.88 3.77 73 1 1 0 0.10 0.32 0.42 LR HPV 74 37 37 7.34 23.64-6 3 1 2 0.30 0.96 4.05 11 0 0 0 0.00 0 0 40 7 5 2 0.69 2.24 9.46 42 7 1 6 0.69 2.24 9.46 43 15 9 6 1.49 4.79 20.27 44 7 3 4 0.69 2.24 9.46 54 23 13 10 2.28 7.35 31.08 55 12 5 7 1.19 3.83 16.22 57 0 0 0 0 0 0 注 : 总 阳 性 型 别 数 为 313 名 ;- 为 未 涉 及 2.3 不 同 程 度 宫 颈 病 变 犎 犘 犞 检 出 情 况 及 亚 型 分 布 表 3 所 示, 所 有 受 检 者 均 行 TCT 检 查, 分 为 未 见 恶 性 细 胞 和 上 皮 内 病 变 (negativeforintraepithelial lesionormalignancy,nilm) 和 可 见 上 皮 内 病 变 (in traepitheliallesionor malignancy,ilm) 两 组, 分 别 975 例 和 33 例, 占 比 分 别 为 96.7% 和 3.3%, 其 中 ILM 组 包 括 ASC US24 例 ASC H2 例 LSIL5 例 和 HSIL 2 例 NILM 组 HPV 检 出 率 为 21.4% (209/975),ILM 组 为 69.7%(23/33), 两 者 差 异 有 统 计 学 意 义, χ 2 =41.959, 犘 <0.001; 两 组 HR HPV 检 图 1 宜 昌 地 区 1008 名 健 康 体 检 妇 女 检 出 HPV 型 别 分 布 出 率 差 异 有 统 计 学 意 义, χ 2 =32.844, 犘 <0.001 表 4 所 示, 宫 颈 病 变 程 度 不 同, 感 染 HPV 亚 型 也 有 所 不 同,ILM 组 检 出 HPV 亚 型 主 要 为 HPV16 HPV51 和 HPV58 等 高 危 型 别, 但 与 NILM 相 比, 差 异 无 统 计 学 意 义, χ 2 =2.118, 犘 =0.146

1264 李 雪 莉, 等 宜 昌 地 区 妇 女 人 乳 头 瘤 病 毒 感 染 特 征 分 析 表 2 宜 昌 地 区 1008 名 健 康 体 检 妇 女 各 年 龄 组 患 者 HPV 检 出 情 况 ( 狀 ) 年 龄 ( 岁 ) 狀 HPV 阳 性 检 出 率 (%) HR HPV LR HPV 单 亚 型 多 亚 型 30 87 17 18.4 16 1 11 6 >30~35 117 44 37.6 37 7 36 8 >35~40 238 56 23.5 42 14 41 15 >40~45 289 56 19.4 47 9 44 12 >45~50 190 43 22.6 37 6 26 17 >50 87 16 18.4 13 3 11 5 合 计 1008 232 23.0 192 40 169 63 表 3 宜 昌 地 区 1008 名 健 康 体 检 妇 女 不 同 宫 颈 病 变 组 HPV 检 出 情 况 ( 狀 ) TCT 组 别 狀 HPV 阳 性 HPV 检 出 率 (%) HR HPV LR HPV 单 亚 型 多 亚 型 NILM 975 209 21.4 173 36 154 55 ILM 33 23 69.7 19 4 15 8 注 :NILM. 未 见 恶 性 细 胞 和 上 皮 内 病 变 ;ILM. 可 见 上 皮 内 病 变 表 4 宜 昌 地 区 1008 名 健 康 体 检 妇 女 不 同 宫 颈 病 变 组 检 出 HPV 主 要 亚 型 的 分 布 ( 狀 ) TCT 组 别 狀 检 出 HR HPV 亚 型 16 58 52 51 59 检 出 LR HPV 亚 型 54 43 55 NILM 975 42 37 26 20 21 21 15 11 ILM 33 2 2 3 1 0 0 0 1 注 :NILM. 未 见 恶 性 细 胞 和 上 皮 内 病 变 ;ILM. 可 见 上 皮 内 病 变 3 讨 论 大 量 流 行 病 学 和 分 子 生 物 学 研 究 结 果 表 明,HPV 与 宫 颈 癌 及 癌 前 病 变 密 切 相 关, 特 别 是 HR HPV 感 [5] 染 国 际 癌 症 研 究 所 (IRAC)2003 年 对 HPV 的 大 型 Meta 分 析 结 果 提 示, 不 同 地 区 和 人 群 宫 颈 癌 中 存 [6] 在 各 自 的 HPV 优 势 型 别 本 研 究 采 用 基 因 芯 片 技 术 针 对 湖 北 宜 昌 地 区 健 康 体 检 女 性 的 26 种 HPV 亚 型 感 染 情 况 进 行 研 究, 可 作 为 地 区 流 行 病 学 研 究 的 重 要 补 充 基 因 芯 片 检 测 技 术, 是 将 HPV 亚 型 特 异 性 探 针 通 过 微 量 点 样 法 制 成 基 因 芯 片, 并 加 入 人 基 因 组 内 对 照 点 及 显 色 质 控 点, 通 过 基 因 芯 片 阅 读 分 析 系 统 判 读, 一 次 性 快 速 检 测 样 本 中 26 种 确 切 的 HPV 基 因 分 型, 包 括 17 种 高 危 型 别 和 9 种 低 危 型 别, 并 可 判 断 多 重 感 染 该 方 法 检 测 灵 敏 度 高 特 异 性 强 通 量 大, 适 合 重 点 人 群 体 检 筛 查 和 临 床 检 测 卢 建 明 等 [7] 针 对 宜 昌 地 区 人 群 1038 例 疑 似 HPV 感 染 患 者 进 行 21 型 HPV 检 测,HPV 阳 性 率 为 14.6%, 感 染 HPV 亚 型 前 3 位 为 HPV16 HPV52 和 [8] [9] HPV58; 赵 振 和 马 芹 等 分 别 研 究 572 例 和 2476 例 患 者, 采 用 相 同 方 法 检 测,HPV 阳 性 率 分 别 为 15.7% 和 24.0%, 检 出 率 前 3 位 分 别 为 HPV16 HPV18 HPV52 和 HPV52 HPV16 HPV58; 刘 敏 [10] 等 对 1182 例 门 诊 患 者 和 体 检 者 进 行 8 种 高 危 型 (HPV16 18 31 33 45 52 56 58) 和 HPV6/11 两 种 [11] 低 危 型 检 测, 综 合 感 染 率 为 31.59%; 王 又 又 等 选 取 中 国 宫 颈 癌 高 发 地 区 湖 北 省 五 峰 县 的 已 婚 女 性 1032 名, 进 行 宫 颈 癌 筛 查,HPV16 52 58 型 感 染 率 较 高 本 研 究 1008 例 样 本 中 232 例 HPV 检 测 阳 性, 阳 性 率 为 23.0%, 除 HPV11 和 HPV57 外 的 24 种 亚 型 均 检 出, 检 出 率 居 前 5 位 的 为 HPV16 HPV58 HPV52 HPV54 和 HPV51 亚 型, 其 中 54 型 为 低 危 型 别, 其 余 4 种 均 为 高 危 型 HPV 据 报 道 HPV53 亚 型 是 中 国 人 特 有 的 型 别, 本 研 究 样 本 中 该 亚 型 检 出 率 不 高 ( 单 亚 型 感 染 检 出 3 例, 混 合 感 染 检 出 6 例 ), 总 检 出 率 仅 0.89%(9/1008), 阳 性 率 较 低 文 献 报 道 低 危 型 HPV11 检 出 率 较 高, 但 本 研 究 显 示 HPV54 检 出 例 数 有 23 例, 无 HPV11 检 出 病 例 由 于 HPV16 和 [12] HPV18 可 引 起 近 70% 的 宫 颈 癌, 世 界 范 围 内 疫 苗 的 研 发 集 中 在 HPV16/18 双 价 疫 苗 或 覆 盖 HPV6 [13] HPV11 HPV16 和 HPV18 的 四 价 疫 苗, 而 该 4 种 亚 型 在 本 研 究 中 的 总 检 出 率 为 0.30% 0 4.37% 和 0.60% 本 研 究 显 示,HPV52 和 HPV58 总 体 检 出 率 为 6.75% (68/1008), 高 于 受 宫 颈 癌 疫 苗 保 护 的 HPV16 和 HPV18 国 内 多 中 心 的 HPV 感 染 的 人 群 调 查 也 发 现,HPV52 和 HPV58 是 中 国 特 有 的 优 势 型 [7 9,11,14] 别 本 研 究 提 示,HPV52 和 HPV58 在 宫 颈 癌 的 防 治 以 及 癌 前 病 变 的 筛 查 中 具 有 重 要 的 作 用, 有 必

中 华 肿 瘤 防 治 杂 志 2015 年 8 月 第 22 卷 第 16 期 CHINJCANCERPREV TREAT,August2015,Vol.22 No.16 1265 要 扩 大 检 测 基 因 型 谱, 为 宫 颈 癌 的 筛 查 提 供 更 全 面 的 保 障, 同 时 也 为 阐 明 宜 昌 地 区 的 HPV 流 行 病 学 特 征 和 疫 苗 研 制 提 供 更 广 泛 的 实 验 依 据 本 研 究 结 果 显 示,1008 名 健 康 体 检 妇 女 的 HPV 感 染 率 为 23%,6 个 不 同 年 龄 段 HPV 检 出 率 分 别 为 18.4% 37.6% 23.5% 19.4% 22.6% 和 18.4% >30~35 岁 年 龄 段 女 性 HPV 检 出 率 (37.6%) 和 HR HPV 检 出 率 (31.6%) 均 最 高, 与 其 他 年 龄 组 相 比 差 异 均 有 统 计 学 意 义 <30 岁 和 46~50 岁 组 多 亚 型 合 并 感 染 检 出 率 较 高, 基 本 符 合 HPV 感 染 的 流 行 病 [15 16] 学 特 征, 第 1 个 高 峰 为 开 始 有 性 生 活 至 性 活 跃 的 35 岁, 提 示 应 加 强 对 年 轻 育 龄 妇 女 的 防 癌 宣 传, 第 2 个 高 峰 在 >45 岁, 提 示 应 重 视 绝 经 后 女 性 的 HPV 筛 查 以 上 结 果 表 明, 应 在 31~35 岁 研 究 人 群 中 加 强 开 展 宫 颈 癌 筛 查, 包 括 HPV 分 型 检 测 和 宫 颈 脱 落 细 胞 [17] 检 查, 预 防 宫 颈 癌 的 发 生 HPV 检 出 率 随 着 宫 颈 病 变 严 重 程 度 增 加 而 增 加, 多 亚 型 混 合 感 染 占 比 增 加 NILM 和 ILM 组 的 HPV 检 出 率 分 别 为 21.4%(209/975) 和 69.7%(23/33), 差 异 有 统 计 学 意 义 ; 两 组 人 群 的 多 亚 型 混 合 检 出 率 分 别 为 26.3%(55/209) 和 34.8%(8/23) ILM 组 别 检 出 HPV 亚 型 以 高 危 型 别 为 主, 说 明 高 危 型 HPV 持 续 感 [4] 染 是 导 致 宫 颈 癌 前 病 变 的 元 凶 HPV 感 染 属 于 性 传 播 疾 病, 患 者 性 伴 侣 增 加 的 同 时 可 能 会 引 起 多 重 基 因 型 感 染, 故 HPV 多 基 因 型 感 染 的 妇 女 更 应 加 强 预 防 和 检 测 宫 颈 癌 综 上,TCT 与 HPV 进 行 联 合 检 测 筛 查, 可 相 互 弥 补 不 足, 在 宫 颈 筛 查 中 可 提 高 宫 颈 癌 及 癌 前 病 变 的 检 出 率 和 诊 断 的 准 确 性, 降 低 漏 诊 率 以 及 过 度 诊 断 等, 为 临 床 防 治 宫 颈 病 变 分 流 管 理 和 HPV 疫 苗 研 制 等 提 供 可 靠 理 论 依 据, 是 目 前 最 佳 的 健 康 女 性 宫 颈 癌 前 病 变 筛 查 方 案 参 考 文 献 [1] FerlayJ,ShinHR,BrayF,etal.Estimatesofworldwidebur denofcancerin2008:globocan 2008[J].IntJCancer, 2010,127(12):2893 2917. [2] 郝 捷, 陈 万 青.2012 中 国 肿 瘤 登 记 年 报 [M]. 北 京 : 军 事 医 学 科 学 出 版 社,2012:28. [3] LiJ,KangLN,QiaoYL.Reviewofthecervicalcancerdisease 12(5):1149 1153. [4] 许 雪 梅. 人 乳 头 瘤 病 毒 及 宫 颈 癌 疫 苗 的 研 究 解 读 2008 年 诺 贝 尔 生 理 学 或 医 学 奖 [J]. 生 物 化 学 与 生 物 物 理 进 展,2008,35 (10):1095 1103. [5] WangHY,YangGF,HuangYH,etal.Reducedexpressionof autophagymarkerscorrelateswithhigh riskhumanpapiloma virusinfectioninhumancervicalsquamouscelcarcinoma[j]. OncolLet,2014,8(4):1492 1498. [6] ClifordGM,SmithJS,PlummerM,etal.Humanpapiloma virustypesininvasivecervicalcancerworldwide:ameta analysis [J].BrJCancer,2003,88(1):63 73. [7] 卢 建 明, 杨 晓 菊, 肖 长 义, 等. 湖 北 省 宜 昌 地 区 1038 例 妇 女 宫 颈 人 乳 头 瘤 病 毒 感 染 情 况 调 查 [J]. 中 国 妇 幼 保 健,2013,28 (29):4845 4849. [8] 赵 振. 宜 昌 地 区 HPV 分 型 调 查 [J]. 临 床 血 液 学 杂 志 ( 输 血 与 检 验 ),2014,27(10):849 853. [9] 马 芹, 刘 凤 芹. 宜 昌 地 区 宫 颈 人 乳 头 状 瘤 病 毒 感 染 状 况 2476 例 分 析 [J]. 山 西 医 药 杂 志,2014,43(11):1256 1257. [10] 刘 敏, 胡 勇, 向 希 映, 等. 宜 昌 地 区 女 性 HPV 感 染 状 况 分 析 [J]. 现 代 预 防 医 学,2014,41(16):2938 2939,2946. [11] 王 又 又, 向 群 英, 佘 茜, 等. 宫 颈 癌 高 发 区 妇 女 HPV 感 染 及 影 响 因 素 分 析 [J]. 中 国 公 共 卫 生,2011,27(3):259 261. [12] HarperDM,FrancoEL,WheelerC,etal.Eficacyofabivalent L1virus likeparticlevaccineinpreventionofinfectionwithhu manpapilomavirustypes16and18inyoungwomen:arandom isedcontroledtrial[j].lancet,2004,364(9447):1757 1765. [13] 王 芬. 人 乳 头 瘤 病 毒 及 其 疫 苗 的 研 究 进 展 [J]. 肿 瘤 防 治 研 究, 2011,38(8):968 970. [14] ChenQ,XieLX,QingZR,etal.Epidemiologiccharacterization ofhuman papilomavirusinfectioninruralchaozhou,eastern GuangdongProvinceofChina[J].PLoS One,2012,7(2): e32149. [15] HerreroR,HildesheimA,BratiC,etal.Population basedstudyof humanpapilomavirusinfectionandcervicalneoplasiainruralcosta Rica[J].JNatlCancerInst,2000,92(6):464 474. [16] LiJ,HuangR,SchmidtJE,etal.Epidemiologicalfeaturesof HumanPapilomavirus(HPV)infectionamongwomenlivingin MainlandChina[J].AsianPacJCancerPrev,2013,14(7): 4015 4023. [17] AggarwalR,GuptaS,NijhawanR,etal.Prevalenceofhigh riskhumanpapilomavirusinfectionsinwomenwithbenigncer vicalcytology:ahospitalbasedstudyfrom NorthIndia[J].Indi anjcancer,2006,43(3):110 116. 收 稿 日 期 :2015-06-07 修 回 日 期 :2015-07-15 ( 编 辑 : 张 勋 ) burdeninmainlandchina[j].asianpacjcancerprev,2011,

1266 辛 兵, 等 非 甾 体 类 消 炎 药 对 卵 巢 癌 抑 制 作 用 的 研 究 实 验 研 究 / 论 著 非 甾 体 类 消 炎 药 对 卵 巢 癌 抑 制 作 用 的 研 究 辛 兵 吉 凯 强 中 国 医 科 大 学 附 属 盛 京 医 院 妇 产 科, 辽 宁 沈 阳 110004 摘 要 目 的 研 究 不 同 类 型 的 非 甾 体 类 消 炎 药 对 卵 巢 癌 细 胞 是 否 有 等 同 于 顺 铂 或 较 之 更 强 烈 的 抑 制 作 用, 以 选 择 更 有 可 能 应 用 于 临 床 的 新 型 药 物 方 法 选 取 64 只 BALB/c nu/nu 裸 鼠,8 周 龄, 体 质 量 (20±2)g, 采 用 DISS 细 胞 建 立 腹 水 型 卵 巢 癌 裸 鼠 模 型 和 OVCAR 3 细 胞 建 立 体 表 固 体 瘤 裸 鼠 模 型 研 究 2 种 非 甾 体 类 消 炎 药, 即 1 种 非 选 择 性 环 氧 化 酶 (cyclooxygenase,cox) 抑 制 剂 ( 阿 司 匹 林 ) 和 1 种 选 择 性 COX 2 抑 制 剂 ( 美 洛 昔 康 ), 对 癌 性 腹 水 裸 鼠 生 存 期 限 固 体 肿 瘤 的 生 长 以 及 对 裸 鼠 体 内 前 列 腺 素 E2(prostaglandinE2,PGE2) 水 平 血 管 内 皮 生 长 因 子 (vascalarendothelialgrowth factor,vegf) 表 达 的 影 响, 并 与 顺 铂 的 作 用 效 果 比 较 采 用 随 机 数 字 表 法 分 为 对 照 组 顺 铂 组 阿 司 匹 林 组 和 美 洛 昔 康 组 结 果 在 恶 性 腹 水 模 型 中 对 照 组 平 均 生 存 时 间 为 (32.8±1.7)d, 顺 铂 组 为 (53.9±4.1)d, 阿 司 匹 林 组 为 (35.4± 2.0)d, 美 洛 昔 康 组 为 (56.5±4.9)d 实 验 第 7 天, 对 照 组 裸 鼠 体 表 转 移 瘤 体 积 为 (1.70±0.67)cm 3, 顺 铂 组 为 (0.51± 0.18)cm 3, 阿 司 匹 林 组 为 (0.77±0.21)cm 3, 美 洛 昔 康 组 为 (0.72±0.38)cm 3, 差 异 有 统 计 学 意 义, 犉 =13.205, 犘 < 0.001 恶 性 腹 水 模 型 中 对 照 组 PGE2 浓 度 为 (679.53±203.54)pg/mL, 顺 铂 组 为 (405.69±142.41)pg/mL, 阿 司 匹 林 组 为 (154.94±48.52)pg/mL, 美 洛 昔 康 组 为 (167.85±59.74)pg/mL, 差 异 有 统 计 学 意 义, 犉 =29.206, 犘 <0.001 在 转 移 瘤 实 验 中, 对 照 组 裸 鼠 血 清 中 PGE2 浓 度 为 (647.49±62.22)pg/mL, 顺 铂 组 为 (435.33±38.67)pg/mL, 阿 司 匹 林 组 为 (196.28±35.15)pg/mL, 美 洛 昔 康 组 为 (158.61±42.30)pg/mL, 差 异 有 统 计 学 意 义, 犉 =195.465, 犘 <0.001 对 照 组 VEGF 浓 度 为 (533.44±82.07)pg/mL, 顺 铂 组 为 (376.54±37.84)pg/mL, 阿 司 匹 林 组 为 (452.44±42.27)pg/mL, 美 洛 昔 康 组 为 (263.62±41.52)pg/mL, 差 异 有 统 计 学 意 义, 犉 =36.252, 犘 <0.001 结 论 在 体 内 试 验 中, 不 同 类 型 的 非 甾 体 类 消 炎 药 对 卵 巢 癌 肿 瘤 细 胞 抑 制 作 用 不 同, 选 择 性 COX 2 抑 制 剂 美 洛 昔 康 的 作 用 较 强, 近 似 于 一 线 抗 卵 巢 癌 药 物 顺 铂, 选 择 性 COX 2 抑 制 剂 在 卵 巢 癌 临 床 治 疗 中 的 应 用 值 得 进 行 更 广 泛 的 研 究 关 键 词 非 甾 体 类 消 炎 药 ; 选 择 性 环 氧 化 酶 2 抑 制 剂 ; 顺 铂 ; 上 皮 性 卵 巢 癌 中 华 肿 瘤 防 治 杂 志,2015,22(16):1266-1269 犃 狀 狋 犻 狋 狌 犿 狅 狉 犲 犳 犲 犮 狋 狅 犳 犖 犛 犃 犐 犇 狊 狅 狀 狅 狏 犪 狉 犻 犪 狀 犮 犪 狀 犮 犲 狉 犡 犐 犖 犅 犻 狀 犵, 犑 犐 犓 犪 犻 狇 犻 犪 狀 犵 犇 犲 狆 犪 狉 狋 犿 犲 狀 狋 狅 犳 犌 狔 狀 犪 犲 犮 狅 犾 狅 犵 狔 犪 狀 犱 犗 犫 狊 狋 犲 狉 犻 犮 狊, 犛 犺 犲 狀 犵 犼 犻 狀 犵 犎 狅 狊 狆 犻 狋 犪 犾 狅 犳 犆 犺 犻 狀 犪 犕 犲 犱 犻 犮 犪 犾 犝 狀 犻 狏 犲 狉 狊 犻 狋 狔, 犛 犺 犲 狀 狔 犪 狀 犵 110004, 犘. 犚. 犆 犺 犻 狀 犪 [ 犃 犅 犛 犜 犚 犃 犆 犜 ] 犗 犅 犑 犈 犆 犜 犐 犞 犈 Toinvestigate whethertheantitumorefectsofnon steroidalanti inflammatorydrugs (NSAIDs)werebeter,atleast,equaledtocisplatin(DDP),aplatinum typeanticancerdrug,ongrowthofepithelialo variancancer(eoc). 犕 犈 犜 犎 犗 犇 犛 Tumorgrowth,survival,thelevelsofprostaglandinE2(PGE2)andvascularendothe lialgrowthfactor(vegf)wereexaminedinfemalenu/numicexenograftedwithsubcutaneousovcar 3celsorwithin traperitonealdisscelstreatedwithtwokindsofnsaids,onewasnon selectivecoxinhibitoraspirin,theotherwas selectivecox 2inibitormeloxicam,andcomparedwithDDP. 犚 犈 犛 犝 犔 犜 犛 Thesurvivaltimeincancerousperitonitismice was(32.8±1.7)dincontrolgroup,(53.9±4.1)dinddpgroup,(35.4±2.0)dinaspiringroupand(56.5 ±4.9)d inmeloxicamgroup.thetumorvolumeswere(1.70±0.67)cm 3,(0.51±0.18)cm 3,(0.77±0.21)cm 3 and (0.72± 0.38)cm 3.Thediferencewasstatisticalysignificant( 犉 =13.205, 犘 <0.001).TheconcentrationofPGE2incancerous peritonitismiceascites was (679.3±203.54)pg/mL,(405.69±142.41)pg/mL,(154.94±48.52)pg/mLand (167.85±59.74)pg/mLforthecontrol,CDDP,aspirinandmeloxicamgroups,respectively.Thediferencewasstatis ticalysignificant( 犉 =29.206, 犘 <0.001).TheconcentrationsofPGE2incancer bearingmiceserum were (647.49± 62.22)pg/mL,(435.33±38.67)pg/mL,(196.28±35.15)pg/mLand (158.61±42.30)pg/mLforthecontrol,CD DP,aspirinandmeloxicamgroups,respectively.Thediferencewasstatisticalysignificant( 犉 =195.465, 犘 <0.001). TheconcentrationsofVEGFincancerousperitonitismiceasciteswere(533.44±82.07)pg/mL,(376.54±37.84)pg/mL, (452.44±42.27)pg/mL and (263.62±41.52)pg/mL,respectively.Thediference wasstatisticalysignificant 通 讯 作 者 简 介 辛 兵, 女, 辽 宁 沈 阳 人, 博 士, 主 治 医 师, 主 要 从 事 卵 巢 癌 方 面 的 研 究 工 作 E mail:xinb@sj hospital.org

中 华 肿 瘤 防 治 杂 志 2015 年 8 月 第 22 卷 第 16 期 CHINJCANCERPREV TREAT,August2015,Vol.22 No.16 1267 ( 犉 =36.252, 犘 <0.001). 犆 犗 犖 犆 犔 犝 犛 犐 犗 犖 犛 NSAIDshavediferentantitumorafectiononEOC 犻 狀 狏 犻 狏 狅.Theantitumor efectofmeloxicam wasapproximatedtoddp.ithasmoreefectiveandlessgastrointestinaladverseefectsbecauseof selectivecox 2inhibition.SelectiveCOX 2inhibitormayhaveapotentialleadingtoanoveltherapeuticstrategyagainst ovariancancer. [ 犓 犈 犢 犠 犗 犚 犇 犛 ] non steroidalanti inflammatorydrugs(nsaids);selectivecox 2inibitor;cisplatin (DDP);epithelial ovariancancer 犆 犺 犻 狀 犑 犆 犪 狀 犮 犲 狉 犘 狉 犲 狏 犜 狉 犲 犪 狋,2015,22(16):1266-1269 中 图 分 类 号 R737.31 文 献 标 识 码 A 文 章 编 号 1673-5269(2015)16-1266-04 卵 巢 癌 是 妇 科 肿 瘤 中 死 亡 率 很 高 的 恶 性 肿 瘤 之 一 5 年 生 存 率 <30% [1] 因 此, 学 者 们 开 始 寻 找 新 的 对 卵 巢 癌 细 胞 敏 感 的 靶 向 治 疗 方 案, 以 期 改 善 卵 巢 癌 患 者 的 预 后 环 氧 化 酶 (cyclooxygenase,cox) 又 称 前 列 腺 素 过 氧 化 物 合 成 酶, 是 催 化 花 生 四 烯 酸 (arachidonicacid,aa) 转 化 为 各 种 前 列 腺 素 产 物 (prostaglandin,pgs) 的 限 速 酶 研 究 发 现,COX 2 蛋 白 高 表 达 于 各 种 人 类 肿 瘤 中, 与 肿 瘤 的 生 长 侵 袭 以 及 [2 3] 转 移 均 有 明 确 的 相 关 性 在 上 皮 性 卵 巢 癌 (epithe lialovariancancer,eoc) 中, 上 调 的 COX 2 表 达 与 [4] EOC 的 不 良 预 后 有 密 切 关 系 非 甾 体 类 消 炎 药 属 于 环 氧 化 酶 抑 制 剂, 包 括 非 选 择 性 抑 制 COX 的 药 物 和 选 择 性 抑 制 COX 2 的 药 物, 通 过 对 COX 的 抑 制, 发 [5 7] 挥 出 明 显 的 抗 肿 瘤 生 长 及 转 移 的 作 用 本 研 究 比 较 顺 铂 和 不 同 类 型 的 非 甾 体 消 炎 药 在 卵 巢 癌 裸 鼠 模 型 中 抗 肿 瘤 生 长 的 作 用, 评 价 在 体 内 环 境 中, 非 甾 体 消 炎 药 是 否 均 能 对 EOC 产 生 明 确 的 抑 制 作 用, 以 选 择 更 具 有 应 用 价 值 的 药 物 进 行 进 一 步 的 临 床 研 究 1 材 料 与 方 法 1.1 材 料 BALB/c nu/nu 裸 鼠 购 自 北 京 华 阜 康 生 物 科 技 股 份 有 限 公 司, 许 可 证 号 :SCXK2009 0004,8 周 龄, 体 质 量 为 (20±2)g, 共 64 只, 饲 养 于 清 洁 级 动 物 室 内, 裸 鼠 所 用 饲 料 水 及 用 具 均 经 灭 菌 处 理 OVCAR 3 细 胞 株 购 自 美 国 菌 种 保 藏 中 心 (americantypeculture colection,atcc),diss 细 胞 株 来 自 日 本 近 畿 大 学 附 属 医 院 Saga 教 授 馈 赠 前 列 腺 素 E 2 (prostaglandin E 2,PGE 2 )EIAsystem 和 血 管 内 皮 生 长 因 子 (vascular endothelialgrowthfactor,vegf) 抗 体 购 自 美 国 R&D Systems 公 司, 二 抗 试 剂 及 DAB 显 色 试 剂 均 购 自 美 国 Sigma Aldrich 公 司 药 品 有 顺 铂 (2mL 10mg, 齐 鲁 制 药 有 限 公 司, 批 号 为 H37021358) 阿 司 匹 林 (0.1g 30 片, 德 国 拜 耳 公 司, 批 号 为 H20130192) 和 美 洛 昔 康 (7.5mg 10 片, 上 海 勃 林 格 殷 格 翰 药 业 有 限 公 司, 批 号 为 H20020217) 1.2 实 验 方 法 1.2.1 细 胞 培 养 OVCAR 3 细 胞 和 DISS 细 胞 以 添 加 10% 牛 血 清 的 RPMI1640 培 养 基 培 养, 培 养 基 内 添 加 10U/mL 的 青 霉 素 及 100μg/mL 的 链 霉 素 所 有 细 胞 置 于 37 培 养 箱 内, 保 持 湿 度 100%,5% CO 2 1.2.2 恶 性 腹 水 裸 鼠 生 存 曲 线 的 绘 制 8 周 龄 的 BALB/c nu/nu 裸 鼠 以 随 机 数 字 表 法 分 为 4 组, 每 组 8 只 以 0.5mLDISS 细 胞 ( 约 0.5 10 7 个 ) 注 入 裸 [8] 鼠 腹 腔, 制 成 恶 性 腹 水 模 型 对 照 组 采 用 一 般 的 饲 料 喂 养, 顺 铂 组 于 实 验 起 始 日 单 次 以 顺 铂 5mg/kg 喂 养, 阿 司 匹 林 组 每 天 以 混 有 200μg/mL 的 阿 司 匹 林 ( 每 千 克 饲 料 中 均 匀 搅 拌 研 磨 后 的 阿 司 匹 林 粉 末 200mg) 饲 料 喂 养, 美 洛 昔 康 组 每 天 以 混 有 162μg/mL 的 美 洛 昔 康 ( 每 千 克 饲 料 中 均 匀 搅 拌 研 磨 后 的 美 洛 昔 康 粉 末 162mg) 饲 料 喂 养, 直 至 实 验 结 束 注 入 DISS 细 胞 的 裸 鼠 在 第 7 天 开 始 产 生 腹 水 第 21 天 留 取 各 组 裸 鼠 腹 水, 检 验 其 中 PGE 2 及 VEGF 浓 度 记 录 各 组 裸 鼠 的 生 存 率, 绘 制 生 存 曲 线 1.2.3 转 移 瘤 裸 鼠 的 肿 瘤 生 长 检 测 8 周 龄 的 BALB/c nu/nu 裸 鼠, 采 用 随 机 数 字 表 法 分 为 4 组, 每 组 8 只 以 0.5mLOVCAR 3 细 胞 ( 约 0.5 10 7 个 ) 注 入 裸 鼠 背 侧, 每 周 2 次 检 查 肿 瘤 的 生 长 情 况, 至 肿 瘤 长 径 为 2 mm 时, 按 1.2.2 中 的 给 药 方 法 喂 养 肿 瘤 直 径 以 游 标 卡 尺 每 周 测 量 2 次, 肿 瘤 体 积 计 算 方 法 为 A B 2 /2,A 为 最 长 径,B 为 最 短 径 第 21 天 处 死 所 有 裸 鼠, 留 取 血 清 测 PGE 2 浓 度, 肿 瘤 称 取 质 量 并 进 行 免 疫 组 织 化 学 检 测 处 死 裸 鼠 均 进 行 解 剖 查 看 有 无 肉 眼 可 见 的 消 化 道 溃 疡 和 穿 孔 等 不 良 反 应 发 生 1.2.4 PGE 2 和 VEGF 浓 度 的 测 定 恶 性 腹 水 裸 鼠 的 腹 水 中 PGE 2 和 VEGF 浓 度 以 及 转 移 瘤 裸 鼠 血 清 中 PGE 2 浓 度 采 用 EIAsystem 测 定, 测 定 过 程 按 照 指 导 手 册 说 明 书 进 行 1.2.5 转 移 瘤 裸 鼠 肿 瘤 中 VEGF 的 测 定 转 移 瘤 组 织 中 VEGF 的 表 达 以 免 疫 组 织 化 学 方 法 检 测, 实 验 步 骤 按 试 剂 盒 说 明 书 进 行 染 色 均 以 细 胞 内 出 现 棕 黄 色 颗 粒 为 阳 性 细 胞,2 位 病 理 医 生 在 显 微 镜 下 计 数 10 个

1268 辛 兵, 等 非 甾 体 类 消 炎 药 对 卵 巢 癌 抑 制 作 用 的 研 究 高 倍 视 野, 按 阳 性 细 胞 百 分 比 和 染 色 强 度 计 算 分 值, 进 [9] 行 量 化 分 析 1.3 统 计 学 方 法 采 用 SPSS19.0 进 行 统 计 学 分 析, 所 有 结 果 用 狓 - ± 狊 表 示, 生 存 分 析 按 Kaplan Meier 方 法 计 算 生 存 率, 绘 制 生 存 曲 线, 组 群 之 间 生 存 率 比 较 采 用 Log rank 检 验 余 计 量 资 料 符 合 正 态 分 布, 均 用 Levene 法 进 行 方 差 齐 性 检 验, 采 用 单 因 素 方 差 分 析 法 进 行 分 析, 组 群 间 两 两 比 较 采 用 LSD 法 检 验 水 准 α=0.05 2 结 果 2.1 卵 巢 癌 腹 水 裸 鼠 的 生 存 情 况 图 1 示, 恶 性 腹 水 模 型 中 对 照 组 平 均 生 存 时 间 为 (32.8±1.7)d, 顺 铂 组 为 (53.9±4.1)d, 阿 司 匹 林 组 为 (35.4±2.0)d, 美 洛 昔 康 组 为 (56.5±4.9)d 与 对 照 组 比 较, 阿 司 匹 林 组 未 明 显 延 长 裸 鼠 生 存 时 间, χ 2 =2.916, 犘 =0.088; 美 洛 昔 康 组 明 显 延 长 裸 鼠 的 生 存 时 间, χ 2 =16.494, 犘 <0.001; 且 这 种 作 用 效 应 与 顺 铂 差 异 无 统 计 学 意 义, χ 2 =0.028, 犘 =0.866 所 有 裸 鼠 尸 检 发 现, 阿 司 匹 林 组 裸 鼠 中 有 2 只 出 现 胃 穿 孔, 余 各 组 实 验 裸 鼠 未 见 明 显 胃 肠 道 溃 疡 或 穿 孔 2.2 转 移 瘤 裸 鼠 体 表 肿 瘤 的 生 长 情 况 实 验 第 7 天, 对 照 组 裸 鼠 体 表 转 移 瘤 体 积 为 (1.70±0.67)cm 3, 顺 铂 组 为 (0.51±0.18)cm 3, 阿 司 铂 组 为 (435.33±38.67)pg/mL, 阿 司 匹 林 组 为 (196.28±35.15)pg/mL, 美 洛 昔 康 组 为 (158.61± 42.30)pg/mL, 差 异 有 统 计 学 意 义, 犉 =195.465, 犘 < 0.001 两 两 比 较, 美 洛 昔 康 组 与 阿 司 匹 林 组 比 较 差 异 无 统 计 学 意 义, 犘 =0.113; 余 各 组 两 两 比 较 差 异 均 有 统 计 学 意 义 2.4 裸 鼠 体 内 犞 犈 犌 犉 的 表 达 对 照 组 VEGF 浓 度 为 (533.44±82.07)pg/mL, 顺 铂 组 为 (376.54±37.84)pg/mL, 阿 司 匹 林 组 为 (452.44±42.27)pg/mL, 美 洛 昔 康 组 为 (263.62± 41.52)pg/mL, 差 异 有 统 计 学 意 义, 犉 =36.252, 犘 < 0.001 两 两 比 较, 美 洛 昔 康 组 与 阿 司 匹 林 组 比 较 差 异 无 统 计 学 意 义, 犘 =0.842; 余 各 组 两 两 比 较 差 异 均 有 统 计 学 意 义, 犘 值 均 <0.01 转 移 瘤 实 验 中, 对 照 组 VEGF 的 表 达 量 为 5.17±0.52, 顺 铂 组 为 4.32± 0.73, 阿 司 匹 林 组 为 4.81±0.58, 美 洛 昔 康 组 为 2.75±0.95, 差 异 有 统 计 学 意 义, 犉 =16.572, 犘 < 0.001 与 对 照 组 相 比, 美 洛 昔 康 组 裸 鼠 肿 瘤 中 VEGF 的 表 达 受 到 明 显 抑 制 ( 犘 <0.01), 且 与 顺 铂 组 相 比 差 异 有 统 计 学 意 义 ( 犘 <0.01), 而 阿 司 匹 林 处 理 的 裸 鼠, 并 没 有 产 生 有 效 的 抑 制 作 用, 犘 =0.34 匹 林 组 为 (0.77±0.21)cm 3, 美 洛 昔 康 组 为 (0.72± 0.38)cm 3, 差 异 有 统 计 学 意 义, 犉 =13.205, 犘 < 0.001 LSD 两 两 比 较 得 出, 与 对 照 组 相 比 较, 阿 司 匹 林 ( 犘 =0.022) 和 美 洛 昔 康 ( 犘 =0.003) 组 裸 鼠 体 表 的 转 移 瘤 体 积 明 显 减 小 ( 图 2) 美 洛 昔 康 的 抑 瘤 作 用 与 顺 铂 相 似, 差 异 无 统 计 学 意 义, 犘 =0.190; 而 阿 司 匹 林 的 作 用 明 显 弱 于 顺 铂, 差 异 有 统 计 学 意 义, 犘 =0.018 对 照 组 肿 瘤 质 量 为 (3.67±0.32)g, 顺 铂 组 为 (2.42± 0.23)g, 阿 司 匹 林 组 为 (3.22±0.20)g, 美 洛 昔 康 组 为 (2.55±0.19)g 顺 铂 组 肿 瘤 抑 制 率 为 34.06%, 阿 司 匹 林 组 为 12.26%, 美 洛 昔 康 组 为 30.79%, 差 异 有 统 计 学 意 义, 犉 =46.261, 犘 <0.001 两 两 比 较, 美 洛 昔 康 组 与 顺 铂 组 比 较 差 异 无 统 计 学 意 义, 犘 =0.274; 余 各 组 两 两 比 较 差 异 均 有 统 计 学 意 义, 犘 值 均 <0.010 2.3 裸 鼠 体 内 犘 犌 犈 2 的 浓 度 对 照 组 PGE 2 浓 度 为 (679.53±203.54)pg/mL, 顺 铂 组 为 (405.69±142.41)pg/mL, 阿 司 匹 林 组 为 图 1 64 只 腹 水 裸 鼠 生 存 曲 线 的 比 较 (154.94±48.52)pg/mL, 美 洛 昔 康 组 为 (167.85± 59.74)pg/mL, 差 异 有 统 计 学 意 义, 犉 =29.206, 犘 < 0.001 两 两 比 较, 美 洛 昔 康 组 与 阿 司 匹 林 组 比 较 差 异 无 统 计 学 意 义, 犘 =0.842; 余 各 组 两 两 比 较 差 异 均 有 统 计 学 意 义, 犘 值 均 < 0.01 在 转 移 瘤 实 验 中, 对 照 组 裸 鼠 血 清 中 PGE 2 浓 度 为 (647.49±62.22)pg/mL, 顺 肿 瘤 体 积 使 用 Mean±SE 表 示 图 2 64 只 裸 鼠 转 移 瘤 生 长 曲 线 的 比 较

中 华 肿 瘤 防 治 杂 志 2015 年 8 月 第 22 卷 第 16 期 CHINJCANCERPREV TREAT,August2015,Vol.22 No.16 1269 3 讨 论 COX 2 在 肿 瘤 发 生 及 进 展 中 的 多 个 方 面 起 着 重 要 的 作 用 许 多 研 究 表 明, 在 肿 瘤 发 生 的 早 期 阶 段, COX 2 表 达 就 表 现 出 明 显 的 升 高, 具 有 早 期 诊 断 的 价 [2 3] [10] 值, 也 可 以 作 为 判 定 患 者 不 良 预 后 的 一 个 指 标 非 甾 体 类 消 炎 药 通 过 COX 2 依 赖 性 及 非 依 赖 性 途 径 抑 制 肿 瘤 细 胞 增 殖 促 进 细 胞 凋 亡, 并 抑 制 血 管 新 生, [11] 从 而 发 挥 明 显 的 抗 肿 瘤 效 果 本 研 究 证 实 了 非 甾 体 类 消 炎 药 对 EOC 有 抑 制 作 用, 而 且 不 同 类 型 的 非 甾 体 消 炎 药 对 EOC 的 抑 制 作 用 明 显 不 同 PGE 2 是 受 COX 调 控 的 产 物, 研 究 证 明, 肿 瘤 的 [12] 发 生 发 展 与 PGE 2 密 切 相 关 PGE 2 可 以 刺 激 肿 瘤 细 胞 增 殖 抑 制 凋 亡, 调 节 肿 瘤 细 胞 的 生 长 侵 袭 及 转 移 能 力 在 EOC 的 发 生 发 展 中,COX 2 的 过 度 表 [13] 达 以 及 PGE 2 的 合 成 和 信 号 通 路 发 挥 重 要 作 用 本 研 究 发 现, 非 甾 体 类 消 炎 药 均 能 明 显 降 低 实 验 裸 鼠 恶 性 腹 水 或 血 清 中 PGE 2 的 水 平 但 是 选 择 性 COX 2 抑 制 剂 美 洛 昔 康 明 显 延 长 恶 性 腹 水 裸 鼠 的 生 存 时 间 及 抑 制 固 体 肿 瘤 生 长, 与 顺 铂 的 抗 肿 瘤 效 果 相 近 ; 而 非 选 择 性 COX 抑 制 剂 阿 司 匹 林 虽 能 显 著 降 低 实 验 裸 鼠 体 内 的 PGE 2 水 平, 但 没 有 延 长 DISS 腹 水 的 裸 鼠 生 存 率 期 限, 对 接 种 的 OVCAR 3 固 体 肿 瘤 的 生 长 抑 制 效 果 也 明 显 弱 于 美 洛 昔 康 证 明 了 不 同 类 型 的 非 甾 体 类 消 炎 药 对 EOC 的 作 用 效 果 并 不 相 同, 选 择 性 COX 2 抑 制 剂 更 具 有 作 为 抗 EOC 的 药 物 的 可 能 性 现 代 肿 瘤 学 研 究 认 为, 血 管 生 成 是 肿 瘤 发 生 发 展 [14] 的 重 要 条 件 VEGF 是 强 力 的 促 血 管 生 成 因 子, 可 以 促 使 肿 瘤 血 管 增 生 活 跃, 导 致 肿 瘤 快 速 生 长, 为 肿 瘤 细 胞 的 播 散 提 供 最 直 接 的 途 径, 在 恶 性 肿 瘤 的 发 生 发 [15] 展 中 起 重 要 作 用 COX 2 可 通 过 使 VEGF 高 表 [16] 达, 增 加 细 胞 增 殖 活 性, 促 进 肿 瘤 的 发 生 和 发 展 实 验 证 明, 选 择 性 COX 2 抑 制 剂 可 以 通 过 抑 制 肿 瘤 组 织 中 VEGF 的 表 达, 抑 制 局 部 的 血 管 新 生, 从 而 达 到 [17] 抑 制 肿 瘤 生 长 和 侵 袭 的 目 的 本 研 究 也 证 实 了 非 甾 体 类 消 炎 药 的 作 用 位 点 均 为 COX, 但 选 择 性 COX 2 抑 制 剂 美 洛 昔 康 能 降 低 肿 瘤 裸 鼠 体 内 VEGF 的 生 成, 且 这 种 作 用 明 显 强 于 顺 铂, 而 非 选 择 性 制 剂 阿 司 匹 林 并 没 能 明 显 抑 制 实 验 肿 瘤 局 部 的 VEGF 的 表 达 进 一 步 证 明 了 选 择 性 COX 2 抑 制 剂 可 以 通 过 抑 制 PGE 2 的 合 成 抑 制 血 管 新 生 发 挥 明 显 的 抗 EOC 作 用, 较 阿 司 匹 林 更 适 用 于 作 为 抗 EOC 的 药 物 虽 然 对 于 非 甾 体 消 炎 药 防 治 肿 瘤 的 研 究 已 有 的 大 量 报 道, 但 这 类 药 物 的 作 用 机 制 仍 没 有 清 晰 的 阐 明, 其 对 肿 瘤 细 胞 的 作 用 也 因 细 胞 类 型 的 不 同 有 着 截 然 相 反 [18] 的 结 论 有 学 者 报 道, 阿 司 匹 林 在 常 规 浓 度 下 不 会 产 生 明 显 的 诱 导 纤 维 肉 瘤 细 胞 凋 亡 的 作 用, 亦 不 能 延 [19] 长 相 应 肿 瘤 裸 鼠 的 生 存 期 限, 没 有 良 好 的 抗 肿 瘤 作 用, 阿 司 匹 林 的 药 理 学 作 用 不 单 单 依 赖 于 COX 的 抑 制 本 研 究 发 现, 阿 司 匹 林 抑 制 了 OVCAR 3 肿 瘤 的 生 长, 但 并 没 有 延 长 接 种 DISS 细 胞 形 成 卵 巢 癌 腹 水 的 裸 鼠 生 存 率, 对 体 内 VEGF 表 达 的 作 用 也 不 尽 相 同 提 示 阿 司 匹 林 对 于 肿 瘤 细 胞 的 作 用 可 能 存 在 细 胞 种 类 的 依 赖 性 以 及 调 控 机 制 的 多 样 性 选 择 性 COX 2 抑 制 剂 美 洛 昔 康, 能 明 显 延 长 恶 性 腹 水 裸 鼠 的 生 存 期 限, 直 至 实 验 终 末 抑 制 固 体 肿 瘤 的 生 长 经 过 与 传 统 的 一 线 抗 卵 巢 癌 药 物 顺 铂 相 比, 实 验 证 明 其 抑 制 肿 瘤 的 作 用 在 某 些 方 面 近 似 或 更 具 有 优 越 性 而 且 由 于 药 物 选 择 性 作 用 于 COX 2, 没 有 一 般 非 甾 体 类 消 炎 药 的 消 化 道 溃 疡 穿 孔 等 不 良 反 应 鉴 于 美 洛 昔 康 良 好 的 抗 肿 瘤 效 果, 在 临 床 当 中, 应 该 有 更 广 泛 的 应 用 前 景, 也 许 联 合 一 线 的 抗 肿 瘤 药 物 紫 杉 醇 或 是 铂 类 制 剂, 可 能 会 成 为 更 有 效 的 抗 卵 巢 癌 治 疗 方 案, 对 于 传 统 抗 卵 巢 癌 药 物 耐 药 的 患 者 也 可 能 作 为 新 的 治 疗 药 物 广 泛 使 用 而 非 选 择 性 抑 制 剂 阿 司 匹 林 的 抑 制 EOC 的 作 用 明 显 弱 于 美 洛 昔 康, 对 癌 性 腹 水 的 生 存 期 限 并 没 有 产 生 明 显 的 影 响, 对 固 体 肿 瘤 的 生 长 抑 制 作 用 也 远 没 有 达 到 美 洛 昔 康 的 效 果, 与 顺 铂 的 抗 肿 瘤 效 果 差 异 无 统 计 学 意 义 因 此, 同 为 非 甾 体 消 炎 药, 但 对 于 肿 瘤 的 不 同 作 用 效 果, 在 进 一 步 的 研 究 和 临 床 应 用 当 中 还 应 区 别 对 待 在 抗 卵 巢 癌 的 治 疗 中 应 以 选 择 性 COX 2 抑 制 剂 为 主 进 行 更 广 泛 的 研 究 参 考 文 献 [1] 丰 有 吉, 沈 铿. 妇 产 科 学 [M].2 版. 北 京 : 人 民 卫 生 出 版 社, 2010:340. [2] 高 忠 诚, 张 莲 芳, 刘 夫 芸.COX 2 和 TGF β1 表 达 与 乳 腺 癌 发 生 发 展 相 关 性 的 研 究 [J]. 中 华 肿 瘤 防 治 杂 志,2013,20(14):1057 1060. [3] 汤 艳.COX 2 VEGF Ki67 在 卵 巢 上 皮 性 癌 中 的 表 达 及 意 义 [J]. 当 代 医 学,2012,18(39):29 30. [4] LeeJY,MyungSK,SongYS.Prognosticroleofcyclooxygen ase 2inepithelialovariancancer:ameta analysisofobservation alstudies[j].gynecoloncol,2013,129(3):613 619. [5] BrongerH,KraeftS,Schwarz BoegerU,etal.Modulationof CXCR3ligandsecretionbyprostaglandinE2andcyclooxygenase inhibitorsinhumanbreastcancer[j].breastcancerres,2012, 14(1):R30. [6] LeibowitzB,Qiu W,Buchanan ME,etal.BID mediatesselec tivekilingofapc deficientcelsinintestinaltumorsuppression bynonsteroidalantinflammatorydrugs[j].procnatlacadsci USA,2014,111(46):16520 16525. [7] ValeBL,D SouzaT,BeckerKG,etal.Non steroidalanti in flammatory drugs decrease E2F1 expression andinhibitcel growthinovariancancercels[j/cd].plos One,2013,8(4): e61836. ( 下 转 第 1291 页 )

1270 董 超, 等 mir 183 对 滑 膜 肉 瘤 细 胞 株 SW982 转 移 潜 能 及 EGR1 表 达 影 响 研 究 犿 犻 犚 183 对 滑 膜 肉 瘤 细 胞 株 犛 犠 982 转 移 潜 能 及 犈 犌 犚 1 表 达 影 响 研 究 实 验 研 究 / 论 著 董 超 周 洋 锡 林 宝 勒 日 鲁 学 良 谢 鹏 鸣 哈 斯 鲁 新 疆 医 科 大 学 附 属 肿 瘤 医 院 骨 与 软 组 织 病 区, 新 疆 乌 鲁 木 齐 830011 摘 要 目 的 探 讨 微 小 RNA 183(miRNA 183) 对 人 滑 膜 肉 瘤 细 胞 株 SW982 转 移 潜 能 的 影 响, 并 分 析 mir 183 对 早 期 生 长 反 应 因 子 1(earlygrowthresponse,EGR1) 表 达 影 响 的 研 究 方 法 培 养 人 滑 膜 肉 瘤 细 胞 株 SW982 细 胞, 采 用 脂 质 体 转 染 方 法 转 染 mir 183 mimics inhibitor 和 negativecontrol, 并 分 为 mir 183 mimics 模 拟 物 组 (mimics 组 ),mir 183 inhibitor 抑 制 剂 组 (inhibitor 组 ),mir 183negativecontrol 阴 性 对 照 组 (NC) 以 及 正 常 对 照 组 (normal) 流 式 细 胞 术 检 测 各 组 细 胞 转 染 效 率 ;MTT 法 检 测 各 组 细 胞 转 染 前 后 细 胞 增 殖 率 的 改 变 ;Transwel 实 验 检 验 各 组 转 染 前 后 SW982 细 胞 迁 移 和 侵 袭 能 力 的 变 化 ; 蛋 白 质 印 迹 法 检 测 各 组 转 染 前 后 EGR1 蛋 白 表 达 量 的 变 化 ; 双 荧 光 素 酶 报 告 基 因 实 验 验 证 EGR1 是 否 为 mir 183 靶 基 因 结 果 转 染 mir 183mimics inhibitor 和 negativecontrol 后,SW982 细 胞 中 mir 183 的 相 对 含 量 明 显 改 变 ; 与 正 常 对 照 组 (1.16±0.52) 相 比,mimics 组 (75.30±9.90)miR 183 含 量 明 显 增 加 ( 犘 <0.001),in hibitor 组 (0.22±0.09)miR 183 含 量 明 显 降 低 ( 犘 <0.001),NC 组 (1.06±0.98)miR 183 含 量 无 明 显 变 化, 犘 =0.637 MTT 法 测 得 转 染 后 24 48 72 和 96h,SW982 细 胞 增 殖 率 无 明 显 变 化 Transwel 实 验 结 果 显 示, 在 迁 移 实 验 中,mimics 组 和 inhibitor 组 穿 膜 细 胞 数 分 别 为 (108.61±4.94) 和 (54.36±4.03) 个, 犘 <0.001 在 侵 袭 实 验 中,mimics 组 和 inhibi tor 组 穿 膜 细 胞 数 分 别 为 (79.13±5.77) 和 (20.87±3.17) 个, 犘 <0.001 在 EGR1 表 达 分 析 中, 转 染 48h 后 mimics 组 中 EGR1 的 相 对 表 达 量 (286.59±32.77) 较 正 常 对 照 组 (373.00±38.40) 明 显 降 低, 犘 <0.001;inhibitor 组 中 EGR1 的 相 对 表 达 量 (496.93±42.61) 较 正 常 对 照 组 明 显 增 高, 犘 =0.012; 双 荧 光 素 酶 报 告 基 因 实 验 表 明,miR 183 特 异 性 靶 向 EGR1 基 因 结 论 转 染 mir 183mimics 后,miR 183 表 达 增 加,SW982 细 胞 转 移 潜 能 增 强,EGR1 表 达 降 低 ; 转 染 mir 183in hibitor 后,miR 183 表 达 降 低,SW982 细 胞 转 移 潜 能 降 低,EGR1 表 达 增 加 EGR1 可 作 为 mir 183 的 潜 在 靶 点 关 键 词 microrna 183;EGR1; 滑 膜 肉 瘤 ; 侵 袭 ; 迁 移 中 华 肿 瘤 防 治 杂 志,2015,22(16):1270-1276 犈 犳 犲 犮 狋 狊 狅 犳 犿 犻 犚 183 狅 狀 犿 犲 狋 犪 狊 狋 犪 狊 犻 狆 狅 狋 犲 狀 狋 犻 犪 犾 犪 狀 犱 犈 犌 犚 1 犲 狓 狆 狉 犲 狊 犻 狅 狀 狅 犳 犎 狌 犿 犪 狀 犛 狔 狀 狅 狏 犻 犪 犾 犛 犪 狉 犮 狅 犿 犪 犮 犲 犾 狊 犾 犻 狀 犲 犛 犠 982 犇 犗 犖 犌 犆 犺 犪 狅, 犣 犎 犗 犝 犢 犪 狀 犵, 犡 犐 犔 犻 狀 犫 犪 狅 犾 犲 狉 犻, 犔 犝 犡 狌 犲 犾 犻 犪 狀 犵, 犡 犐 犈 犘 犲 狀 犵 犿 犻 狀 犵, 犎 犃 犛 犻 犾 狌 犇 犲 狆 犪 狉 狋 犿 犲 狀 狋 狅 犳 犅 狅 狀 犲 犪 狀 犱 犛 狅 犳 狋 犜 犻 狊 狌 犲 犜 狌 犿 狅 狉, 犃 犳 犻 犾 犪 狋 犲 犱 犆 犪 狀 犮 犲 狉 犎 狅 狊 狆 犻 狋 犪 犾 狅 犳 犡 犻 狀 犼 犻 犪 狀 犵 犕 犲 犱 犻 犮 犪 犾 犝 狀 犻 狏 犲 狉 狊 犻 狋 狔, 犝 狉 狌 犿 狇 犻 830011, 犘. 犚. 犆 犺 犻 狀 犪 [ 犃 犅 犛 犜 犚 犃 犆 犜 ] 犗 犅 犑 犈 犆 犜 犐 犞 犈 Toinvestigatetheinfluenceonmetastasispotentialofsynovialsarcomaviaregulatingthe expressionofmicrorna 183inhumansynovialsarcomacelslineSW982andanalyzetheefectsofmiR 183onEGR1. 犕 犈 犜 犎 犗 犇 犛 WeculturedthehumansynovialsarcomacelslineSW982.WechangedtheexpressionofmiR 183bytrans fectingthemir 183mimics,inhibitorandNCtoSW982celsline,anddividedthecelsintofourgroups:miR 183mimics group,mir 183inhibitorgroup,miR 183negativecontrolgroupandnormalgroup.Transfectioneficiencywasdetected byrt PCRandFACS.MTTwasusedtodetectthecelproliferationaftertransfection.Transwelmodelwasusedtoex amthechangeofmigratoryandinvasiveabilitiesaftertransfection.westernblotwasusedtoanalyzetheexpressionof EGR1aftertransfection.Dual luciferasereportassay wasusedtoidentify whether EGR1 wasthedirecttargetof mir 183. 犚 犈 犛 犝 犔 犜 犛 Real time PCR analysisrevealedthattheexpressionof mir 183 washigherin mimicsgroup (75.30±9.90)comparedtothenormalgroups(1.16±0.52, 犘 <0.001).ThemiR 183expressionininhibitor(0.22± 第 一 作 者 简 介 董 超, 男, 山 东 烟 台 人, 硕 士, 主 要 从 事 骨 与 软 组 织 肿 瘤 的 临 床 研 究 工 作 Tel:86-991-7819121 E mail:dongchao6679@163.com 通 讯 作 者 简 介 锡 林 宝 勒 日, 男, 内 蒙 古 呼 和 浩 特 人, 博 士, 副 教 授, 博 士 生 导 师, 主 要 从 事 骨 与 软 组 织 肿 瘤 的 临 床 研 究 工 作 Tel:86-991-7819121 E mail:xlblrdj@126.com

中 华 肿 瘤 防 治 杂 志 2015 年 8 月 第 22 卷 第 16 期 CHINJCANCERPREV TREAT,August2015,Vol.22 No.16 1271 0.09)waslowerthanthatofnormalgroups( 犘 <0.001).Innormalandnegativecontrol(NC)groups(1.06±0.98),the resultwassimilar( 犘 =0.637).Twenty fourhours,48,72and96haftertransfection,theproliferationofsw982cels hadnosignificantefect.transwelanalysisrevealedthatinmigratorystudythenumberofsw982celspenetratedthe membraneinmimicsandinhibitorsgroupwere(108.61±4.94)and(54.36±4.03),respectively(p<0.001).ininvasive study,thenumberofsw982celspenetratedthismembranein mimicsandinhibitorsgroup were (79.13±5.77)and (20.87±3.17),respectively( 犘 <0.001).TheexpressionofEGR1wasdetectedbywesternbloting,theresultshowed thatinmimicsgroup (286.59±32.77)therelativeexpressionofEGR1wasdramaticalydecreasedcomparedwithinhibi torgroup (373.00±38.40, 犘 <0.001).Ininhibitorgroup (496.93±42.61)theexpressionofEGR1wasdramaticaly increasedcomparedwithmimicsgroup( 犘 =0.012).WefurtheridentifiedEGR1asadirecttargetofmiR 183bythedu al luciferasereportassay. 犆 犗 犖 犆 犔 犝 犛 犐 犗 犖 犛 AfterthetransfectionofmiR 183mimics,theexpressionofmiR 183wasin creasedandthemetastasispotentialofsw982celswasincreasedwhiletheexpressionofegr1reduced.afterthetrans fectionofmir 183inhibitor,theexpressionofmiR 183wasreducedandthemetastasispotentialofSW982celswasre ducedwhiletheexpressionofegr1increased.egr1isapotentialtargetofmir 183. [ 犓 犈 犢 犠 犗 犚 犇 犛 ] microrna 183;EGR1;SynovialSarcoma;migratory;invasive 犆 犺 犻 狀 犑 犆 犪 狀 犮 犲 狉 犘 狉 犲 狏 犜 狉 犲 犪 狋,2015,22(16):1270-1276 中 图 分 类 号 R738 文 献 标 识 码 A 文 章 编 号 1673-5269(2015)16-1270-07 滑 膜 肉 瘤 是 临 床 常 见 的 软 组 织 肿 瘤, 发 病 多 见 于 青 壮 年, 尽 管 目 前 临 床 上 已 联 合 手 术 放 疗 和 化 疗 等 治 疗 方 案, 但 治 疗 效 果 仍 不 理 想 滑 膜 肉 瘤 的 手 术 后 复 发 率 约 为 50%, 术 后 约 40% 的 患 者 在 2 年 内 出 现 转 [1] 移 微 小 RNA 183 定 位 于 7 号 染 色 体 (7q32.2), 在 [2] 进 化 上 具 有 高 度 保 守 性 mir 183 在 滑 膜 肉 瘤 中 呈 现 特 异 性 的 高 表 达, 并 且 已 被 证 实 与 多 种 肿 瘤 的 侵 袭 [3 6] 及 迁 移 有 直 接 或 间 接 的 关 系 提 示 mir 183 表 达 增 高 可 能 与 滑 膜 肉 瘤 的 侵 袭 及 迁 移 相 关, 同 时 mir 183 可 能 是 滑 膜 肉 瘤 形 成 过 程 中 潜 在 的 致 癌 基 因 早 期 生 长 反 应 因 子 1(earlygrowthresponse, EGR1) 属 于 即 早 期 基 因, 其 可 独 立 作 为 致 癌 因 子 参 与 [7] 调 控 肿 瘤 生 长, 也 可 与 p53 Stathmin 等 一 同 调 控 肿 瘤 细 胞 侵 袭 及 迁 移 功 能, 是 mir 183 的 潜 在 调 控 靶 [8 10] 点 本 研 究 通 过 脂 质 体 转 染 技 术 上 调 / 下 调 mir 183 在 人 滑 膜 肉 瘤 细 胞 株 SW982 中 的 表 达, 通 过 体 外 侵 袭 及 迁 移 实 验 探 讨 mir 183 对 人 SW982 迁 移 侵 袭 能 力 的 影 响, 并 分 析 EGR1 作 为 其 潜 在 靶 点 的 可 能 1 材 料 与 方 法 1.1 材 料 L 15 培 养 基 胎 牛 血 清 购 自 美 国 Gibco 公 司 带 有 FAM 荧 光 标 记 的 mir 183mimics inhibitor nega tivecontrol( 阴 性 对 照,NC) 购 自 上 海 吉 玛 公 司, 相 关 序 列 见 表 1 Lipofectamine TM 2000 Reagent Opti MEM 购 自 美 国 Invitrogen 公 司 EGR1 和 人 第 10 号 染 色 体 缺 失 的 磷 酸 酶 (phosphataseandtensinhomo logdeletedonchromosometen,pten) 抗 体 购 自 欧 洲 Santa 公 司 4 甲 基 偶 氮 唑 盐 (MTT) 和 二 甲 基 亚 砜 (DMSO) 购 自 美 国 Amersco 公 司 MicroRNA 分 离 提 取 试 剂 盒 RNAiso 反 转 录 试 剂 盒 Real timepcr 试 剂 盒 购 自 大 连 TaKaRa 公 司 U6 及 mir 183 茎 环 引 物 购 自 广 州 锐 博 公 司 Transwel 侵 袭 迁 移 试 剂 盒 购 自 美 国 Milipore 公 司 报 告 基 因 载 体 双 荧 光 素 酶 基 因 报 告 系 统 购 自 美 国 Promega 公 司 表 1 mir 183mimics 和 inhibitor 及 NC 序 列 has mir 183mimics 5 UAUGGCACUGGUAGAAUUCACU 3 5 UGAAUUCUACCAGUGCCAUAUU 3 has mir 183inhibitor 5 AGUGAAUUCUACCAGUGCCAUA 3 NegativeControlsense 5 UUCUCCGAACGUGUCACGUTT 3 NegativeControlantisense 5 ACGUGACACGUUCGGAGAATT 3 1.2 方 法 1.2.1 细 胞 培 养 人 滑 膜 肉 瘤 细 胞 株 SW982 购 自 美 国 标 准 菌 库 (American Type Culture Colection, ATCC);SW982 细 胞 常 规 培 养 于 含 10% 胎 牛 血 清 的 L 15 专 用 培 养 基 中, 培 养 基 中 加 入 100U/mL 的 青 霉 素 和 100U/mL 的 链 霉 素, 置 于 培 养 条 件 为 37 5% CO 2 的 培 养 箱 中 进 行 常 规 培 养 1.2.2 细 胞 转 染 取 培 养 24h 生 长 良 好 的 SW982 细 胞, 弃 去 上 层 培 养 液, 分 别 转 染 mir 183 mimics mir 183inhibitor 和 mir 183negativecontrol 试 剂, 并 分 为 mir 183 mimics 模 拟 物 组 (mimics 组 ) mir 183inhibitor 抑 制 剂 组 (inhibitor 组 ) mir 183 negativecontrol 的 阴 性 对 照 组 (NC) 以 及 正 常 对 照 组 (normal) 按 说 明 书 将 mir 183 mimics inhibitor 和 negativecontrol 稀 释 至 20μmol/L,4 保 存 备 用 取 培 养 24h 生 长 良 好 的 SW982 细 胞, 弃 去 上 层 培 养

1272 董 超, 等 mir 183 对 滑 膜 肉 瘤 细 胞 株 SW982 转 移 潜 能 及 EGR1 表 达 影 响 研 究 液 MI 组 每 孔 加 入 5μL mimics 5μL Lipofectami ne TM 2000 溶 于 1990μL OptiMEM 中 ;IN 组 每 孔 加 入 10μLinhibitor 5μL Lipofectamine TM 2000 溶 于 1985μL OptiMEM;NC 组 每 孔 加 入 5μL mimics 5μLLipofectamine TM 2000 溶 于 1990μL OptiMEM 中 6h 后 弃 去 上 清 液, 磷 酸 盐 缓 冲 液 (PBS) 冲 洗 2 遍, 每 孔 中 加 入 含 10% 胎 牛 血 清 的 L 15 培 养 基 2mL 继 续 培 养 转 染 后 于 倒 置 荧 光 显 微 镜 及 流 式 细 胞 仪 观 测 并 测 定 转 染 效 率 采 用 LSD 法 检 验 水 准 α=0.05 2 结 果 2.1 转 染 后 转 染 效 率 及 转 染 后 犿 犻 犚 183 水 平 改 变 倒 置 荧 光 显 微 镜 下 显 示, 转 染 6h 后 细 胞 发 出 绿 色 荧 光 ( 图 1) 流 式 细 胞 分 析 显 示, 转 染 效 率 稳 定 为 82.5%~92.0%, 测 得 最 高 转 染 效 率 为 92.0%, 最 低 转 染 效 率 为 82.5% 1.2.3 实 时 荧 光 定 量 PCR 分 别 测 定 转 染 后 mim ics inhibitor NC 和 normal4 个 组 中 mir 183 的 相 对 表 达 量 RNAiso 分 离 提 取 试 剂 盒 提 取 RNA, 反 转 录 试 剂 盒 逆 转 录 得 到 cdna, 随 后 对 mir 183 引 物 进 行 扩 增, 以 U6 作 为 内 参 反 应 体 系 25μL, 反 应 条 件 : 首 先 94 预 变 性 2min, 然 后 94 反 应 20s 60 反 应 35s, 进 行 40~45 次 循 环 反 应 使 用 2 -ΔΔCt 法 计 算 mirna 的 相 对 表 达 量 1.2.4 MTT 法 测 定 细 胞 增 殖 率 将 处 于 对 数 生 长 期 的 SW982 细 胞 接 种 于 96 孔 细 胞 培 养 板 中, 分 别 在 转 染 后 的 24 48 72 和 96h, 向 每 个 待 测 孔 每 孔 加 入 浓 度 为 5mg/mL 的 MTT 溶 液 20μL, 置 于 37 孵 育 4h 后 弃 去 孔 内 的 上 清 液, 向 各 待 测 孔 内 加 入 150μL DMSO, 震 荡 10mins 后 在 490nm 波 长 下 用 酶 标 仪 测 定 各 孔 吸 光 度 值 1.2.5 蛋 白 质 印 迹 法 检 测 EGR1 的 表 达 取 转 染 后 24~48hSW982 细 胞 提 取 蛋 白 质, 采 用 标 准 的 蛋 白 质 提 取 及 蛋 白 质 印 迹 法 进 行 检 测 : 制 备 凝 胶, 蛋 白 质 变 形 后 电 泳, 转 膜 封 闭 ; 一 抗 孵 育 :EGR1 抗 体 (rabbit polyclonalantibody 兔 抗 人 多 克 隆 抗 体 1 1000) PTEN 抗 体 (mousemonoclonalantibody 鼠 抗 人 单 克 隆 抗 体 1 1000); 二 抗 孵 育 后 显 影 以 β actin 为 内 参,Hela 细 胞 为 阳 性 对 照 1.2.6 Transwel 侵 袭 及 迁 移 实 验 Milicel24 试 剂 盒 (EMD MiliporeCorporation,Cat.No.PSET010R5) 用 于 迁 移 实 验,CelInvasionAssayKit 试 剂 盒 (EMDMili porecorporation,cat.no.ecm550) 用 于 侵 袭 实 验, 实 验 步 骤 依 据 厂 商 提 供 的 使 用 说 明 书 进 行 1.2.7 双 荧 光 素 酶 实 验 mirna 专 用 载 体 (pmir GLO Dual Luciferase mirna Target Expression Vector,No.E1330) 双 荧 光 素 酶 基 因 报 告 系 统 (Dual GloLuciferaseAssaySystem,No.E2920) 用 于 双 荧 光 素 酶 实 验, 实 验 步 骤 依 据 双 荧 光 素 酶 基 因 报 告 系 统 说 明 书 进 行, 海 肾 荧 光 素 酶 活 性 为 内 参 1.3 统 计 学 方 法 所 获 得 的 全 部 实 验 数 据 采 用 SPSS18.0 进 行 处 理 所 有 实 验 至 少 重 复 3 次, 各 组 实 验 数 据 以 狓 - ± 狊 表 示 多 组 间 比 较 采 用 单 因 素 方 差 分 析, 组 间 两 两 比 较 注 :A. 转 染 inhibitor6h 后 ;B. 转 染 mimics6h 后 图 1 荧 光 显 微 镜 下 观 察 SW982 细 胞 的 转 染 率 ( 100) 2.2 犘 犆 犚 检 测 转 染 后 犿 犻 犚 183 含 量 的 变 化 实 时 荧 光 定 量 PCR 检 测 结 果 图 2 显 示, 在 mim ics 组 inhibitor 组 NC 组 和 正 常 对 照 组 内,miR 183 的 相 对 表 达 量 分 别 为 75.30±9.90 0.22±0.09 1.06±0.98 和 1.16±0.52; 单 因 素 方 差 分 析 结 果 显 示,4 组 mir 183 相 对 表 达 量 间 差 异 有 统 计 学 意 义, 犉 =4.404, 犘 =0.036; 转 染 后 mir 183 的 相 对 表 达 量 变 化 明 显, 转 染 mimics 后 与 转 染 negativecontrol 组 及 正 常 对 照 组 相 比 mir 183 相 对 表 达 量 明 显 增 加, 犘 <0.001 转 染 inhibitor 后 与 转 染 negativecontrol 及 正 常 对 照 组 相 比 mir 183 的 相 对 表 达 量 明 显 减 少, 犘 <0.001 提 示 转 染 mimics 后 SW982 细 胞 中 mir 183 水 平 增 加 ; 转 染 inhibitor 后 细 胞 中 mir 183 水 平 降 低 ; 转 染 negativecontrol 后 细 胞 中 mir 183 水 平 变 化 不 明 显 2.3 转 染 后 细 胞 增 殖 率 变 化 表 2 显 示, 在 转 染 24( 犉 =1.247, 犘 =0.301) 48

中 华 肿 瘤 防 治 杂 志 2015 年 8 月 第 22 卷 第 16 期 CHINJCANCERPREV TREAT,August2015,Vol.22 No.16 1273 ( 犉 =1.219, 犘 =0.308) 72 ( 犉 =1.992, 犘 =0.153) 和 96h( 犉 =1.896, 犘 =0.166) 后 mimics 组 inhibitor 组 NC 组 及 正 常 对 照 组 各 组 间 相 互 比 较,miR 183 对 SW982 细 胞 增 殖 能 力 的 影 响 差 异 无 统 计 学 意 义, 犘 > 0.05; 提 示 mir 183 对 SW982 细 胞 增 殖 能 力 无 明 显 影 响 38.40; 单 因 素 方 差 分 析 结 果 显 示,4 组 EGR1 的 相 对 表 达 量 间 差 异 有 统 计 学 意 义, 犉 =5.480, 犘 =0.020 在 mimics 组 中 EGR1 的 含 量 显 著 低 于 inhibitor 组 NC 组 和 正 常 对 照 组 ( 犘 <0.001);inhibitor 组 EGR1 相 对 表 达 量 较 正 常 组 明 显 增 高, 犘 =0.012( 图 3) 在 mimics 组 inhibitor 组 NC 组 和 正 常 对 照 组 中 PTEN 的 相 对 表 达 量 分 别 为 178.32±24.31 366.16± 48.61 258.17±38.81 和 220.57±33.06; 单 因 素 方 差 分 析 结 果 显 示,4 组 PTEN 的 相 对 表 达 量 间 差 异 有 统 计 学 意 义, 犉 =13.346, 犘 <0.001 在 mimics 组 中 PTEN 的 含 量 同 样 显 著 低 于 inhibitor 组 ( 犘 =0.036) NC 组 和 正 常 对 照 组 两 组 结 果 趋 势 一 致 注 :MI.mimics;IN.inhibitor;NC.negativecontrol( 阴 性 对 照 ); normal. 正 常 对 照 组 图 3 SW982 细 胞 转 染 后 EGR1 表 达 含 量 的 变 化 注 :A. 转 染 mimics 后 mir 183 的 相 对 表 达 量, 狏 狊 mimics 组, a 犘 <0.001;B. 转 染 inhibitor 后 mir 183 的 相 对 表 达 量, 狏 狊 inhibitor 组, b 犘 <0.001 图 2 实 时 荧 光 定 量 PCR 测 定 SW982 转 染 后 mir 183 的 相 对 含 量 表 2 SW982 细 胞 转 染 后 各 组 增 殖 能 力 的 变 化 ( 狓 - ± 狊, 狀 =3) 时 间 (h) mimics inhibitor NC 正 常 (normal) 24 0.236±0.0060.223±0.0010.222±0.0060.245±0.019 48 0.226±0.0120.232±0.0160.241±0.0080.250±0.024 72 0.311±0.0130.297±0.0170.293±0.0180.300±0.019 96 0.322±0.0270.332±0.0220.315±0.0130.326±0.017 2.4 转 染 后 犈 犌 犚 1 表 达 含 量 的 变 化 结 果 表 明, 在 mimics 组 inhibitor 组 NC 组 和 正 常 对 照 组 中 EGR1 的 相 对 表 达 量 分 别 为 286.59± 32.77 496.93±42.61 387.01±41.27 373.00± 2.5 侵 袭 及 迁 移 Tranwel 模 型 检 测 结 果 显 示,SW982 细 胞 转 染 mir 183 后 与 其 他 3 组 (inhibitor 组 NC 组 和 正 常 对 照 组 ) 相 比 侵 袭 和 迁 移 能 力 明 显 提 高 在 迁 移 实 验 中, SW982 细 胞 的 穿 膜 细 胞 数 在 mimics 组 inhibitor 组 NC 组 和 正 常 对 照 组 分 别 为 (108.61±4.94) (54.36± 4.03) (68.26±3.88) 和 (70.64±6.27) 个 ; 单 因 素 方 差 分 析 结 果 显 示, 迁 移 实 验 中 4 组 间 穿 膜 细 胞 数 差 异 有 统 计 学 意 义, 犉 =11.047, 犘 =0.001( 图 4);mimics 组 与 其 他 三 组 相 比 犘 <0.001;inhibitor 组 与 NC 正 常 对 照 组 相 比 犘 <0.001 在 侵 袭 实 验 中,SW982 细 胞 的 穿 膜 细 胞 数 在 mimics 组 inhibitor 组 NC 组 和 正 常 对 照 组 分 别 为 (79.13±5.77) (20.87±3.17) (40.85±3.19) 和 (39.67±2.76) 个 ; 单 因 素 方 差 分 析 结 果 显 示, 侵 袭 实 验 中 4 组 间 穿 膜 细 胞 数 差 异 有 统 计 学 意 义, 犉 = 8.210, 犘 =0.004 ( 图 4);mimics 组 与 其 他 三 组 相 比 犘 <0.001,inhibitor 组 与 NC 正 常 对 照 组 相 比 犘 < 0.001 Transwel 实 验 提 示 转 染 mir 183 mimics 后

１２７４ 董超 等 ｍｒ １８３ 对滑膜肉瘤细胞株 ＳＷ９８２ 转移潜能及 ＥＧＲ１ 表达影响研究 ＳＷ９８２ 细 胞 的 侵 袭 及 迁 移 能 力 显 著 提 高 转 染 ｍｒ １８３ ｎｈ ｂ ｔ ｏ ｒ 后 ＳＷ９８２ 细 胞 的 侵 袭 及 迁 移 能 力 显著降低 图 ５ ２ ６ 双荧光素酶实验 预测 ｍｒ １８３ 作用于 ＥＧＲ１３ ＵＴＲ 部位如图 ６Ａ 所示对应序列 与之相对的红色序列为定点突变序列 ｍｒ １８３ｍｍ ｃ ｓ或阴性 对照双链小 ＲＮＡ 与含 ＥＧＲ１ 基因３ ＵＴＲ 的 ｐｍ ｒｇｌｏｅｇｒ１ 双荧光素酶表达质粒 共转染 ＳＷ９８２ 细 胞 ４８ｈ 后 ｍｒ １８３ 组 的 相 对 荧 光 素 酶 活 性 降 低 ５１ 与 对 照 组 相 比 差 异 有 统 计 学 意 义 犘 ０ ０２７ 而 ＥＧＲ１ 基 因 ３ ＵＴＲ 与 ｍｒ １８３ 结 合位点突变 后 ｍｒ １８３ 组 与 对 照 组 相 对 荧 光 素 酶 活 性分别为 ０ ８１±０ ０８ 和 ０ ８３±０ ０３ 差 异 无 统 计 学 意 义 犘 ０ ７９１ 图 ６Ｂ 结 果 提 示 ＥＧＲ１ 是 ｍｒ １８３可能的作用靶点 图 ４ 观察穿过无基质胶的聚碳酸酯膜的细胞数目

中 华 肿 瘤 防 治 杂 志 2015 年 8 月 第 22 卷 第 16 期 CHINJCANCERPREV TREAT,August2015,Vol.22 No.16 1275 表 达 量 呈 负 相 关 ; 并 发 现 mir 183 也 可 通 过 下 调 人 WNT1 诱 导 信 号 通 道 蛋 白 2(WISP2) 或 增 加 S100 钙 结 合 蛋 白 P(S100P) 等 迁 移 和 侵 袭 相 关 蛋 白 的 表 达, 抑 [16] 制 肺 癌 细 胞 的 迁 移 和 侵 袭 在 肝 癌 Huh7 细 胞 系 中 过 表 达 的 mir 183 发 挥 类 似 癌 基 因 的 作 用, 可 以 在 转 录 水 平 后 抑 制 程 序 性 细 胞 死 亡 因 子 4(PDCD4) 的 表 达, 通 过 抑 制 抑 癌 基 因 PDCD4 的 表 达 来 抑 制 诱 导 细 [4] 胞 凋 亡 的 转 化 生 长 因 子 β1(tgf β1) 的 作 用 mir 183 在 结 肠 癌 中 有 调 节 EGR1 和 PTEN 的 作 用, [15] 并 与 肿 瘤 的 转 移 有 关 mir 183 在 不 同 肿 瘤 中 有 时 可 以 直 接 发 挥 原 癌 基 因 或 抑 癌 基 因 的 作 用, 有 时 还 可 通 过 调 控 其 他 原 癌 基 因 或 抑 癌 基 因 的 表 达 发 挥 作 用 注 :A. 迁 移 实 验 ; 狏 狊 其 他 三 组, a 犘 <0.001;B. 侵 袭 实 验 ; 狏 狊 NC 和 正 常 对 照 组, b 犘 <0.001 图 5 迁 移 和 侵 袭 实 验 中 SW982 细 胞 的 穿 膜 细 胞 数 结 果 3 讨 论 mir 183 最 先 被 报 道 参 与 神 经 纤 毛 细 胞 器 官 的 发 展 和 功 能 的 基 因 簇, 对 动 物 感 觉 器 官 的 发 育 和 功 能 至 [2,11] 关 重 要 研 究 发 现,miR 183 在 肺 癌 肝 癌 前 列 腺 癌 滑 膜 肉 瘤 和 喉 癌 等 多 种 肿 瘤 中 异 常 表 达, 其 通 过 调 控 肿 瘤 细 胞 分 裂 与 凋 亡 的 相 关 基 因 参 与 肿 瘤 发 生 和 [4,12 14] 发 展 的 过 程 [3] Renner 等 研 究 证 实, 在 滑 膜 肉 瘤 标 本 与 其 他 软 组 织 肉 瘤 标 本 的 对 比 中 发 现 了 mir 183 在 滑 膜 肉 瘤 中 均 呈 现 特 异 性 表 达, 并 提 示 mir 183 表 达 增 高 可 能 与 滑 膜 肉 瘤 的 转 移 及 复 发 相 关, 并 认 为 mir 183 可 能 是 滑 膜 肉 瘤 形 成 过 程 中 潜 在 的 致 癌 基 因 与 此 同 时 Sarver 等 [15] 研 究 也 证 实 了 这 一 观 点 mir 183 被 证 实 的 靶 基 因 包 括 VIL 2 PDCD4 EGR1 和 BRCA1 等 多 个 位 点 mir 183 在 肺 癌 细 胞 中 作 为 转 移 抑 制 因 子 作 用 于 VIL2 编 码 的 埃 兹 蛋 白 (Ezrin 蛋 白 ), 使 肺 癌 细 胞 的 转 移 能 力 与 mir 183 的 注 :A.miR 183 作 用 于 EGR13 UTR 部, 红 色 序 列 为 定 点 突 变 序 列 ;B. 共 转 染 后, 双 荧 光 素 相 对 表 达 量 分 析 图 6 双 荧 光 素 酶 实 验 检 测 mir 183 与 EGR1 之 间 的 相 互 作 用 本 研 究 发 现,miR 183 与 SW982 细 胞 的 转 移 潜 能 密 切 相 关 mir 183 表 达 增 加 时,SW982 细 胞 侵 袭 及 迁 移 能 力 增 强,EGR1 表 达 降 低 ;mir 183 表 达 减 少 时,SW982 细 胞 侵 袭 及 迁 移 能 力 降 低,EGR1 表 达 增 加 目 前 mir 183 下 调 EGR1 的 潜 在 途 径 有 2 种, 可 以 直 接 作 用 于 通 过 BMI1 和 EZH2 调 控 EGR1 的 启 动 子 区 域 ; 或 是 通 过 SS18 SSX 介 导 的 染 色 体 重 组, 这 [9 10] 2 种 方 式 都 可 以 使 EGR1 的 表 达 降 低 其 中 滑 膜 肉 瘤 中 SS18 SSX1/2 的 基 因 融 合 对 EGR1 的 调 控, 通 常 认 为 是 由 于 多 梳 基 因 直 接 与 EGR1 启 动 子 结 合 引 [17] 起 的 目 前 认 为,SYT SSX(SYT SSX1/2) 与 滑 膜

1276 董 超, 等 mir 183 对 滑 膜 肉 瘤 细 胞 株 SW982 转 移 潜 能 及 EGR1 表 达 影 响 研 究 [18 19] 肉 瘤 的 预 后 密 切 相 关 PTEN 作 为 EGR1 的 下 [15] 游 基 因, 其 表 达 水 平 与 EGR1 的 表 达 呈 正 相 关 因 此, 在 本 实 验 中 测 量 PTEN 的 相 对 表 达 量, 其 趋 势 与 EGR1 一 致 同 时 由 于 PTEN 在 受 到 EGR1 调 控 的 [20] 同 时 也 直 接 接 受 mir 183 的 调 控, 两 者 之 间 并 未 表 现 出 明 确 的 线 性 关 系 总 之 受 mir 183 调 控 的 EGR1 可 能 与 滑 膜 肉 瘤 的 临 床 预 后 密 切 相 关, 可 能 成 为 滑 膜 肉 瘤 新 的 预 后 因 素, 但 其 相 关 机 制 尚 需 通 过 进 一 步 研 究 明 确 综 上 所 述,miR 183 表 达 增 加 时,EGR1 表 达 降 低,SW982 细 胞 侵 袭 及 迁 移 能 力 均 增 强 因 此 mir 183 可 能 作 为 致 癌 因 素 参 与 调 控 SW982 滑 膜 肉 瘤 的 侵 袭 及 迁 移 能 力,EGR1 是 其 可 能 的 潜 在 靶 点 本 研 究 通 过 改 变 mir 183 的 表 达, 为 滑 膜 肉 瘤 侵 袭 和 迁 移 的 研 究 提 供 一 条 新 的 线 索, 但 其 相 关 机 制 尚 需 进 一 步 研 究 mir 183 和 EGR1 在 滑 膜 肉 瘤 预 后 中 的 意 义 可 能 更 加 重 要, 可 能 为 滑 膜 肉 瘤 的 快 速 诊 断 及 个 体 化 治 疗 起 到 指 导 作 用 参 考 文 献 [1] tenheuvelse,hoekstrahj,bastiaannete,etal.theclassic prognosticfactorstumorstage,tumorsize,andtumorgradeare thestrongestpredictorsofoutcomeinsynovialsarcoma:norole forssxfusiontypeorezrinexpression[j].applimmunohisto chem MolecularMorphol,2009,17(3):189 195. [2] MoskwaP,BufaFM,PanY,etal.miR 182 mediateddown regulation of BRCA1impacts DNA repairand sensitivityto PARPinhibitors[J].MolCel,2011,41(2):210 220. [3] RennerM,CzwanE,Hartmann W,etal.MicroRNAprofiling ofprimaryhigh gradesofttissuesarcomas[j].geneschromo somescancer,2012,51(11):982 996. [4] LiJ,FuH,XuC,etal.miR 183inhibitsTGF β1 inducedap optosisbydownregulationofpdcd4expressioninhumanhepa tocelularcarcinomacels[j].bmccancer,2010,10(1):354. [5] AzrakSS,Ginel PicardoA,Drosten M,etal.Reversible,in terrelatedmrna and mirna expressionpaternsinthetran scriptomeofraslessfibroblasts:functionalandmechanisticim plications[j].bmcgenomics,2013,14(1):731. [6] RenLH,Chen WX,LiS,etal.MicroRNA 183promotespro liferationandinvasioninoesophagealsquamouscelcarcinomaby targetingprogrammedceldeath4[j].j Cancer,2014,111 (10):2003 2013. 74(19Supplement):3941. [8] FangL,MinL,LinY,etal.Downregulationofstathminex pressionismediateddirectlybyegr1andassociatedwithp53ac tivityinlungcancercellinea549[j].celsign,2010,22(1): 166 173. [9] SuL,SampaioAV,JonesKB,etal.DeconstructionoftheSS18 SSXfusiononcoproteincomplex:insightsintodiseaseetiologyand therapeutics[j].cancercel,2012,21(3):333 347. [10] SuL,ChengH,SampaioAV,etal.EGR1reactivationbyhis tonedeacetylaseinhibitorspromotessynovialsarcomaceldeath throughtheptentumorsuppressor[j].oncogene,2010,29 (30):4352 4361. [11] 葛 丽 娜, 尚 官 敏, 李 英, 等. 原 发 性 肺 滑 膜 肉 瘤 伴 顽 固 低 血 糖 症 一 例 报 告 并 文 献 复 习 [J]. 中 华 肿 瘤 防 治 杂 志,2013,20(16): 1284 1286. [12] TanakaH,SasayamaT,TanakaK,etal.MicroRNA 183up regulates HIF 1α by targeting isocitrate dehydrogenase 2 (IDH2)ingliomacels[J].JNeuroOncol,2013,111(3):273 283. [13] WangJ,WangX,LiZ,etal.MicroRNA 183suppressesret inoblastomacelgrowth,invasionand migration bytargeting LRP6[J].FEBSJ,2014,281(5):1355 1365. [14] 魏 明 辉, 张 宗 敏, 李 琳, 等. 喉 鳞 癌 及 癌 旁 正 常 组 织 mirna 差 异 表 达 分 析 [J]. 中 华 肿 瘤 防 治 杂 志,2014,21(7):506 508, 513. [15] SarverAL,LiL,SubramanianS.MicroRNA mir 183functions asanoncogenebytargetingthetranscriptionfactoregr1and promotingtumorcelmigration[j].cancerres,2010,70(23): 9570 9580. [16] WangG,Mao W,ZhengS.MicroRNA 183regulatesEzrinex pressioninlungcancercels[j].febsleters,2008,582(25): 3663 3668. [17] SpaapenF,vandenAkkerGG,CaronMM,etal.TheImmedi ateearlygeneproductegr1andpolycombgroupproteinsin teractin EpigeneticProgrammingduring Chondrogenesis[J]. PLoSOne,2013,8(3):e58083. [18] 王 臻, 王 佳 玉, 徐 海 荣, 等. 肢 体 软 组 织 肉 瘤 临 床 诊 疗 专 家 共 识 的 解 读 [J]. 临 床 肿 瘤 学 杂 志,2014,32(7):637 648. [19] Tores MoraJM,FritchieKJ,RobinsonSI,etal.MolecularGenet icsofsoft TissueSarcomas:A BriefOverviewforClinicalOncolo gists[j].cancerj,2014,20(issue):73 79. [20] MarinoALF,EvangelistaAF,VieiraRA,etal.MicroRNAex pressionasriskbiomarkerofbreastcancer metastasis:apilot retrospectivecase cohortstudy[j].bmccancer,2014,14(1): 739. [7] ZhaoDY,JacobsKM,KarvasRM,etal.TheEgr1transcrip tionfactor contributes to radiation induced apoptosisin the mousehippocampusandintestinalcrypts[j].cancerres,2014, 收 稿 日 期 :2015-05-20 修 回 日 期 :2015-06-27 ( 编 辑 : 王 秀 华 )

中 华 肿 瘤 防 治 杂 志 2015 年 8 月 第 22 卷 第 16 期 CHINJCANCERPREV TREAT,August2015,Vol.22 No.16 1277 犎 犘 犞 16 阳 性 宫 颈 鳞 癌 组 织 犈 犌 犉 犚 上 游 与 下 游 相 关 蛋 白 表 达 临 床 意 义 探 讨 张 典 刚 刘 凯 赵 俊 玲 古 丽 娜 李 文 婷 王 若 峥 新 疆 医 科 大 学 附 属 肿 瘤 医 院 ( 放 疗 中 心 : 张 典 刚, 刘 凯, 赵 俊 玲, 古 丽 娜, 王 若 峥 ; 病 理 科 : 李 文 婷 ), 新 疆 乌 鲁 木 齐 830011 临 床 基 础 研 究 / 论 著 摘 要 目 的 探 讨 HPV 阳 性 宫 颈 鳞 癌 (cervicalsquamouscelcarcinoma,cscc) 组 织 中 表 皮 生 长 因 子 受 体 (epidermal growthfactorreceptor,egfr) Rab5a Rab21 c jun c fos 蛋 白 表 达 关 系 及 临 床 意 义 方 法 收 集 2012 09 01-2013 09 30 新 疆 医 科 大 学 附 属 肿 瘤 医 院 病 理 科 保 存 的 初 治 HPV 阳 性 CSCC 组 织 标 本 45 例 其 中 维 吾 尔 族 人 群 标 本 33 例, 汉 族 人 群 标 本 12 例, 年 龄 30~70 岁, 中 位 年 龄 46 岁 采 用 免 疫 组 织 化 学 法 检 测 45 例 HPV 阳 性 CSCC 组 织 中 EGFR Rab5a Rab21 c jun 和 c fos 蛋 白 表 达 情 况 结 果 EGFR Rab5a Rab21 c jun 和 c fos 蛋 白 阳 性 表 达 率 分 别 为 64.4% 66.7% 60.0% 75.6% 和 66.7%;EGFR 蛋 白 表 达 与 临 床 分 期 ( χ 2 =8.008, 犘 =0.005) 淋 巴 结 转 移 ( χ 2 =7.162, 犘 =0.007) 有 关,Rab5a 蛋 白 表 达 与 临 床 分 期 ( χ 2 =10.045, 犘 =0.002) 肿 瘤 分 化 程 度 ( χ 2 =3.906, 犘 =0.048) 淋 巴 结 转 移 ( χ 2 =5.511, 犘 =0.019) 有 关, Rab21 蛋 白 表 达 与 临 床 分 期 ( χ 2 =9.644, 犘 =0.002) 淋 巴 结 转 移 ( χ 2 =23.766, 犘 <0.001) 有 关,c jun( χ 2 =4.022, 犘 = 0.045) c fos( χ 2 =18.219, 犘 <0.001) 蛋 白 表 达 与 淋 巴 结 转 移 有 关 Spearman 等 级 相 关 分 析 显 示,c jun c fos 蛋 白 表 达 与 肿 瘤 分 化 程 度 呈 负 相 关 ( 狉 = -0.347, 犘 =0.020; 狉 = -0.299, 犘 =0.046), 与 临 床 分 期 呈 正 相 关 ( 狉 =0.362, 犘 =0.015; 狉 = 0.329, 犘 =0.028);EGFR 与 Rab21 表 达 呈 负 相 关 ( 狉 =-0.322, 犘 =0.031),EGFR 与 Rab5a c jun c fos 表 达 呈 正 相 关 ( 狉 值 分 别 为 0.558 0.658 和 0.755, 犘 值 均 <0.001) 结 论 HPV 阳 性 CSCC 中 Rab21 蛋 白 可 能 阻 碍 EGFR 介 导 的 信 号 传 导, Rab5a c jun c fos 蛋 白 可 能 促 进 EGFR 介 导 的 细 胞 信 号 传 导,EGFR c jun c fos Rab21 Rab5a 可 能 作 为 CSCC 发 展 转 移 的 参 考 指 标 联 合 检 测 EGFR c jun c fos Rab5a Rab21 可 为 CSCC 的 诊 断 寻 找 新 的 治 疗 靶 点 和 预 后 评 估 提 供 依 据 关 键 词 宫 颈 鳞 状 细 胞 癌 ; 表 皮 生 长 因 子 受 体 ;Rab5a;Rab21;c jun;c fos; 人 乳 头 状 瘤 病 毒 中 华 肿 瘤 防 治 杂 志,2015,22(16):1277-1282 犆 犾 犻 狀 犻 犮 犪 犾 狊 犻 犵 狀 犻 犳 犮 犪 狀 犮 犲 狅 犳 狋 犺 犲 狓 狆 狉 犲 狊 犻 狅 狀 狅 犳 犈 犌 犉 犚 狉 犲 犾 犪 狋 犲 犱 狌 狆 狊 狋 狉 犲 犪 犿 犪 狀 犱 犱 狅 狑 狀 狊 狋 狉 犲 犪 犿 狆 狉 狅 狋 犲 犻 狀 狊 犻 狀 犎 犘 犞 16 狆 狅 狊 犻 狋 狏 犲 犮 犲 狉 狏 犻 犮 犪 犾 狊 狇 狌 犪 犿 狅 狌 狊 犮 犲 犾 犮 犪 狉 犮 犻 狀 狅 犿 犪 犣 犎 犃 犖 犌 犇 犻 犪 狀 犵 犪 狀 犵, 犔 犐 犝 犓 犪 犻, 犣 犎 犃 犗 犑 狌 狀 犾 犻 狀 犵, 犌 犝 犔 犻 狀 犪, 犔 犐 犠 犲 狀 狋 犻 狀 犵, 犠 犃 犖 犌 犚 狌 狅 狕 犺 犲 狀 犵 犚 犪 犱 犻 狅 狋 犺 犲 狉 犪 狆 狔 犆 犲 狀 狋 犲 狉, 犃 犳 犻 犾 犪 狋 犲 犱 犜 狌 犿 狅 狉 犎 狅 狊 狆 犻 狋 犪 犾 狅 犳 犡 犻 狀 犼 犻 犪 狀 犵 犕 犲 犱 犻 犮 犪 犾 犝 狀 犻 狏 犲 狉 狊 犻 狋 狔, 犝 狉 狌 犿 狇 犻 830011, 犘. 犚. 犆 犺 犻 狀 犪 [ 犃 犅 犛 犜 犚 犃 犆 犜 ] 犗 犅 犑 犈 犆 犜 犐 犞 犈 TodiscusstherelationshipamongtheexpressionofEGFR,Rab5a,Rab21,c junandc fos anditsclinicalsignificancein HPV16 positivecervicalsquamouscelcarcinoma. 犕 犈 犜 犎 犗 犇 犛 Forty fivecasesofnovo HPV positivecsccspecimenswerecolectedfrom2012 09 01to2013 09 30inDepartmentofPathologyXinjiang Medi caluniversitycancerhospitalinwhich33caseswerefrom Uighurpopulationand12caseswerefrom Hanpopulation. Agerangewasfrom30to70yearsold,withamedianageof46years.TheimmunohistochemistrywasusedtodetectEG FR,Rab5a,Rab21,c junandc fosproteinexpressionin45casesofhpv16 positivecscctissues. 犚 犈 犛 犝 犔 犜 犛 EGFR, Rab5a,Rab21,c jun,c fosproteinexpressionrateswere64.4%,66.7%,60.0%,75.6%,66.7%,egfrproteinex pressionwascorrelatedwithclinicalstage( χ 2 =8.008, 犘 =0.005)andlymphnodemetastasis ( χ 2 =7.162, 犘 =0.007), Rab5aproteinexpressionwascorrelatedwithclinicalstage( χ 2 =10.045, 犘 =0.002),tumordiferentiation ( χ 2 =3.906, 犘 =0.048)andlymphnodemetastasis( χ 2 =5.511, 犘 =0.019),Rab21proteinexpression wascorrelated withclinical stage( χ 2 =9.644, 犘 =0.002)andlymphnodemetastasis( χ 2 =23.766, 犘 <0.001),c junproteinexpression( χ 2 =4.022, 犘 =0.045)andc fosproteinexpression ( χ 2 =18.219, 犘 <0.001)werecorrelatedwithlymphnodemetastasis.Spearman rankcorrelationanalysisshowedthatc jun,c fosproteinexpressionwerenegativelycorrelatedwithtumordiferentiation 基 金 项 目 科 技 部 国 际 合 作 项 目 (2012DFA31560) 第 一 作 者 简 介 张 典 刚, 男, 山 东 菏 泽 人, 硕 士, 主 治 医 师, 主 要 从 事 肿 瘤 放 射 治 疗 的 研 究 工 作 Tel:86-991-7819542 E mail:red_lv@163.com 通 讯 作 者 简 介 王 若 峥, 女, 新 疆 乌 鲁 木 齐 人, 博 士, 主 任 医 师, 教 授, 博 士 生 导 师, 主 要 从 事 肿 瘤 放 射 治 疗 基 础 和 临 床 的 研 究 工 作 Tel:86-991-7819546 E mail:wrz8526@163.com

1278 张 典 刚, 等 HPV16 阳 性 宫 颈 鳞 癌 组 织 EGFR 上 游 与 下 游 相 关 蛋 白 表 达 临 床 意 义 探 讨 ( 狉 =-0.347, 犘 =0.020; 狉 =-0.299, 犘 =0.046),werepositivelycorrelatedwithclinicalstage( 狉 =0.362, 犘 =0.015; 狉 = 0.329, 犘 =0.028),EGFR wasnegativelycorrelatedwithrab21expression ( 狉 =-0.322, 犘 =0.031),EGFR wasposi tivelycorrelatedwithrab5a,c jun,c fosexpression( 狉 =0.558, 犘 <0.001; 狉 =0.658, 犘 <0.001; 狉 =0.755, 犘 <0.001). 犆 犗 犖 犆 犔 犝 犛 犐 犗 犖 犛 Rab21proteinmayplayanegativeroleintheregulationofEGFR mediatedsignalingpathways.rab5a, c junandc fosproteinmayplayapositiveroleintheregulationofegfr mediatedsignalingpathwaysin HPVpositive CSCC.EGFR,c jun,c fos,rab21andrab5aareindicatorsofprogress,metastasisandprognosisofcscc,providing thebasisforcsccdiagnosisaswelasnewtherapeutictargetsandprognosticevaluation. [ 犓 犈 犢 犠 犗 犚 犇 犛 ] cervicalsquamouscelcarcinoma;epidermalgrowthfactorreceptor;rab5aprotein;rab21protein; proto oncogenec jun;proto oncogenec fos;humanpapilomavirus 犆 犺 犻 狀 犑 犆 犪 狀 犮 犲 狉 犘 狉 犲 狏 犜 狉 犲 犪 狋,2015,22(16):1277-1282 中 图 分 类 号 R737.3 文 献 标 识 码 A 文 章 编 号 1673-5269(2015)16-1277-06 宫 颈 癌 是 继 乳 腺 癌 和 结 直 肠 癌 之 后, 最 常 见 的 女 性 恶 性 肿 瘤 之 一 据 WHO 报 道, 中 国 宫 颈 癌 发 病 率 居 世 界 第 2 位, 且 呈 上 升 趋 势, 死 亡 率 在 女 性 恶 性 肿 瘤 [1] 中 居 首 位 研 究 已 证 实,HPV16 18 31 45 等 高 危 型 人 乳 头 瘤 病 毒 (high risk human papilomavirus, HR HPV) 的 感 染 是 宫 颈 癌 发 生 发 展 的 主 要 原 因 之 [2] 一 随 着 HPV 研 究 的 深 入, 有 学 者 发 现 表 皮 生 长 因 子 受 体 (epidermalgrowthfactorreceptor,egfr) 可 作 为 HPV 感 染 的 协 同 因 子 参 与 宫 颈 癌 的 发 生 和 进 [3] 展 EGFR 是 表 皮 生 长 因 子 (epidermalgrowthfac tor,egf) 信 号 转 导 的 受 体, 在 一 些 肿 瘤 细 胞 中 过 表 达, 参 与 肿 瘤 细 胞 的 增 殖 浸 润 和 转 移 等 过 程, 与 预 后 [4] 水 平 呈 负 相 关 研 究 表 明, 部 分 Rab 蛋 白 家 族 成 员 能 够 通 过 促 进 EGFR 降 解 和 内 吞 影 响 EGF 介 导 的 下 [5 6] 游 信 号 转 导 通 路 通 常 情 况 下,EGFR 与 其 配 体 (epidermalgrowthfactorligand,egfl) 结 合 后 发 生 二 聚 化 磷 酸 化, 招 募 Grb2 和 SOS 蛋 白 等 下 游 信 号 因 子, 通 过 经 典 的 Ras/Raf/MEK/ERK MAPK 下 游 信 号 转 导 通 路, 促 使 原 癌 基 因 c jun c fos 表 达, 形 成 转 录 因 子 1(activaorprotein 1,Ap 1), 在 转 录 水 平 调 节 下 游 靶 基 因 的 表 达, 参 与 细 胞 增 殖 及 转 移 的 过 程 本 研 究 旨 在 通 过 检 测 宫 颈 鳞 癌 (cervicalsquamouscel carcinoma,cscc) 组 织 MAPK 信 号 通 路 中 EGFR 和 上 游 Rab 蛋 白 家 族 成 员 (Rab5a Rab21) 及 下 游 c jun c fos 蛋 白 表 达 水 平, 探 讨 它 们 在 EGFR 介 导 的 MAPK 信 号 传 导 通 路 中 所 产 生 的 影 响 ; 通 过 分 析 EG FR Rab5a Rab21 c jun c fos 蛋 白 表 达 与 CSCC 临 床 资 料 的 相 关 性 初 步 探 讨 它 们 与 CSCC 发 展 的 意 义 1 材 料 与 方 法 1.1 标 本 来 源 收 集 2012 09 01-2013 09 30 新 疆 医 科 大 学 附 属 肿 瘤 医 院 病 理 科 保 存 的 初 治 HPV 阳 性 CSCC 组 织 标 本 45 例 ( 未 经 手 术 放 疗 化 疗 及 免 疫 等 治 疗 ), 临 床 资 料 均 符 合 KPS 60 分, 无 近 期 妊 娠 史, 既 往 无 其 他 肿 瘤 病 史 其 中 维 吾 尔 族 人 群 标 本 33 例, 汉 族 人 群 标 本 12 例, 年 龄 30~70 岁, 中 位 年 龄 46 岁 HPV16 阳 性 筛 选 : 检 验 室 根 据 基 因 扩 增 及 导 流 杂 交 技 术 原 理, 通 过 反 向 点 杂 交 检 测 扩 增 产 物 与 包 被 有 型 特 异 性 探 针 膜 杂 交 结 果, 采 用 碱 性 磷 酸 酶 系 统 定 性 检 测 筛 选 HPV16 阳 性 病 例 根 据 国 内 外 年 龄 分 组 标 准 [7], 年 轻 宫 颈 癌 ( 35 岁 ) 组 8 例 与 中 老 年 宫 颈 癌 组 (>35 岁 )37 例 ; 按 照 国 际 妇 产 科 协 会 (FIGO)2009 年 宫 颈 癌 临 床 分 期 :Ⅱ 期 21 例,Ⅲ 期 22 例,Ⅳ 期 2 例 ; 病 理 分 级 Broder 系 统 :Ⅰ 级 ( 高 分 化 )1 例,Ⅱ 级 ( 中 分 化 )35 例,Ⅲ 级 ( 低 [8 9] 分 化 )9 例 根 据 国 内 外 参 考 标 准 肿 瘤 直 径 大 小 以 4cm 为 界 分 2 组, 依 据 B 超 CT 或 MR 检 查 结 果 判 定 淋 巴 结 转 移 情 况 根 据 世 界 卫 生 组 织 相 关 标 准, 由 2 位 主 治 医 师 以 上 水 平 的 病 理 科 医 师 进 行 判 读 确 定 1.2 主 要 试 剂 一 抗 : 鼠 抗 人 EGFR 单 克 隆 抗 体 (1 70) 兔 抗 人 Rab5a 多 克 隆 抗 体 (1 50) 鼠 抗 人 Rab21 单 克 隆 抗 体 (1 50) 兔 抗 人 c jun 多 克 隆 抗 体 (1 80) 和 兔 抗 人 c fos 多 克 隆 抗 体 (1 50) 均 购 自 美 国 SantaCruz 公 司 ; 二 抗 :PV 6000 通 用 试 剂 盒 购 自 北 京 中 杉 金 桥 生 物 技 术 有 限 公 司 1.3 检 测 方 法 每 个 石 蜡 组 织 切 片 7 张, 分 别 进 行 HE 染 色 免 疫 组 化 染 色 FISH 检 测 及 预 实 验, 用 已 知 阳 性 切 片 做 为 阳 性 对 照,PBS 代 替 一 抗 做 为 阴 性 对 照 1.3.1 FISH 检 测 EGFR 基 因 扩 增 实 验 试 剂 均 购 自 Dako 公 司, 实 验 步 骤 按 说 明 书 进 行 红 信 号 代 表 EGFR 基 因, 绿 信 号 代 表 7 号 染 色 体 着 丝 粒 序 列, 胞 核 通 过 DAPI 滤 波 片 辨 别 1.3.2 免 疫 组 织 化 学 方 法 检 测 EGFR Rab5a Rab21 c jun 和 c fos 蛋 白 表 达 石 蜡 切 片 烘 片, 二 甲 苯 脱 蜡, 梯 度 乙 醇 水 化, 蒸 馏 水 冲 洗, 用 磷 酸 盐 缓 冲 液 (PBS,pH 7.4) 浸 泡 ; 按 照 各 抗 体 修 复 条 件 进 行 修 复 ;3%H 2O 2 阻 断 溶 液, 室 温 下 孵 育 10min, 以 消 除 内 源 性 过 氧 化 物 酶 的 活 性 ; 每 张 切 片 组 织 处 分 别 滴 加 50μL 适 当 比 例 稀 释

中华肿瘤防治杂志 ２０１５ 年 ８ 月第 ２２ 卷第 １６ 期 ＣＨＩＮＪＣＡＮＣＥＲＰＲＥＶ ＴＲＥＡＴ Ａｕｇｕｓ ｔ２０１５ Ｖｏ ｌ ２２ Ｎｏ １６ 的第一抗体工作液 移入湿盒中 ３７ 孵育 ２ｈ 每张切 片组织处滴加 ５０μＬ 第二抗体 生物 素标 记的羊 抗兔 鼠Ｉ ３７ 孵育 ３０ｍ ｎ 每张切片组织滴加新 ｇｇ 工作液 鲜配制的 ＤＡＢ 显色液 ５ｍ ｎ 后显微镜下观察 阳性 显 １２７９ 蛋白 阳 性 表 达 率 分 别 为 ８６ ２ 和 ３１ ３ χ２ 犘 ０ ００１ Ｒａｂ２１ 蛋 白 阳 性 表 达 率 分 别 为 １４ ０１４ ２ ４８ ３ 和 ８１ ２ ４７１ 犘 ０ ０３１ ｃ ｕｎ 蛋 白 阳 ｊ χ ４ ２ 性表达 率 分 别 为 ９６ 和 ６ ３７ ５ χ １６ ４０２ 犘 盐酸乙醇分化 水洗 梯度乙醇脱水 中性树胶封片 ０ ００１ ｃ ｆ ｏ ｓ 蛋 白 阳 性 表 达 率 分 别 为 ９３ １ 和 ２ １８ ７ ６５２ 犘 ０ ００１ Ｓｐｅ ａ ｒｍａｎ 等 级 相 关 χ ２５ １ ４ 结果判定标准 １ ４ １ ＦＩＳＨ 检 测 结 果 判 定 结 果 由 随 机 计 数 的 分 析 显 示 ＣＳＣＣ 组 织 中 ＥＧＦＲ 与 Ｒａｂ２１ 表 达 狉 犘 ０ ０３１ 呈 负 相 关 与 Ｒａｂ５ａ 狉 ０ ５５８ ０ ３２２ １００ 个非重叠肿瘤 细 胞 核 中 红 绿 信 号 总 数 之 比 Ｒａ ｔ ｏ 表示 Ｒａ ｔ ｏ ２ 且 出 现 成 团 扩 增 的 细 胞 或 Ｒａ ｔ ｏ ２ 犘 ０ ００１ 和 ｃ ｕｎ 狉 ０ ６５８ 犘 ０ ００１ ｃ ｆ ｏｓ 狉 ｊ ０ ７５５ 犘 ０ ００１ 表达呈正相关 色为棕褐色 自来水冲洗 ５ｍ ｎ 苏木精 复染 水 洗 １ 且 １０ 的 细 胞 中 含 有 １５ 份 红 色 信 号 为 基 因 扩 增 阳性 Ｒａ ｔ ｏ ２ 且 １０ 的 细 胞 中 含 有 ４ 份 红 绿 信 号为 多 倍 体 ９０ 的 细 胞 中 含 有 红 绿 信 号 ２ 份 为 二倍体 ４０ 的细胞显示 ２ 份 １０ 的 细 胞 显 示 ３ 份且 １０ 的细胞显示 ４ 份红绿信号为三倍体 １ ４ ２ 免疫组织化学方法结果判定 根据染色程度和 阳性细 胞 百 分 率 两 方 面 进 行 综 合 评 分 １０ 染 色 程 度 Ｓ Ｉ Ｓ Ｉ ０ 分为无着色 Ｓ Ｉ １ 分为浅黄色 Ｓ Ｉ ２ 分为 棕黄色 Ｓ Ｉ ３ 分为棕褐色 对每张切片随机选取 １０ 个 具有代表性的位点 分别记数高倍 镜下 １００ 个细胞 共 计 １０００ 个 细 胞 计 算 阳 性 细 胞 的 百 分 比 阴 性 表 达 Ｓ Ｉ ０ 弱阳性 表达 Ｓ Ｉ １ 的细胞数 ７０ 计 算的细胞总数或 Ｓ Ｉ ２ 的细 胞数 ３０ 计算 的细 胞 总 数 中阳性 表达 Ｓ Ｉ １ 的细胞数 ７０ 计算的细 胞总数或 Ｓ Ｉ ２ 的细胞数 ３０ 计算的细胞总数 强阳 性 表达 Ｓ Ｉ ２ 的细胞数 ７０ 计算的细胞总数 或Ｓ Ｉ ３ 的细胞数 ３０ 计算的细胞总数 １ ５ 统计学方法 采用 ＳＰＳＳ１７ ０ 进行统计学分析 计数资料组间差 异由 χ２ 检验或四格表确切 概率法检验 相关性 检验 采 用非参数 Ｓｐ ｅ ａ ｒｍａｎ 等级相关法 检验水准 α ０ ０５ ２ 结果 ２ １ 犎犘犞１６ 阳性 犆犛犆犆 组织中 犈犌犉犚 基因拷贝数 图 １ 所 示 实 验 检 测 的 ＨＰＶ１６ 阳 性 ４ 种 ＥＧＦＲ 基因拷 贝 数 二 倍 体 １６ ３５ ６ 三 倍 体 １２ ２６ ７ 多倍体 １２ ２６ ７ 和基因扩增例数 ５ １１ １ ２ ２ 犈犌犉犚 上游与下游相关蛋白表达 图 ２ 所 示 ＥＧＦＲ 蛋 白 阳 性 位 于 胞 质 及 胞 膜 Ｒａｂ５ａ蛋 白 表 达 位 于 胞 膜 及 胞 质 Ｒａｂ２１ 蛋 白 阳 性 位 于胞膜及胞质 ｃ ｕｎ 蛋 白 阳 性 位 于 细 胞 核 ｃ ｆ ｏ ｓ蛋 白 ｊ 阳性定位于细 胞 核 表 １ 所 示 ４５ 例 患 者 中 ＥＧＦＲ Ｒａｂ５ａ Ｒａｂ２１ ｃ ｕｎ 和 ｃ ｆ ｏ ｓ蛋 白 阳 性 表 达 率 分 别 为 ｊ ６４ ４ ６６ ７ ６０ ０ ７５ ６ 和 ６６ ７ ２ ３ 犆犛犆犆 组 织 中 犈犌犉犚 上 游 与 下 游 相 关 蛋 白 表 达关系 ＥＧＦＲ 阳性表达组和 ＥＧＦＲ 阴性表达组中 Ｒａｂ５ａ 注 Ａ 二倍体 Ｂ 三倍体 Ｃ 多倍体 Ｄ 基因扩增 图 １ ＣＳＣＣ 组织中 ＥＧＦＲ 基因拷贝数变化模式 荧光原位杂交 ２００

张典刚 等 ＨＰＶ１６ 阳性宫颈鳞癌组织 ＥＧＦＲ 上游与下游相关蛋白表达临床意义探讨 １２８０ ２ ４ 犆犛犆犆 组 织 中 犈犌犉犚 上 游 与 下 游 相 关 蛋 白 表 达与临床特征关系 ２ 如表 ２ 所 示 ＥＧＦＲ 蛋 白 表 达 与 临 床 分 期 χ ２ ８ ００８ 犘 ０ ００５ 和 淋 巴 结 转 移 １６２ 犘 χ ７ ０ ００７ 有关 与年龄 民 族 肿 瘤 分 化 程 度 和 肿 瘤 直 径 ２ 无关 犘 ０ ０５ Ｒａｂ５ａ 蛋 白 表 达 与 临 床 分 期 χ ２ 犘 ０ ００２ 肿 瘤 分 化 程 度 ９０６ 犘 １０ ０４５ χ ３ ２ 和淋巴结转移 有 关 与 ０ ０４８ ５１１ 犘 ０ ０１９ χ ５ 年龄 民族和 肿瘤 直径 无关 犘 ０ ０５ Ｒａｂ２１ 蛋白 表 ２ 达与临 床 分 期 ６４４ 犘 ０ ００２ 和 淋 巴 结 转 移 χ ９ ２ ７６６ 犘 ０ ００１ 有 关 与 年 龄 民 族 肿 瘤 分 χ ２３ 化程度和肿瘤直 径 无 关 犘 ０ ０５ ｃ ｕｎ 蛋 白 表 达 与 ｊ ２ 淋巴结转移 ０２２ 犘 ０ ０４５ 有 关 与 年 龄 民 χ ４ 族和肿瘤直径无 关 犘 ０ ０５ Ｓｐｅ ａ ｒｍａｎ 等 级 相 关 分 析显示 ｃ ｕｎ 蛋白表达与肿瘤 分化 程度 呈负 相关 狉 ｊ ０ ３４７ 犘 ０ ０２０ 与临 床分 期呈 正相 关 狉 ０ ３６２ ２ 犘 ０ ０１５ ｃ ｆ ｏ ｓ蛋白表达与淋巴结转移 χ １８ ２１９ 犘 ０ ００１ 有 关 与 年 龄 民 族 和 肿 瘤 直 径 无 关 犘 ０ ０５ 在 不 同 临 床 分 期 组 不 同 肿 瘤 分 化 程 度 组ｃ ｆ ｏｓ 蛋 白 表 达 差 异 无 统 计 学 意 义 犘 ０ ０５ Ｓｐｅ ａ ｒｍａｎ 等级相 关 分 析 显 示 ｃ ｆ ｏ ｓ蛋 白 表 达 与 肿 瘤 分化程度呈负相关 狉 ０ ２９９ 犘 ０ ０４６ 与 临 床 分 期呈正相关 狉 ０ ３２９ 犘 ０ ０２８ 表 １ ＣＳＣＣ 组织 ＥＧＦＲ 上游与下游相关 蛋白表达率 狀 阳性表达 项目 阴性表达 ＥＧＦＲ ３５ ６ １６ ６ １３ ３ １４ ３１ １ ９ ２０ ０ Ｒａｂ５ａ １５ ３３ ３ １０ ２２ ２ １３ ２８ ９ ７ １５ ６ Ｒａｂ２１ １８ ４０ ０ ７ １５ ６ １２ ２６ ７ ８ １７ ８ ｃ ｕｎ ｊ １１ ２４ ４ １２ ２６ ７ １５ ３３ ３ ７ １５ ６ ｃ ｆ ｏ ｓ １５ ３３ ３ ８ １７ ８ １７ ３７ ８ ５ １１ １ ３ 讨论 宫颈癌发生发展 与 ＨＲＨＰＶ 的 持 续 感 染 密 切 相 关外 与其他恶性肿 瘤 一 样 也 是 一 个 因 原 癌 基 因 抑 癌基因 蛋白分子与 正 常 免 疫 系 统 处 于 失 衡 状 态 引 起 恶变的复杂过程 ２１ 世 纪 以 来 ＥＧＦＲ 介 导 的 信 号 传 导通路与多 种 恶 性 肿 瘤 的 发 生 进 展 和 预 后 相 关 以 注 Ａ ＥＧＦＲ Ｂ Ｒａｂ５ａ Ｃ Ｒａｂ２１ Ｄ ｃ ｕｎ Ｅ ｃ ｆ ｏ ｓ ｊ 图 ２ ＨＰＶ１６ 阳性 ＣＳＣＣ 组织中 ＥＧＦＲ 上游与下游 相关蛋白强阳性表达 ＳＰ １００ ＥＧＦＲ 为靶点的分子靶向药物已为多种恶性肿瘤 的治 疗带来了新的希望 和 方 法 因 此 对 宫 颈 癌 最 常 见 的 病理类型宫颈鳞癌 ＥＧＦＲ 信 号 传 导 通 路 的 研 究 成 为 热点之一

中 华 肿 瘤 防 治 杂 志 2015 年 8 月 第 22 卷 第 16 期 CHINJCANCERPREV TREAT,August2015,Vol.22 No.16 1281 EGFR 受 到 EGF 等 配 体 激 活 后 通 过 二 聚 化 引 发 胞 内 域 产 生 酪 氨 酸 激 酶 活 性, 与 下 游 蛋 白 特 异 性 结 合, 进 而 启 动 信 号 传 导 通 路, 完 成 细 胞 信 号 从 胞 外 向 胞 内 的 传 导 目 前 已 知 的 EGFR 介 导 的 信 号 传 导 通 路 主 要 包 括 Ras/Raf/MEK/ERK MAPK 通 路 JAK/ STAT 通 路 和 PI3K/PDK1/Akt 通 路 等, 每 一 条 信 号 通 路 都 受 到 各 种 相 关 因 子 的 调 控, 精 密 调 控 跨 膜 信 号 传 导 针 对 肿 瘤 细 胞 EGFR 高 表 达 的 特 点 研 发 的 靶 向 药 物, 如 吉 非 替 尼 厄 洛 替 尼 和 西 妥 昔 单 抗 等, 在 肺 癌 及 头 颈 部 鳞 癌 等 的 治 疗 中 取 得 了 较 好 的 疗 效 本 研 究 通 过 免 疫 组 化 法 检 测 HPV16 阳 性 CSCC 组 织 中, 处 于 MAPK 信 号 通 路 上 游 的 Rab5a Rab21 和 下 游 的 c jun c fos 蛋 白 表 达 水 平, 推 测 它 们 在 EGFR 介 导 的 MAPK 信 号 传 导 通 路 中 发 挥 的 作 用, 为 HPV16 阳 性 CSCC 靶 向 治 疗 提 供 更 多 的 实 验 室 数 据 临 床 特 征 年 龄 ( 岁 ) 阴 性 EGFR 表 2 EGFR 上 游 与 下 游 相 关 蛋 白 表 达 与 宫 颈 鳞 癌 患 者 临 床 病 理 特 征 的 关 系 狀 (%) 阳 性 阴 性 Rab5a 阳 性 阴 性 35 2(25.0) 6(75.0) 2(25.0) 6(75.0) 2(25.0) 6(75.0) 1(12.5) 7(87.5) 1(12.5) 7(87.5) >35 14(37.8) 23(62.2) 13(35.1) 24(64.9) 17(45.9) 20(54.1) 10(27.0) 27(73.0) 14(37.8) 23(62.2) 民 族 维 族 11(33.3) 22(66.7) 12(36.4) 21(63.6) 16(48.5) 17(51.5) 10(30.3) 23(69.7) 11(33.3) 22(66.7) 汉 族 5(41.7) 7(58.3) 3(25.0) 9(75.0) 3(25.0) 9(75.0) 1(8.3) 11(91.7) 4(33.3) 8(66.7) 分 化 程 度 低 分 化 2(22.2) 7(77.8) 0(0) 9(100) 1(11.1) 8(88.9) 0(0) 9(100) 1(11.1) 8(88.9) 中 高 分 化 14(38.9) 22(61.1) 15(41.7) 21(58.3) 18(50.0) 18(50.0) 11(30.6) 25(69.4) 14(38.9) 22(61.1) 临 床 分 期 Ⅱ 期 12(57.1) 9(42.9) 12(57.1) 9(42.9) 14(66.7) 7(33.3) 7(33.3) 14(66.7) 9(42.9) 12(57.1) Ⅲ~Ⅳ 期 4(16.7) 20(83.3) 3(12.5) 21(87.5) 5(20.8) 19(79.2) 4(16.7) 20(83.3) 6(25.0) 18(75.0) 肿 瘤 直 径 (cm) 4 9(33.3) 18(66.7) 8(29.6) 19(70.4) 14(51.9) 13(48.1) 6(22.2) 21(77.8) 9(33.3) 18(66.7) >4 7(38.9) 11(61.1) 7(38.9) 11(61.1) 5(27.8) 13(72.2) 5(27.8) 13(72.2) 6(33.3) 12(66.7) 淋 巴 结 转 移 阳 性 5(19.2) 21(80.8) 5(19.2) 21(80.8) 3(11.5) 23(88.5) 3(11.5) 23(88.5) 2(7.7) 24(92.3) 阴 性 11(57.9) 8(42.1) 10(52.6) 9(47.4) 16(84.2) 3(15.8) 8(42.1) 11(57.9) 13(68.4) 6(31.6) Rab21 阳 性 阴 性 c jun 阳 性 阴 性 c fos 阳 性 文 献 报 道,EGFR 过 表 达 与 CSCC 发 生 发 展 密 切 [11 14] 相 关, 但 EGFR 过 表 达 的 临 床 意 义 存 在 争 议 [11] Soonthornthum 等 荟 萃 分 析 表 明,EGFR 过 表 达 与 宫 颈 癌 病 理 类 型 肿 瘤 直 径 淋 巴 结 转 移 和 疾 病 复 发 相 [12] 关,Shen 等 对 53 例 宫 颈 鳞 癌 组 织 EGFR 表 达 研 究 显 示,EGFR 过 表 达 与 淋 巴 结 转 移 密 切 相 关 Pérez [13] Regadera 等 通 过 对 晚 期 宫 颈 癌 的 研 究, 指 出 EGFR [14] 过 表 达 与 年 龄 和 临 床 分 期 无 关 Li 等 在 24 例 CSCC 中 检 测 出 EGFR 表 达 本 身 受 基 因 拷 贝 数 和 基 因 扩 增 的 影 响, 淋 巴 结 转 移 病 例 中 EGFR 表 达 率 高 于 淋 巴 结 阴 性 者, 但 差 异 无 统 计 学 意 义 本 研 究 中 EGFR 蛋 白 表 达 与 临 床 分 期 和 淋 巴 结 转 移 有 关, 同 [11] [12] Soonthornthum 等 和 Shen 等 研 究 一 致 ; 与 年 龄 民 族 肿 瘤 分 化 程 度 肿 瘤 直 径 无 关, 同 Pérez Regad [13] era 等 研 究 结 果 相 似, 提 示 EGFR 表 达 可 能 与 CSCC 的 发 展 和 转 移 有 关 本 研 究 检 测 了 45 例 HPV16 阳 性 CSCC 组 织 中 EGFR 基 因 拷 贝 数, 可 扩 大 病 例 数 进 一 步 探 讨 CSCC 组 织 中 EGFR 基 因 拷 贝 数 与 EGFR 蛋 白 表 达 的 关 系, 随 访 45 例 患 者 疗 后 生 存 情 况, 分 析 EGFR 表 达 与 预 后 关 系 研 究 发 现,Rab5a Rab21 蛋 白 虽 同 为 Rab 蛋 白 家 族 成 员, 共 同 定 位 于 早 期 内 吞 体, 但 对 EGFR 介 导 的 [15 16] MAPK 信 号 传 导 通 路 的 调 控 作 用 却 不 尽 相 同 本 研 究 中 EGFR 与 Rab5a 蛋 白 表 达 呈 正 相 关 ; 与 Rab21 蛋 白 表 达 呈 负 相 关, 认 为 Rab5a 蛋 白 在 EGFR 介 导 的 MAPK 信 号 传 导 通 路 中 可 能 发 挥 正 性 调 节 作 用,Rab21 蛋 白 在 EGFR 介 导 的 MAPK 信 号 传 导 通 路 中 可 能 发 挥 负 性 调 节 作 用, 与 以 上 两 位 学 者 研 究 结 [17] 果 相 符 Yang 等 研 究 报 道 Rab5a 与 乳 腺 癌 腋 淋 巴 [18] 结 转 移 有 关 Liu 等 研 究 表 明,Rab21 蛋 白 与 乳 腺 癌 转 移 及 浸 润 密 切 相 关 Rab5a 和 Rab21 蛋 白 与 CSCC 临 床 特 征 相 关 性 研 究 鲜 见 报 道 本 研 究 中 CSCC 中 Rab5a 蛋 白 表 达 与 临 床 分 期 肿 瘤 分 化 程 度 和 淋 巴 结 转 移 有 关 ;Rab21 蛋 白 表 达 与 临 床 分 期 和 淋 巴 结 转 移 有 关, 与 年 龄 民 族 肿 瘤 分 化 程 度 和 肿 瘤 直 径 无 关 提 示 Rab5a 和 Rab21 蛋 白 表 达 可 能 与 CSCC 的 浸 润 和 转 移 有 关 本 研 究 45 例 患 者 均 为 HPV16 阳 性 宫 颈 鳞 癌, 因 不 同 地 区 之 间 HPV 亚 型 及 表 达 情 况 不 同, 可 能 会 对 结 果 产 生 一 定 影 响 c fos 和 c jun 蛋 白 表 达 与 CSCC 关 系 研 究 较 少,

1282 张 典 刚, 等 HPV16 阳 性 宫 颈 鳞 癌 组 织 EGFR 上 游 与 下 游 相 关 蛋 白 表 达 临 床 意 义 探 讨 [19] 存 在 争 议 Mahata 等 对 CSCC 细 胞 株 进 行 研 究 发 [20] 现,c fos 和 c jun 蛋 白 存 在 过 表 达 而 Cheung 等 研 究 结 果 表 明,CSCC 组 织 中 c fos 蛋 白 表 达 与 临 床 分 期 肿 瘤 分 化 程 度 无 明 显 相 关 性 本 研 究 中 c jun c fos 蛋 白 表 达 与 淋 巴 结 转 移 有 关, 与 年 龄 民 族 和 肿 瘤 直 径 无 关, 且 在 不 同 临 床 分 期 组 肿 瘤 不 同 分 化 程 度 组 c jun c fos 蛋 白 表 达 差 异 无 统 计 学 意 义 但 Spearman 等 级 相 关 分 析 显 示,c jun c fos 蛋 白 表 达 均 与 肿 瘤 分 化 程 度 呈 负 相 关, 即 低 分 化 蛋 白 表 达 高, 中 高 分 化 蛋 白 表 达 低, 说 明 c jun c fos 蛋 白 表 达 越 高, 肿 瘤 的 恶 性 程 度 越 高 ;c jun c fos 蛋 白 表 达 与 临 床 分 期 呈 正 相 关, 即 蛋 白 表 达 越 高, 临 床 分 期 越 晚, 提 示 c jun c fos 蛋 白 表 达 可 能 与 CSCC 的 发 展 和 转 移 有 关 本 研 究 CSCC 组 织 中 EGFR 与 c jun c fos 表 达 呈 正 相 关, 推 测 c jun c fos 蛋 白 在 EGFR 介 导 的 信 号 传 导 通 路 中 可 能 发 挥 正 性 调 节 作 用, 尚 需 扩 大 样 本 进 一 步 研 究 总 之, 本 研 究 结 果 提 示,HPV16 阳 性 CSCC 中 EGFR 蛋 白 表 达 与 临 床 分 期 和 淋 巴 结 转 移 有 关 ; Rab5a Rab21 蛋 白 表 达 可 能 与 临 床 分 期 和 淋 巴 结 转 移 有 关, 与 年 龄 民 族 肿 瘤 直 径 无 关 ;c jun c fos 蛋 白 表 达 可 能 与 淋 巴 结 转 移 有 关, 与 年 龄 民 族 肿 瘤 直 径 无 关, 与 肿 瘤 分 化 程 度 呈 负 相 关, 与 临 床 分 期 呈 正 相 关,EGFR 与 Rab21 表 达 呈 负 相 关,EGFR 与 Rab5a c jun c fos 表 达 呈 正 相 关, 提 示 Rab21 蛋 白 阻 碍 EG FR 介 导 的 信 号 传 导,Rab5a c jun c fos 蛋 白 促 进 EGFR 介 导 的 细 胞 信 号 传 导,EGFR c jun c fos Rab21 和 Rab5a 可 以 作 为 CSCC 发 展 转 移 的 参 考 指 标 为 验 证 实 验 结 论 尚 需 扩 大 样 本 量 行 前 瞻 性 研 究, 并 结 合 预 后 进 行 综 合 分 析, 为 靶 向 药 物 的 研 发 及 临 床 应 用 提 供 更 多 的 实 验 依 据 参 考 文 献 [1] AggarwalP.Cervicalcancer:Canitbeprevented[J].WorldJ ClinOncol,2014,5(4):775 780. [2] AdamsAK,Wise DraperTM,WelsSI.Humanpapilomavirus inducedtransformationincervicalandheadandneckcancers[j]. Cancers(Basel),2014,6(3):1793 1820. [3] SchrevelM,GorterA,Kolkman UljeeSM,etal.Molecularmecha nismsofepidermalgrowthfactorreceptoroverexpressioninpatients withcervicalcancer[j].modpathol,2011,24(5):720 728. [4] WrightAA,HowitBE,MyersAP,etal.Oncogenicmutations incervicalcancer:genomicdiferencesbetweenadenocarcinomas andsquamouscelcarcinomasofthecervix[j].cancer,2013, 119(21):3776 3783. [5] StenmarkH.RabGTPasesascoordinatorsofvesicletrafic[J]. minethefateofegfr[j].jcelsci,2012,125(pt23):5887 5896. [7] KastritisE,BamiasA,BozasG,etal.Theimpactofageinthe outcomeofpatientswithadvancedorrecurrentcervicalcanceraf terplatinum basedchemotherapy[j].gynecoloncol,2007,104 (2):372 376. [8] OnalC,Reyhan M,ParlakC,etal.Prognosticvalueofpretreat ment 18 F Fluorodeoxyglucose uptakein patients with cervical cancertreatedwithdefinitivechemoradiotherapy[j].intjgyne colcancer,2013,23(6):1104 1110. [9] 韦 羽 梅, 姚 德 生, 李 菲, 等. 宫 颈 癌 腹 主 动 脉 旁 淋 巴 结 转 移 的 高 危 因 素 分 析 [J]. 中 华 肿 瘤 防 治 杂 志,2013,20(14):1110 1112. [10] Gr bea,eichhorn W,Fraederich M,etal.Immunohistochemi calandfish analysisofegfranditsprognosticvalueinpa tientswithoralsquamouscelcarcinoma[j].joralpatholmed, 2014,43(3):205 210. [11] Soonthornthum T,Arias Pulido H,JosteN,etal.Epidermal growthfactorreceptorasabiomarkerforcervicalcancer[j]. AnnOncol,2011,22(10):2166 2178. [12] ShenL,ShuiY,WangX,etal.EGFRand HER2expressionin primarycervicalcancersandcorrespondinglymphnodemetasta ses:implicationsfortargetedradiotherapy[j].bmc Cancer, 2008,8:232. [13] Pérez RegaderaJ,Sánchez Mu oza,de la CruzJ,etal.Impact ofepidermalgrowthfactorreceptorexpressionondisease free survivalandrateofpelvicrelapseinpatientswithadvancedcanc erofthecervixtreated withchemoradiotherapy[j].amjclin Oncol,2011,34(4):395 400. [14] LiQ,TangY,ChengX,etal.EGFRproteinexpressionand geneamplificationinsquamousintraepitheliallesionsandsqua mouscelcarcinomasofthecervix[j].intjclinexppathol, 2014,7(2):733 741. [15] LiuSS,ChenXM,Zheng HX,etal.KnockdownofRab5aex pressiondecreasescancercelmotilityandinvasionthroughinte grin mediatedsignalingpathway[j].jbiomedsci,2011,18:58. [16] YangX,ZhangY,LiS,etal.Rab21atenuatesEGF mediated MAPK signalingthroughenhancing EGFRinternalizationand degradation[j].biochem BiophysResCommun,2012,421(4): 651 657. [17] YangPS,YinPH,TsengLM,etal.Rab5Aisassociatedwith axilarylymphnodemetastasisinbreastcancerpatients[j].canc ersci,2011,102(12):2172 2178. [18] LiuQ,Tang H,LiuX,etal.miR 200basaprognosticfactor targetsmultiplemembersofrabfamilyinglioma[j].medon col,2014,31(3):859. [19] MahataS,PandeyA,ShuklaS,etal.AnticanceractivityofPhyl lanthusemblicalinn.(indiangooseberry):inhibitionoftran scriptionfactorap 1andHPVgeneexpressionincervicalcancer cels[j].nutrcancer,2013,65 (Suppl1):88 97. [20] CheungTH,LeungJO,ChungTK,etal.c fosoverexpression isassociatedwiththepathoneogenesisofinvasivecervicalcancer [J].GynecolObstetInvest,1997,43(3):200 203. NatRevMolCelBiol,2009,10(8):513 525. [6] BalajiK,MooserC,JansonCM,etal.RIN1orchestratesthe activationofrab5gtpasesandabltyrosinekinasestodeter 收 稿 日 期 :2015-05-17 修 回 日 期 :2015-06-23 ( 编 辑 : 吕 莹 )

中 华 肿 瘤 防 治 杂 志 2015 年 8 月 第 22 卷 第 16 期 CHINJCANCERPREV TREAT,August2015,Vol.22 No.16 1283 子 宫 内 膜 癌 组 织 犅 犚 犆 犃 1 单 核 苷 酸 多 态 性 与 临 床 病 理 因 素 相 关 性 分 析 范 余 娟 1 孙 丹 1 徐 红 1 蒙 玉 刚 1 陈 玉 梅 2 1. 广 西 医 科 大 学 第 一 附 属 医 院 妇 产 科, 广 西 南 宁 530021 2. 广 西 壮 族 自 治 区 妇 幼 保 健 院 妇 产 科, 广 西 南 宁 530003 临 床 基 础 研 究 / 论 著 摘 要 目 的 探 讨 人 类 乳 腺 癌 易 感 基 因 1(breatcancersusceptibilitygene1,BRCA1) 在 子 宫 内 膜 癌 组 织 中 单 核 苷 酸 多 态 性 (singlenucleotidepolymorphism,snp) 发 生 情 况, 及 其 与 临 床 病 理 特 征 的 关 系, 并 分 析 BRCA1SNP 与 其 蛋 白 表 达 的 相 关 性 方 法 选 取 广 西 医 科 大 学 第 一 附 属 医 院 2008 03 01-2013 03 01 原 发 性 子 宫 内 膜 癌 49 例 子 宫 内 膜 不 典 型 增 生 20 例 和 正 常 子 宫 内 膜 组 织 28 例, 采 用 聚 合 酶 链 反 应 单 链 构 象 多 态 性 分 析 (PCR SSCP) 法 和 DNA 序 列 分 析 法 检 测 各 组 织 中 BRCA1 基 因 第 2 5 11( 外 显 子 11 选 取 2 个 SNP 位 点 ) 和 20 外 显 子 5 个 SNP 位 点 结 果 子 宫 内 膜 癌 组 SNP 阳 性 率 为 20.41%(10/49), 子 宫 内 膜 不 典 型 增 生 组 为 15.00%(3/20), 正 常 子 宫 内 膜 组 为 0(0/28), 差 异 有 统 计 学 意 义, χ 2 =6.450, 犘 =0.040 子 宫 内 膜 癌 组 中,BRCA1 基 因 的 SNP 阳 性 率 与 子 宫 肌 层 浸 润 深 度 有 关, 浸 润 深 度 >1/2 组 的 SNP 阳 性 率 高 于 浸 润 深 度 1/2 组, χ 2 =4.313, 犘 =0.038 而 与 病 理 分 级 临 床 分 期 淋 巴 结 转 移 和 组 织 病 理 类 型 无 关, 犘 >0.05 子 宫 内 膜 癌 组 中 BRCA1SNP 发 生 情 况 与 BRCA1 表 达 水 平 呈 负 相 关, 狉 = -0.482, 犘 <0.001 结 论 BRCA1SNP 可 能 是 子 宫 内 膜 癌 发 生 发 展 和 BRCA1 蛋 白 表 达 减 少 以 及 子 宫 肌 层 浸 润 深 度 增 加 的 原 因 之 一 关 键 词 子 宫 内 膜 癌 ; 人 类 乳 腺 癌 易 感 基 因 1; 单 核 苷 酸 多 态 性 ; 病 理 ; 聚 合 酶 链 反 应 单 链 构 象 多 态 性 分 析 犅 犚 犆 犃 1 狊 犻 狀 犵 犾 犲 狀 狌 犮 犾 犲 狅 狋 犻 犱 犲 狆 狅 犾 狔 犿 狅 狉 狆 犺 犻 狊 犿 狊 犻 狀 犲 狀 犱 狅 犿 犲 狋 狉 犻 犪 犾 犮 犪 狉 犮 犻 狀 狅 犿 犪 犪 狀 犱 犻 狋 狊 狉 犲 犾 犪 狋 犻 狅 狀 狊 犺 犻 狆 狑 犻 狋 犺 犮 犾 犻 狀 犻 犮 犪 犾 狆 犪 狋 犺 狅 犾 狅 犵 狔 犉 犃 犖 犢 狌 犼 狌 犪 狀 1, 犛 犝 犖 犇 犪 狀 1, 犡 犝 犎 狅 狀 1 犵, 犕 犈 犖 犌 犢 狌 犵 犪 狀 1 2 犵, 犆 犎 犈 犖 犢 狌 犿 犲 犻 中 华 肿 瘤 防 治 杂 志,2015,22(16):1283-1286 1. 犇 犲 狆 犪 狉 狋 犿 犲 狀 狋 狅 犳 犌 狔 狀 犲 犮 狅 犾 狅 犵 狔 犪 狀 犱 犗 犫 狊 狋 犲 狋 狉 犻 犮 狊, 犉 犻 狉 狊 狋 犃 犳 犳 犻 犾 犻 犪 狋 犲 犱 犎 狅 狊 狆 犻 狋 犪 犾 狅 犳 犌 狌 犪 狀 犵 狓 犻 犕 犲 犱 犻 犮 犪 犾 犝 狀 犻 狏 犲 狉 狊 犻 狋 狔, 犖 犪 狀 狀 犻 狀 犵 530021, 犘. 犚. 犆 犺 犻 狀 犪 2. 犇 犲 狆 犪 狉 狋 犿 犲 狀 狋 狅 犳 犌 狔 狀 犲 犮 狅 犾 狅 犵 狔 犪 狀 犱 犗 犫 狊 狋 犲 狉 犻 犮 狊, 犕 犪 狋 犲 狉 狀 犪 犾 牔 犆 犺 犻 犾 犱 犎 犲 犪 犾 狋 犺 犎 狅 狊 狆 犻 狋 犪 犾 狅 犳 犌 狌 犪 狀 犵 狓 犻 犣 犺 狌 犪 狀 犵 犃 狌 狋 狅 狀 狅 犿 狅 狌 狊 犚 犲 犵 犻 狅 狀, 犖 犪 狀 犻 狀 犵 530003, 犘. 犚. 犆 犺 犻 狀 犪 [ 犃 犅 犛 犜 犚 犃 犆 犜 ] 犗 犅 犑 犈 犆 犜 犐 犞 犈 ThisstudyaimedtoinvestigatethepresenceofBRCA1singlenucleotidepolymorphismsin patientswithendometrialcancerandtoevaluatethefactorsafectingtheprognosisofchinesepatientswithendometrial cancer. 犕 犈 犜 犎 犗 犇 犛 Freshendometrialtissuewasobtainedfrom97cases:49casesofendometrialcancer,20casesendo metrialatypicalhyperplasiaand28casesnormalendometrium.polymerasechainreaction single strandconformationpoly morphism wasperformedtodetectsinglenucleotidepolymorphismsinfivebrca1exons.clinicopathologicfeatureswere comparedbetweenpatientswithand withoutthepresenceofsinglenucleotidepolymorphisms. 犚 犈 犛 犝 犔 犜 犛 Therewere significantdiferencesinthepresenceofsinglenucleotidepolymorphismsamongtheendometrialcancer,endometrialatyp icalhyperplasiaandnormalendometriumgroups( χ 2 =6.450, 犘 =0.040).Spearmancorrelationanalysisshowedthatthe BRCA1SNP positiverateand BRCA1 proteinexpression werenegativelycorrelated ( χ 2 =4.313, 犘 =0.038).The BRCA1SNP positiveratewasassociatedwithmuscularinfiltrationdepth ( 狉 =-0.482, 犘 <0.001),norelationshipwas foundwithpathologygrade,clinicalstage,lymphnodemetastasisandhistopathology ( 犘 >0.05). 犆 犗 犖 犆 犔 犝 犛 犐 犗 犖 犛 BRCA1SNPmightbeassociatedwiththedevelopmentofendometrialcancer,especialywithmuscularinfiltrationdepth inuterusanditmightberelativetolowexpressionofbrca1protein. [ 犓 犈 犢 犠 犗 犚 犇 犛 ] endometrialcancer;breastcancersusceptibilitygene1;singlenucleotidepolymorphisms;pathology;pcr SSCP 犆 犺 犻 狀 犑 犆 犪 狀 犮 犲 狉 犘 狉 犲 狏 犜 狉 犲 犪 狋,2015,22(16):1283-1286 基 金 项 目 广 西 自 然 科 学 基 金 ( 桂 科 字 2013GXNSFAA019185) 通 讯 作 者 简 介 范 余 娟, 女, 四 川 乐 山 人, 博 士, 主 任 医 师, 教 授, 主 要 从 事 妇 科 肿 瘤 的 临 床 和 基 础 研 究 工 作 Tel:86-771-2174975 E mail:yjfan530@163.com

1284 范 余 娟, 等 子 宫 内 膜 癌 组 织 BRCA1 单 核 苷 酸 多 态 性 与 临 床 病 理 因 素 相 关 性 分 析 中 图 分 类 号 R737.3 文 献 标 识 码 A 文 章 编 号 1673-5269(2015)16-1283-04 人 类 乳 腺 癌 易 感 基 因 1(breatcancersusceptibili tygene1,brca1) 是 抑 癌 基 因, 定 位 于 17 号 染 色 体 的 长 臂 上 (17q21) 正 常 BRCA1 基 因 编 码 BRCA1 蛋 白, 对 肿 瘤 的 生 长 起 到 抑 制 作 用, 该 基 因 突 变 可 导 致 其 [1] 蛋 白 表 达 减 少 或 消 失 有 研 究 发 现,BRCA1 基 因 突 [2] 变 与 家 族 性 乳 腺 癌 及 卵 巢 癌 的 发 生 密 切 相 关 [3] Alanee 等 研 究 认 为,BRCA1 基 因 突 变 增 加 男 性 患 前 列 腺 癌 的 风 险, 且 BRCA1 基 因 突 变 的 患 者 恶 性 程 [4] 度 更 高, 预 后 更 差 Garg 等 发 现 在 BRCA1 突 变 的 卵 巢 低 分 化 浆 液 性 癌 组 织 中,BRCA1 蛋 白 呈 显 著 阴 性 表 达 而 国 内 鲜 见 该 基 因 突 变 与 子 宫 内 膜 癌 的 相 关 报 道 本 研 究 应 用 聚 合 酶 链 反 应 单 链 构 象 多 态 性 分 析 (PCR SSCP) 法 和 DNA 序 列 分 析 法 检 测 子 宫 内 膜 癌 组 织 中 BRCA1 基 因 单 核 苷 酸 多 态 性 (singlenucleo tidepolymorphism,snp) 发 生 情 况, 分 析 SNP 与 临 床 病 理 特 征 的 关 系, 以 及 子 宫 内 膜 癌 组 织 SNP 与 蛋 白 表 达 的 相 关 性, 从 而 探 讨 BRCA1 突 变 在 子 宫 内 膜 癌 发 生 发 展 中 的 作 用 及 对 病 情 评 估 的 意 义 1 材 料 与 方 法 1.1 标 本 来 源 选 取 2008 03 01-2013 03 01 广 西 医 科 大 学 第 一 附 属 医 院 原 发 性 子 宫 内 膜 癌 组 织 49 例 子 宫 内 膜 不 典 型 增 生 组 织 20 例 和 正 常 子 宫 内 膜 组 织 28 例 所 有 标 本 获 取 于 手 术 切 除 的 新 鲜 子 宫 其 中 正 常 子 宫 内 膜 组 织 获 取 于 因 子 宫 肌 瘤 行 子 宫 切 除 术 的 患 者, 均 为 增 殖 期 子 宫 内 膜 分 别 切 取 2 份 1cm 1cm 大 小 的 子 宫 内 膜 放 入 标 本 收 集 管 内, 予 标 记, 标 本 均 置 于 -80 冰 箱 中 冻 存 备 用 子 宫 内 膜 癌 患 者 年 龄 31~67 岁, 中 位 年 龄 50 岁 根 据 国 际 妇 科 病 理 协 会 标 准 (1987 年 ) 进 行 病 理 学 分 类, 子 宫 内 膜 样 腺 癌 45 例, 非 子 宫 内 膜 样 腺 癌 4 例 ( 腺 鳞 癌 2 例, 腺 棘 癌 1 例, 鳞 状 细 胞 癌 1 例 ) 另 取 同 期 病 理 科 存 档 的 以 上 49 份 原 发 性 子 宫 内 膜 癌 手 术 患 者 石 蜡 标 本 用 于 免 疫 组 织 化 学 检 测 所 有 标 本 取 材 均 经 患 者 知 情 同 意, 患 者 术 前 未 经 抗 肿 瘤 治 疗 及 内 分 泌 治 疗, 所 有 标 本 均 经 2 位 病 理 学 专 家 复 核 确 认 1.2 主 要 试 剂 多 通 道 全 自 动 PCR 仪 BRCA1 基 因 外 显 子 2 5 11( 外 显 子 11 选 取 2 个 SNP 位 点 ) 和 20 共 5 个 SNP 位 点 的 引 物 核 苷 酸 序 列 由 上 海 生 工 生 物 工 程 技 术 服 务 有 限 公 司 合 成 1.3 方 法 采 用 试 剂 盒 ( 离 心 柱 法 ) 抽 提 组 织 DNA 使 用 TaKaRaPremix Taq Version 2.0 PCR 反 应 试 剂 20μL 扩 增 体 系 :DNA 模 板 1 μl, 上 下 游 引 物 各 0.5μL,PremixTaq10μL, 灭 菌 蒸 馏 水 8μL 反 应 程 序 :94 变 性 30s, 退 火 30s(Tm 值 见 表 1),72 延 伸 1min, 共 35 个 循 环,72 再 延 伸 10 min PCR 反 应 结 束 后 经 2% 琼 脂 糖 凝 胶 电 泳 鉴 定 扩 增 产 物 取 PCR 产 物 变 性 后 于 12% 非 变 性 聚 丙 烯 酰 胺 凝 胶 电 泳 ( 先 以 250V 预 电 泳 30 min, 再 以 40 V 电 泳 至 过 夜, 约 9h),0.1% 硝 酸 银 染 色 后 经 1.5% 氢 氧 化 钠 溶 液 显 色, 观 察 结 果, 照 相 保 存 所 有 组 织 均 在 同 一 条 件 下 进 行 PCR SSCP 硝 酸 银 染 色 后 观 察 结 果 对 SSCP 阳 性 样 本 进 行 基 因 测 序 分 析 表 1 BRCA1 外 显 子 单 核 苷 酸 多 态 性 位 点 引 物 信 息 名 称 引 物 序 列 产 物 片 段 Tm 长 度 (bp) ( ) 外 显 子 2 正 义 GAAGTTGTCATTTTATAAACCTTT 反 义 TGTCTTTTCTTCCCTAGTATGT 257 49.0 外 显 子 5 正 义 GTTGTGAGATTATCTTTTCATGGC 反 义 CTTCCAACCTAGCATCATTACCA 207 54.0 外 显 子 11(A) 正 义 GAGTCCTAGCCCTTTCACCCATAC 反 义 GTGATGTTCCTGAGATGCCTTTG 288 64.0 外 显 子 11(B) 正 义 AGGGGCCAAGAAATTAGAGTC 反 义 AAGTTTGAATCCATGCTTTGCTCT 482 49.0 外 显 子 20 正 义 ATATGACGTGTCTGCTCCAC 反 义 GGGAATCCAAATTACACAGC 400 53.0 1.4 犛 犖 犘 结 果 判 断 标 准 子 宫 内 膜 癌 子 宫 内 膜 不 典 型 增 生 组 织 较 正 常 内 膜 组 织 条 带 增 多 标 记 为 SNP(+) 若 子 宫 内 膜 癌 子 宫 内 膜 不 典 型 增 生 组 织 与 正 常 子 宫 内 膜 组 织 条 带 一 致, 则 标 记 为 SNP(-) 结 果 经 2 个 观 察 者 独 立 阅 读, 阳 性 病 例 再 由 第 3 位 观 察 者 予 以 认 定 1.5 统 计 学 方 法 采 用 SPSS16.0 统 计 软 件 包, 行 χ 2 检 验 和 Fish er s 确 切 概 率 法, 检 验 水 准 α=0.05 ( 双 侧 ) 相 关 性 检 验 采 用 Spearman 等 级 相 关 分 析 法 进 行 检 测 2 结 果 2.1 犅 犚 犆 犃 1 单 核 苷 酸 多 态 性 SSCP 结 果 见 图 1,DNA 测 序 结 果 见 图 2 BRCA1 基 因 外 显 子 2 5 11 和 20 的 SNP 合 计 样 本 中, 子 宫 内 膜 癌 组 SNP 阳 性 率 为 20.41%(10/49), 子 宫 内 膜 不 典 型

中 华 肿 瘤 防 治 杂 志 2015 年 8 月 第 22 卷 第 16 期 CHINJCANCERPREV TREAT,August2015,Vol.22 No.16 1285 增 生 组 SNP 阳 性 率 为 15.00%(3/20), 正 常 子 宫 内 膜 组 SNP 阳 性 率 为 0(0/28),3 组 样 本 SNP 阳 性 率 差 异 有 统 计 学 意 义, χ 2 =6.450, 犘 =0.040 2.3 犅 犚 犆 犃 1 单 核 苷 酸 多 态 性 与 临 床 病 理 特 征 的 关 系 表 3 所 示, 子 宫 内 膜 癌 组 中,BRCA1 的 SNP 阳 性 率 与 子 宫 肌 层 浸 润 深 度 有 关, 浸 润 深 度 >1/2 组 的 SNP 阳 性 率 高 于 浸 润 深 度 1/2 组, 犘 =0.038 而 与 病 理 分 级 临 床 分 期 淋 巴 结 转 移 和 组 织 病 理 类 型 无 关, 犘 值 均 >0.05 虽 然 BRCA1 的 SNP 阳 性 率 随 病 理 分 级 临 床 分 期 的 增 加 呈 升 高 趋 势, 但 组 间 比 较 差 异 无 统 计 学 意 义, 犘 >0.05 表 3 BRCA1 单 核 苷 酸 多 态 性 与 子 宫 内 膜 癌 临 床 病 理 的 关 系 临 床 病 理 特 征 狀 阳 性 ( 狀 ) 阳 性 率 (%) χ 2 值 犘 值 病 理 分 级 注 :N. 正 常 子 宫 内 膜 组 织 PCR SSCP 结 果 ;1. 子 宫 内 膜 癌 组 织 BRCA1 第 2 外 显 子 PCR SSCP 阳 性 结 果 ;2. 子 宫 内 膜 癌 组 织 BRCA1 第 5 外 显 子 PCR SSCP 阳 性 结 果 ;3. 子 宫 内 膜 癌 组 织 BRCA1 第 11 外 显 子 (A)PCR SSCP 阳 性 结 果 ;4. 子 宫 内 膜 癌 组 织 BRCA1 第 11 外 显 子 (B)PCR SSCP 阳 性 结 果 ;5. 子 宫 内 膜 癌 组 织 BRCA1 第 20 外 显 子 PCR SSCP 阳 性 结 果 ;6. 子 宫 内 膜 癌 组 织 PCR SSCP 阴 性 结 果 图 1 BRCA1 外 显 子 2 5 11 及 20 的 PCR SSCP 结 果 G1~G2 31 4 12.90 G3 18 6 33.33 临 床 分 期 a Ⅰ~Ⅱ 22 3 13.63 Ⅲ~Ⅳ 27 7 25.92 子 宫 肌 层 浸 润 深 度 1/2 17 3 17.64 >1/2 32 7 21.87 淋 巴 结 转 移 有 5 4 80.00 无 44 6 13.63 组 织 病 理 类 型 子 宫 内 膜 样 腺 癌 45 9 20.00 非 子 宫 内 膜 样 腺 癌 4 1 25.00 2.302 0.129 1.150 0.284 4.313 0.038 0.109 0.742 0.000 1.000 注 : a 子 宫 内 膜 癌 临 床 分 期 按 照 2009 年 FIGO 分 期 3 讨 论 注 :A.DNA 测 序 阴 性 结 果 ;B.DNA 测 序 阳 性 结 果 ; 箭 头. 突 变 位 置 图 2 BRCA1 单 核 苷 酸 多 态 性 DNA 测 序 结 果 2.2 犅 犚 犆 犃 1 单 核 苷 酸 多 态 性 与 蛋 白 表 达 的 相 关 性 BRCA1 阳 性 表 达 主 要 为 细 胞 质 着 色, 部 分 为 细 胞 核 着 色, 呈 棕 黄 / 褐 色 染 色, 阴 性 表 达 为 细 胞 质 与 细 胞 核 均 不 着 色 Spearman 相 关 分 析 表 2 显 示, 子 宫 内 膜 癌 组 中 BRCA1SNP 与 蛋 白 表 达 水 平 呈 负 相 关, 狉 = -0.482, 犘 <0.001 表 2 BRCA1 单 核 苷 酸 多 态 性 与 蛋 白 表 达 的 相 关 性 免 疫 组 化 SNP 狀 阳 性 阴 性 阳 性 10 2 8 阴 性 39 30 9 合 计 49 32 17 BRCA1 基 因 定 位 于 人 类 17q21, 基 因 全 长 约 100kb, 含 有 24 个 外 显 子, 其 中 外 显 子 11 较 大, 编 码 61% 的 蛋 白 质, 可 在 多 种 通 路 中 发 挥 抑 癌 作 用, 维 持 基 [1] 因 组 稳 定 性 单 核 苷 酸 多 态 性 是 指 基 因 水 平 上 由 单 个 核 苷 酸 变 异 引 起 的 DNA 序 列 多 态 性, 在 人 群 中 的 发 生 频 率 >1% 有 一 项 对 69 例 三 阴 性 乳 腺 癌 患 者 的 BRCA1/2 突 变 检 测, 发 现 14 例 BRCA1/2 突 变 存 在, 且 建 议 绝 经 前 的 三 阴 性 乳 腺 癌 患 者 先 进 行 BRCA1 突 [5] [6] 变 检 测 Lan 等 研 究 发 现,RAS 通 路 关 键 基 因 突 变 的 患 者, 患 直 肠 癌 肺 转 移 或 腹 膜 转 移 的 风 险 增 加, 且 NRAS 基 因 突 变 与 直 肠 癌 肺 转 移 关 系 较 大 李 慧 慧 [7] 等 对 39 篇 文 献 进 行 Meta 分 析 显 示,miRNA 相 关 基 因 SNPs(pre mir 423 的 rs6505162 pre mir 608 的 rs4919510 mir608 的 rs4919510 mir219 1 的 rs213210 以 及 let 7f 2 的 rs17276588), 在 结 直 肠 癌 患 者 中 的 预 后 价 值 可 能 与 肿 瘤 分 期 及 治 疗 有 关 抑 癌 基 因 突 变 是 最 常 见 的 导 致 肿 瘤 发 生 的 遗 传 变 异 之 一, 可 能 导 致 抑 癌 基 因 失 活, 引 起 细 胞 表 型 转 化 和 肿 瘤 [8] 发 生

1286 范 余 娟, 等 子 宫 内 膜 癌 组 织 BRCA1 单 核 苷 酸 多 态 性 与 临 床 病 理 因 素 相 关 性 分 析 国 外 有 学 者 研 究 发 现,BRCA1 突 变 可 导 致 子 宫 内 [9] 膜 癌 发 病 率 增 高 Segev 等 研 究 表 明, 携 带 BRCA1 突 变 的 患 者, 子 宫 内 膜 癌 患 病 率 较 正 常 人 群 高 Kast 等 [10] 研 究 显 示,1 例 患 者 同 时 携 带 有 BRCA1 和 MSH6 突 变, 患 遗 传 性 乳 腺 癌 和 卵 巢 癌 综 合 征 (hered itarybreast ovariancancersyndrome,hbocs) 合 并 [11] 子 宫 内 膜 癌 的 概 率 将 增 加 Pennington 等 认 为, 近 似 5% 的 子 宫 内 膜 浆 液 性 乳 头 状 瘤 (uterinepapilary serous,usc) 患 者 携 带 BRCA1 CHEK2 和 TP53 基 因 突 变, 且 USC 患 者 BRCA1 突 变 率 为 2%, 较 非 USC 患 者 高, 并 建 议 患 有 USC 和 乳 腺 癌 的 患 者 进 行 [12] BRCA1/2 基 因 检 测 Dufy 等 对 澳 大 利 亚 人 群 开 展 了 基 于 家 庭 的 研 究, 表 明 经 他 莫 昔 芬 治 疗 的 家 庭 女 性 成 员 中, 携 带 BRCA1/2 突 变 的 患 者 子 宫 内 膜 癌 患 病 率 是 非 携 带 者 的 7 倍 本 研 究 结 果 发 现, 子 宫 内 膜 癌 组 子 宫 内 膜 不 典 型 增 生 组 和 正 常 子 宫 内 膜 组 SNP 阳 性 率 差 异 有 统 计 学 意 义, 犘 =0.040 提 示 BRCA1 外 显 子 突 变 可 能 与 子 宫 内 膜 癌 的 发 生 发 展 有 关, 结 论 [9 12] 与 国 外 研 究 相 似 本 研 究 的 子 宫 内 膜 癌 组 BRCA1SNP 发 生 情 况 与 BRCA1 蛋 白 表 达 水 平 呈 负 相 关, 犘 <0.001 该 结 果 [13] 与 Hecht 等 研 究 结 果 相 似 正 常 BRCA1 基 因 编 码 BRCA1 蛋 白, 从 而 引 起 基 因 产 物 抑 癌 作 用 减 弱 或 者 消 失, 促 进 细 胞 的 恶 性 增 殖, 最 终 导 致 肿 瘤 形 成 本 研 究 仅 提 示 BRCA1 突 变 可 能 引 起 蛋 白 表 达 减 少, 而 具 体 分 子 机 制 尚 不 明 确 可 进 一 步 研 究 蛋 白 表 达 减 少 的 原 因, 以 阐 明 BRCA1 突 变 导 致 肿 瘤 发 生 发 展 的 分 子 机 制 结 合 临 床 病 理 分 析 显 示, 子 宫 内 膜 癌 组 中, 浸 润 深 度 >1/2 组 的 SNP 阳 性 率 高 于 浸 润 深 度 1/2 组, 犘 =0.038 BRCA1 突 变 与 卵 巢 癌 和 乳 腺 癌 等 恶 性 肿 [14] 瘤 的 预 后 有 关 Birkbak 等 研 究 显 示,BRCA1 或 者 BRCA2 的 较 低 非 同 义 突 变 可 增 加 卵 巢 癌 患 者 化 疗 耐 药 性, 并 意 味 着 更 短 的 无 进 展 生 存 期 以 及 更 少 的 总 生 [15] 存 时 间 Nilsson 等 研 究 认 为,BRCA1/2 突 变 的 乳 腺 癌 患 者 患 病 年 龄 更 小, 雌 孕 激 素 受 体 多 呈 阴 性 表 达, 肿 瘤 的 恶 性 程 度 更 高 本 研 究 表 明,BRCA1 突 变 可 能 与 子 宫 内 膜 癌 恶 性 进 展 预 后 不 良 有 关, 而 与 病 理 分 级 临 床 分 期 的 关 系 可 扩 大 样 本 量 进 一 步 研 究 综 上 所 述,BRCA1 基 因 的 SNP 改 变 可 能 是 子 宫 内 膜 癌 的 发 生 发 展 和 BRCA1 蛋 白 表 达 减 少 以 及 子 宫 肌 层 浸 润 深 度 增 加 的 原 因 之 一 dateforthebreastandovariancancersusceptibilitygenebrca1 [J].Science,1994,266(5182):66 71. [2] MoranA,O HaraC,KhanS,etal.Riskofcancerotherthan breastorovarianinindividualswithbrca1andbrca2 muta tions[j].fam Cancer,2012,11(2):235 242. [3] AlaneeSR,GlogowskiEA,SchraderKA,etal.Clinicalfea turesand managementofbrca1andbrca2 associatedpros tatecancer[j].frontbiosci(eliteed),2014,6:15 30. [4] Garg K,LevineDA,Olvera N,etal.BRCA1immunohisto chemistryinamolecularlycharacterizedcohortofovarianhigh gradeserouscarcinomas[j].amjsurgpathol,2013,37 (1): 138 46. [5] 李 涌 涛, 杨 亮, 赵 倩, 等. 三 阴 性 乳 腺 癌 患 者 BRCA1/2 基 因 突 变 检 测 临 床 意 义 分 析 [J]. 中 华 肿 瘤 防 治 杂 志,2014,21(22): 1812 1815. [6] LanYT,Jen KouL,LinCH,etal.MutationsintheRASand PI3Kpathwaysareassociatedwithmetastaticlocationincolorec talcancers[j].jsurgoncol,2015,111(7):905 910. [7] 李 慧 慧, 宋 宝, 王 哲 海. 结 直 肠 癌 mirna 相 关 基 因 单 核 苷 酸 多 态 性 与 预 后 相 关 性 研 究 现 状 [J]. 中 华 肿 瘤 防 治 杂 志,2014,21 (1):77 80. [8] 房 克 华, 常 晓 天. 单 核 苷 酸 多 态 性 与 肿 瘤 遗 传 易 感 性 的 研 究 进 展 [J]. 中 华 肿 瘤 防 治 杂 志,2011,18(2):151 155. [9] SegevY,IqbalJ,LubinskiJ,etal.HereditaryBreastCancer Study Group.Theincidenceofendometrialcancerin women withbrca1andbrca2mutations:aninternationalprospective cohortstudy[j].gynecoloncol,2013,130(1):127 131. [10] KastK,NeuhannTM,G rgensh,etal.germlinetruncating mutationsinbrca1andmsh6inapatientwithearlyonseten dometrialcancer[j].bmccancer,2012,12:531. [11] PenningtonKP,WalshT,Lee M,etal.BRCA1,TP53,and CHEK2germline mutationsin uterineserouscarcinoma[j]. Cancer,2013,119(2):332 338. [12] DufyDL,AntilYC,StewartCJ,etal.ReportofEndometrial CancerinAustralianBRCA1andBRCA2mutation positivefam ilies[j].twinreshum Genet,2011,14(2):111 118. [13] HechtJL,KonstantinopoulosPA,AwtreyCS,etal.Immuno histochemicallossofbrca1proteininuterineserouscarcinoma [J].IntJGynecolPathol,2014,33(3):282 287. [14] BirkbakNJ,KochuPurakkalB,IzarzugazaJM,etal.Tumormuta tionburdenforecastsoutcomeinovariancancer with BRCA1 or BRCA2mutations[J/CD].PLoSOne,2013,8(11):e80023. [15] Nilsson MP,HartmanL,IdvalI,etal.Long termprognosisof early onsetbreastcancerinapopulation basedcohort witha knownbrca1/2mutationstatus[j].breastcancerrestreat, 2014,144(1):133 142. 收 稿 日 期 :2015-05-27 修 回 日 期 :2014-07-10 ( 编 辑 : 杨 靖 ) 参 考 文 献 [1] MikiY,SwensenJ,Shatuck EidensD,etal.Astrongcandi

中 华 肿 瘤 防 治 杂 志 2015 年 8 月 第 22 卷 第 16 期 CHINJCANCERPREV TREAT,August2015,Vol.22 No.16 1287 乳 腺 癌 前 哨 淋 巴 结 周 围 组 织 取 样 病 检 对 降 低 前 哨 淋 巴 结 活 检 假 阴 性 率 的 临 床 意 义 韩 超 1,2 杨 奔 2 左 文 述 2 刘 岩 松 2 郑 刚 2 杨 莉 2 郑 美 珠 2 1. 济 南 大 学 山 东 省 医 学 科 学 院 医 学 与 生 命 科 学 学 院, 山 东 济 南 250022 2. 山 东 省 肿 瘤 医 院 外 二 科 病 区, 山 东 省 乳 腺 病 防 治 中 心, 山 东 济 南 250117 临 床 应 用 研 究 / 论 著 摘 要 目 的 探 讨 乳 腺 癌 前 哨 淋 巴 结 (sentinellymphnode,sln) 周 围 组 织 取 样 病 检 对 降 低 前 哨 淋 巴 结 活 检 (SLNbi opsy,slnb) 假 阴 性 率 的 意 义, 同 时 探 讨 跳 跃 转 移 现 象 对 SLNB 假 阴 性 率 的 影 响 方 法 对 2012 03 01-2015 06 30 山 东 省 肿 瘤 医 院 596 例 乳 腺 癌 患 者 采 用 染 料 核 素 联 合 法 示 踪 SLN, 取 出 SLN 后, 在 不 破 坏 组 织 解 剖 结 构 的 情 况 下, 钝 性 分 离 并 摘 除 以 SLN 为 中 心, 直 径 3~5cm 范 围 肉 眼 可 见 的 淋 巴 结 及 疑 似 的 淋 巴 结, 并 将 其 定 义 为 SLN 周 围 淋 巴 结, 最 后 行 腋 窝 淋 巴 结 清 除 术 (axilarylymphnodedissection,alnd), 将 SLN SLN 周 围 淋 巴 结 和 腋 窝 其 余 的 淋 巴 结 送 病 理 检 查, 分 析 SLN SLN 周 围 淋 巴 结 及 腋 窝 淋 巴 结 (axilarylymphnode,aln) 转 移 的 相 关 性 结 果 596 例 患 者 SLN 示 踪 成 功 率 为 95.1%(567/596),ALN 转 移 率 为 33.7%(191/567), 单 纯 SLNB 假 阴 性 率 为 9.9%(19/191), 将 SLN 与 SLN 周 围 淋 巴 结 合 并, 其 假 阴 性 率 为 4.2%(8/191), 合 并 后 假 阴 性 率 的 降 低 差 异 有 统 计 学 意 义, 犘 =0.028; 按 SLN 检 出 个 数 ( 狀 ) 将 入 组 患 者 分 为 狀 =1,2,3 和 4 共 4 组, 假 阴 性 率 分 别 为 19.6% 9.8% 7.3% 和 2.3%,4 组 之 间 假 阴 性 率 差 异 有 统 计 学 意 义, 犘 =0.049; 对 于 SLN 检 出 个 数 3 枚 的 患 者, 通 过 SLN 周 围 淋 巴 结 清 除 后 假 阴 性 率 的 降 低 差 异 有 统 计 学 意 义 (12.2% 狏 狊 4.7%, 犘 =0.021), 而 SLN 检 出 个 数 4 枚 的 患 者, 假 阴 性 率 的 降 低 差 异 无 统 计 学 意 义, 犘 =1.000 入 组 患 者 跳 跃 转 移 发 生 率 为 2.52%(15/596), 由 跳 跃 转 移 引 起 的 假 阴 性 率 占 2.09%(4/191) 结 论 SLNB 的 假 阴 性 率 与 SLN 的 检 出 数 目 相 关, 对 于 检 出 3 枚 SLN 的 患 者, 摘 除 SLN 周 围 组 织 内 淋 巴 结 可 将 SLNB 的 假 阴 性 率 降 至 5% 以 下 的 可 接 受 水 平 ; 由 于 跳 跃 转 移 及 转 移 个 体 化 现 象 的 存 在,SLNB 假 阴 性 率 不 可 能 完 全 消 除 关 键 词 乳 腺 肿 瘤 ; 前 哨 淋 巴 结 活 检 ; 前 哨 周 围 淋 巴 结 ; 假 阴 性 率 ; 跳 跃 转 移 中 华 肿 瘤 防 治 杂 志,2015,22(16):1287-1291 犆 犾 犻 狀 犻 犮 犪 犾 狏 犪 犾 狌 犲 狅 犳 狊 犲 狀 狋 犻 狀 犲 犾 狔 犿 狆 犺 狀 狅 犱 犲 犫 犻 狅 狆 狊 狔 犮 狅 犿 犫 犻 狀 犲 犱 狑 犻 狋 犺 狊 狌 狉 狅 狌 狀 犱 犻 狀 犵 犾 狔 犿 狆 犺 狀 狅 犱 犲 狊 犪 犿 狆 犾 犻 狀 犵 犻 狀 狉 犲 犱 狌 犮 犻 狀 犵 犳 犪 犾 狊 犲 狀 犲 犵 犪 狋 犻 狏 犲 狉 犪 狋 犲 犻 狀 犫 狉 犲 犪 狊 狋 犮 犪 狀 犮 犲 狉 1,2 犎 犃 犖 犆 犺 犪 狅, 犢 犃 犖 犌 犅 犲 狀 2, 犣 犝 犗 犠 犲 狀 狊 犺 狌 2, 犔 犐 犝 犢 犪 狀 狊 狅 狀 2 犵, 犣 犎 犈 犖 犌 犌 犪 狀 2 犵, 犢 犃 犖 犌 犔 犻 2 2, 犣 犎 犈 犖 犌 犕 犲 犻 狕 犺 狌 1. 犛 犮 犺 狅 狅 犾 狅 犳 犕 犲 犱 犻 犮 犻 狀 犲 犪 狀 犱 犔 犻 犳 犲 犛 犮 犻 犲 狀 犮 犲, 犝 狀 犻 狏 犲 狉 狊 犻 狋 狔 狅 犳 犑 犻 狀 犪 狀 犛 犺 犪 狀 犱 狅 狀 犵 犃 犮 犪 犱 犲 犿 狔 狅 犳 犕 犲 犱 犻 犮 犪 犾 犛 犮 犻 犲 狀 犮 犲, 犑 犻 狀 犪 狀 250022, 犘. 犚. 犆 犺 犻 狀 犪 2. 犇 犲 狆 犪 狉 狋 犿 犲 狀 狋 狅 犳 犛 狌 狉 犵 犲 狉 狔 Ⅱ, 犛 犺 犪 狀 犱 狅 狀 犵 犅 狉 犲 犪 狊 狋 犆 犲 狀 狋 犲 狉 狅 犳 犘 狉 犲 狏 犲 狀 狋 犻 狅 狀 犪 狀 犱 犜 狉 犲 犪 狋 犿 犲 狀 狋, 犛 犺 犪 狀 犱 狅 狀 犵 犆 犪 狀 犮 犲 狉 犎 狅 狊 狆 犻 狋 犪 犾 犪 狀 犱 犐 狀 狊 狋 犻 狌 狋 犲, 犑 犻 狀 犪 狀 250117, 犘. 犚. 犆 犺 犻 狀 犪 [ 犃 犅 犛 犜 犚 犃 犆 犜 ] 犗 犅 犑 犈 犆 犜 犐 犞 犈 Toexplorethemeaningofsamplingsurroundingtissueofsentinellymphnodes(SLN)for reducingfalsenegativerateofslnbiopsy(slnb)andthephenomenonof skipmetastasis ontheinfluenceoffalseneg ativerateofslnb. 犕 犈 犜 犎 犗 犇 犛 Totaly596patientswerecheckedusingradiocoloidcombinedwithmethylenebluedye tracerslns.slnswereremovedfirst,andthenthesuspiciouslymphnodesinarangeof3-5cmaroundslnswerere movedwithoutdestroyingperipheralvascularandnerves,axilarylymphnodedissection(alnd)orlevelⅠandⅡ dissec tionwereperformedlast.theslns,suspiciouslymphnodesandtherestofaxilarylymphnodes(alns)werepatho logicalyexamined.thecorrelationofmetastasisinthesethreegroupswereanalyzed. 犚 犈 犛 犝 犔 犜 犛 Theidentificationrate of596patientswas95.1%(567/596),themetastasisrateofalnswas33.7%(191/567),thefalsenegativerateofsl NBwas9.9%(19/191),in11casesof19falsenegativepatientsthelymphnodesfromsurroundingtissuesweredetected metastasis,incorporatingslnsandsuspiciouslymphnodestogether,thefalsenegativeratewas4.2%(8/191).therate 基 金 项 目 中 国 前 哨 淋 巴 结 活 检 多 中 心 协 作 研 究 项 目 (CBCSC 001) 第 一 作 者 简 介 韩 超, 男, 山 东 济 南 人, 硕 士, 主 要 从 事 乳 腺 肿 瘤 基 础 与 临 床 的 研 究 工 作 Tel:86-531-67626822 E mail:hctyvm@163.com 通 讯 作 者 简 介 左 文 述, 男, 山 东 莱 阳 人, 研 究 员, 硕 士 生 导 师, 主 要 从 事 乳 腺 肿 瘤 基 础 与 临 床 的 研 究 工 作 Tel:86-531-67626822 E mail:cjcptzws@126.com

1288 韩 超, 等 乳 腺 癌 前 哨 淋 巴 结 周 围 组 织 取 样 病 检 对 降 低 前 哨 淋 巴 结 活 检 假 阴 性 率 的 临 床 意 义 ofdeclineshowedasignificantdiference( 犘 =0.028).Thepatientsweredividedinto4groupsof 狀 =1,2,3and 4ac cordingtothenumberofdetectedslns.thefalsenegativeratewas19.6%,9.8%,7.3% and2.3% respectively,the diferenceisstatisticalysignificant( 犘 =0.049).Aftersuspiciouslymphnodesclearing,thefalsenegativerateofdecline for 狀 3groupshowedasignificantdiference(12.2% 狏 狊 4.7%; 犘 =0.021),andn 4grouphadnostatisticalsignifi cance( 犘 =1.000).Inthisstudy,the skip metastasis ratewas2.52% (15/596),thefalsenegativeratewhich skip metastasis causedwas2.09%. 犆 犗 犖 犆 犔 犝 犛 犐 犗 犖 犛 FalsenegativerateofSLNBisrelatedtothenumberofdetectedSLNs, expandingdissectionofsurroundingtissueofslnscanmakethefalsenegativerateofslnbreducetolessthan5% of theacceptablelevelforthepatientswhodetectednomorethan3slns.duetotheexistenceof skipmetastasis andthe phenomenonof individualizedmetastasis,thefalsenegativerateofslnbcouldnotdisappearentirely. [ 犓 犈 犢 犠 犗 犚 犇 犛 ] breastneoplasms;sentinellymphnodebiopsy;suroundinglymphnode;falsenegativerate;skipmetastasis 犆 犺 犻 狀 犑 犆 犪 狀 犮 犲 狉 犘 狉 犲 狏 犜 狉 犲 犪 狋,2015,22(16):1287-1291 中 图 分 类 号 R737.9 文 献 标 识 码 A 文 章 编 号 1673-5269(2015)16-1287-05 乳 腺 癌 腋 窝 淋 巴 结 (axilarylymphnode,aln) 转 移 状 况 是 乳 腺 癌 分 期 的 必 要 条 件, 也 是 判 断 乳 腺 癌 预 后 和 指 导 辅 助 治 疗 最 有 价 值 的 指 标 之 一 腋 窝 淋 巴 结 清 除 术 (ALN dissection,alnd) 是 浸 润 性 乳 腺 癌 手 术 治 疗 中 的 重 要 组 成 部 分, 是 评 价 ALN 转 移 状 况 最 准 确 的 方 法 但 是 对 于 ALN 阴 性 的 患 者 行 ALND 并 不 能 使 其 获 益, 反 而 增 加 了 术 后 上 肢 水 肿 感 觉 和 运 动 功 能 障 碍 等 并 发 症 的 发 生 率 20 世 纪 90 年 代, 前 哨 淋 巴 结 活 检 (sentinellymphnodebiopsy,slnb) 技 术 的 诞 生 为 乳 腺 癌 局 部 ALN 的 外 科 处 理 另 辟 蹊 径, 成 为 人 们 寄 予 厚 望 的 保 腋 指 导 措 施 大 规 模 临 床 试 验 已 证 实, 前 哨 淋 巴 结 (sentinellymphnode,sln) 阴 性 的 患 者 仅 行 SLNB 与 接 受 ALND 的 患 者 在 无 病 生 存 时 间 (disease freesurvival,dfs) 总 生 存 时 间 (o veralsurvival,os) 和 局 部 控 制 方 面 的 差 异 无 统 计 学 [1 2] 意 义 但 是 假 阴 性 问 题 仍 然 是 医 者 施 术 或 患 者 接 受 SLNB 替 代 ALND 的 主 要 障 碍, 在 一 定 程 度 上 阻 碍 了 SLNB 在 临 床 工 作 中 的 推 广 美 国 乳 腺 外 科 医 师 协 会 建 议, 如 果 SLNB 达 到 85% 以 上 的 检 出 率 及 5% 以 下 的 假 阴 性 率, 那 么 SLNB 替 代 ALND 可 视 为 安 [3] 全 研 究 结 果 证 实, 随 着 SLN 检 出 数 目 的 增 加,SL [4 6] NB 假 阴 性 率 显 著 降 低 SLNB 联 合 SLN 周 围 淋 巴 结 清 除 的 前 瞻 性 研 究, 试 图 在 合 理 的 手 术 范 围 内 增 加 淋 巴 结 的 检 出 数 目, 以 达 到 降 低 假 阴 性 率 的 目 的 假 阴 性 产 生 的 原 因 很 多, 其 中 跳 跃 转 移 现 象 是 假 阴 性 不 可 避 免 因 素, 因 此 本 研 究 同 时 了 解 跳 跃 转 移 对 SLNB 假 阴 性 率 的 影 响 1 对 象 与 方 法 1.1 病 例 选 择 及 一 般 资 料 入 组 条 件 包 括 :1) 肿 块 经 细 针 穿 刺 或 切 除 活 检 证 实 为 乳 腺 癌 ;2) 术 前 临 床 查 体 和 影 像 学 检 查 证 实 为 cn 0 患 者 ;3) 术 前 未 行 抗 肿 瘤 治 疗 ;4) 在 SLNB 以 及 SLN 周 围 淋 巴 结 切 除 后, 无 论 是 否 有 转 移, 患 者 均 同 意 接 受 中 低 位 (Level Ⅰ Ⅱ) 或 全 ALND(LevelⅠ Ⅱ Ⅲ ) 根 据 入 组 条 件 选 取 山 东 省 肿 瘤 医 院 2012 03 01-2015 06 30 乳 腺 癌 患 者 596 例 患 者 均 为 女 性, 年 龄 26~77 岁, 平 均 年 龄 48.7 岁, 中 位 年 龄 41 岁 肿 瘤 位 于 外 上 象 限 367 例, 外 下 象 限 83 例, 内 上 象 限 73 例, 内 下 象 限 30 例, 中 央 区 43 例 入 组 患 者 中, 接 受 乳 房 切 除 加 ALND502 例, 接 受 保 留 乳 房 手 术 者 94 例 本 研 究 经 山 东 省 肿 瘤 医 院 伦 理 委 员 会 批 准 (201503047) 1.2 方 法 1.2.1 SLN 示 踪 方 法 所 有 病 例 均 采 用 亚 甲 蓝 ( 江 苏 济 川 制 药 有 限 公 司 ) 联 合 核 素 示 踪 SLN, 即 术 前 6~ 18h 在 肿 瘤 周 围 的 皮 下 组 织 或 乳 腺 实 质 内 单 点 注 入 99 Tc m Sc 标 记 的 硫 胶 体 ( 北 京 原 子 高 科 股 份 有 限 公 司 ), 注 射 剂 量 为 18.5~37 MBq 术 前 应 用 γ 计 数 器 (Neoprobe2000, 美 国 强 生 公 司 ) 探 测 腋 窝 及 内 乳 区 放 射 性 核 素 热 点 的 分 布 情 况, 并 记 录 注 射 部 位 γ 计 数 值 麻 醉 后, 在 肿 瘤 周 围 或 乳 头 乳 晕 区 皮 下 单 点 注 射 1% 亚 甲 蓝 1~2 ml,10~15 min 后 开 始 正 式 手 术 操 作 在 乳 房 切 除 的 患 者, 循 蓝 染 的 淋 巴 管 寻 找 蓝 染 的 淋 巴 结, 在 保 留 乳 房 手 术 的 患 者, 在 胸 大 肌 外 侧 缘 寻 找 蓝 染 的 淋 巴 管 并 循 蓝 染 淋 巴 管 追 踪 蓝 染 的 淋 巴 结, 将 蓝 染 的 淋 巴 结 摘 除 后, 用 γ 探 测 仪 探 测 并 记 录 其 峰 值, 然 后 继 续 用 γ 探 测 仪 探 测 取 出 蓝 染 淋 巴 结 后 的 腋 窝 术 区, 将 探 测 到 峰 值 大 于 蓝 染 淋 巴 结 以 及 峰 值 大 于 最 高 峰 值 10% 的 淋 巴 结 予 以 单 独 摘 除 1.2.2 SLN 周 围 淋 巴 结 的 检 出 通 过 联 合 法 找 到 SLN, 切 除 SLN 后 以 最 先 寻 找 到 的 SLN 为 中 心,3~ 5cm 为 直 径, 划 定 SLN 周 围 淋 巴 结 取 材 范 围, 在 不 破 坏 周 围 神 经 及 血 管 的 前 提 下, 钝 性 分 离 范 围 内 脂 肪 结 缔 组 织, 摘 除 肉 眼 可 见 的 淋 巴 结 及 疑 似 淋 巴 结 1.2.3 SLN 及 SLN 周 围 淋 巴 结 的 定 义 用 γ 探 测 仪 探 测 联 合 法 取 到 的 SLN 以 及 解 剖 所 取 到 的 SLN 周 围 淋 巴 结, 将 1) 循 蓝 染 淋 巴 管 找 到 淋 巴 结, 不 管 γ

中 华 肿 瘤 防 治 杂 志 2015 年 8 月 第 22 卷 第 16 期 CHINJCANCERPREV TREAT,August2015,Vol.22 No.16 1289 探 测 峰 值 高 低, 定 义 为 SLN;2) 将 γ 探 测 仪 探 测 到 最 高 峰 值 的 淋 巴 结, 不 管 是 否 蓝 染, 定 义 为 SLN;3) 将 峰 值 大 于 最 高 峰 值 10% 的 淋 巴 结, 不 管 是 否 蓝 染, 定 义 为 SLN, 剩 余 的 淋 巴 结 定 义 为 SLN 周 围 淋 巴 结 1.2.4 腋 淋 巴 结 清 除 术 在 取 出 SLN 及 SLN 周 围 淋 巴 结 后, 行 ALND 或 根 据 情 况 行 中 低 位 淋 巴 结 清 除 术, 对 SLN SLN 周 围 淋 巴 结 腋 窝 Ⅰ Ⅱ 和 Ⅲ 水 平 淋 巴 结 分 组 送 病 理 检 查 1.3 统 计 学 方 法 应 用 SPSS19.0 进 行 统 计 学 分 析 按 照 美 国 [7] Louisvile 大 学 SLNB 评 判 标 准 进 行 评 价 样 本 率 的 比 较 采 用 χ 2 检 验 及 Fisher 精 确 概 率 法 检 验 水 准 α=0.05 检 出 率 SLN 检 出 例 数 (%)= 实 施 SLN 检 测 所 有 例 数 100% 假 阴 性 率 (%)= SLN 假 阴 性 例 数 ALN 发 生 转 移 总 例 数 100% 灵 敏 度 ( 真 阳 性 率 %)= SLN 转 移 的 例 数 ALN 发 生 转 移 总 例 数 100% 准 确 率 (%)= ( SLN 真 阴 性 例 数 +SLN 真 阳 性 例 数 ) SLNB 总 例 数 100% 阴 性 预 测 值 = SLN 真 阴 性 例 数 SLN 阴 性 例 数 2 结 果 596 例 患 者 示 踪 成 功 率 为 95.1% (567/596); 567 例 患 者 检 出 SLN 1~6 枚, 共 1026 枚, 平 均 1.81 枚 ; 从 SLN 周 围 组 织 中 检 出 淋 巴 结 0~9 枚, 共 1281 枚, 平 均 2.26 枚 ; 其 中 191 例 (33.7%) 患 者 出 现 ALN 转 移,376 例 ALN 阴 性 ; 按 SLN 的 检 出 个 数 ( 狀 ) 分 为 狀 =1,2,3 和 4 共 4 组, 结 果 见 表 1 表 2 示, 567 例 患 者 SLNB 的 假 阴 性 率 为 9.9%(19/191), 灵 敏 度 为 90.1%(172/191), 准 确 率 为 96.6%(548/567), 阴 性 预 测 值 为 95.2% (376/395);SLNB+SLN 周 围 淋 巴 结 清 除 的 假 阴 性 率 为 4.2% (8/191), 灵 敏 度 为 95.8%(183/191), 准 确 率 为 98.6% (559/567), 阴 性 预 测 值 为 97.9%(376/384) 表 3 示,SLN 周 围 淋 巴 结 清 除 前 后 假 阴 性 率 的 差 异 有 统 计 学 意 义, 犘 =0.028 表 3 示, 按 SLN 的 检 出 个 数 ( 狀 ) 分 为 狀 =1 时 假 阴 性 率 为 19.6%, 狀 =2 时 为 9.8%, 狀 =3 时 为 7.3%, 狀 4 时 为 2.3%, 差 异 有 统 计 学 意 义, χ 2 =7.856, 犘 = 0.049; 狀 =1,2 和 3 三 组 假 阴 性 率 均 >5%, 将 其 合 并 为 狀 3 组 后, 假 阴 性 率 为 12.2%, 通 过 周 围 淋 巴 结 合 并 后, 假 阴 性 率 降 低 为 4.7%, 假 阴 性 率 的 降 低 具 有 统 计 学 意 义, 犘 =0.021, 而 狀 4 组 假 阴 性 率 的 降 低 差 异 无 统 计 学 意 义, 犘 =1.000 表 1 按 SLN 检 出 个 数 ( 狀 =1,2,3, 4) 分 组 的 临 床 结 果 SLN 检 出 数 目 ( 狀 ) 狀 ALN(+) 的 例 数 ALN(-) 的 例 数 SLN 和 nsln 均 转 移 的 例 数 仅 SLN 转 移 的 例 数 SLNB 假 阴 性 例 数 通 过 SLN 周 围 组 织 检 出 转 移 淋 巴 结 的 例 数 SLNB+SLN 周 围 淋 巴 结 清 除 后 假 阴 性 例 数 1 158 46 112 19 18 9 7 2 2 172 61 111 22 33 6 3 3 3 130 41 89 14 24 3 1 2 4 107 43 64 17 25 1 0 1 合 计 567 191 376 72 100 19 11 8 注 :SLN. 前 哨 淋 巴 结 ;SLNB. 前 哨 淋 巴 结 活 检 ;ALN. 腋 窝 淋 巴 结 ;nsln. 非 前 哨 淋 巴 结 ; 狀 =1,2,3, 4 代 表 通 过 检 出 1,2,3, 4 个 SLN 表 2 567 例 患 者 单 纯 行 SLNB 和 行 SLNB+SLN 周 围 淋 巴 结 清 除 的 腋 窝 淋 巴 结 转 移 状 态 ALN 状 态 状 态 合 计 + - SLN 状 态 (+) 172(a) 0 172 (-) 19(b) 376 395 SLN+SLN 周 围 淋 巴 结 状 态 (+) 183(c) 0 183 (-) 8(d) 376 384 合 计 191 376 567 注 :SLN. 前 哨 淋 巴 结 ; 单 纯 行 SLNB 的 假 阴 性 率 为 b/a+b=19/ 191=9.9%;SLNB+SLN 周 围 淋 巴 结 清 除 的 假 阴 性 率 为 c/c+d=8/ 191=4.2% 本 研 究 跳 跃 转 移 患 者 15 例, 其 中 LevelⅠ(-) LevelⅡ(+) LevelⅢ(-) 的 患 者 3 例,LevelⅠ(-) Lev elⅡ(-) LevelⅢ(+) 的 患 者 1 例,LevelⅠ(+) LevelⅡ (-) LevelⅢ(+) 的 患 者 11 例, 跳 跃 转 移 发 生 率 为 2.52%(15/596) SLNB+SLN 周 围 淋 巴 结 清 除 之 后 的 8 例 假 阴 性 患 者 中 有 4 例 发 生 了 跳 跃 转 移, 由 跳 跃 转 移 引 起 的 假 阴 性 率 占 2.09%(4/191) 3 讨 论 进 入 21 世 纪 以 来, 乳 腺 癌 的 治 疗 理 念 发 生 了 很 大 变 化, 从 最 大 的 可 耐 受 治 疗 转 变 为 最 小 的 有 效 治 疗, 且 随 着 人 们 对 乳 腺 癌 防 范 意 识 的 提 高 和 诊 疗 技 术 的 进 步, 临 床 早 期 乳 腺 癌 的 患 者 所 占 比 重 越 来 越 高, 区 域 淋

1290 韩 超, 等 乳 腺 癌 前 哨 淋 巴 结 周 围 组 织 取 样 病 检 对 降 低 前 哨 淋 巴 结 活 检 假 阴 性 率 的 临 床 意 义 [8 9] 巴 结 的 肿 瘤 负 荷 也 相 应 降 低, 使 这 部 分 患 者 缩 小 腋 窝 手 术 范 围 成 为 可 能 SLNB 技 术 的 诞 生 是 乳 腺 肿 瘤 外 科 里 程 碑 式 的 进 步, 可 准 确 的 预 测 ALN 的 转 移 状 [10] 态, 原 则 上 SLN 阴 性 的 患 者 可 以 免 行 ALND, 但 是 假 阴 性 问 题 是 SLNB 替 代 ALND 的 主 要 障 碍 Kim [11] 等 的 荟 萃 分 析 得 出 SLNB 假 阴 性 率 为 0~29%, 平 [12] 均 8.4%; 郑 刚 等 对 我 国 SLNB 验 证 阶 段 研 究 结 果 的 系 统 评 价 显 示, 国 内 SLNB 假 阴 性 率 为 0~25%, 荟 萃 分 析 结 果 为 9.69% 本 研 究 SLNB 假 阴 性 率 为 9.9%(19/191), 处 于 国 内 外 平 均 水 平,SLNB+SLN 周 围 淋 巴 结 清 除 后 假 阴 性 率 则 降 低 到 4.2%, 二 者 比 较 差 异 有 统 计 学 意 义, 犘 =0.028 组 别 表 3 SLN 周 围 淋 巴 结 清 除 前 后 假 阴 性 率 比 较 狀 SLNB 假 阴 SLNB+SLN 周 围 淋 巴 结 清 除 后 的 性 率 (%) 假 阴 性 率 (%) χ 2 值 犘 值 狀 =1 158 19.6 4.3 5.059 0.024 狀 =2 172 9.8 4.9 0.480 0.488 狀 =3 130 7.3 4.9 0.000 1.000 狀 3 460 12.2 4.7 5.286 0.021 狀 4 107 2.3 2.3 0.000 1.000 入 组 患 者 567 9.9 4.2 4.822 0.028 SLN 检 出 数 目 与 SLNB 假 阴 性 率 显 著 相 关 已 得 [5] 到 很 多 研 究 证 实 Goyal 等 报 道 了 检 出 1 枚 SLN 与 2 枚 SLN 的 患 者, 其 SLNB 假 阴 性 率 分 别 为 10.1% 和 1.1%, 犘 =0.010 Yi 等 [13] 研 究 结 果 显 示, 当 检 出 的 SLN 数 目 达 到 5 枚 时, 发 现 99% 的 阳 性 SLN 本 研 究 结 果 显 示, 随 着 SLN 的 检 出 数 目 增 加, SLNB 的 假 阴 性 率 降 低 ( 犘 =0.049), 对 入 组 患 者 行 SLN 周 围 淋 巴 结 清 除 后, 假 阴 性 率 降 低 至 4.2% 按 照 SLN 检 出 数 目 分 组 发 现,SLN 检 出 数 目 3 枚 的 患 者 SLN 周 围 淋 巴 结 清 除 前 后 假 阴 性 率 的 降 低 差 异 有 统 计 学 意 义, 犘 =0.021, 且 达 到 了 5% 的 可 接 受 水 平 SLN 检 出 数 目 4 枚 的 患 者,SLN 周 围 淋 巴 结 清 除 后 假 阴 性 率 未 发 生 变 化 (2.3% 狏 狊 2.3%, 犘 = [6] 1.000) 杨 奔 等 研 究 结 果 显 示,SLN 检 出 数 目 4 枚 时,SLNB 假 阴 性 率 为 1.9%, 准 确 率 为 98.7% 因 此 认 为, 对 于 SLN 检 出 数 目 4 枚 的 患 者,SLNB 完 全 可 以 预 测 ALN 的 转 移 状 态, 不 需 要 进 行 SLN 周 围 淋 巴 结 的 清 除 大 部 分 乳 腺 癌 都 遵 循 着 Level Ⅰ Level Ⅱ LevelⅢ 的 转 移 规 律 进 行 ALN 转 移, 也 有 部 分 患 者 会 出 现 转 移 个 体 化 现 象 文 献 报 道, 胸 肌 间 淋 巴 结 转 移 率 为 2.6% ~25.9% [14 15], 跳 跃 转 移 发 生 率 在 1.5%~19.2% [16] 对 跳 跃 转 移 的 患 者 进 行 SL [17] [18] NB, 假 阴 性 则 相 应 发 生 Gaglia 等 认 为, 高 频 率 的 跳 跃 转 移 及 转 移 淋 巴 结 的 数 量 决 定 了 ALND 的 必 要 性 而 另 一 种 观 点 认 为, 如 果 LevelⅠ 切 检 出 足 够 [19 20] 的 淋 巴 结 就 可 以 准 确 预 测 出 整 个 ALN 的 状 态 内 乳 区 淋 巴 结 (internal mammary lymph node, IMLN) 也 是 乳 腺 癌 转 移 的 第 一 站 淋 巴 结 20 世 纪 50~60 年 代 关 于 乳 腺 癌 扩 大 根 治 术 的 研 究 显 示, 内 乳 淋 巴 结 的 总 体 转 移 率 为 18% ~33%, 且 大 多 数 伴 有 ALN 转 移, 单 纯 内 乳 淋 巴 结 转 移 为 2% ~11% [21 22] 发 生 转 移 的 肿 瘤 细 胞 可 以 沿 内 乳 淋 巴 链 越 过 腋 窝 LevelⅠ 水 平, 直 接 转 移 到 LevelⅡ Ⅲ 水 平 淋 巴 结, 这 样 如 果 按 常 规 只 行 腋 窝 SLNB 就 会 出 现 假 阴 性 因 此, 就 当 前 SLNB 技 术 和 乳 腺 癌 淋 巴 转 移 规 律 而 言, 单 纯 SLNB 的 假 阴 性 不 可 能 完 全 消 除, 无 论 采 取 什 么 途 径 ( 例 如 增 加 SLN 检 出 个 数 等 ) 降 低 SLNB 的 假 阴 性 率, 降 低 至 某 一 阈 值 时,SLNB 的 假 阴 性 率 不 会 进 一 步 降 低, 因 为 乳 腺 癌 淋 巴 转 移 存 在 跳 跃 转 移 及 转 移 个 体 化 现 象 本 研 究 跳 跃 转 移 的 发 生 率 为 2.52%(15/596), 处 于 文 献 报 道 正 常 范 围 的 低 水 平, 这 可 能 与 仅 入 组 了 cn 0 患 者 有 关 ;SLNB+SLN 周 围 淋 巴 结 清 除 之 后 的 8 例 假 阴 性 患 者 中,4 例 发 生 了 跳 跃 转 移, 因 此 由 跳 跃 转 移 引 起 的 假 阴 性 率 仅 占 2.09%(4/191) 采 取 措 施 使 假 阴 性 率 维 持 在 较 低 的 水 平 ( 5%),SLNB 替 代 ALND 是 完 全 可 以 的, 虽 然 存 在 跳 跃 转 移 及 转 移 个 体 化 现 象, 但 其 引 起 的 假 阴 性 处 于 5% 的 可 接 受 范 围 内 总 之, 由 于 跳 跃 转 移 及 转 移 个 体 化 现 象 的 存 在,SLNB 的 假 阴 性 不 可 能 完 全 消 除 对 于 检 出 个 数 3 枚 的 患 者, 可 通 过 行 SLN 周 围 淋 巴 结 清 除 使 假 阴 性 率 降 低 到 可 接 受 范 围 内 当 然 这 还 需 要 进 一 步 扩 大 样 本 验 证, 以 期 获 得 更 可 靠 的 结 果 参 考 文 献 [1] AnderssonY,deBonifaceJ,J nssonpe,etal.axilaryrecur rencerate5yearsafternegativesentinelnodebiopsyforbreast cancer[j].brjsurg,2012,99(2):226 231. [2] KootstraJJ,Hoekstra WeebersJE,etal.Alongitudinalcom parisonofarm morbidityinstage Ⅰ Ⅱ breastcancerpatients treatedwithsentinellymphnodebiopsy,sentinellymphnodebi opsyfolowedbycompletionlymphnodedissection,oraxilary lymphnodedissection[j].annsurgoncol,2010,17(9):2384 2394. [3] SimmonsRM.Reviewofsentinellymphnodecredentialing:how manycasesareenough? [J].JAm ColSurg,2001,193(2): 206 209. [4] ChokKS,SuenDT,LimFM,etal.Factorsafectingfalse nega tivebreastsentinelnodebiopsyinchinesepatients[j].anzj Surg,2007,77(10):866 869. [5] GoyalA,NewcombeRG,Chhabra A,etal.Factorsafecting failedlocalisationandfalse negativeratesofsentinelnodebiopsy inbreastcancer:resultsofthealmanacvalidationphase[j]. BreastCancerResTreat,2006,99(2):203 208.

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1292 李 彦 康, 等 胸 段 食 管 癌 原 发 肿 瘤 PET CT 与 计 划 CT 不 同 配 准 的 靶 区 比 较 研 究 临 床 应 用 研 究 / 论 著 胸 段 食 管 癌 原 发 肿 瘤 犘 犈 犜 犆 犜 与 计 划 犆 犜 不 同 配 准 的 靶 区 比 较 研 究 李 彦 康 1 郭 延 娈 2 张 棚 2 李 建 彬 2 1. 山 东 大 学 医 学 院 临 床 医 学 专 业, 山 东 济 南 250012 2. 山 东 省 肿 瘤 医 院 放 疗 科, 山 东 济 南 250117 摘 要 目 的 探 讨 基 于 诊 断 PET CT 与 计 划 CT 刚 性 配 准 (rigidimageregistration,rir) 和 形 变 配 准 (deformableimage registration,dir) 基 础 上 所 构 建 胸 段 食 管 癌 原 发 肿 瘤 靶 区 位 置 及 体 积 的 差 异 性 方 法 选 择 2013 10 05-2015 02 25 山 东 省 肿 瘤 医 院 放 疗 科 行 诊 断 PET CT 和 大 孔 径 定 位 CT 扫 描 的 19 例 胸 段 食 管 癌 患 者 作 为 研 究 对 象 分 别 基 于 诊 断 PET CT 的 PET 图 像 和 CT 图 像 及 计 划 CT 图 像 勾 画 原 发 肿 瘤 大 体 肿 瘤 靶 区 (grosstumorvolumes,gtv), 将 PET CT 和 计 划 CT 分 别 运 行 RIR 及 DIR, 并 将 基 于 PET CT 的 PET 和 CT 图 像 所 勾 画 GTV 通 过 RIR 及 DIR 映 射 到 计 划 CT 上, 生 成 新 的 靶 区 以 中 心 点 位 置 差 距 体 积 变 化 率 及 相 似 度 指 数 (dice ssimilaritycoeficient,dsc) 探 讨 DIR 是 否 可 以 在 靶 区 位 置 及 形 态 上 改 善 诊 断 PET CT 与 计 划 CT 间 的 匹 配 度 结 果 与 RIR 比 较, 诊 断 CTDIR 到 计 划 CT 生 成 的 靶 区 在 中 心 点 位 置 体 积 大 小 及 DSC 参 数 均 显 著 改 善,RIR 时 靶 区 平 均 体 积 变 化 率 为 (10.57±16.57)%,DIR 为 (1.11± 14.48)%, 犘 =0.003;RIR 靶 区 中 心 点 位 置 差 异 为 3.41mm,DIR 为 1.73mm, 犘 =0.006;RIR 靶 区 DSC 为 0.76,DIR 为 0.80, 犘 =0.014 与 RIR 比 较, 诊 断 PET 图 像 DIR 到 计 划 CT 生 成 的 靶 区 在 中 心 点 位 置 体 积 大 小 及 DSC 参 数 差 异 无 统 计 学 意 义, 犘 值 均 >0.05 结 论 诊 断 PET CT 与 计 划 CT 间 形 变 配 准 所 得 靶 区 并 没 有 在 改 善 靶 区 形 状 及 位 置 上 取 得 一 致 的 效 果, 在 应 用 形 变 配 准 将 诊 断 PET CT 与 计 划 CT 间 进 行 靶 区 构 建 时 应 慎 重 关 键 词 PET CT; 计 划 CT; 食 管 癌 ; 靶 区 ; 形 变 配 准 中 华 肿 瘤 防 治 杂 志,2015,22(16):1292-1296 犆 狅 犿 狆 犪 狉 犪 狋 犻 狏 犲 狏 犪 犾 狌 犪 狋 犻 狅 狀 狅 犳 狋 犪 狉 犵 犲 狋 狏 狅 犾 狌 犿 犲 狊 犱 犲 犳 犻 狀 犲 犱 犫 狔 犱 犲 犳 狅 狉 犿 犪 犫 犾 犲 犪 狀 犱 狉 犻 犵 犻 犱 狉 犲 犵 犻 狊 狋 狉 犪 狋 犻 狅 狀 狅 犳 犘 犈 犜 / 犆 犜 狋 狅 狆 犾 犪 狀 犻 狀 犵 犆 犜 犻 狀 狆 狉 犻 犿 犪 狉 狔 狋 犺 狅 狉 犪 犮 犻 犲 狊 狅 狆 犺 犪 犵 犲 犪 犾 犮 犪 狀 犮 犲 狉 犔 犐 犢 犪 狀 犽 犪 狀 1 犵, 犌 犝 犗 犢 犪 狀 犾 狌 犪 狀 2, 犣 犎 犃 犖 犌 犘 犲 狀 2 2 犵, 犔 犐 犑 犻 犪 狀 犫 犻 狀 1. 犇 犲 狆 犪 狉 狋 犿 犲 狀 狋 狅 犳 犆 犾 犻 狀 犻 犮 犪 犾 犕 犲 犱 犻 犮 犻 狀 犲, 犛 犺 犪 狀 犱 狅 狀 犵 犝 狀 犻 狏 犲 狉 狊 犻 狋 狔 犛 犮 犺 狅 狅 犾 狅 犳 犕 犲 犱 犻 犮 犻 狀 犲, 犑 犻 狀 犪 狀 250012, 犘. 犚. 犆 犺 犻 狀 犪 2. 犇 犲 狆 犪 狉 狋 犿 犲 狀 狋 狅 犳 犚 犪 犱 犻 犪 狋 犻 狅 狀 犗 狀 犮 狅 犾 狅 犵 狔, 犛 犺 犪 狀 犱 狅 狀 犵 犆 犪 狀 犮 犲 狉 犎 狅 狊 狆 犻 狋 犪 犾, 犑 犻 狀 犪 狀 250117, 犘. 犚. 犆 犺 犻 狀 犪 [ 犃 犅 犛 犜 犚 犃 犆 犜 ] 犗 犅 犑 犈 犆 犜 犐 犞 犈 Tocomparegeometricaldiferencesintargetvolumespropagatedbydeformableimagereg istration(dir)andrigidimageregistration(rir)betweendiagnosticpet/ctandplanningctforprimaryesophageal cancer. 犕 犈 犜 犎 犗 犇 犛 Nineteenpatientswithesophagealcancerfrom2013 10 05to2015 02 25inShandongCancerHospi talsequentialyunderwentdiagnostic 18 F FDGPET CTscanand3DCTsimulation.Grosstumorvolumes(GTV)werede lineatedusingctandpetdisplaysetings.pet/ctimageswereregistered withplanningct using MIM software. Subsequently,PETandCTcontoursweretransformedandpropagatedbyrigidimageregistration(RIR)anddeformable warpstoplanningct.thepropertiesofthesevolumeswerecompared. 犚 犈 犛 犝 犔 犜 犛 WhenGTVCT delineatedonctof PET/CTafterbothRIRandDIR wascompared with GTVcontouredonplanningCT,significantimprovementsusing DIRcouldbeobservedinvolume,displacementsofthecenterofmass(COM)inthree dimensionaldirectionanddice s similaritycoeficient(dsc).themeanpercentagevolumechangewas(10.57±16.57)% forrirand (1.11±14.48)% fordir ( 犘 =0.003);meandisplacementsoftheCOMinthree dimensionaldirectionwas3.41mmforrirand1.73mm fordir ( 犘 =0.006);meanDSC was0.76forrirand0.80fordir( 犘 =0.014).Incontrast,similarimprovements 基 金 项 目 山 东 省 科 技 发 展 计 划 (2011YD18039;2011YD18082) 第 一 作 者 简 介 李 彦 康, 男, 山 东 济 南 人, 主 要 从 事 临 床 医 学 的 研 究 工 作 E mail:rost0413@163.com 通 讯 作 者 简 介 李 建 彬, 男, 山 东 莱 阳 人, 研 究 员, 主 任 医 师, 博 士 生 导 师, 主 要 从 事 胸 部 肿 瘤 放 疗 的 研 究 工 作 Tel:86-531-67626131 E mail:lijianbin@msn.com

中 华 肿 瘤 防 治 杂 志 2015 年 8 月 第 22 卷 第 16 期 CHINJCANCERPREV TREAT,August2015,Vol.22 No.16 1293 werenotseenforthesamecomparisonusingdirforpropagatingpetcontoursfromdiagnosticpet/cttoplanningct ( 犘 >0.05). 犆 犗 犖 犆 犔 犝 犛 犐 犗 犖 犛 Noconsistentimprovementsinsimilaritymeasureswereobservedwhendeformableregis trationwasusedforpropagatingdiagnosticpet/ct basedcontours.itsuggeststhatcautionmightbeexercisedwhenap plyingdirforpropagatingbiologicaltumorsbetweendiagnosticpet/ctandplanningctforesophagealcancer. [ 犓 犈 犢 犠 犗 犚 犇 犛 ] PET CT;PlanningCT;esophagealcancer;target;deformableimageregistration 犆 犺 犻 狀 犑 犆 犪 狀 犮 犲 狉 犘 狉 犲 狏 犜 狉 犲 犪 狋,2015,22(16):1292-1296 中 图 分 类 号 R735.1 文 献 标 识 码 A 文 章 编 号 1673-5269(2015)16-1292-05 多 影 像 结 合 勾 画 食 管 癌 原 发 肿 瘤 现 已 成 为 食 管 癌 患 者 精 确 放 疗 靶 区 确 定 的 主 导 途 径 图 像 引 导 放 疗 以 图 像 配 准 为 基 础, 在 放 疗 过 程 中 通 过 成 像 设 备 实 时 或 离 线 监 测 器 官 位 置 形 状 变 化 患 者 的 移 动 等, 通 过 图 像 配 准 来 比 较 不 同 模 态 图 像 或 不 同 研 究 对 象 之 间 的 差 [1] 异 根 据 空 间 变 换 的 关 系, 医 学 图 像 配 准 分 为 刚 性 配 准 (rigidimageregistration,rir) 和 形 变 配 准 (de formableimageregistration,dir) 目 前, 刚 性 配 准 应 用 比 较 广 泛, 但 单 纯 的 刚 性 配 准 仅 能 保 证 部 分 解 剖 结 构 匹 配, 而 形 变 配 准 则 可 应 对 呼 吸 运 动 形 变 患 者 位 [2 3] 移 形 变 及 靶 区 形 态 等 改 变 PET CT 图 像 综 合 了 人 体 解 剖 结 构 及 功 能 代 谢 信 息, 将 诊 断 PET CT 与 计 划 CT 进 行 合 理 配 准 及 融 合 可 为 食 管 癌 靶 区 构 建 提 供 借 鉴 本 研 究 基 于 这 一 设 想, 探 讨 诊 断 PET CT 与 计 划 CT 刚 性 与 DIR 基 础 上 所 构 建 胸 段 食 管 癌 靶 区 位 置 及 体 积 的 差 异 性 1 对 象 与 方 法 1.1 病 例 选 择 及 一 般 资 料 选 取 2013 10 05-2015 02 25 山 东 省 肿 瘤 医 院 放 疗 科 行 诊 断 PET CT 和 大 孔 径 定 位 CT 扫 描 的 胸 段 食 管 癌 患 者 作 为 研 究 对 象 纳 入 标 准 : 组 织 学 或 细 胞 学 诊 断 明 确 拟 行 放 疗 的 胸 段 食 管 癌 初 治 患 者 ; 空 腹 血 糖 正 常 或 经 降 糖 治 疗 正 常 且 无 其 他 PET 检 查 禁 忌 证 ; 自 愿 接 受 诊 断 PET CT 扫 描 及 大 孔 径 CT 扫 描 且 签 署 知 情 协 议 书 依 据 纳 入 标 准 入 选 患 者 24 例, 选 择 SUV max 2.0 的 19 例 患 者 作 为 研 究 对 象 男 13 例, 女 6 例, 年 龄 47~78 岁, 平 均 年 龄 66.3 岁, 中 位 年 龄 67 岁 胸 上 段 7 例, 胸 中 段 8 例, 胸 下 段 4 例 病 理 类 型 均 为 鳞 癌 全 部 患 者 肿 瘤 SUV max 为 8.33~ 32.45, 平 均 值 为 14.45 1.2 犘 犈 犜 犆 犜 扫 描 与 图 像 采 集 患 者 禁 食 4~6h, 常 规 测 量 空 腹 血 糖 浓 度, 血 糖 控 制 在 正 常 水 平 手 背 静 脉 注 射 18 F FDG7.40 MBq/ kg, 安 静 避 光 平 卧 休 息 40 min 行 全 身 CT 和 PET 断 层 显 像 16 层 螺 旋 CT 透 射 扫 描 采 用 120 kv, 80.120mAs, 层 厚 4.25 mm, 显 像 范 围 包 括 颅 顶 至 股 骨 上 段 PET 采 集 每 床 位 1.5 min, 全 身 6~7 个 床 位, 整 个 采 集 时 间 约 15min 应 用 CT 进 行 衰 减 校 正, 数 据 经 迭 代 法 重 建 后 进 行 图 像 融 合, 分 别 得 到 冠 状 面 矢 状 面 横 断 面 的 CT PET PET CT 融 合 图 像 及 3D 图 像 1.3 犆 犜 扫 描 与 图 像 采 集 患 者 仰 卧 行 头 颈 肩 联 合 热 塑 膜 体 位 固 定, 采 用 飞 利 浦 大 孔 径 CT, 自 由 呼 吸 状 态 下 完 成 胸 部 3DCT 增 强 扫 描 3DCT 轴 位 扫 描 层 厚 3mm, 周 期 为 2.8s( 扫 描 时 间 1s, 扫 描 范 围 2.4cm, 间 隔 时 间 1.8s) 1.4 靶 区 勾 画 将 诊 断 PET CT 图 像 大 孔 径 三 维 CT 图 像 均 传 入 MIM 软 件 系 统 在 同 一 纵 隔 窗 ( 窗 宽 400 HU 窗 位 40HU), 以 管 壁 厚 度 >5 mm 或 不 含 气 直 径 >10 mm 作 为 勾 画 标 准 由 同 1 位 放 疗 医 生 分 别 基 于 计 划 CT 图 像 及 诊 断 CT 图 像 勾 画 食 管 癌 大 体 肿 瘤 靶 区 (grosstargetvolume,gtv), 分 别 命 名 为 GTV CT RTP 和 GTV CT 在 诊 断 PET 图 像 上, 基 于 标 准 窗 宽 和 窗 位 [3] 进 行 肉 眼 识 别 人 工 勾 画 ; 所 得 靶 区 命 名 为 GTV PETMAN, 基 于 SUV 阈 值 2.5 及 20% 最 大 标 准 化 摄 取 值 (maximum standardizeduptakevalue,suv max ) 进 行 勾 画, 所 得 靶 区 分 别 命 名 为 GTV PET2.5 和 GTV PET20% [4 5] 1.5 图 像 配 准 与 靶 区 映 射 鉴 于 PET 图 像 的 空 间 分 辨 率 及 解 剖 分 辨 率 较 低, 图 像 配 准 和 靶 区 映 射 以 诊 断 PET CT 的 CT 图 像 与 大 孔 径 计 划 CT 图 像 间 的 配 准 完 成 首 先, 将 计 划 CT 图 像 作 为 参 考 图 像, 将 诊 断 CT 图 像 作 为 浮 动 图 像, 先 运 行 RIR 并 手 动 调 整 局 部 错 配 区 域, 然 后 运 行 整 体 的 DIR, 再 选 定 感 兴 趣 区 域 运 行 局 部 的 DIR 同 时,PET 图 像 依 照 同 机 CT 图 像 参 数 DIR 到 计 划 CT MIM 软 件 的 DIR 方 法 基 于 像 素 密 度 的 自 由 化 DIR 公 式 来 [6] 完 成 在 配 准 的 过 程 中, 将 GTV CT GTVPET MAN GTV PET2.5 和 GTV PET20% 通 过 刚 性 及 DIR 映 射 到 计 划 CT 图 像 上,RIR 后 生 成 GTV CT RIR GTV PET20% RIR GTV RIR PET2.5 和 GTV RIR PETMAN,DIR 后 生 成 GTV DIR PET20% GTV DIR PET2.5 和 GTV DIR PETMAN 1.6 靶 区 中 心 位 移 计 算 GTV DIR CT 图 像 配 准 后, 基 于 各 靶 区 在 三 维 坐 标 轴 ( 狓 狔 狕 分

1294 李 彦 康, 等 胸 段 食 管 癌 原 发 肿 瘤 PET CT 与 计 划 CT 不 同 配 准 的 靶 区 比 较 研 究 别 代 表 左 右 上 下 前 后 方 向 ) 上 的 坐 标, 以 诊 断 PET CT 图 像 生 成 的 各 靶 区 与 GTV CT RTP 同 一 坐 标 轴 的 坐 标 值 分 别 相 减 即 得 到 各 靶 区 中 心 点 在 3 个 坐 标 轴 上 的 差 异, 即 Δ 狓 Δ 狔 和 Δ 狕, 计 算 各 个 靶 区 与 GTV CT RTP 在 三 维 空 间 方 向 上 的 位 移 (V) 1.7 相 似 度 指 数 计 算 犞 =(Δ 狓 2 +Δ 狔 2 +Δ 狕 2 ) 1 /2 应 用 相 似 度 指 数 (dice ssimilaritycoeficient, DSC) 比 较 RIR 与 DIR 后 的 各 靶 区 与 GTV CT RTP 计 划 CT 形 状 位 置 差 异, 用 A B 表 示 两 个 靶 区 体 积 [7] DSC 反 映 两 靶 区 体 积 在 大 小 形 状 位 置 空 间 的 匹 配 情 况, 如 果 两 靶 区 完 全 一 致,DSC 为 1, 若 <1 则 是 因 两 靶 区 位 置 形 状 及 体 积 大 小 差 异 所 致 1.8 统 计 学 方 法 DSC=2(A B)/(A+B) 应 用 SPSS17.0 进 行 统 计 学 分 析, 计 量 资 料 以 狓 - ± 狊 表 示, 行 配 对 狋 检 验 检 验 水 准 α=0.05 2 结 果 2.1 中 心 点 位 移 差 异 GTV RIR CT GTV RIR PET20% GTV RIR PET2.5 GTV RIR PETMAN GTV CT DIR GTV PET20% DIR GTV PET2.5 GTV DIR PETMAN DIR 与 GTV CT RTP 间 中 心 点 位 移 如 表 1 所 示 GTV CT GTV RIR CT RTP 与 GTV CT GTV DIR CT RTP GTV PET20% RIR GTV CT RTP 与 GTV PET20% DIR GTV CT RTP GTV PET2.5 GTV RIR CT RTP 与 GTV PET2.5 GTV DIR CT RTP 与 GTV PETMAN GTV DIR CT RTP 间 位 移, 在 左 右 和 头 脚 方 向 上 的 差 异 均 无 统 计 学 意 义, 犘 值 范 围 为 0.135~0.829; 在 前 后 方 向 上 的 差 异 均 有 统 计 学 意 义, 犘 值 范 围 为 0.006~0.035 在 三 维 方 向 上, GTV PETMAN GTV RIR CT RTP GTV CT GTV RIR CT RTP 与 GTV CT GTV DIR CT RTP, GTV RIR GTV CT RTP 与 GTV PETMAN GTV DIR CT RTP 间 比 较, 后 者 位 移 显 著 减 少, 犘 值 分 别 为 0.006 和 <0.001, 其 余 两 组 差 异 无 统 计 学 意 义, 犘 值 分 别 为 0.070 和 0.597 2.2 体 积 差 异 PETMAN 各 靶 区 体 积 大 小 如 表 2 所 示 其 中,GTV CT RIR 和 GTV CT RTP 的 体 积 变 化 率 为 (10.57±16.57)%, 而 GTV DIR CT 和 GTV RTP CT 的 体 积 变 化 率 为 (1.11±14.48)%, 差 异 有 统 计 学 意 义, 犘 =0.003 RIR 靶 区 中 心 点 位 置 差 异 为 3.41mm,DIR 为 1.73mm, 犘 =0.006;RIR 靶 区 DSC 为 0.76,DIR 为 0.80, 犘 =0.014 因 此,DIR 后 GTV 大 小 更 接 近 于 GTV CT RTP 与 RIR 后 相 比, 采 用 PET 图 像 勾 画 的 GTVDIR 后 与 GTV CT RTP 间 体 积 变 化 率 差 异 无 统 计 学 意 义, 犘 值 范 围 为 0.081~0.919 2.3 犇 犛 犆 差 异 基 于 PET CT 与 计 划 CT 刚 性 及 DIR 后 所 得 靶 区 与 计 划 CT 所 得 靶 区 DSC 如 图 1 所 示 GTV CT DIR 和 GTV CT RTP 的 DSC 较 GTV CT RIR 和 GTV CT RTP 有 显 著 改 善, 差 异 有 统 计 学 意 义, 犘 =0.014, 而 基 于 PET 图 像 勾 画 的 靶 区 DIR 后 所 得 靶 区 与 计 划 CT 靶 区 间 的 DSC 未 得 到 显 著 改 善, 差 异 无 统 计 学 意 义, 犘 值 范 围 为 0.380~0.434 表 1 食 管 癌 患 者 诊 断 PET CT 与 计 划 CTRIR 与 DIR 靶 区 位 置 中 心 点 位 移 ( 狓 - ± 狊 ) GTV Δ 狓 Δ 狔 Δ 狕 3D GTV RIR PET2.5-0.08±1.80-0.22±2.61 0.24±7.47 6.80±4.13 GTV DIR PET2.5-0.32±1.91 0.41±2.47-0.05±6.00 5.89±2.87 GTV RIR PET20% 0.68±2.40-0.21±2.35 0.73±7.00 6.32±4.36 GTV DIR PET20% 1.33±2.11 0.44±2.42 0.58±6.50 6.03±3.85 GTV RIR PETMAN -0.17±1.74 0.07±2.56-0.88±6.98 6.26±4.21 GTV DIR PETMAN -0.42±2.02 0.69±2.57-1.24±5.36 3.95±4.67 GTV RIR CT -0.14±1.75-1.15±1.48-0.78±5.36 3.41±3.62 GTV DIR CT -0.57±0.92-0.25±1.36-0.08±3.89 1.73±2.22 3 讨 论 PET CT 系 统 是 目 前 医 学 界 最 先 进 的 影 像 学 检 查 诊 断 仪 器, 它 将 高 性 能 的 PET 与 CT 成 像 设 备 有 机 地 结 合 在 一 起, 是 能 同 时 提 供 受 检 者 在 同 一 条 件 下 解 剖 [8] 结 构 与 功 能 代 谢 融 合 图 像 的 先 进 医 学 影 像 技 术 目 [9] 前,PET CT 模 拟 定 位 已 普 遍 应 用 于 放 射 治 疗 临 床 国 内 外 大 量 研 究 表 明, 将 定 位 PET 图 像 的 功 能 信 息 与 定 位 CT 图 像 结 合, 不 仅 可 以 更 准 确 的 定 义 肿 瘤 靶 区, [1 3] 而 且 可 以 大 大 减 少 勾 画 者 内 差 异 对 诊 断 过 程 中 已 行 PET CT 检 查 的 患 者 而 言, 放 疗 定 位 再 次 选 择 PET CT 往 往 会 遇 到 费 用 负 担 等 困 难, 在 常 规 的 RIR 情 况 下, 如 果 将 诊 断 PET CT 图 像 用 于 放 疗 靶 区 构 建, 往 往 因 为 扫 描 体 位 和 呼 吸 状 态 等 不 一 致 而 导 致 靶 区 误 判 DIR 技 术 通 过 找 到 两 幅 图 像 间 点 对 点 的 像 素 一 致 性, 不 断 优 化 空 间 变 换 参 数 以 达 到 解 剖 特 征 的 满 [1 2] 意 匹 配 因 此, 应 用 这 一 技 术 可 以 将 患 者 诊 断 PET CT 与 计 划 CT 结 合, 以 尽 量 减 少 因 体 位 不 同 呼

中 华 肿 瘤 防 治 杂 志 2015 年 8 月 第 22 卷 第 16 期 CHINJCANCERPREV TREAT,August2015,Vol.22 No.16 1295 吸 状 态 不 同 摆 位 误 差 等 造 成 的 图 像 间 的 错 配 本 研 究 结 果 表 明, 与 RIR 相 比, 基 于 诊 断 CT 图 像 与 计 划 CT 图 像 DIR 后 得 到 的 靶 区 在 位 置 体 积 大 小 以 及 形 状 方 面 均 得 到 显 著 改 善, 但 是 基 于 诊 断 PET 图 像 勾 画 的 生 物 靶 区 在 DIR 后 靶 区 在 上 述 参 数 方 面 没 有 取 得 明 显 效 果 这 一 结 果 提 示,DIR 技 术 应 用 于 诊 断 PET CT 图 像 与 计 划 CT 图 像 时 需 慎 重 与 [10] Fortin 等 研 究 结 果 相 似, 他 们 基 于 10 例 肺 癌 及 10 例 头 颈 部 肿 瘤 患 者 的 诊 断 PET CT 与 定 位 PET CT 进 行 了 刚 性 及 DIR, 将 RIR 后 所 得 靶 区 与 DIR 后 所 得 靶 区 相 比, 结 果 显 示, 除 非 诊 断 PET CT 与 定 位 PET CT 所 扫 描 图 像 在 解 剖 结 构 存 在 显 著 差 异,DIR 对 于 靶 区 构 建 并 没 有 很 明 显 优 势 表 2 食 管 癌 患 者 诊 断 PET CT 与 计 划 CTRIR 和 DIR 各 靶 区 体 积 大 小 比 较 (cm 3 ) 患 者 GTVPET2.5 GTVPET20% GTVPETMAN GTVCT GTV CT RTP VRIR VDIR VRIR VDIR VRIR VDIR VRIR VDIR 1 26.34 20.79 26.92 21.30 16.22 12.15 27.75 20.54 25.43 2 39.13 44.55 75.05 78.00 27.57 28.55 41.49 40.86 39.57 3 31.31 24.09 29.36 22.40 18.24 13.99 29.12 22.34 25.08 4 21.02 21.65 14.19 15.40 16.98 17.25 16.76 14.72 13.46 5 26.45 24.03 55.98 51.70 6.31 5.56 26.61 22.29 21.52 6 55.37 56.16 41.31 43.70 60.61 61.10 48.74 50.14 40.47 7 85.62 83.72 89.20 87.00 58.79 57.72 129.81 117.35 128.84 8 6.34 6.60 14.53 13.60 1.99 2.31 14.67 13.49 10.94 9 44.26 44.19 42.39 42.20 34.80 34.50 42.59 34.50 38.89 10 6.04 4.37 22.92 24.10 11.92 10.24 19.14 15.87 18.15 11 27.30 26.02 20.80 20.30 26.00 26.00 26.70 25.61 28.87 12 26.51 16.35 23.29 14.10 41.67 27.75 41.09 30.85 39.27 13 73.35 75.88 73.38 75.40 70.36 72.38 48.56 48.55 46.56 14 8.33 8.47 15.15 16.30 5.90 5.81 21.01 21.82 21.86 15 14.37 17.17 12.81 15.60 2.87 4.54 12.25 15.75 15.50 16 59.06 60.98 49.99 53.20 57.73 59.73 54.82 58.07 58.23 17 19.70 18.13 9.74 8.97 5.49 5.15 16.56 13.97 10.84 18 17.32 13.55 18.27 14.50 10.91 8.60 21.06 15.23 17.65 19 38.44 32.53 28.47 24.30 28.28 24.20 32.49 26.89 29.68 注 :RIR. 刚 性 配 准 ;DIR. 形 变 配 准 [11] 逐 个 时 相 勾 画 节 省 了 更 多 时 间 采 用 DIR 技 术 还 能 够 根 据 放 疗 疗 程 中 人 体 解 剖 结 构 变 化 来 评 价 患 者 实 [12] [13] 际 受 照 剂 量 的 研 究 也 有 报 道 Schwartz 等 在 放 疗 疗 程 中 基 于 22 例 头 颈 部 肿 瘤 患 者 的 计 划 CT 与 所 扫 额 外 CT 通 过 DIR 来 评 估 不 同 的 自 适 应 放 疗 技 术, 证 实 DIR 用 于 自 适 应 放 疗 是 可 行 的, 并 且 利 用 DIR 能 [14] 够 减 少 危 及 器 官 受 照 剂 量 Yin 等 研 究 发 现,DIR 技 术 能 够 较 为 准 确 地 将 SPECT 图 像 中 所 显 示 的 正 常 组 织 结 构 配 准 到 计 划 CT DIR 用 于 食 管 癌 临 床 研 究 鲜 见 报 道 同 时, 本 研 究 还 能 将 诊 断 PET 图 像 与 强 化 扫 描 的 计 划 CT 结 合, 能 够 为 食 管 癌 靶 区 构 建 提 供 借 鉴 图 1 食 管 癌 患 者 基 于 PET CT 与 计 划 CT 刚 性 及 DIR 后 所 得 靶 区 与 计 划 CT 所 得 靶 区 DSC DIR 在 肺 癌 及 鼻 咽 癌 中 应 用 比 较 广 泛 如 在 肺 癌 自 适 应 放 疗 中, 利 用 四 维 CT 将 单 一 时 相 图 像 勾 画 的 GTV 形 变 到 其 余 9 个 呼 吸 时 相 图 像 得 到 靶 区 比 人 工 本 研 究 在 假 设 诊 断 PET 图 像 与 诊 断 CT 图 像 完 全 匹 配 的 前 提 下 进 行 的, 由 于 PET 图 像 扫 描 时 间 很 长,CT 图 像 是 瞬 时 扫 描, 受 呼 吸 运 动 及 器 官 蠕 动 的 影 响,PET 图 像 与 CT 图 像 很 难 达 到 完 全 匹 配 因 此, 本 研 究 设 想 如 果 将 PET 图 像 与 放 疗 计 划 模 拟 定 位 结 合, 将 PET 图 像 与 4DCT 图 像 结 合 也 许 更 合 理 另

1296 李 彦 康, 等 胸 段 食 管 癌 原 发 肿 瘤 PET CT 与 计 划 CT 不 同 配 准 的 靶 区 比 较 研 究 外, 在 这 项 研 究 中, 一 些 靶 区 是 人 工 勾 画, 尽 管 本 研 究 是 基 于 同 一 放 疗 医 师 勾 画, 勾 画 者 内 的 差 异 不 可 避 免, 同 时 可 能 会 对 本 研 究 的 结 果 造 成 影 响 最 后,PET 图 像 解 剖 分 辨 率 空 间 分 辨 率 较 低, 它 提 供 的 功 能 代 谢 图 像 本 身 是 对 于 解 剖 结 构 分 辨 比 较 明 显 的 CT 及 MRI 图 像 的 一 种 补 充,GTV 靶 区 重 合 度 的 比 较 对 于 配 准 精 度 的 判 定 并 不 是 一 个 理 想 的 参 数 综 上 所 述, 诊 断 PET CT 与 计 划 CT 间 DIR 所 得 靶 区 并 没 有 在 改 善 靶 区 形 状 及 位 置 上 取 得 一 致 的 效 果, 在 应 用 DIR 将 诊 断 PET CT 与 计 划 CT 间 进 行 靶 区 构 建 时 应 慎 重 参 考 文 献 [1] 戴 建 荣, 胡 逸 民. 图 像 引 导 放 疗 的 实 现 方 式 [J]. 中 华 放 射 肿 瘤 学 杂 志,2006,15(2):132 135. [2] 冯 林, 管 慧 娟, 孙 焘, 等. 医 学 图 像 非 刚 性 配 准 研 究 进 展 [J]. 北 京 生 物 医 学 工 程,2006,8(4):437 440. [3] HannaGG,McAleeseJ,Carson KJ,etal. 18 F FDG PET CT simulationfornonsmalcellungcancer:whatistheimpactin patientsalreadystagedbypet CT?[J].IntJRadiatOncolBiol Phys,2010,77(1):24 30. [4] ValiFS,NagdaS,HalW,etal.Comparisonofstandardized uptakevalue basedpositronemissiontomographyandcomputed tomographytargetvolumesinesophagealcancerpatientsunder goingradiotherapy[j].intjradiatoncolbiolphys,2010,78 (4):1057 1063. [5] WangYC,HsiehTC,YuCY,etal.Theclinicalapplicationof registrationalgorithm[j].medphys,2007,34:2353 2354. [7] ZouKH,WarfieldSK,BharathaA,etal.Statisticalvalidation ofimagesegmentationqualitybasedonaspatialoverlapindex [J].AcadRadiol,2004,11(2):178 89. [8] FordEC,HermanJ,YorkeE,etal. 18 F FDGPET/CTforim age guidedandintensity modulated radiotherapy[j].j Nucl Med,2009,50(10):1655 1665. [9] HannaGG,McAleeseJ,Carson KJ,etal. 18 F FDG PET CT simulationfornonsmalcellungcancer:whatistheimpactin patientsalreadystagedbypet CT?[J].IntJRadiatOncolBiol Phys,2010,77(1):24 30. [10] FortinD,BasranPS,BerrangT,etal.Deformableversusrigid registrationofpet/ctimagesforradiationtreatmentplanning ofheadandneckandlungcancerpatients:aretrospectivedosim etriccomparison[j].radiatoncol,2014,9:50. [11] GaedeS,OlsthoornJ,LouieAV,etal.Anevaluationofanau tomated4d CT contourpropagationtooltodefineaninternal grosstumourvolumeforlungcancerradiotherapy[j].radiother Oncol,2011,101(2):322 328. [12] GuckenbergerM,RichterA,WilbertJ,etal.Adaptiveradiotherapy forlocalyadvancednon smal cellungcancerdoesnotunderdosethe microscopicdiseaseandhasthepotentialtoincreasetumorcontrol [J].IntJRadiatOncolBiolPhys,2011,81(4):e275 282. [13] SchwartzDL,GardenAS,ShahSJ,etal.Adaptiveradiothera pyforheadandneckcancer dosimetricresultsfromaprospective clinicaltrial[j].radiotheroncol,2013,106(1):80 84. [14] YinLS,TangL,HamarnehG,etal.Complexityandaccuracy ofimageregistrationmethodsinspect guidedradiationtherapy [J].PhysMedBiol,2010,55(1):237 246. 4D 18 F FDGPET/CTongrosstumorvolumedelineationforra diotherapyplanninginesophagealsquamouscelcancer[j].j RadiatRes,2012,53(4):594 600. [6] PiperJW.Evaluationofanintensity basedfree formdeformable 收 稿 日 期 :2015-05-27 修 回 日 期 :2015-07-02 ( 编 辑 : 张 勋 ) 殣 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 檺 殣 中 华 肿 瘤 防 治 杂 志 编 排 规 范 摘 要 要 求 摘 要 应 具 有 独 立 性, 便 于 读 者 获 取 必 要 的 信 息 ; 应 着 重 反 映 研 究 中 的 创 新 内 容 和 作 者 的 独 到 观 点 ; 中 文 摘 要 应 从 第 三 人 称 角 度 撰 写, 不 加 评 论 和 解 释 新 术 语 或 尚 无 合 适 汉 语 译 名 的 术 语, 可 使 用 原 文 或 在 译 名 后 加 括 号 注 明 原 文 字 数 以 300 字 左 右 为 宜 格 式 论 著 类 文 章 摘 要, 按 照 结 构 式 摘 要 撰 写 内 容 包 括 研 究 目 的 (Objective) 方 法 (Meth ods) 结 果 (Results) 结 论 (Conclusion) 四 部 分 各 要 素 英 文 小 标 题 应 根 据 实 际 情 况 确 定 单 复 数 综 述 类 文 章 摘 要, 其 内 容 应 包 括 综 述 的 主 要 目 的 资 料 来 源 资 料 选 择 数 据 提 炼 数 据 综 合 和 结 论 等 可 以 写 成 结 构 式 摘 要, 也 可 写 成 指 示 性 或 报 道 性 摘 要 殣 殣

中 华 肿 瘤 防 治 杂 志 2015 年 8 月 第 22 卷 第 16 期 CHINJCANCERPREV TREAT,August2015,Vol.22 No.16 1297 临 床 应 用 研 究 / 论 著 食 管 鳞 癌 单 纯 放 化 疗 预 后 及 相 关 因 素 分 析 曹 彦 坤 1 李 润 霄 1 田 志 辉 1 高 红 梅 2 1. 河 北 医 科 大 学 第 四 医 院 放 疗 科, 河 北 石 家 庄 050011 2. 石 家 庄 市 第 一 医 院 放 射 科, 河 北 石 家 庄 050011 摘 要 目 的 评 价 临 床 无 转 移 且 病 变 长 度 5.0cm 的 食 管 鳞 癌 (esophagealsquamouscelcarcinoma,escc) 放 化 疗 疗 效 方 法 回 顾 性 分 析 2003 01 01-2009 12 31 河 北 医 科 大 学 第 四 医 院 放 疗 科 接 受 治 疗 的 158 例 食 管 癌 患 者 临 床 资 料, 分 析 患 者 放 化 疗 疗 效 预 后 影 响 因 素 及 预 后 指 数 模 型 结 果 患 者 1 3 和 5 年 总 生 存 率 (OS) 分 别 为 83.54% 52.53% 和 32.58%, 局 部 复 发 率 (LR) 分 别 为 15.08% 33.60% 和 38.14%; 远 处 转 移 率 (DM) 分 别 为 10.64% 25.21% 和 36.06%; 肿 瘤 特 异 生 存 率 (TSS) 分 别 为 76.64% 54.07% 和 44.51% 多 因 素 分 析 结 果 显 示, 患 者 ECOG 分 级 ( χ 2 =13.945, 犘 <0.001) 近 期 疗 效 ( χ 2 =19.360, 犘 <0.001) 及 放 疗 方 式 ( χ 2 =9.866, 犘 =0.002) 为 其 独 立 预 后 影 响 因 素 预 后 指 数 模 型 显 示,PI 值 较 小 组 患 者 生 存 率 显 著 高 于 PI 值 较 大 组, χ 2 =49.19, 犘 <0.001 全 组 治 疗 后 单 纯 出 现 局 部 复 发 40 例 (25.3%), 单 纯 远 处 转 移 31 例 2 (19.6%), 复 发 伴 远 处 转 移 14 例 (8.9%) χ 检 验 结 果 显 示, 选 择 性 淋 巴 结 照 射 (electivenodaliradiation,eni) 与 累 及 野 照 2 射 (involved fieldiradiation,ifi) 患 者 LR 及 DM 的 发 生 率 差 异 均 无 统 计 学 意 义, χ 值 分 别 为 2.363 和 2.956, 犘 值 分 别 为 0.124 和 0.085 结 论 放 化 疗 对 于 无 转 移 且 病 变 长 度 5.0cm 的 ESCC 患 者 有 较 好 疗 效 关 键 词 食 管 肿 瘤 ; 临 床 无 转 移 ; 放 疗 方 式 ; 失 败 模 式 ; 预 后 中 华 肿 瘤 防 治 杂 志,2015,22(16):1297-1302 犃 狀 犪 犾 狔 狊 犻 狅 犳 狆 狉 狅 犵 狀 狅 狊 犻 犪 狀 犱 狉 犲 犾 犪 狋 犲 犱 犳 犪 犮 狋 狅 狉 狊 犻 狀 犲 狊 狅 狆 犺 犪 犵 犲 犪 犾 狊 狇 狌 犪 犿 狅 狌 狊 犮 犲 犾 犮 犪 狉 犮 犻 狀 狅 犿 犪 狋 狉 犲 犪 狋 犲 犱 狑 犻 狋 犺 犮 犺 犲 犿 狅 狋 犺 犲 狉 犪 狆 狔 狅 狉 犪 犱 犻 狅 狋 犺 犲 狉 犪 狆 狔 犆 犃 犗 犢 犪 狀 犽 狌 狀 1, 犔 犐 犚 狌 狀 狓 犻 犪 狅 1, 犜 犐 犃 犖 犣 犺 犻 犺 狌 犻 1 2, 犌 犃 犗 犎 狅 狀 犵 犿 犲 犻 1. 犇 犲 狆 犪 狉 狋 犿 犲 狀 狋 狅 犳 犚 犪 犱 犻 犪 狋 犻 狅 狀 犗 狀 犮 狅 犾 狅 犵 狔, 犉 狅 狉 狋 犺 犎 狅 狊 狆 犻 狋 犪 犾, 犎 犲 犫 犲 犻 犕 犲 犱 犻 犮 犪 犾 犝 狀 犻 狏 犲 狉 狊 犻 狋 狔, 犛 犺 犻 犼 犻 犪 狕 犺 狌 犪 狀 犵 050011, 犘. 犚. 犆 犺 犻 狀 犪 2. 犇 犲 狆 犪 狉 狋 犿 犲 狀 狋 狅 犳 犚 犪 犱 犻 狅 狋 犺 犲 狉 犪 狆 狔, 犉 犻 狉 狊 狋 犎 狅 狊 狆 犻 狋 犪 犾 狅 犳 犛 犺 犻 犼 犻 犪 狕 犺 狌 犪 狀 犵, 犛 犺 犻 犼 犻 犪 狕 犺 狌 犪 狀 犵 050011, 犘. 犚. 犆 犺 犻 狀 犪 [ 犃 犅 犛 犜 犚 犃 犆 犜 ] 犗 犅 犑 犈 犆 犜 犐 犞 犈 Toevaluatethecurativeefectofradiotherapyorchemotherapyinno metastasisandlesion length 5.0cmesophagealsquamouscelcarcinoma(ESCC). 犕 犈 犜 犎 犗 犇 犛 Totaly158eligiblepatientswereretrospec tivelyanalyzed,toanalyzethecurativeefectofradio(chemo)therapy,prognosisfactorsandprognosticindex model. 犚 犈 犛 犝 犔 犜 犛 Toalpatientsthe1,3,5overalsurvivalrateswere83.54%,52.53%,32.58%,thelocalrecurrencerates were15.08%,33.60% and38.14%;distantmetastasisrateswere10.64%,25.21% and36.06%;tumorspecificsurviv alrateswere76.64%,54.07% and44.51%.multivariateanalysisshowedthatecoggrade( χ 2 =13.945, 犘 <0.001), short termefect( χ 2 =19.360, 犘 <0.001)anddiferentradiotherapymethods ( χ 2 =9.866, 犘 =0.002)weretheinde pendentprognosticfactors.prognosticindexmodelshowedthatthesurvivalratewassignificantlyhigherinthelowerval ueofpigroupthanthatinthelargervalueofpigroup( χ 2 =49.19, 犘 <0.001).Inourwholegroup,thereweresimple LR40cases(25.3%),simpleDM31cases(19.6%),LRandDMin14cases(8.9%)aftertreatment.Thechi square testshowedthattherewasnosignificantdiferenceintheincidenceofeniandifipatientswithlranddm ( χ 2 =2.363, 2.950, 犘 =0.124,0.085). 犆 犗 犖 犆 犔 犝 犛 犐 犗 犖 Radio(chemo)therapyhasagoodcurativeefectinno metastasisandlesion length 5.0cm ESCCpatients. [ 犓 犈 犢 犠 犗 犚 犇 犛 ] esophagealneoplasms;no metastasis;radiotherapymode;failuremode;prognosis 犆 犺 犻 狀 犑 犆 犪 狀 犮 犲 狉 犘 狉 犲 狏 犜 狉 犲 犪 狋,2015,22(16):1297-1302 中 图 分 类 号 R735.1 文 献 标 识 码 A 文 章 编 号 1673-5269(2015)16-1297-06 本 研 究 中 与 第 一 作 者 贡 献 相 同 第 一 作 者 简 介 曹 彦 坤, 女, 河 北 石 家 庄 人, 硕 士, 副 主 任 医 师, 主 要 从 事 放 射 物 理 的 研 究 工 作 Tel:86-311-86095431 E mail:caoyk888@163.com 第 一 作 者 简 介 高 红 梅, 女, 吉 林 榆 树 人, 硕 士, 主 治 医 师, 主 要 从 事 肿 瘤 影 像 的 研 究 工 作 E mail:whshen1979@sohu.com

1298 曹 彦 坤, 等 食 管 鳞 癌 单 纯 放 化 疗 预 后 及 相 关 因 素 分 析 手 术 切 除 为 早 期 食 管 癌 根 治 性 治 疗 的 有 效 方 式, 对 于 病 变 较 晚 患 者 存 在 某 种 影 响 手 术 治 疗 的 疾 病 或 不 愿 接 受 手 术 治 疗 等 患 者, 放 化 疗 为 其 主 要 治 疗 方 式 目 前, 有 关 中 晚 期 食 管 癌 接 受 放 疗 或 放 化 疗 的 文 献 报 道 常 见, 但 有 关 无 转 移 食 管 鳞 癌 (esophagealsqua mouscelcarcinoma,escc) 接 受 放 化 疗 的 文 献 报 道 较 少 为 明 确 病 变 长 度 5.0cm 且 无 转 移 ESCC 放 化 疗 疗 效, 本 研 究 收 集 了 接 受 根 治 性 放 射 治 疗 的 食 管 癌 患 者 158 例, 并 对 其 中 符 合 入 组 条 件 的 患 者 进 行 回 顾 性 分 析 1 对 象 与 方 法 1.1 病 例 选 择 及 一 般 资 料 入 组 标 准 :1) 患 者 拒 绝 手 术 治 疗 或 有 手 术 治 疗 相 关 禁 忌 证 者 ;2) 食 管 病 变 病 理 类 型 为 鳞 状 细 胞 癌 ;3) 食 管 病 变 为 单 发 且 为 原 发 灶, 病 变 食 管 壁 厚 >5 mm; 4) 患 者 放 疗 前 均 接 受 胸 部 强 化 CT 扫 描 检 查 及 食 管 钡 餐 造 影 等 相 关 检 查 ;5) 患 者 均 未 发 现 锁 骨 上 纵 隔 腹 腔 淋 巴 结 转 移 及 远 处 脏 器 转 移 ;6) 患 者 食 管 病 变 钡 餐 造 影 长 度 均 5.0cm, 且 均 为 接 受 三 维 适 形 或 调 强 根 治 性 放 射 治 疗 的 食 管 癌 初 治 患 者 入 组 患 者 均 经 河 北 医 科 大 学 伦 理 委 员 会 审 核 同 意 根 据 入 组 条 件 选 取 2003 01 01-2009 12 31 河 北 医 科 大 学 第 四 医 院 放 疗 科 接 受 根 治 性 放 射 治 疗 的 食 管 癌 患 者 158 例, 其 中 接 受 累 及 野 照 射 (involvedfieldiradia tion,ifi)110 例, 选 择 性 淋 巴 结 照 射 (electivenodalira diation,eni)48 例, 两 组 患 者 一 般 资 料 具 有 可 比 性 ( 表 1) 本 组 未 接 受 手 术 治 疗 的 原 因 为 年 龄 偏 大 患 者 比 例 较 高, 其 中 70~89 岁 患 者 44.3%(70/158);T 4 期 患 者 43.7% (69/158); 颈 段 及 胸 上 段 食 管 癌 患 者 为 52.5%(83/158); 另 有 41 例 患 者 拒 绝 手 术 治 疗, 以 上 病 例 数 有 重 叠 1.2 适 形 放 射 治 疗 计 划 IFI 靶 区 勾 画 : 患 者 于 德 国 西 门 子 公 司 (Somatom SensationOpen)CT 模 拟 机 下 扫 描 定 位, 所 得 图 像 传 输 进 入 治 疗 计 划 系 统 (Pinnacle38.0m,Philips Medi calsystems,usa), 依 据 胸 部 定 位 CT 食 管 钡 餐 造 影 片 及 电 子 胃 镜 检 查 等 勾 画 食 管 肿 瘤 为 肿 瘤 靶 区 (Gross tumorvolume,gtv),gtv 前 后 左 右 方 向 各 外 放 0.5~0.8cm, 上 下 方 向 各 外 放 2.0~3.0cm 为 临 床 靶 区 (clinicaltumorvolume,ctv);ctv 再 均 匀 外 放 0.5~1.0cm 为 计 划 靶 区 (planningtumorvolume, PTV),95% 的 PTV 接 受 剂 量 为 54~68Gy/(27~34) 次,5~7 周 完 成, 中 位 剂 量 62Gy ENI 靶 区 勾 画 : 患 者 GTV CTV 和 PTV 的 勾 画 方 式 同 IFI 患 者, 依 据 美 国 胸 科 协 会 对 胸 部 淋 巴 结 的 分 组 进 行 淋 巴 结 引 流 区 的 勾 画, 其 中 胸 上 段 淋 巴 结 引 流 区 包 括 双 侧 锁 上 2 区 4 区 5 区 6 区 7 区 及 8 区, 下 界 为 气 管 隆 突 下 4~5cm; 胸 中 段 淋 巴 结 引 流 区 包 括 2 区 4 区 5 区 6 区 7 区 及 8 区, 下 界 为 贲 门 淋 巴 结 区 ; 胸 下 段 引 流 区 包 括 4 区 5 区 6 区 7 区 8 区 贲 门 旁 胃 小 弯 和 胃 左 淋 巴 结 区 勾 画 的 淋 巴 结 引 流 区 定 义 为 CTV N, 在 CTV N 的 基 础 上 前 后 左 右 方 向 各 外 放 0.3~0.5cm, 上 下 方 向 各 外 放 1.0~1.5cm 为 PTV N, 要 求 95% 的 PTV N 接 受 剂 量 为 45~50.4Gy/(25~28) 次,5 周 完 成, 中 位 剂 量 50.4Gy 前 程 放 疗 结 束 后 缩 野 至 PTV, 处 方 剂 量 10~20Gy/(5~10) 次,1~2 周 完 成, 总 处 方 剂 量 56~70Gy, 中 位 剂 量 62Gy 表 1 158 例 食 管 癌 患 者 单 因 素 分 析 结 果 观 察 指 标 狀 生 存 率 (%) 1 年 3 年 5 年 χ 2 值 犘 值 性 别 男 87 85.06 51.75 27.92 女 71 81.69 53.53 37.81 0.44 0.506 年 龄 ( 岁 ) 62 59 89.83 66.10 44.67 >62 99 79.80 44.44 25.17 7.72 0.005 疗 前 吞 咽 困 难 分 级 ( 级 ) 1 62 91.94 62.90 41.08 2 96 82.29 45.83 27.31 5.83 0.016 ECOG 分 级 ( 级 ) 0 37 96.88 87.5 61.61 1 99 83.84 47.47 26.81 20.51 <0.001 2 27 62.96 29.63 21.16 病 变 部 位 颈 段 12 66.67 41.67 0 胸 上 段 49 85.71 55.10 36.32 胸 中 段 67 89.55 59.70 35.39 4.20 0.241 胸 下 段 30 73.33 36.67 30.00 周 边 组 织 受 侵 无 110 87.72 59.09 38.92 有 48 75.00 37.50 17.58 10.83 0.001 食 管 钡 餐 造 影 长 度 (cm) 3.0 54 88.89 59.26 41.94 >3.0 104 80.77 49.04 27.93 5.29 0.021 CT 病 变 最 大 直 径 (cm) 2.0 52 88.46 63.46 46.67 >2.0 106 81.13 47.17 25.32 6.02 0.014 化 疗 有 57 85.71 62.86 48.02 无 101 82.93 49.59 28.47 2.86 0.091 放 疗 模 式 ENI 48 87.50 59.91 49.63 IFI 110 81.82 45.45 25.13 11.21 0.001 近 期 疗 效 CR 81 90.12 1.60 51.20 PR 73 76.71 32.88 12.39 33.89 <0.001 NR 4 75.00 25.00 0 处 方 剂 量 (Gy) 62 81 79.01 44.44 32.54 >62 77 88.31 61.04 31.42 0.61 0.434 注 :ENI 为 淋 巴 结 照 射 ;IFI 为 累 积 野 照 射 ;CR 为 完 全 缓 解 ;PR 为 部 分 缓 解 ;NR 为 无 缓 解

中 华 肿 瘤 防 治 杂 志 2015 年 8 月 第 22 卷 第 16 期 CHINJCANCERPREV TREAT,August2015,Vol.22 No.16 1299 IFI 及 ENI 患 者 在 勾 画 靶 区 同 时 勾 画 相 邻 重 要 组 织 和 器 官, 要 求 双 肺 V 20<25% 平 均 剂 量 <14Gy; 心 脏 平 均 剂 量 <24Gy; 脊 髓 最 大 剂 量 <45Gy 采 用 西 门 子 直 线 加 速 器 6 MV X 射 线 实 施 治 疗 1.3 化 疗 全 组 158 例 患 者 中, 接 受 化 疗 57 例, 其 中 同 步 放 化 疗 31 例, 序 贯 放 化 疗 26 例 化 疗 方 案 以 顺 铂 为 基 础, 亚 叶 酸 钙 (LFP, 山 西 普 德 药 业 股 份 有 限 公 司 ), 200mg/ 次, 静 脉 滴 入,d 1~d 5 ; 替 加 氟 ( 齐 鲁 制 药 有 限 公 司 ),1g/ 次, 静 脉 滴 入,d 1~d 5 ; 顺 铂 ( 齐 鲁 制 药 有 限 公 司 ),20mg/ 次, 静 脉 推 注,d 1~d 5 和 紫 杉 醇 (TP, 扬 子 江 药 业 集 团 有 限 公 司 ),240 mg/ 次, 静 脉 滴 入,d 1 ; 顺 铂,20mg/ 次, 静 脉 推 注,d 1~d 5 ;21d 为 1 个 周 期, 共 2~6 个 周 期 1.4 食 管 病 变 周 边 组 织 器 官 受 侵 评 价 及 测 定 CT 扫 描 食 管 肿 瘤 最 大 层 面 病 变 的 厚 度 食 管 病 变 周 围 脂 肪 间 隙 有 无 主 动 脉 气 管 主 支 气 管 和 心 包 有 无 明 确 的 侵 犯 气 管 支 气 管 受 累 标 准 : 气 管 壁 明 显 受 压 移 位 管 壁 增 厚 或 病 变 突 入 气 管 腔 内 及 气 管 支 气 管 瘩 形 成 主 动 脉 受 侵 采 用 Picus 标 准, 病 变 与 主 动 脉 夹 角 大 于 900 以 及 椎 前 食 管 降 主 动 脉 椎 体 3 者 夹 角 消 失, 主 动 脉 致 密 环 影 模 糊 其 中 两 者 同 时 存 在, 认 为 主 动 脉 受 侵 局 部 心 包 侵 犯, 食 管 肿 瘤 软 组 织 影 延 伸 融 合 心 包, 或 病 变 层 面 与 心 包 间 脂 肪 间 隙 消 失, 病 变 上 下 层 面 脂 肪 间 隙 正 常 1.5 放 疗 患 者 近 期 疗 效 及 毒 副 作 用 评 价 全 部 患 者 均 顺 利 完 成 治 疗 计 划, 治 疗 结 束 后 间 隔 1 3 和 6 个 月 随 访 1 次, 长 期 生 存 患 者 1 年 随 访 2 次 行 胸 部 CT/ 磁 共 振 成 像 (magneticresonamce imaging,mri) 食 管 钡 餐 造 影 和 腹 部 B 超 等 检 查 近 期 疗 效 评 价 采 用 1989 年 万 钧 食 管 癌 放 射 治 疗 后 近 期 [1] 疗 效 评 价 标 准, 分 为 完 全 缓 解 (completeremission, CR), 部 分 缓 解 (partialremission,pr) 和 无 缓 解 (no remission,nr) 治 疗 前 吞 咽 困 难 依 据 1987 年 美 国 肿 瘤 放 射 治 疗 协 作 组 (radiation therapy oncology group,rtog) 评 价 标 准 进 行 分 级, 治 疗 前 患 者 一 般 情 况 依 据 美 国 东 部 肿 瘤 协 作 组 (easterncooperativeon cologygroup,ecog) 分 级 标 准 进 行 分 级 患 者 急 性 及 后 期 毒 副 作 用 采 用 RTOG 评 价 标 准 进 行 进 行 评 价 1.6 治 疗 失 败 模 式 定 义 将 原 发 食 管 病 变 瘤 床 的 复 发 食 管 不 同 病 变 部 位 的 其 区 域 性 淋 巴 结 转 移 照 射 野 外 和 ( 或 ) 边 缘 食 管 复 发 均 归 为 区 域 性 复 发 (locoregionalrecurrence,lr); 将 远 隔 脏 器 的 血 性 转 移 和 食 管 不 同 病 变 部 位 的 其 区 域 外 淋 巴 结 转 移 均 归 为 远 处 转 移 (distant metabasis rate,dm) 复 发 患 者 均 经 电 子 胃 镜 检 查 病 理 确 诊, 淋 巴 结 转 移 患 者 均 经 CT B 超 或 PET/CT 检 查 确 诊 1.7 随 访 患 者 均 随 访 至 2013 12 31, 随 访 时 间 3~123 个 月, 中 位 随 访 时 间 39 个 月, 随 访 率 100% 患 者 生 存 满 1 3 和 5 年 分 别 为 136 83 和 38 例 1.8 统 计 学 方 法 采 用 SPSS11.5 进 行 统 计 学 分 析, 组 间 分 类 资 料 比 较 采 用 χ 2 检 验, 生 存 曲 线 分 析 应 用 Kaplan Meier 法, 并 用 双 尾 的 Log rank 法 进 行 显 著 性 检 验 ; 生 存 时 间 分 析 采 用 Cox 比 例 风 险 模 型 ; 用 预 后 指 数 模 型 (prog nosticindex,pi) 评 估 生 存 预 后 检 验 水 准 α=0.05 2 结 果 2.1 放 疗 疗 效 158 例 均 按 照 计 划 完 成 治 疗, 全 组 患 者 治 疗 后 疗 效 评 价 为 CR81 例 (51.3%),PR73 例 (46.2%),NR 4 例 (2.5%), 有 效 率 为 97.5% 图 1 示, 全 组 患 者 1 3 和 5 年 总 生 存 率 (oversurvivalrate,os) 分 别 为 83.54% 52.53% 和 32.58%, 中 位 生 存 期 39.5 个 月 (95%CI 为 32.82~46.18);1 3 和 5 年 LR 率 分 别 为 15.08% 33.60% 和 38.14%;1 3 5 年 DM 率 分 别 为 10.64% 25.21% 和 36.06%;1 3 5 年 肿 瘤 特 异 性 生 存 率 (tumorspecificitysurvivalrate,tss) 分 别 为 76.64% 54.07% 和 44.51%, 中 位 生 存 期 45.0 个 月, 95%CI 为 26.38~63.62 2.2 预 后 影 响 因 素 分 析 结 果 单 因 素 分 析 结 果 如 表 1 示, 患 者 年 龄 治 疗 前 吞 咽 困 难 分 级 ECOG 分 级 周 边 组 织 器 官 受 侵 情 况 食 管 病 变 钡 餐 造 影 长 度 CT 显 示 食 管 病 变 最 大 直 径 放 疗 模 式 及 近 期 疗 效 为 其 预 后 影 响 因 素 Cox 多 因 素 分 析 结 果 表 2 示, 患 者 ECOG 分 级 近 期 疗 效 及 放 疗 模 式 为 其 独 立 预 后 影 响 因 素 将 每 个 影 响 因 素 赋 予 不 同 的 分 组 值 代 表 该 因 素 对 预 后 影 响 的 程 度, 影 响 最 小 者 分 组 值 为 1, 以 此 类 推 为 2 和 3, 用 Cox 回 归 模 型 中 的 偏 回 归 系 数 β 值 乘 以 每 个 因 素 分 组 值, 最 后 相 加 即 得 到 每 位 患 者 的 PI 值 图 2 示, 按 不 同 PI 值 进 行 分 组 (PI 值 2.5 组 37 例,>2.5 且 3.5 组 94 例,>3.5 组 27 例 ), 结 果 显 示,PI 值 较 小 组 生 存 率 明 显 高 于 PI 值 较 大 组, 差 异 有 统 计 学 意 义, χ 2 =49.19, 犘 <0.001 2.3 患 者 治 疗 失 败 模 式 158 例 患 者 治 疗 后 出 现 单 纯 LR40 例 (25.3%), 其 中 野 内 食 管 原 位 复 发 24 例 野 外 食 管 复 发 5 例 区 域 性 淋 巴 结 转 移 8 例 食 管 原 位 复 发 伴 区 域 性 淋 巴 结 转 移 3 例 ; 单 纯 DM 31 例 (19.6%), 其 中 脏 器 转 移 26 例 区 域 外 淋 巴 结 转 移 5 例 ; 复 发 伴 远 处 转 移 14 例 (8.9%) 患 者 出 现 复 发 时 间 为 3~110 个 月, 平 均 复

1300 曹 彦 坤, 等 食 管 鳞 癌 单 纯 放 化 疗 预 后 及 相 关 因 素 分 析 发 时 间 为 22.5 个 月,1 3 和 5 年 累 积 复 发 24 53 和 60 例 ; 出 现 远 处 转 移 时 间 为 5~63.7 个 月, 平 均 远 处 转 移 时 间 为 26.1 个 月,1 3 和 5 年 累 计 远 转 17 40 和 57 例 至 随 访 结 束 有 4 例 患 者 因 复 发 接 受 2 次 治 疗 在 48 例 接 受 ENI 的 患 者 中, 单 纯 LR9 例 (18.8%), 单 纯 DM 6 例 (12.5%), 复 发 伴 远 处 转 移 2 例 (4.2%); 与 101 例 行 IFI 患 者 的 31 例 (30.7%) 相 比 ( χ 2 =2.363, 犘 =0.124) 25 例 (24.8%) 相 比 ( χ 2 = 2.275, 犘 =0.132) 和 12 例 (11.9%) 相 比 ( χ 2 =2.956, 犘 =0.085) 差 异 均 无 统 计 学 意 义 2.4 毒 副 作 用 全 组 患 者 出 现 2 级 急 性 放 射 性 食 管 炎 (acutera diationesophagitis,are)51 例 (32.3%), 其 中 2 级 41 例 (25.9%),3 级 10 例 (6.3%); 出 现 2 级 急 性 放 射 性 肺 炎 (acuteradiation pulmonitis,arp)15 例 (9.5%), 其 中 2 级 13 例 (8.2%),3 级 2 例 (1.3%) 后 期 毒 副 作 用 中 出 现 2 级 食 管 损 伤 17 例 (10.8%), 其 中 2 级 12 例 (7.6%),3 级 1 例 (0.6%),4 级 4 例 (2.5%); 出 现 2 级 肺 损 伤 23 例 (14.6%), 其 中 2 级 15 例 (9.5%),3 级 5 例 (3.2%)4 级 3 例 (1.9%); 有 7 例 (4.4%) 患 者 出 现 与 心 脏 相 关 的 死 亡, 其 中 2 例 为 猝 死 3 讨 论 临 床 就 诊 时 部 分 患 者 因 病 情 较 晚 而 不 能 接 受 手 术 治 疗, 在 能 行 手 术 治 疗 的 患 者 中, 部 分 患 者 因 对 手 术 的 恐 惧 感 合 并 其 他 影 响 手 术 治 疗 的 疾 病 或 年 龄 较 大 等 原 因 而 不 愿 意 接 受 手 术 治 疗, 对 于 这 部 分 患 者, 放 化 疗 [2] 为 其 首 选 治 疗 方 式 沈 文 斌 等 对 93 例 临 床 分 期 为 T 1 2N 0 1M 0 的 食 管 癌 患 者 放 疗 情 况 进 行 了 报 道, 其 1 3 和 5 年 总 生 存 率 分 别 为 83.9% 50.3% 和 29.1%, 中 [3] 位 生 存 期 37.0 个 月 ; 李 晓 宁 等 对 233 例 接 受 放 射 治 疗 且 临 床 无 转 移 的 食 管 癌 患 者 进 行 了 分 析, 结 果 显 示, 患 者 1 3 和 5 年 局 部 控 制 率 分 别 为 75.3% 53.3% 和 51.7%,1 3,5 年 生 存 率 分 别 为 75.8% 41.4% 和 [4] 32.7%; 陈 东 福 等 比 较 了 常 规 分 割 放 射 治 疗 与 手 术 治 疗 的 疗 效, 对 180 例 能 手 术 但 因 各 种 原 因 未 手 术 的 食 管 癌 患 者, 行 常 规 分 割 放 射 治 疗, 其 1 3 和 5 年 生 存 率 分 别 为 64.4% 34.4% 和 23.3%, 胸 上 段 食 管 癌 患 者 放 疗 效 果 好, 其 上 中 和 下 段 的 5 年 生 存 率 分 别 为 44.4% 20.8% 和 14.3% 以 上 结 果 均 与 本 研 究 结 果 [5] 相 似 本 组 患 者 的 生 存 率 相 对 于 祝 淑 钗 等 的 食 管 癌 手 术 治 疗 患 者 偏 低, 其 原 因 可 能 是 患 者 年 龄 偏 大, 其 中 70 岁 患 者 70 例 (44.3%), 75 岁 患 者 33 例 (20.9%) 本 研 究 单 因 素 分 析 结 果 同 样 显 示, 年 龄 为 影 响 患 者 的 预 后 因 素 注 :A. 总 生 存 率 ;B. 局 部 区 域 复 发 率 ;C. 远 处 转 移 率 ;D. 肿 瘤 特 异 生 存 率 图 1 158 例 无 转 移 食 管 鳞 癌 患 者 总 生 存 率 局 部 区 域 复 发 率 和 远 处 转 移 率 及 肿 瘤 特 异 生 存 率

中 华 肿 瘤 防 治 杂 志 2015 年 8 月 第 22 卷 第 16 期 CHINJCANCERPREV TREAT,August2015,Vol.22 No.16 1301 表 2 158 例 食 管 癌 患 者 多 因 素 分 析 结 果 变 量 分 组 模 式 分 组 值 回 归 系 数 标 准 误 Wald 值 犘 值 HR 95%CI ECOG 评 分 1 级 /2 级 /3 级 1/2/3 0.604 0.162 13.945 <0.001 1.829 1.332~2.511 近 期 疗 效 CR/PR/NR 1/2/3 0.767 0.174 19.360 <0.001 2.153 1.530~3.030 放 疗 模 式 ENI/IFI 1/2 0.730 0.232 9.866 0.002 2.075 1.316~3.273 注 :CR 为 完 全 缓 解 ;PR 为 部 分 缓 解 ;NR 为 无 缓 解 ;ENI 为 淋 巴 结 照 射 ;IFI 为 累 及 野 照 射 图 2 158 例 食 管 癌 患 者 不 同 预 后 指 数 对 生 存 率 的 影 响 放 射 治 疗 联 合 或 不 联 合 化 疗 为 非 手 术 治 疗 食 管 癌 患 者 的 主 要 治 疗 模 式, 虽 然 随 着 放 疗 技 术 的 快 速 发 展 及 化 疗 药 物 的 不 断 更 新, 此 部 分 患 者 的 生 存 率 有 了 较 大 提 高, 然 而 区 域 性 复 发 及 远 处 转 移 仍 为 其 主 要 失 败 [6 8] 原 因 提 高 患 者 的 局 部 控 制 率 尤 其 是 降 低 区 域 淋 巴 结 转 移 率 一 直 是 临 床 放 疗 科 医 师 研 究 的 重 点, 其 中 关 于 临 床 靶 区 的 勾 画 范 围 应 不 应 该 行 ENI 等 成 为 食 管 癌 放 疗 的 研 究 热 点, 但 到 目 前 为 止 仍 无 较 为 满 意 的 结 论 有 的 报 道 认 为,ENI 对 食 管 癌 患 者 有 益,On [9] ozawa 等 对 不 同 期 别 的 共 102 例 食 管 癌 患 者 进 行 了 ENI 的 研 究, 其 结 果 表 明,60 例 患 者 达 到 了 完 全 缓 解, 10 例 患 者 局 部 复 发,9 例 患 者 出 现 远 处 转 移, 接 受 了 ENI 的 患 者 中 仅 有 1 例 患 者 出 现 复 发 Hideomi [10] 等 对 126 例 食 管 癌 患 者 进 行 了 研 究, 其 结 果 同 样 表 明,ENI 可 以 有 效 地 预 防 区 域 淋 巴 结 复 发 的 发 生 祝 [11] [12] 淑 钗 等 和 董 辉 等 的 研 究 同 样 认 为, 食 管 癌 根 治 性 放 疗 患 者 能 从 ENI 中 获 益, 对 于 早 期 食 管 癌 尤 其 如 此 但 有 的 报 道 认 为,IFI 在 减 少 急 性 毒 副 作 用 的 同 [13] 时, 并 不 增 加 患 者 的 淋 巴 结 失 败 率 例 如 Ma 等 对 102 例 颈 段 及 胸 上 段 食 管 癌 患 者 进 行 研 究 后 认 为, 食 管 癌 患 者 接 受 IFI 后 淋 巴 结 转 移 率 并 未 增 加 ;Zhao [14] 等 应 用 后 程 加 速 分 割 放 疗 对 53 例 食 管 癌 患 者 进 行 了 研 究, 同 样 认 为 ENI 并 未 对 患 者 区 域 内 淋 巴 结 转 移 [15] 复 发 率 有 显 著 影 响 ; 同 样 臧 茹 琨 等 研 究 认 为, 与 ENI 相 比, 胸 中 段 食 管 癌 IF 可 减 少 治 疗 毒 副 作 用, 而 不 降 低 肿 瘤 局 部 控 制 率 及 生 存 率 本 研 究 对 158 例 无 转 移 且 病 变 长 度 5cm 的 ESCC 患 者 的 放 化 疗 结 果 进 行 了 回 顾 性 分 析, 并 对 其 中 48 例 接 受 ENI 的 患 者 进 行 了 分 析, 结 果 显 示, 即 使 未 接 受 手 术 治 疗, 该 部 分 患 者 也 有 较 好 的 治 疗 效 果 同 时 本 研 究 结 果 显 示, 接 受 ENI 的 患 者 生 存 情 况 好 于 IFI 患 者, 且 ENI 为 患 者 独 立 预 后 影 响 因 素 本 研 究 认 为, 对 于 钡 餐 造 影 长 度 5cm 且 无 转 移 的 ESCC 患 者,ENI 的 实 施 能 在 提 高 患 者 局 部 控 制 率 的 同 时 使 患 者 的 生 存 获 益 食 管 癌 放 化 疗 的 影 响 因 素 众 多 且 各 家 报 道 也 不 尽 统 一 本 研 究 结 果 显 示, 除 放 疗 方 式 影 响 患 者 预 后 外, 患 者 近 期 疗 效 及 ECOG 分 级 也 同 样 为 其 独 立 预 后 影 响 因 素 食 管 癌 治 疗 后 有 无 肿 瘤 残 留 为 预 后 评 价 的 重 [16 17] 要 指 征 研 究 报 道 认 为, 治 疗 后 达 到 CR 的 患 者 与 PR 及 NR 患 者 相 比, 有 25% ~30% 的 CR 患 者 其 [18 20] [17] 5 年 生 存 率 得 到 了 提 高 Meguid 等 对 267 例 接 受 术 前 新 辅 助 治 疗 的 患 者 进 行 分 析, 结 果 表 明,CR 组 患 者 的 局 部 复 发 和 远 处 转 移 的 发 生 时 间 也 显 著 晚 于 [20] PR 及 NR 组 患 者 Fakhrian 等 对 163 例 临 床 分 期 为 T 1 4N 0 1M 0 接 受 放 ( 化 ) 疗 食 管 鳞 状 细 胞 癌 患 者 进 行 了 分 析, 其 结 果 显 示, 患 者 ECOG 分 级 为 其 独 立 预 后 影 响 因 素 以 上 报 道 均 与 本 研 究 结 果 相 似 本 研 究 结 果 显 示, 区 域 性 复 发 及 远 处 转 移 是 患 者 的 主 要 失 败 模 式, 区 域 性 复 发 主 要 发 生 在 治 疗 后 2 年 左 右, 这 与 以 往 报 道 食 管 癌 治 疗 后 失 败 多 数 发 生 在 治 [8,21] 疗 后 1~2 年 相 似 但 也 有 例 外, 本 研 究 中 有 3 例 患 者 治 疗 5 年 后 出 现 复 发, 且 其 中 1 例 患 者 在 疗 后 生 存 近 10 年 仍 出 现 复 发 远 处 转 移 相 对 于 LR 发 生 时 间 较 晚, 但 同 样 在 治 疗 后 2 年 内 发 生 率 较 高 本 研 究 中,ENI 患 者 出 现 LR 及 DM 发 生 率 均 低 于 IFI 患 者, 但 差 异 无 统 计 学 意 义, 这 可 能 与 患 者 区 域 性 复 发 主 要 发 生 在 照 射 野 内 或 是 区 域 性 淋 巴 结 转 移, 而 出 现 野 外 复 发 的 比 例 较 少 有 关 本 组 患 者 中 出 现 照 射 野 外 食 管 复 发 5 例, 仅 占 所 有 区 域 性 失 败 患 者 的 9.3%(5/54); 出 现 区 域 外 淋 巴 结 转 移 5 例, 占 所 有 远 处 转 移 患 者 的 11.1%(5/45) 综 上 所 述, 对 于 钡 餐 造 影 病 变 长 度 5.0cm 且 无 转 移 的 ESCC 患 者, 放 化 疗 有 较 好 疗 效,ENI 较 好 ECOG 分 级 及 较 好 近 期 疗 效 为 此 部 分 患 者 的 独 立 预 后 影 响 因 素 ; 区 域 性 复 发 及 远 处 转 移 是 患 者 的 主 要 失 败

1302 曹 彦 坤, 等 食 管 鳞 癌 单 纯 放 化 疗 预 后 及 相 关 因 素 分 析 模 式, 且 多 数 患 者 发 生 在 治 疗 后 2 年 左 右, 建 议 期 间 加 强 随 访 及 后 续 治 疗 参 考 文 献 [1] 万 钧, 肖 爱 勤, 高 淑 珍, 等. 食 管 癌 放 疗 后 近 期 疗 效 评 价 标 准 附 1 000 例 分 析 [J]. 中 国 放 射 肿 瘤 学,1989,3(3):205 207. [2] 沈 文 斌, 祝 淑 钗, 李 娟, 等.93 例 可 手 术 切 除 食 管 癌 三 维 适 形 放 疗 长 期 生 存 分 析 [J]. 中 华 放 射 治 疗 学 杂 志,2011,20(1):32 35. [3] 李 晓 宁, 王 澜, 韩 春, 等. 食 管 癌 CT 图 像 GTV 与 三 维 放 疗 预 后 关 系 分 析 [J]. 中 华 放 射 肿 瘤 学 杂 志,2014,23(1):23 26. [4] 陈 东 福, 杨 宗 贻, 谷 铣 之, 等.180 例 可 手 术 食 管 癌 单 纯 放 疗 的 疗 效 分 析 [J]. 中 华 肿 瘤 杂 志,1996,18(3):195 198. [5] 祝 淑 钗, 宋 长 亮, 沈 文 斌, 等. 食 管 癌 根 治 性 切 除 术 后 患 者 预 后 的 影 响 因 素 分 析 [J]. 中 华 肿 瘤 杂 志,2012,34(4):281 286. [6] 邱 嵘, 王 军, 王 玉 祥, 等. 三 维 适 形 与 调 强 放 疗 治 疗 食 管 癌 的 临 床 对 照 研 究 [J]. 中 华 肿 瘤 防 治 杂 志,2012,19(1):68 71. [7] 韩 晶, 王 澜, 韩 春, 等. 食 管 癌 同 期 放 化 疗 的 临 床 观 察 [J]. 中 华 肿 瘤 防 治 杂 志,2011,18(23):1859 1863. [8] 沈 文 斌, 祝 淑 钗, 高 红 梅, 等. 可 手 术 切 除 食 管 癌 单 纯 三 维 适 形 放 疗 失 败 原 因 分 析 [J]. 中 华 放 射 肿 瘤 学 杂 志,2013,22(3):205 208. [9] OnozawaM,NiheiK,IshikuraS,etal.Electivenodalirradia tion (ENI)indefinitivechemoradiotherapy(CRT)forsquamous celcarcinomaofthethoracicesophagus[j].radiotheroncol, 2009,92(2):266 269. [10] HideomiY,KaeO,Reiko W,etal.Detailsofrecurrencesites afterelectivenodalirradiation (ENI)using3D conformalradio therapy(3d CRT)combinedwithchemotherapyforthoracice sophagealsquamouscelcarcinoma Aretrospectiveanalysis[J]. RadiotherOncol,2011,98(2):255 260. [11] 祝 淑 钗, 许 金 蕊, 刘 志 坤, 等. 三 维 技 术 放 疗 食 管 癌 不 同 临 床 靶 区 malradiotherapyforcervicalandupper thoracicesophagealcancer [J].Onkologie,2011,34(11):599 604. [14] ZhaoKL,MaJB,LiuG,etal.Three dimensionalconformalra diationtherapyforesophagealsquamouscelcarcinoma:iselec tivenodalirradiationnecessary?[j].intj RadiatOncolBiol Phys,2010,76(2):446 451. [15] 臧 茹 琨, 马 金 波, 宋 轶 鹏, 等. 中 胸 段 食 管 癌 累 及 野 与 淋 巴 结 选 择 性 照 射 对 比 研 究 [J]. 中 华 肿 瘤 防 治 杂 志,2013,20(24):1917 1920. [16] ChenG,WangZ,LiuXY,etal.Recurrencepaternofsqua mouscelcarcinomainthemiddlethoracicesophagusaftermodi fiedivor Lewisesophagectomy[J].WorldJSurg,2007,31(5): 1107 1114. [17] MeguidRA,HookerCM,TaylorJT,etal.Recurrenceafter neoadjuvantchemoradiationandsurgeryforesophagealcancer: doesthepaternofrecurrencediferforpatientswithcomplete responseandthosewithpartialornoresponse? [J].JThorac CardiovascSurg,2009,138(6):1309 1317. [18] ReynoldsJV,MuldoonC,HolywoodD,etal.Long termout comesfolowingneoadjuvantchemoradiotherapyforesophageal cancer[j].annsurg,2007,245(5):707 716. [19] RohatgiP,SwisherSG,CorreaAM,etal.Characterizationof pathologiccompleteresponseafterpreoperativechemoradiother apyincarcinomaoftheesophagusandoutcomeafterpathologic completeresponse[j].cancer,2005,104(11):2365 2372. [20] FakhrianK,HeilmannJ,SchusterT,etal.Primaryradiothera py withorwithoutchemotherapyinnon metastaticesophageal squamouscelcarcinoma:aretrospectivestudy[j].disesopha gus,2012,25(3):256 262. [21] ZhouZG,GaoXS,QiaoXY,etal.Literatureanalysisofradio therapyforesophageal[j].chinjcan,2010,29(10):873 881. 的 初 步 研 究 [J]. 中 华 放 射 肿 瘤 学 杂 志,2014,23(2):127 130. [12] 董 辉, 祝 淑 钗, 苏 景 伟, 等. 食 管 癌 根 治 性 放 疗 中 ENI 与 IFI 失 败 模 式 研 究 [J]. 中 华 放 射 肿 瘤 学 杂 志,2014,23(6):479 483. [13] MaJB,SongYP,YuJM,etal.Feasibilityofinvolved fieldconfor 收 稿 日 期 :2015-06-06 修 回 日 期 :2015-07-10 ( 编 辑 : 史 本 玲 ) 殨 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 殨 数 量 中 华 肿 瘤 防 治 杂 志 编 排 规 范 关 键 词 关 键 词 是 便 于 编 制 文 献 索 引 检 索 和 阅 读 而 能 反 映 文 章 主 题 概 念 的 词 或 词 组, 每 篇 论 文 选 取 3~6 个 关 键 词, 多 个 关 键 词 之 间 分 别 以 ; 隔 开 来 源 关 键 词 尽 量 从 美 国 NLM 的 MeSH 数 据 库 (htp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fc gi?db=mesh) 中 选 取, 其 中 文 译 名 可 参 照 中 国 医 学 科 学 院 信 息 研 究 所 编 译 的 医 学 主 题 词 注 释 字 顺 表 未 被 词 表 收 录 的 新 出 现 的 专 业 术 语 ( 自 由 词 ) 可 直 接 作 为 关 键 词 使 用 中 医 药 关 键 词 应 从 中 国 中 医 科 学 院 中 医 药 信 息 研 究 所 编 写 的 中 医 药 主 题 词 表 中 选 取 殨 殨

中 华 肿 瘤 防 治 杂 志 2015 年 8 月 第 22 卷 第 16 期 CHINJCANCERPREV TREAT,August2015,Vol.22 No.16 1303 宫 颈 癌 患 者 预 后 预 测 列 线 图 的 建 立 临 床 应 用 研 究 / 论 著 欧 燕 兰 1 张 琳 2 张 秀 1 黄 千 峰 1 王 苑 1 罗 喜 平 1 1. 广 州 医 科 大 学 附 属 广 东 省 妇 幼 保 健 医 院 体 检 科 广 东 省 妇 产 医 院, 广 东 广 州 510010 2. 中 山 大 学 肿 瘤 防 治 中 心 检 验 科 华 南 肿 瘤 学 国 家 重 点 实 验 室, 广 东 广 州 510060 摘 要 目 的 探 讨 宫 颈 癌 患 者 生 存 时 间 的 影 响 因 素, 构 建 宫 颈 癌 患 者 生 存 时 间 的 预 测 列 线 图 方 法 回 顾 性 分 析 2002 01 01-2006 12 30 广 东 省 妇 幼 保 健 院 病 理 确 诊 为 ⅠA~ⅡB 期 的 307 例 宫 颈 癌 患 者 的 临 床 资 料, 分 析 年 龄 FIGO 分 期 和 病 理 类 型 等 因 素 对 宫 颈 癌 患 者 预 后 的 影 响, 通 过 Cox 模 型 分 析 影 响 患 者 肿 瘤 复 发 的 影 响 因 素 并 建 立 宫 颈 癌 患 者 预 后 预 测 列 线 图 模 型 结 果 患 者 平 均 年 龄 43.6 岁 鳞 癌 289 例, 腺 癌 13 例, 腺 鳞 癌 5 例 出 现 淋 巴 结 转 移 93 例, 局 部 肿 瘤 浸 润 214 例 单 纯 手 术 治 疗 患 者 172 例, 化 疗 135 例 将 单 因 素 有 显 著 性 相 关 的 5 个 因 素 纳 入 多 因 素 Cox 风 险 比 例 模 型 分 析 发 现, 年 龄 (HR=1.879,95%CI 为 1.069~3.301, 犘 =0.028) FIGO 分 期 (HR=2.549,95%CI 为 1.524~ 4.830, 犘 =0.005) 病 理 分 型 (HR=2.945,95%CI 为 1.445~6.001, 犘 =0.019) 淋 巴 结 转 移 (HR=1.912,95%CI 为 1.103~3.314, 犘 =0.021) 以 及 化 疗 (HR=2.940,95%CI 为 1.819~4.328, 犘 =0.006) 与 宫 颈 癌 患 者 生 存 时 间 显 著 相 关, 均 是 独 立 预 后 影 响 因 素, 建 立 用 于 预 测 宫 颈 癌 患 者 预 后 预 测 列 线 图 的 一 致 系 数 为 0.845 结 论 基 于 年 龄 FIGO 分 期 和 病 理 分 型 等 5 个 临 床 病 理 治 疗 资 料 构 建 预 测 宫 颈 癌 患 者 总 生 存 时 间 的 列 线 图 有 助 于 个 体 化 的 预 测 患 者 的 预 后, 有 利 于 针 对 性 地 治 疗 预 后 较 差 的 宫 颈 癌 患 者 关 键 词 列 线 图 ; 宫 颈 癌 ; 预 后 分 析 ; 回 顾 性 分 析 ;Cox 风 险 模 型 犖 狅 犿 狅 犵 狉 犪 犿 狆 狉 犲 犱 犻 犮 狋 犻 狅 狀 狅 犳 狅 狏 犲 狉 犪 犾 狊 狌 狉 狏 犻 狏 犪 犾 犳 狅 狉 犮 犲 狉 狏 犻 犮 犪 犾 犮 犪 狀 犮 犲 狉 犗 犝 犢 犪 狀 犾 犪 狀 1, 犣 犎 犃 犖 犌 犔 犻 狀 2, 犣 犎 犃 犖 犌 犡 犻 狌 1, 犎 犝 犃 犖 犌 犙 犻 犪 狀 犳 犲 狀 1 犵, 犠 犃 犖 犌 犢 狌 犪 狀 1 1, 犔 犝 犗 犡 犻 狆 犻 狀 犵 中 华 肿 瘤 防 治 杂 志,2015,22(16):1303-1307 1. 犕 犲 犱 犻 犮 犪 犾 犇 犲 狆 犪 狉 狋 犿 犲 狀 狋 狅 犳 犌 狌 犪 狀 犵 犱 狅 狀 犵 犘 狉 狅 狏 犻 狀 犮 犻 犪 犾 犕 犪 狋 犲 狉 狀 犪 犾 犪 狀 犱 犆 犺 犻 犾 犱 犎 犲 犪 犾 狋 犺 犎 狅 狊 狆 犻 狋 犪 犾 犃 犳 犻 犾 犪 狋 犲 犱 狋 狅 犌 狌 犪 狀 犵 狕 犺 狅 狌 犕 犲 犱 犻 犮 犪 犾 犝 狀 犻 狏 犲 狉 狊 犻 狋 狔, 犌 狌 犪 狀 犵 犱 狅 狀 犵 犘 狉 狅 狏 犻 狀 犮 犲 犕 犪 狋 犲 狉 狀 犻 狋 狔 犎 狅 狊 狆 犻 狋 犪 犾, 犌 狌 犪 狀 犵 狕 犺 狅 狌 510010, 犘. 犚. 犆 犺 犻 狀 犪 2. 犆 犾 犻 狀 犻 犮 犪 犾 犔 犪 犫 狅 狉 犪 狋 狅 狉 狔, 犆 犪 狀 犮 犲 狉 犘 狉 犲 狏 犲 狀 狋 犻 狅 狀 犪 狀 犱 犆 狅 狀 狋 狉 狅 犾 犆 犲 狀 狋 犲 狉 狅 犳 犛 狌 狀 犢 犪 狋 犛 犲 狀 犝 狀 犻 狏 犲 狉 狊 犻 狋 狔, 犛 狋 犪 狋 犲 犓 犲 狔 犔 犪 犫 狅 狉 犪 狋 狅 狉 狔 狅 犳 犗 狀 犮 狅 犾 狅 犵 狔, 犌 狌 犪 狀 犵 狕 犺 狅 狌 510060, 犘. 犚. 犆 犺 犻 狀 犪 [ 犃 犅 犛 犜 犚 犃 犆 犜 ] 犗 犅 犑 犈 犆 犜 犐 犞 犈 Toinvestigatethefactorsafectingtheoveralsurvivaltimeofpatientswithcervicalcancer andbuildpredictivenomogramofoveralsurvivalforcervicalcancer. 犕 犈 犜 犎 犗 犇 犛 AretrospectiveanalysisfromJanuary 2002toDecember2006inGuangdongProvincewasdonewhichincluded307pathologicaldiagnosedcervicalcancerpa tientsasresearchsubjects.theclinicaldatawerecolected,factorsincludingage,figostage,andsoonwereanalyzed withcoxsurvivalmodeltopredictoveralsurvivalofcervicalcancerpatientsandestablishprognosticnomogram model. 犚 犈 犛 犝 犔 犜 犛 Theaverageageofpatientswas43.6years,289of307patientswereSquamouscelcarcinoma,13patients wereadenocarcinoma,5patientsweresquamouscelcarcinoma.furthermore93patientshadlymphnodemetastasis.to taly172patientshadsimplesurgicaltreatmentand135patientshadsurgicalwithchemotherapytreatment.univariatea nalysisofoveralsurvivaltimeofpatientswithcervicalcancerand multivariateanalysisshowedthatage (HR=1.879, 95%CI:1.069-3.301, 犘 =0.028),FIGOstage (HR=2.549,95%CI:1.524-4.830, 犘 =0.005),pathologicaltype (HR=2.945,95%CI:1.445-6.001, 犘 =0.019),lymphnodemetastasis (HR=1.912,95%CI:1.103-3.314, 犘 = 0.021)andconcurrentchemotherapy(HR=2.940,95%CI:1.819-4.328, 犘 =0.006)weresignificantlycorrelatedwith survivaltimeofpatientswithcervicalcancer,andwereindependentprognosticfactors.thec indexofnomogramforpre dictingprognosisinpatients withcervicalcancerwas0.845. 犆 犗 犖 犆 犔 犝 犛 犐 犗 犖 A nomogram basedontheage,figo stage,pathologicaltype,lymphnodemetastasisandconcurrentchemotherapytopredictoveralsurvivalinpatientswith cervicalcancerisindividualizedbenefittothepatientswithpredictedpoorprognosis. 第 一 作 者 简 介 欧 燕 兰, 女, 湖 南 郴 州 人, 主 治 医 师, 主 要 从 事 妇 科 肿 瘤 临 床 的 研 究 工 作 Tel:86-20-39151517 E mail:792395101@qq.com. 通 讯 作 者 简 介 罗 喜 平, 男, 江 西 九 江 人, 博 士, 主 任 医 师, 主 要 从 事 妇 科 肿 瘤 的 研 究 工 作 Tel:86-20-39158751 E mail:louxiping071@yahoo.com

1304 欧 燕 兰, 等 宫 颈 癌 患 者 预 后 预 测 列 线 图 的 建 立 [ 犓 犈 犢 犠 犗 犚 犇 犛 ] nomogram;cervicalneoplasms;prognosticanalysis;retrospectivestudies;coxsurvivalmodel 犆 犺 犻 狀 犑 犆 犪 狀 犮 犲 狉 犘 狉 犲 狏 犜 狉 犲 犪 狋,2015,22(16):1303-1307 中 图 分 类 号 R739.6 文 献 标 识 码 A 文 章 编 号 1673-5269(2015)16-1303-05 宫 颈 癌 是 位 列 第 2 位 威 胁 女 性 健 康 的 癌 症, 仅 次 于 乳 腺 癌 全 球 癌 症 统 计 数 据 显 示, 每 年 有 近 50 万 新 发 病 例, 发 病 率 为 16.2/10 万 人, 约 27 万 人 死 亡, 死 亡 [1] 率 为 9/10 万 ; 中 国 宫 颈 癌 的 发 病 率 为 6.8/10 万, 死 亡 率 为 3.8/10 万, 高 于 全 球 平 均 水 平 宫 颈 癌 5 年 总 生 存 率 为 54% ~90% [2] 早 期 浸 润 癌 以 手 术 治 疗 为 主, 其 中 广 泛 子 宫 切 除 + 盆 腔 淋 巴 结 清 除 术 是 目 前 临 床 上 常 用 的 手 术 方 案, 部 分 患 者 会 采 用 化 疗 辅 助 治 [3 6] 疗 现 在 的 宫 颈 癌 患 者 预 后 预 测 基 本 根 据 肿 瘤 的 [7 8] 分 期,Ⅱ 期 宫 颈 癌 患 者 的 5 年 生 存 率 为 65% ~ 69%,Ⅲ 期 宫 颈 癌 患 者 的 生 存 率 为 43% 简 单 的 分 期 并 不 能 综 合 全 面 的 预 测 患 者 预 后 情 况, 对 于 影 响 宫 颈 [9 11] 癌 患 者 预 后 的 因 素 目 前 尚 无 统 一 定 论, 综 合 分 析 影 响 宫 颈 癌 患 者 预 后 的 临 床 病 理 资 料 对 于 预 测 判 断 有 重 要 的 作 用 本 研 究 回 顾 性 分 析 307 例 宫 颈 癌 患 者 的 临 床 病 理 资 料, 探 索 构 建 宫 颈 癌 患 者 个 体 化 预 后 预 测 列 线 图 1 对 象 与 方 法 1.1 病 例 选 择 与 一 般 资 料 回 顾 性 分 析 2002 01 01-2006 12 30 广 东 省 妇 幼 保 健 院 307 例 宫 颈 癌 患 者 临 床 资 料, 均 经 病 理 组 织 学 确 诊 为 宫 颈 癌 所 有 病 例 均 经 HPV 检 测 TCT 检 查 阴 道 镜 检 测 和 术 后 病 理 检 测 并 结 合 患 者 临 床 表 现 及 个 体 资 料 综 合 诊 断 患 者 年 龄 18~73 岁, 平 均 年 龄 43.6 岁, 中 位 年 龄 43 岁 根 据 国 际 妇 产 科 联 盟 (FI GO)2000 年 修 订 分 期 标 准 对 宫 颈 癌 患 者 临 床 进 行 分 期,ⅠA~ⅠB 期 187 例,ⅡA 期 58 例,ⅡB 期 62 例 1.2 临 床 病 理 因 素 回 顾 性 分 析 相 关 临 床 资 料 如 1 所 示, 年 龄 FIGO 分 期 病 理 分 型 肿 瘤 直 径 ( 按 文 献 [12 13] 划 分 ) 淋 巴 结 转 移 以 及 化 疗 和 手 术 前 血 红 蛋 白 浓 度 等 因 素 1.3 随 访 307 例 患 者 采 用 电 话 和 病 例 资 料 查 询 等 方 式 随 访 至 2014 09 随 访 23.9~118.7 个 月,307 例 患 者 中 56 例 (18.2%) 患 者 死 亡, 中 位 随 访 时 间 55 个 月,5 年 累 积 总 生 存 率 为 80% 1.4 统 计 学 方 法 采 用 SPSS19.0 软 件 包 进 行 统 计 分 析 计 量 资 料 以 均 值 ± 标 准 差 或 中 位 数 ± 标 准 误 表 示, 生 存 影 响 因 素 分 析 采 用 Kaplan Meier 分 析 并 通 过 Log rank 检 验 影 响 因 素, 将 有 意 义 影 响 因 素 并 入 Cox 风 险 比 例 逐 步 回 归 模 型 进 行 进 一 步 的 分 析 采 用 R 统 计 软 件 以 Cox 回 归 模 型 制 作 预 测 列 线 图, 模 型 评 价 采 用 一 致 系 数 (C index) 表 示,C index 类 似 于 受 试 者 工 作 特 征 曲 线 下 面 积, 值 越 接 近 1 代 表 该 模 型 分 辨 度 越 好 检 验 水 准 α=0.05 2 结 果 2.1 临 床 病 理 影 响 因 素 Kaplan Meier 分 析 发 现,ⅠA~B 期 ( 犘 =0.072) 和 ⅡA~B 期 ( 犘 =0.338) 年 龄 与 预 后 均 无 相 关 性 表 1 所 示, 鳞 癌 患 者 289 例, 腺 癌 患 者 13 例, 腺 鳞 癌 患 者 5 例 肿 瘤 直 径 <3cm 的 宫 颈 癌 患 者 150 例,>3cm 的 157 例 血 红 蛋 白 <120 g/l 的 患 者 172 例, >120g/L 的 患 者 135 例 出 现 淋 巴 结 转 移 93 例, 局 部 肿 瘤 浸 润 214 例 单 纯 手 术 治 疗 172 例, 化 疗 135 例 表 1 307 例 宫 颈 癌 患 者 基 本 临 床 病 理 资 料 狀 (%) 临 床 病 理 参 数 年 龄 ( 岁 ) 数 目 及 比 例 18~73 平 均 年 龄 ( 岁 ) 43.6±8.2 FIGO 分 期 ( 期 ) ⅠA 24(7.8) ⅠB 163(53.1) ⅡA 58(18.9) ⅡB 62(20.2) 病 理 类 型 鳞 癌 289(94.1) 腺 癌 13(4.2) 腺 鳞 癌 5(1.6) 肿 瘤 直 径 (cm) <3 150(48.9) 3 157(51.1) 血 红 蛋 白 浓 度 (g/l) <120 172(56.0) 120 135(44.0) 淋 巴 结 转 移 化 疗 死 亡 无 214(69.7) 有 93(30.3) 无 172(56.0) 有 135(44.0) 无 251(81.8) 有 56(18.2) 2.2 宫 颈 癌 患 者 预 后 预 测 列 线 图 图 1 所 示, 年 龄 ( 犘 =0.011) FIGO 分 期 ( 犘 = 0.001) 病 理 分 型 ( 犘 =0.004) 淋 巴 结 转 移 ( 犘 =

中 华 肿 瘤 防 治 杂 志 2015 年 8 月 第 22 卷 第 16 期 CHINJCANCERPREV TREAT,August2015,Vol.22 No.16 1305 0.006) 和 化 疗 ( 犘 =0.017) 与 患 者 的 总 生 存 时 间 显 著 性 相 关 单 因 素 分 析 结 果 表 2 显 示, 年 龄 FIGO 分 期 病 理 分 型 淋 巴 结 转 移 及 化 疗 与 宫 颈 癌 患 者 总 生 存 时 间 显 著 相 关 将 有 显 著 性 相 关 的 因 素 纳 入 多 因 素 Cox 风 险 比 例 模 型 分 析 发 现, 年 龄 FIGO 分 期 病 理 类 型 淋 巴 结 转 移 及 化 疗 均 于 宫 颈 癌 患 者 预 后 显 著 性 相 关, 是 宫 颈 癌 患 者 总 生 存 时 间 的 独 立 预 后 影 响 因 素 注 :A. 年 龄 ;B.FIGO 分 析 ;C. 病 理 分 型 ;D. 淋 巴 结 转 移 ;E. 有 无 化 疗 图 1 307 例 宫 颈 癌 患 者 Kaplan Meier 生 存 分 析 图 2 所 示, 一 致 系 数 为 0.845, 采 用 Bootstrap 内 部 检 验 1000 次, 预 测 值 与 实 际 值 的 方 差 为 0.089, 说 明 该 模 型 有 良 好 的 拟 合 度 该 列 线 图 主 要 评 估 患 者 具 体 临 床 病 理 参 数 进 行 预 后 推 测, 例 如 患 者 43 岁,FIGO

1306 欧 燕 兰, 等 宫 颈 癌 患 者 预 后 预 测 列 线 图 的 建 立 分 期 为 ⅡB 期, 病 理 类 型 为 腺 癌, 有 淋 巴 结 转 移, 有 采 用 化 疗 辅 助 手 术 治 疗, 则 该 患 者 对 应 的 总 分 数 为 0+9 +7+5.2+0=21.2, 则 3 年 生 存 为 80%,5 年 生 存 率 为 60%,8 年 生 存 率 为 35% 表 2 宫 颈 癌 患 者 生 存 时 间 影 响 因 素 Cox 风 险 回 归 分 析 分 组 单 因 素 分 析 HR (95%CI) 犘 值 多 因 素 分 析 HR (95%CI) 犘 值 年 龄 ( 岁 ) <45 1 45 1.976(1.163~3.358) 0.012 1 1.879(1.069~3.301) 0.028 FIGO 分 期 ( 期 ) ⅠA~ⅠB 1 ⅡA~ⅡB 2.427(1.428~4.125) 0.001 1 2.549 (1.524~4.830) 0.005 病 理 类 型 鳞 癌 1 非 鳞 癌 2.519(1.301~4.877) 0.006 1 2.945(1.445~6.001) 0.019 肿 瘤 直 径 (cm) <3 1 3 1.023(0.453~1.847) 0.476 1 - - 血 红 蛋 白 浓 度 (g/l) <120 1 120 0.636(0.459~1.506) 0.218 - - - 淋 巴 结 转 移 无 1 有 2.075(1.210~3.557) 0.008 1 1.912(1.103~3.314) 0.021 化 疗 有 1 无 2.041(1.678~5.512) 0.001 1 2.940(1.819~4.328) 0.006 注 :- 为 未 涉 及 癌 患 者 的 预 后 有 影 响, 它 们 可 以 分 别 不 同 程 度 的 预 测 患 者 的 预 后, 但 不 够 直 观, 便 捷, 全 面 [14 20] 本 研 究 尝 试 建 立 一 个 基 于 多 个 患 者 临 床 病 理 因 素 个 体 化 的 患 者 预 后 列 线 图 预 测 模 型, 个 性 化 的 预 测 宫 颈 癌 患 者 的 预 后 情 况 预 后 预 测 列 线 图 能 够 提 供 影 响 因 素 的 具 体 分 值, 通 过 计 算 列 线 图 中 的 各 个 因 素 的 分 值 相 加 推 测 结 果, 更 加 数 字 化, 具 体 化 能 够 帮 助 预 测 预 后 差 的 患 者 提 前 获 得 更 好 的 治 疗 方 式, 为 制 定 具 体 的 临 床 决 策 提 供 重 要 的 参 考 依 据 列 线 图 作 为 肿 瘤 患 者 预 测 预 后 的 工 具 已 经 被 广 泛 应 用 在 各 种 肿 瘤 中 [21 24] 美 国 斯 隆 凯 特 琳 癌 症 中 心 的 肾 癌 患 者 预 后 预 测 列 线 图 模 型 被 广 泛 采 用, 该 模 型 利 用 血 清 中 的 乳 酸 脱 氢 酶 水 平 血 红 蛋 白 水 平 和 卡 氏 图 2 宫 颈 癌 患 者 总 生 存 时 间 列 线 图 评 分 等 5 个 影 响 因 素 有 效 地 分 割 开 不 同 群 体 的 患 者, 3 讨 论 对 于 肾 癌 患 者 预 后 的 预 测 有 重 要 作 用 国 外 及 台 湾 的 学 者 在 宫 颈 癌 方 面 也 做 了 相 关 研 究, 由 于 人 群 特 点 不 宫 颈 癌 患 者 的 预 后 情 况 差 异 较 大, 目 前 宫 颈 癌 FIGO 分 期 系 统 能 够 根 据 不 同 分 期 预 测 患 者 的 预 [8] 后 在 同 一 分 期 的 患 者 群 体 中, 则 无 法 推 测 患 者 预 后, 更 无 法 个 体 化 地 预 测 宫 颈 癌 患 者 预 后 影 响 宫 颈 癌 患 者 预 后 的 影 响 因 素 尚 不 清 楚 有 文 献 报 道, 年 龄 病 理 类 型 分 化 程 度 FIGO 分 期 肿 瘤 直 径 深 肌 层 浸 润 脉 管 内 瘤 栓 和 宫 旁 组 织 浸 润 等 对 宫 颈 [25 27] 同, 各 自 采 用 不 同 的 临 床 病 理 影 响 因 素 澳 大 利 亚 研 究 团 队 采 用 FIGO 分 期 肿 瘤 大 小 年 龄 病 理 类 型 淋 巴 结 转 移 以 及 癌 旁 受 累 构 建 列 线 图 ; 韩 国 学 者 采 用 肿 瘤 浸 润 深 度 病 理 类 型 淋 巴 结 转 移 个 数 以 及 癌 旁 受 累 4 个 因 素 构 建 预 测 无 疾 病 进 展 生 存 时 间 列 线 图 ; 中 国 台 湾 学 者 则 采 用 年 龄 分 期 鳞 状 细 胞 癌 抗 原 (SCC Ag) 肿 瘤 直 径 大 小 癌 旁 侵 犯 淋 巴 结 转 移 肾

中 华 肿 瘤 防 治 杂 志 2015 年 8 月 第 22 卷 第 16 期 CHINJCANCERPREV TREAT,August2015,Vol.22 No.16 1307 盂 积 水 和 远 处 转 移 来 构 建 晚 期 宫 颈 癌 预 后 预 测 列 线 图 模 型 本 研 究 通 过 Kaplan Meier 生 存 曲 线 分 析 和 Cox 生 存 风 险 比 例 模 型 分 析 年 龄 FIGO 分 期 病 理 类 型 肿 瘤 直 径 血 红 蛋 白 浓 度 和 淋 巴 转 移 等 可 能 影 响 中 国 人 群 的 临 床 病 理 因 素, 发 现 FIGO 分 期 和 病 理 分 型 等 5 个 临 床 病 理 因 素 是 影 响 患 者 预 后 的 主 要 因 素, 采 用 以 上 因 素 构 建 的 列 线 图 模 型 与 国 外 的 模 型 大 致 相 同 又 有 所 区 别, 更 适 用 于 中 国 群 体 中 早 期 的 宫 颈 癌 患 者 本 研 究 列 线 图 能 够 更 好 的 协 助 医 生 与 患 者 调 整 治 疗 策 略, 帮 助 预 测 预 后 更 差 的 患 者 提 前 改 变 治 疗 方 法 或 者 参 与 新 药 临 床 试 验 模 型 的 实 际 应 用 还 需 通 过 其 他 多 个 研 究 中 心 扩 大 样 本 量 的 验 证 以 及 前 瞻 性 的 预 测 研 究 验 证 参 考 文 献 [1] JemalA,BrayF,CenterMM,etal.Globalcancerstatistics[J]. CACancerJClin,2011,61(2):69 90. [2] Forouzanfar MH,Foreman KJ,DelossantosAM,etal.Breastand cervicalcancerin187countriesbetween1980and2010:asystematic analysis[j].lancet,2011,378(9801):1461 1484. 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1308 刘 秋 雨, 等 误 诊 为 滑 膜 肉 瘤 病 例 临 床 及 病 理 特 征 分 析 临 床 应 用 研 究 / 论 著 误 诊 为 滑 膜 肉 瘤 病 例 临 床 及 病 理 特 征 分 析 刘 秋 雨 阚 云 珍 张 梦 阳 李 真 邓 桃 贺 慧 王 莹 孔 令 非 河 南 省 人 民 医 院 病 理 科, 河 南 郑 州 450003 摘 要 目 的 探 讨 分 析 误 诊 滑 膜 肉 瘤 (synovialsarcoma,ss) 病 例 的 临 床 及 病 理 诊 断, 提 高 对 SS 的 认 识 和 诊 断 水 平 方 法 回 顾 性 分 析 2013 01 01-2014 08 31 河 南 省 人 民 医 院 诊 断 SS 病 例 21 例, 重 新 复 查 病 史 资 料 和 HE 切 片, 应 用 免 疫 组 织 化 学 和 荧 光 原 位 杂 交 的 检 测 方 法 对 病 例 进 行 补 充 和 完 善 结 果 21 例 患 者 中 男 12 例, 女 9 例, 其 中 混 淆 为 SS 12 例 (57.1%) 误 诊 病 例 镜 下 多 为 梭 形 细 胞, 但 形 态 上 均 与 典 型 SS 不 同, 免 疫 组 化 误 判 8 例, 未 结 合 临 床 病 史 6 例 误 诊 病 例 组 织 学 类 型 多 样, 其 中 纤 维 肉 瘤 2 例 尤 文 肉 瘤 (Ewing ssarcoma,ews)2 例 ; 其 他 类 型 各 1 例, 分 别 为 转 移 性 化 生 性 癌 转 移 性 肝 未 分 化 癌 低 分 化 鳞 状 细 胞 癌 硬 化 性 横 纹 肌 肉 瘤 (sclerosingrhabdomyosarcoma,srms) 骨 肉 瘤 恶 性 周 围 神 经 鞘 膜 瘤 非 特 指 性 梭 形 细 胞 肉 瘤 和 肉 瘤 样 间 皮 瘤 随 访 时 间 0.5~9.0 个 月, 平 均 随 访 时 间 4.4 个 月, 疾 病 进 展 13 例, 死 亡 3 例 结 论 SS 的 诊 断 和 鉴 别 诊 断, 以 镜 下 形 态 学 特 点 的 掌 握 尤 为 重 要, 并 合 理 采 用 免 疫 组 化 和 分 子 遗 传 学 方 式, 兼 顾 临 床 病 史 ; 而 文 献 检 索 和 学 术 会 议 有 助 于 了 解 最 新 组 织 学 类 型, 以 避 免 对 疑 似 滑 膜 肉 瘤 病 例 造 成 误 诊 关 键 词 软 组 织 肿 瘤 ; 肉 瘤 ; 滑 膜 肉 瘤 ; 诊 断 中 华 肿 瘤 防 治 杂 志,2015,22(16):1308-1312 犆 犾 犻 狀 犻 犮 狅 狆 犪 狋 犺 狅 犾 狅 犵 犻 犮 犪 犾 犳 犲 犪 狋 狌 狉 犲 狊 狅 犳 狊 狌 狊 狆 犲 犮 狋 犲 犱 狊 狔 狀 狅 狏 犻 犪 犾 狊 犪 狉 犮 狅 犿 犪 犔 犐 犝 犙 犻 狌 狔 狌, 犓 犃 犖 犢 狌 狀 狕 犺 犲 狀, 犣 犎 犃 犖 犌 犕 犲 狀 犵 狔 犪 狀 犵, 犔 犐 犣 犺 犲 狀, 犇 犈 犖 犌 犜 犪 狅, 犎 犈 犎 狌 犻, 犠 犃 犖 犌 犢 犻 狀 犵, 犓 犗 犖 犌 犔 犻 狀 犵 犳 犲 犻 犇 犲 狆 犪 狉 狋 犿 犲 狀 狋 狅 犳 犘 犪 狋 犺 狅 犾 狅 犵 狔, 犎 犲 狀 犪 狀 犘 狉 狅 狏 犻 狀 犮 犻 犪 犾 犘 犲 狅 狆 犾 犲 狊 犎 狅 狊 狆 犻 狋 犪 犾, 犣 犺 犲 狀 犵 狕 犺 狅 狌 450003, 犘. 犚. 犆 犺 犻 狀 犪 [ 犃 犅 犛 犜 犚 犃 犆 犜 ] 犗 犅 犑 犈 犆 犜 犐 犞 犈 Tostudythepathologydiagnosisofsuspectedcasesofsynovialsarcoma. 犕 犈 犜 犎 犗 犇 犛 The clinicaldataandhesectionsof21casesofsynovialsarcomawereanalyzedretrospectively,bymeansofassistedihcand FISH. 犚 犈 犛 犝 犔 犜 犛 Therewere12malesand9femalesinal.Twelveoutof21casesweresuspectedtosynovialsarcoma (57.1%).Mostcasespresentedspindleceltype,diferentwithclassicsynovialsarcoma.Therewere8caseswithmis judgetoihcresultand6caseswerenotcombinedwiththeclinicalhistoryofdiseases.thehistologicaltypeofsuspected casesincludedfibrosarcoma,ewing ssarcoma,metaplasticcarcinoma,hepatocelularnondiferentiatedcarcinoma,poor diferentiatedsquamous celcarcinoma,sarcomatoid mesothelioma,conventional malignant peripheralnerve sheath tumor,sclerosingrhabdomyosarcoma,nonspecialspindlecelsarcoma,andosteosarcoma.thefolow uptimewas0.5-9monthsandthemeantimewaswas4.4months.therewere13caseswithdiseaseprogressionand3casesdied. 犆 犗 犖 犆 犔 犝 犛 犐 犗 犖 犛 Forthediagnosisanddiferentialdiagnosisofsynovialsarcoma,thehistologicaltypeismoreimpormantfor pathologydoctors.ontheonehandweshouldapplythemethodofihcandfishcorrectlyandtheclinicalhistoryofdis easescombined,andliteraturesearchingandalkindsofconferenceareconducivetorealizenewhistologicaltype. [ 犓 犈 犢 犠 犗 犚 犇 犛 ] softtissuetumor;sarcoma;synovialsarcoma;diagnosis 犆 犺 犻 狀 犑 犆 犪 狀 犮 犲 狉 犘 狉 犲 狏 犜 狉 犲 犪 狋,2015,22(16):1308-1312 中 图 分 类 号 R730.262 文 献 标 识 码 A 文 章 编 号 1673-5269(2015)16-1308-05 滑 膜 肉 瘤 (synovialsarcoma,ss) 是 一 种 具 有 间 叶 和 上 皮 双 相 分 化 的 间 叶 源 性 软 组 织 肉 瘤 临 床 病 理 诊 断 工 作 中,SS 尤 其 是 单 相 纤 维 型 时, 常 常 难 与 其 他 第 一 作 者 简 介 刘 秋 雨, 女, 河 南 新 乡 人, 硕 士, 主 治 医 师, 主 要 从 事 肿 瘤 病 理 学 的 研 究 工 作 Tel:86-371-65897725 E mail:autumnrainsilk@163.com 通 讯 作 者 简 介 孔 令 非, 男, 河 南 郑 州 人, 博 士, 主 任 医 师, 教 授, 主 要 从 事 肿 瘤 病 理 学 的 研 究 工 作 Tel:86-371-65580511 E mail:lfkong9@163.com 软 组 织 恶 性 肿 瘤 鉴 别, 如 纤 维 肉 瘤 恶 性 周 围 神 经 鞘 膜 瘤 (conventional malignantperipheralnervesheath tumor,mnpst) 和 恶 性 孤 立 性 纤 维 性 肿 瘤 等 本 研 究 收 集 我 院 近 年 来 病 理 诊 断 疑 似 SS 病 例 并 进 行 回 顾 性 分 析, 探 讨 SS 诊 断 的 注 意 事 项, 分 析 误 诊 原 因, 提 高 临 床 及 病 理 医 师 对 SS 的 认 识 和 诊 断 水 平 1 对 象 与 方 法 1.1 病 例 选 择 及 一 般 资 料

中 华 肿 瘤 防 治 杂 志 2015 年 8 月 第 22 卷 第 16 期 CHINJCANCERPREV TREAT,August2015,Vol.22 No.16 1309 选 取 2013 01 01-2014 08 31 河 南 省 人 民 医 院 病 理 档 案 资 料 中, 诊 断 为 软 组 织 肉 瘤 的 病 例 195 例, 其 中 病 理 诊 断 为 SS 共 21 例 ( 包 括 确 定 性 和 不 确 定 性 诊 断 ), 相 应 的 临 床 资 料 和 手 术 记 录 均 从 住 院 病 历 中 获 得, 并 完 善 随 访 资 料 ( 表 1) 男 12 例, 女 9 例 ; 年 龄 17~77 岁, 平 均 年 龄 46 岁, 中 位 年 龄 50 岁 重 新 复 查 切 片 及 诊 断 结 果 发 现,SS 病 例 9 例, 误 诊 病 例 共 12 例, 比 例 为 57.1%(12/21) 误 诊 病 例 正 确 的 组 织 学 诊 断 包 括 纤 维 肉 瘤 恶 性 肉 瘤 样 间 皮 瘤 硬 化 性 横 纹 肌 肉 瘤 (sclerosingrhabdomyosarcoma,srms) 尤 文 肉 瘤 (Ewing ssarcoma,ews) 和 化 生 性 癌 等 部 分 病 例 临 床 病 史 对 诊 断 有 参 考 价 值, 如 乳 腺 癌 肝 癌 神 经 纤 维 瘤 病 Ⅰ 型 (neurofibromatosis,type Ⅰ,NFⅠ 型 ) 和 纤 维 瘤 切 除 病 史 等 该 例 NFI 型 患 者 影 像 学 CT 示, 左 侧 胸 腔 盆 腔 臀 部 等 巨 大 肿 块, 伴 骨 质 破 坏 ( 图 1); 颜 面 躯 干 密 布 大 小 不 一 咖 啡 斑 随 访 时 间 0.5~9.0 个 月, 平 均 随 访 4.4 个 月, 其 中 疾 病 进 展 13 例, 死 亡 3 例 表 1 12 例 误 诊 为 滑 膜 肉 瘤 病 例 分 析 病 例 组 织 学 诊 断 性 别 年 龄 ( 岁 ) 部 位 最 大 径 (cm) 误 诊 原 因 分 析 形 态 学 不 足 IHC 判 读 有 误 忽 略 临 床 病 史 随 访 时 间 ( 月 ) 疾 病 进 展 治 疗 3 MNPST 女 26 胸 腔 10 梭 形 S 100 灶 + CD56+ NF Ⅰ 型 5 皮 表 体 腔 多 发 放 化 疗 4 SRMS 男 17 颌 面 深 部 4 巢 状, 间 质 硬 化 Desmin 灶 + - 9 肺 转 移 放 疗 5 梭 形 细 胞 肉 瘤, 非 特 指 男 75 肺 5 梭 形 6 纤 维 肉 瘤 男 43 颌 面 7 梭 形 1 化 生 性 癌 转 移 女 41 髂 骨 16 上 皮 样 / 胖 梭 形 panck+ 乳 腺 癌 2 肺 转 移 - Desmin- 2 肉 瘤 样 间 皮 瘤 女 63 腹 膜 后 14 梭 形 Calretinin+ 腹 膜 腹 壁 多 发 4 死 亡 - panck- EMA- panck- EMA- - 0.5 死 亡 ( 肺 栓 塞 ) - - 2 无 进 展 放 化 疗 7 EWS 男 42 肺 3 圆 形 CD56+ CD99 膜 - 1 骨 转 移 - + 8 EWS 男 47 骶 骨 10 圆 形 CD99 膜 + - 6 死 亡 - 9 纤 维 肉 瘤 男 39 颈 枕 部 20 梭 形 - 10 低 分 化 鳞 状 细 胞 癌 女 77 肝 5 圆 形 / 上 皮 样 / 坏 死 11 肝 未 分 化 癌 转 移 男 57 椎 管 2.5 圆 形 / 梭 形 - - 11 年 前 颈 纤 维 瘤 大 网 膜 腹 腔 淋 巴 结 转 移 肝 癌 病 史, 肺 转 移 9 局 部 复 发 化 疗 3 无 进 展 射 频 消 融 4 肺 转 移 放 化 疗 12 骨 肉 瘤 男 62 蝶 窦 1.5 骨 样 基 质 - - 7 无 进 展 放 化 疗 注 :IHC. 免 疫 组 织 化 学 ;MNPST. 恶 性 周 围 神 经 鞘 膜 肿 瘤 ;SRMS. 硬 化 性 横 纹 肌 肉 瘤 ;EWS. 尤 文 肉 瘤 1.2 主 要 试 剂 主 要 抗 体 :CD34(1 150) S 100(1 300) SMA (1 200) desmin(1 150) Ki 67(1 100) calponin 注.A. 左 侧 胸 腔 ;B. 左 侧 臀 部 和 腰 骶 部 及 左 侧 盆 腔 图 1 神 经 纤 维 瘤 病 Ⅰ 型 患 者 影 像 学 表 现 (1 200) AE1/AE3 (panck,1 100) WT 1 (1 200) MyoD1(1 300) Calretinin(1 150) CK5/6(1 200) p63(1 200) EMA (1 100) PGP9.5(1 200) CD99(1 300) CD56(1 200) Syn(1 200) 和 Vimentin(1 100) 均 购 于 Dako 公 司 SYT 基 因 购 于 北 京 金 普 嘉 医 疗 科 技 有 限 公 司, 编 号 : F04020M 00, 批 号 :R0H0010;EWSR1 基 因 购 于 北 京 金 普 嘉 医 疗 科 技 有 限 公 司, 编 号 :F04021M 00, 批 号 : R0H0013;FKHR 基 因 购 于 广 州 安 必 平 医 药 科 技 有 限 公 司, 批 号 :2013002 1.3 大 体 观 眼 观 9 例 SS 中 6 例 发 生 于 关 节 附 近, 分 别 为 腋 窝 膝 部 髋 部 和 足 部 ;3 例 发 生 于 后 腹 膜 后 纵 隔 和 肺 部, 均 属 不 常 见 部 位 ; 肿 物 最 大 径 4.5~10cm, 切 面 灰

刘秋雨 等 误诊为滑膜肉瘤病例临床及病理特征分析 １３１０ 白色至灰红色不等 鱼肉状 大部分肿物界限清楚 表 似病例镜下组织学形 态 ６ 例 以 梭 形 细 胞 为 主 大 小 多 １ 所示 １２ 例疑 似病 例 发病部位均为 ＳＳ 非 常见 部 位 多为深部组织或 内 脏 器 官 肿 物 最 大 径 １ ５ ２０ｃｍ 不一致 束状或杂乱 排 列 细 胞 核 型 呈 长 杆 状 一 端 或 平均 ８ ２ｃｍ 切 面 多 以 灰 白 色 为 主 个 别 有 出 血 呈 灰 红色 质地中等 仅 １ 例 肝 肿 物 切 面 灰 黄 色 中 央 有 裂多少不等 间 质 多 见 红 染 胶 原 或 疏 松 水 肿 样 ２ 例 肿瘤细胞呈弥漫小 圆 细 胞 形 态 核 深 染 染 色 质 细 腻 大片坏 死 质 地 软 同 时 合 并 腹 腔 淋 巴 结 和 大 网 膜 核仁小或 不 明 显 ２ 例 肿 瘤 细 胞 胖 梭 形 或 上 皮 样 形 转移 态 巢片状分布 同时出现向梭形细胞过渡 间质硬化 １ ４ 组织学诊断 图 ２ 示 镜检 ９ 例 ＳＳ 镜 下 均 呈 梭 形 细 胞 束 状 或 １ 例肿瘤细胞呈卵圆形或上皮 样 异 型 性 明 显 片 巢 状 排列 可见明显核仁 及 核 分 裂 像 甚 至 病 理 性 核 分 裂 编织状排列 大小较一致 异型性不明显 核深染 密集 局部见上皮样细胞巢 小灶巢内见细胞角化 伴有大片 重叠且染色质细腻 核 仁 不 明 显 核 分 裂 像 易 见 间 质 肿瘤性坏死 １ 例 肿 瘤 细 胞 呈 不 规 则 形 同 时 可 见 嗜 红染纤细骨样基质形成 可见多少不等胶原纤维 并 见散在 肥 大 细 胞 １２ 例 疑 两端 尖 染 色 质 稍 粗 核 仁 不 明 显 轻中 度 异 型 核 分 Ａ 膝部滑膜肉瘤 ＨＥ ４００ Ｂ 恶性周围神经鞘膜瘤 有神经纤维瘤病 Ⅰ 型病史 ＨＥ １００ Ｃ 硬化性横纹肌肉瘤 ＨＥ １００ Ｄ 尤 文 肉 瘤 注 ＨＥ １００ Ｅ 肝低分化鳞状细胞癌 ＨＥ １００ Ｆ 蝶骨骨肉瘤 ＨＥ １００ 图 ２ 误诊为滑膜肉瘤患者组织学表现 １ ５ 免疫组化表现 石蜡切片 ４ μｍ 厚 采 用 ＳＰ 法 ＤＡＢ 显 色 光 镜 观察 ＡＥ１ ＡＥ３ ＣＫ５ ６ ＥＭＡ 阳性 信号 定 ｐａｎｃｋ 位于 细 胞 膜 ＣＤ９９ 定 位 于 细 胞 膜 或 细 胞 质 Ｓ １００ Ｋ ６７ ＭｙｏＤ１ ｌ ｒ ｅ ｔ ｎ ｎ 定 位 于 细 胞 核 其 余 ｐ６３ 和 Ｃａ 抗体定位 于 细 胞 质 如 图 ３ 所 示 免 疫 表 型 ９ 例 ＳＳ 中 梭 形 细 胞 均 弥 漫 表 达 Ｖｍｅｎ ｔ ｎ Ｂｃ ｌ ２ 和 ＣＤ９９ ＥＭＡ ｃ ａ ｌ ｎ 均灶阳性 Ｓ １００ 和 ＣＤ３４ 等阴 ｐｏｎ ｐａｎｃｋ 性 Ｋ ６７ 指数为 ２０ ８０ １２ 例误诊病例中 ｐａｎ 和 在 例患者中同时表达 其余仅 ＣＫ Ｖｍｅｎ ｔ ｎ ３ Ｖｍ

中华肿瘤防治杂志 ２０１５ 年 ８ 月第 ２２ 卷第 １６ 期 ＣＨＩＮＪＣＡＮＣＥＲＰＲＥＶ ＴＲＥＡＴ Ａｕｇｕｓ ｔ２０１５ Ｖｏ ｌ ２２ Ｎｏ １６ ｅｎ ｔ ｎ 表达 ２ 例患者中 ＣＤ９９ 例 ７ 和 例 ８ 呈 完 整 膜 阳性 ２ 例 例 ３ 和 例 ７ 呈 ＣＤ５６ 阳 性 例 １ 误 判 为 Ｄｅ ｓｍ ｎ 实为阴性 例 ２ 误 判 为 Ｃａ ｌ ｒ ｅ ｔ ｎ ｎ 实 为 阳 性 ＷＴ １ 呈 阳 性 例 ４ 误 判 为 Ｄｅ ｓｍ ｎ 实 为 灶 阳 性 ＭｙｏＤ１ 呈弥漫强阳 性 例 ５ 和 例 ６ 肿 瘤 细 胞 不 表 达 上皮性标记 １３１１ 性 提示存在 ＳＹＴＳＳＸ 融合基因 １２ 例行 ＳＹＴ 基 因 检测 结果均阴 性 其 中 １ 例 行 ＦＫＨＲ 基 因 检 测 呈 阳性 提示该基因有断裂 诊断符合 ＳＲＭＳ 另 ２ 例 行 ＥＷＳＲ１ 基因 检 测 呈 阳 性 图 ４ 提 示 该 基 因 有 断 裂 诊断符合 ＥＷＳ 图 ４ 例 ８ 中骶骨尤文肉瘤组织 Ｆ Ｉ ＳＨ 检测结果 ２ 讨论 ＳＳ 发病率 比 较 少 见 占 软 组 织 肉 瘤 的 ５ ６ 肿瘤多发生于 肢 体 远 端 表 现 为 一 个 邻 近 大关 １０ 节的局限性 境界清 楚 的 肿 块 具 有 局 部 侵 袭 性 晚 期 复发和远处转 移 的 特 点 常 转 移 至 肺 １２ 儿 童 青 少 年和成人均可发生 高峰发病年龄为 ３０ 岁左右 在遗 传学上 ９０ 的 肿 瘤 具 有 特 异 性 的 ｔ Ｘ １８ ｐ１１ ｑ１１ 并产生 ＳＹＴＳＳＸ 融合性 基 因 多 数 ＳＳ 发 生 于 大关节附近 但部分 肿 瘤 也 可 发 生 于 人 体 内 无 滑 膜 的 部位 如心 肺 胸 膜 腹 腔 ３ 肾 ４ 和 前 列 腺 等 处 因 此 非 大 关 节 部 位 发 生 ＳＳ 并 不 少 见 但 诊 断 常 需 谨慎 ＳＳ 的诊断首先要注重镜下形态 学的 特点 但梭 形 细胞的细胞形态却 与 ＳＳ 不 同 即 核 的 排 列 并 不 重 叠 Ａ 膝部 滑 膜 肉 瘤 ＳＰ ４００ Ｂ 尤 文 肉 瘤 ＳＰ １００ Ｃ 硬 化 注 性横纹肌肉瘤 ＳＰ ２００ 图 ３ 误诊为滑膜肉瘤患者免疫组化表现 核形多为纤细梭形且大小不等 核染色质淡且不细腻 部分病例可 看到 核仁 同时 组 织内 也未 见到 ＳＳ 特 征 性的肥大细 胞 出 现 １ 例 蝶 窦 肿 瘤 在 瘤 细 胞 之 间 有 纤细的嗜红染骨样 基 质 非 常 容 易 忽 视 和 遗 漏 由 此 １ ６ 荧光原位杂交法分析 石蜡包埋组织 ３μｍ 厚 按 照 试 剂 盒 说 明 书 进 行 看出对肿瘤组织的镜下判读需要认真仔细 重视细节 并依次 加 封 闭 液 Ⅰ 和 ａｖ ｄ ｎ ＦＩＴＣ 孵 育 然 后 再 次 洗 关键是对 ＳＳ 形态学的认识不足 脱并加 封 闭 液 Ⅱ 及 ａｎ ｔ ａｖ ｄ ｎ 温 育 洗 涤 后 滴 加 ＰＩ ＩＨＣ 的 应 用 在 诊 断 ＳＳ 中 具 有 重 要 作 用 在 形 态 学相似的 情 况 下 借 助 免 疫 组 织 可 以 做 出 正 确 诊 断 ａｎ ｔ ｆ ａｄｅ染液复染切片 封 片 暗 室 内 荧 光 显 微 镜 观 察 判读 ＦＩＴＣ 的 激 发 波 长 为 ４９０ｎｍ 所 用 探 针 均 为 分 往往它会对诊断有完 全 不 同 的 提 示 而 误 诊 的 原 因 最 但任何一种抗体都很难对某一种肿瘤有特异性的诊断 离型探针 基因 断 裂 可 观 察 到 细 胞 核 内 明 确 的 １ 红 １ 价值 常常 需 要 借 助 一 组 免 疫 标 记 ５ 目 前 ＳＳ 比 较 绿 １ 黄信号 观察者 １ ２ 名 具 备 ５ 年 临 床 病 理 诊 常用的 一 组 抗 体 有 ＥＭＡ ＣＡＭ５ ２ Ｂｃ ｌ ２ ＣＤ９９ ｃ ａ ｌ 断工作经验 ｎ ＣＤ３４ ＳＭＡ Ｄｅ ｓｍ ｎ和 Ｓ １００ 等 其 中 梭 形 细 ｐｏｎ 胞 Ｂｃ ｌ ２ 和 ＣＤ９９ 胞 质 强 阳 性 常 常 提 示 ＳＳ 但 若 １ ７ 犉 犐 犛犎 检测结果 ＦＩ ＳＨ 检测 ９ 例 ＳＳ 中 ＳＹＴ 基 因 检 测 结 果 均 阳 ＣＤ９９ 呈完整膜阳性 则提示 ＥＷＳ 本组误诊 ２ 例均是

1312 刘 秋 雨, 等 误 诊 为 滑 膜 肉 瘤 病 例 临 床 及 病 理 特 征 分 析 如 此 ); 梭 形 细 胞 EMA 弱 阳 性, 同 时 有 血 管 外 皮 瘤 样 形 态, 也 提 示 SS, 但 肿 瘤 细 胞 同 时 表 达 上 皮 和 间 叶 性 标 记 并 不 能 提 示 诊 断 SS( 本 组 误 诊 例 1) 另 外 IHC 的 判 读 也 十 分 重 要, 本 组 中 2 例 均 涉 及 免 疫 标 记 的 误 判 而 导 致 误 诊, 免 疫 标 记 越 多 所 提 示 的 信 息 越 混 乱, 必 须 以 组 织 形 态 学 为 前 提, 本 组 部 分 疑 似 病 例 恰 恰 是 因 免 疫 组 化 的 误 判 而 引 起 的 误 诊 SS 的 诊 断 还 需 要 结 合 其 他 辅 助 检 查 方 式, 如 影 像 [6] 学 和 分 子 遗 传 学 此 外, 对 于 诊 断 疑 难 的 病 例, 尤 其 是 梭 形 细 胞 型, 且 部 位 年 龄 或 免 疫 组 化 标 记 不 典 型 时, 最 好 加 做 分 子 检 测, 利 用 FISH 方 法 检 测 SYT 基 因 断 裂 情 况, 避 免 诊 断 陷 阱, 往 往 可 以 起 到 很 好 的 鉴 别 [7 11] 作 用 本 组 疑 似 SS 病 例 发 病 部 位 均 不 典 型, 但 做 出 诊 断 时 均 没 有 及 时 检 测 SYT 基 因, 以 至 于 造 成 误 诊 疾 病 的 诊 断 也 常 常 需 要 结 合 临 床 病 史 年 龄 和 肿 [1] 瘤 肉 眼 形 态 等 信 息, 鉴 别 形 态 学 相 似 的 良 恶 性 病 变 本 组 误 诊 病 例 中,2 例 具 有 癌 的 病 史, 继 发 骨 和 椎 管 的 肿 瘤 病 灶 ;1 例 为 纤 维 瘤 切 除 病 史, 原 部 位 复 发 ;1 例 具 有 NFI 型 病 史, 皮 表 弥 漫 大 小 不 等 的 咖 啡 斑, 皮 下 多 发 神 经 纤 维 瘤 ; 诊 断 时 如 结 合 病 史, 不 难 做 出 诊 断, 但 往 往 被 大 多 数 病 理 医 师 忽 视, 而 由 此 导 致 的 诊 断 很 可 能 对 临 床 治 疗 方 法 的 选 择 有 一 定 误 导 作 用 除 此 以 外, 病 理 诊 断 还 需 要 通 过 文 献 检 索 和 会 议 交 流, 了 解 和 [12 15] 认 识 新 进 展 新 分 类 新 病 种, 避 免 漏 诊 和 误 诊 本 组 12 例 疑 似 病 例 中,SRMS 和 非 特 指 梭 形 细 胞 肉 瘤 即 为 2013 年 新 版 WHO 纳 入 的 最 新 病 种 综 上 所 述, 在 临 床 病 理 诊 断 工 作 中 SS 不 可 滥 于 诊 断, 不 可 视 为 一 种 排 除 性 诊 断, 导 致 其 误 诊 的 原 因 常 常 是 病 理 医 师 对 其 形 态 学 认 识 的 不 足, 因 此 诊 断 过 程 中 要 时 刻 以 形 态 学 为 基 础 和 前 提, 合 理 应 用 IHC 和 分 子 遗 传 学 等 检 测 方 式, 兼 顾 临 床 病 史 和 疾 病 特 点, 从 而 最 终 对 肿 瘤 做 出 正 确 诊 断 志 谢 : 感 谢 复 旦 大 学 附 属 肿 瘤 医 院 病 理 科 王 坚 教 授 对 文 献 中 部 分 患 者 病 理 诊 断 的 帮 助 参 考 文 献 [1] KerouantonA,JimenezI,CelierC,etal.Synovialsarcomain childrenandadolescents[j].jpediatrhematoloncol,2014,36 (4):257 262. [2] BakriA,ShinagareAB,KrajewskiKM,etal.Synovialsarco ma:imagingfeaturesofcommonanduncommonprimarysites, metastaticpaterns,andtreatmentresponse[j].ajr AmJRo entgenol,2012,199(2):w208 215. [3] 夏 琛, 吴 义 启, 王 晖, 等. 腹 腔 单 相 纤 维 型 滑 膜 肉 瘤 3 例 临 床 病 理 观 察 [J]. 诊 断 病 理 学 杂 志,2015,22(1):41 44. [4] 王 素 英, 李 灿, 甘 华 磊, 等. 肾 脏 原 发 性 滑 膜 肉 瘤 9 例 临 床 病 理 分 析 [J] 临 床 与 实 验 病 理 学 杂 志,2014,30(3):288 291. [5] Mietinen M.Immunohistochemistryofsofttissuetumours re viewwithemphasison10markers[j].histopathology,2014,64 (1):101 118. [6] OuansafiI,Klein M,SugrueC,etal.Monophasicparapharyn gealsynovialsarcomadiagnosedbycytology,immunocytochem istry,andmolecularpathology:casereportandreviewofthelit erature[j].diagncytopathol,2010,38(11):822 827. [7] PerisanoC,MafuliN,ColeliP,etal.Misdiagnosisofsofttis suesarcomasofthelowerlimb associated with deep venous thrombosis:reportoftwocasesandreviewoftheliterature[j]. BMC MusculoskeletDisord,2013,14:64. [8] KuboT,ShimoseS,FujimoriJ,etal.PrognosticvalueofSS18 SSXfusiontypeinsynovialsarcoma;systematicreviewandme ta analysis[j].springerplus,2015,4:375. [9] ChoiES,HanI,ChoHS,etal.DistinctClinicalCharacteristics ofunplanned Excisionin SynovialSarcoma[J].Clin Orthop Surg,2015,7(2):254 260. [10] Karaosmanoglu AD,Onur MR,Shirkhoda A,etal.Unusual MalignantSolidNeoplasmsoftheKidney:Cross SectionalIma gingfindings[j].koreanjradiol,2015,16(4):853 859. [11] 李 丹 鸿, 刘 治 邦, 尉 继 伟. 肺 滑 膜 肉 瘤 的 影 像 学 表 现 及 误 诊 原 因 分 析 [J]. 中 国 实 用 医 刊,2014,17:28 29. [12] SatohH,TakayashikiN,ShiozawaT,etal.Recurrentpulmo narysynovialsarcomaefectivelytreatedwithamrubicin:acase report[j].expthermed,2015,9(5):1947 1949. [13] LinGQ,LiYQ,HuangLJ,etal.Chestwaltumors:Diagno sis,treatmentandreconstruction[j].expther Med,2015,9 (5):1807 1812. [14] 杨 蕴. 浅 谈 软 组 织 肉 瘤 的 误 诊 和 误 治 [J]. 中 国 骨 与 关 节 杂 志, 2015,1:2 3. [15] OlivetiL,BenecchiL,CortiS,etal.MonophasicSynovialSar comaofprostaticfascia:case Reportand Literature Review [J].CaseRepUrol,2015,2015:419180. 收 稿 日 期 :2015-06-11 修 回 日 期 :2015-07-06 ( 编 辑 : 吕 莹 )

中 华 肿 瘤 防 治 杂 志 2015 年 8 月 第 22 卷 第 16 期 CHINJCANCERPREV TREAT,August2015,Vol.22 No.16 1313 临 床 应 用 研 究 / 论 著 软 组 织 肉 瘤 化 疗 聚 乙 二 醇 化 重 组 人 粒 细 胞 集 落 刺 激 因 子 预 防 中 性 粒 细 胞 减 少 临 床 观 察 高 天 刘 佳 勇 樊 征 夫 方 志 伟 白 楚 杰 薛 瑞 峰 李 舒 张 路 北 京 大 学 肿 瘤 医 院 暨 北 京 市 肿 瘤 防 治 研 究 所 骨 与 软 组 织 肿 瘤 科 恶 性 肿 瘤 发 病 机 制 及 转 化 研 究 教 育 部 重 点 实 验 室, 北 京 100142 摘 要 目 的 评 价 聚 乙 二 醇 化 重 组 人 粒 细 胞 集 落 刺 激 因 子 (pegylatedrecombinanthumangranulocytecolonystimula tingfactor,peg rhg CSF) 在 接 受 化 疗 的 软 组 织 肉 瘤 患 者 中 预 防 中 性 粒 细 胞 减 少 的 有 效 性 和 安 全 性 方 法 前 瞻 性 纳 入 2014 09 01-2015 01 01 北 京 大 学 肿 瘤 医 院 骨 与 软 组 织 肿 瘤 科 接 受 化 疗 的 软 组 织 肉 瘤 患 者 共 11 例, 采 用 自 身 对 照 方 式, 试 验 组 为 患 者 第 2 个 周 期 化 疗 过 程, 在 化 疗 后 48h 给 予 PEG rhg CSF 预 防 中 性 粒 细 胞 减 少 症 对 照 组 为 患 者 其 余 化 疗 周 期, 不 给 予 预 防 性 PEG rhg CSF 注 射 两 组 患 者 均 接 受 MAI 或 者 MAID 化 疗 方 案, 如 化 疗 期 间 发 生 粒 细 胞 减 少 症, 两 组 均 给 予 人 粒 细 胞 集 落 刺 激 因 子 补 充 治 疗, 直 至 外 周 血 中 性 粒 细 胞 绝 对 值 (absoluteneutrophilcount,anc) 2.0 10 9 L -1 根 据 化 疗 期 间 ANC 减 少 情 况 和 持 续 时 间 评 价 PEG rhg CSF 预 防 中 性 粒 细 胞 减 少 的 疗 效, 按 照 WHO 抗 癌 药 物 不 良 反 应 分 度 标 准 评 价 不 良 反 应 结 果 入 组 11 例 患 者,31 个 化 疗 周 期, 其 中 试 验 组 11 个 周 期, 对 照 组 20 个 周 期 两 组 基 础 ANC 差 异 无 统 计 学 意 义, 狋 =0.709, 犘 =0.461 试 验 组 对 照 组 d8 的 ANC 分 别 为 (7.306±7.7) 10 9 L -1 和 (2.739±1.375) 10 9 L -1, 狋 =2.613, 犘 =0.014;d10 的 ANC 分 别 为 (4.374±5.564) 10 9 L -1 和 (1.148± 0.734) 10 9 L -1, 狋 =2.588, 犘 =0.015;d12 的 ANC 分 别 为 (3.62±3.528) 10 9 L -1 和 (1.538±1.874) 10 9 L -1, 狋 = 2.160, 犘 =0.039 试 验 组 和 对 照 组 ANC<1.5 10 9 L -1 发 生 率 分 别 为 36.4%(4/11) 和 80.0%(16/20), 差 异 有 统 计 学 意 义, χ 2 =5.903, 犘 =0.023; 持 续 时 间 分 别 为 (1.18±1.83) 和 (5±3.76)d, 差 异 有 统 计 学 意 义, 狋 =3.797, 犘 =0.001 ANC<1.0 10 9 L -1 发 生 率 分 别 为 18.2%(2/11) 和 65.0%(7/20), 差 异 有 统 计 学 意 义, χ 2 =6.229, 犘 =0.024; 持 续 时 间 为 (0.45±1.21) 和 (3.3±3.39)d, 差 异 有 统 计 学 意 义, 狋 =3.381, 犘 =0.002 试 验 组 和 对 照 组 ANC<0.5 10 9 L -1 的 持 续 时 间 分 别 为 (0.45±1.21) 和 (2.1±2.86)d, 差 异 有 统 计 学 意 义, 狋 =2.231, 犘 =0.034; 补 充 治 疗 中 的 rhg CSF 发 生 率 分 别 为 45.5%(2/11) 和 90.0% (18/20), 差 异 有 统 计 学 意 义, χ 2 =7.355, 犘 =0.012, 补 充 rhg CSF 总 量 两 组 分 别 为 (177±275) 和 (930±890) μ g, 差 异 有 统 计 学 意 义, 狋 =3.781, 犘 =0.001 ANC<0.5 10 9 L -1 的 发 生 率 发 热 性 中 性 粒 细 胞 减 少 症 的 发 生 率 及 静 脉 抗 生 素 的 使 用 率 上, 两 组 差 异 无 统 计 学 意 义 结 论 试 验 药 物 PEG rhg CSF 能 有 效 安 全 地 预 防 软 组 织 肉 瘤 化 疗 所 致 的 中 性 粒 细 胞 减 少 症, 减 少 补 充 注 射 rhg CSF 的 剂 量 同 时 每 个 周 期 只 需 用 药 1 次, 可 以 减 少 患 者 反 复 接 受 注 射 的 痛 苦, 提 高 治 疗 的 依 从 性, 因 此 在 软 组 织 肉 瘤 化 疗 中 具 有 良 好 的 应 用 前 景 关 键 词 软 组 织 肉 瘤 ; 聚 乙 二 醇 化 人 粒 细 胞 集 落 刺 激 因 子 ; 化 疗 ; 中 性 粒 细 胞 减 少 中 华 肿 瘤 防 治 杂 志,2015,22(16):1313-1317 犘 狉 犲 狏 犲 狀 狋 犻 狅 狀 犲 犳 犲 犮 狋 狅 犳 狆 犲 犵 狔 犾 犪 狋 犲 犱 狉 犲 犮 狅 犿 犫 犻 狀 犪 狀 狋 犺 狌 犿 犪 狀 犵 狉 犪 狀 狌 犾 狅 犮 狔 狋 犲 犮 狅 犾 狅 狀 狔 狊 狋 犻 犿 狌 犾 犪 狋 犻 狀 犵 犳 犪 犮 狋 狅 狉 狅 狀 犮 犺 犲 犿 狅 狋 犺 犲 狉 犪 狆 狔 犻 狀 犱 狌 犮 犲 犱 狀 犲 狌 狋 狉 狅 狆 犲 狀 犻 犪 犻 狀 狊 狅 犳 狋 犻 狊 狌 犲 狊 犪 狉 犮 狅 犿 犪 犌 犃 犗 犜 犻 犪 狀, 犔 犐 犝 犑 犻 犪 狔 狅 狀 犵, 犉 犃 犖 犣 犺 犲 狀 犵 犳 狌, 犉 犃 犖 犌 犣 犺 犻 狑 犲 犻, 犅 犃 犐 犆 犺 狌 犼 犻 犲, 犡 犝 犈 犚 狌 犻 犳 犲 狀 犵, 犔 犐 犛 犺 狌, 犣 犎 犃 犖 犌 犔 狌 犓 犲 狔 犔 犪 犫 狅 狉 犪 狋 狅 狉 狔 狅 犳 犆 犪 狉 犮 犻 狀 狅 犵 犲 狀 犲 狊 犻 犪 狀 犱 犜 狉 犪 狀 狊 犾 犪 狋 犻 狅 狀 犪 犾 犚 犲 狊 犲 犪 狉 犮 犺 ( 犕 犻 狀 犻 狊 狋 狉 狔 狅 犳 犈 犱 狌 犮 犪 狋 犻 狅 狀 ), 犇 犲 狆 犪 狉 狋 犿 犲 狀 狋 狅 犳 犗 狉 狋 犺 狅 狆 犪 犲 犱 犻 犮 犗 狀 犮 狅 犾 狅 犵 狔, 犘 犲 犽 犻 狀 犵 犝 狀 犻 狏 犲 狉 狊 犻 狋 狔 犆 犪 狀 犮 犲 狉 犎 狅 狊 狆 犻 狋 犪 犾 牔 犐 狀 狊 狋 犻 狌 狋 犲, 犅 犲 犻 犼 犻 狀 犵 100142, 犘. 犚. 犆 犺 犻 狀 犪 [ 犃 犅 犛 犜 犚 犃 犆 犜 ] 犗 犅 犑 犈 犆 犜 犐 犞 犈 Toevaluatetheeficacyandsafetyofpegylatedrecombinanthumangranulocytecolony stimulatingfactor(peg rhg CSF)onchemotherapy inducedneutropeniainsofttissuesarcoma. 犕 犈 犜 犎 犗 犇 犛 Thepatients ofsofttissuesarcomawhohadreceivedchemotherapywerecolected.thestudywasdesignedasself controlexperiments. 本 研 究 中 与 第 一 作 者 贡 献 相 同 第 一 作 者 简 介 高 天, 男, 吉 林 通 化 人, 博 士, 住 院 医 师, 主 要 从 事 骨 与 软 组 织 肿 瘤 的 研 究 工 作 E mail:gaotianauagcu@163.com 第 一 作 者 简 介 刘 佳 勇, 男, 湖 南 岳 阳 人, 博 士, 副 主 任 医 师, 主 要 从 事 骨 与 软 组 织 肿 瘤 的 研 究 工 作 E mail:liujiayong@aliyun.com 通 讯 作 者 简 介 樊 征 夫, 男, 北 京 人, 博 士, 副 主 任 医 师, 主 要 从 事 骨 与 软 组 织 肿 瘤 的 研 究 工 作 E mail:zhengfufan@126.com

1314 高 天, 等 软 组 织 肉 瘤 化 疗 聚 乙 二 醇 化 重 组 人 粒 细 胞 集 落 刺 激 因 子 预 防 中 性 粒 细 胞 减 少 临 床 观 察 Intheexperimentalsetings,thepatientsreceivedPEG rhg CSFinjectionond7atthesecondchemotherapycycletopre ventneutropenia.thepatientswhodidnotreceivepeg rhg CSFinjectionduringotherchemotherapycyclesweresetas control.althepatientshadreceivedchemotherapywithregimen MAIor MAID.Intheeventofneutropenia,human granulocytecolonystimulatingfactor(rhg CSF)wasgivenassupplementarytreatmentuntiltheperipheralbloodabsolute neutrophil(anc)reachedtomorethan2 10 9 L -1.ANCwasusedtoevaluateeficiencyofPEG rhg CSF.Toxicitywas evaluatedateveryperiodofchemotherapytreatmentandrecordedaccordingtothewhoanticanccerdrugadversereaction criterion. 犚 犈 犛 犝 犔 犜 犛 Elevencasesincluding31cyclesofchemotherapywereenroledinthepresentstudy,with11cycles ofchemotherapyintheexperimentalgroup,20cyclesinthecontrolgroup.therewasnodiferenceregardingthebasic ANC.ANCond8,d10andd12duringchemotherapycyclewaslowerinthecontrolgroupthanthatinexperimentalgroup. d8[(7.306±7.7) 10 9 L -1 狏 狊 (2.739±1.375) 10 9 L -1, 狋 =2.613, 犘 =0.014)],d10[(4.374±5.564) 10 9 L -1 狏 狊 (1.148±0.734) 10 9 L -1, 狋 =2.588, 犘 =0.015)],d12[(3.62±3.528) 10 9 L -1 狏 狊 (1.538±1.874) 10 9 L -1, 狋 = 2.160, 犘 =0.039)].TheincidenceofANClessthan1.5 10 9 L -1 forexperimentalgroupandcontrolgroupwas36.4% and80.0%( χ 2 =5.903, 犘 =0.023),thedurationwas(1.18±1.83)daysand(5±3.76)days( 狋 =3.797, 犘 =0.001),re spectively;theincidenceofanclessthan1.0 10 9 L -1 forexperimentalgroupandcontrolgroup was18.2% and 65.0%( χ 2 =6.229, 犘 =0.024),thedurationwas(0.45±1.21)daysand (3.3±3.39)days( 狋 =3.381, 犘 =0.002),re spectively;thedurationofancremaininglessthan0.5 10 9 L -1 inexperimentalgroupandcontrolgroupwas(0.45± 1.21)and (2.1±2.86)days( 犘 =0.034).ThetotalamountofrhG CSFusedinexperimentalandcontrolgroup were (177±275) μ gand (930±890) μ g( 犘 =0.001)respectively.Thediferencebetweentwogroupswasstatisticalysignifi cant( 犘 <0.05).TherewasnostatisticalysignificantdiferencebetweentwogroupsregardingtheincidenceofANCless than0.5 10 9 L -1,febrileneutropeniadiseaseandvenousantibioticusage. 犆 犗 犖 犆 犔 犝 犛 犐 犗 犖 犛 PEG rhg CSFprovidesefec tiveandsafepathwaytopreventchemotherapy inducedneutropenia,reducesthesupplementaryusageofrhg CSF.Itrequiresonly onemedicationpercycle,whichcanreducerepeatedvaccination,improveadherencetotreatment.peg rhg CSFhasagoodpros pectinchemotherapyonsofttissuesarcomapatients. [ 犓 犈 犢 犠 犗 犚 犇 犛 ] softtissuesarcoma;pegylatedrecombinanthumangranulocytecolonystimulatingfactor;chemotherapy; neutropenia 犆 犺 犻 狀 犑 犆 犪 狀 犮 犲 狉 犘 狉 犲 狏 犜 狉 犲 犪 狋,2015,22(16):1313-1317 中 图 分 类 号 R738 文 献 标 识 码 A 文 章 编 号 1673-5269(2015)16-1313-05 软 组 织 肉 瘤 化 疗 后 的 中 性 粒 细 胞 减 少 症 是 临 床 常 见 化 疗 并 发 症 重 组 人 粒 细 胞 集 落 刺 激 因 子 (recom binanthumangranulocytecolonystimulatingfactor, rhg CSF) 是 防 治 肿 瘤 化 放 疗 所 致 中 性 粒 细 胞 减 少 症 的 有 效 药 物 聚 乙 二 醇 化 重 组 人 粒 细 胞 集 落 刺 激 因 子 (pegylated recombinant human granulocyte colony stimulatingfactor,peg rhg CSF) 是 rhg CSF 经 单 甲 氧 基 聚 乙 二 醇 化 学 修 饰 后 制 成 的 制 剂, 具 有 体 内 半 [1 2] 衰 期 延 长,1 个 化 疗 周 期 只 需 用 药 1 次 的 优 点 本 研 究 首 次 将 石 药 集 团 有 限 公 司 研 制 的 PEG rhg CSF 注 射 液 与 非 预 防 用 药 患 者 对 照, 观 察 其 预 防 软 组 织 肉 瘤 患 者 化 疗 后 中 性 粒 细 胞 减 少 的 有 效 性 和 安 全 性 1 对 象 与 方 法 1.1 病 例 选 择 及 一 般 资 料 前 瞻 性 分 析 2014 09 01-2015 01 01 北 京 大 学 肿 瘤 医 院 骨 与 软 组 织 肿 瘤 科 接 受 治 疗 的 软 组 织 肉 瘤 患 者 入 组 标 准 : 经 细 胞 或 组 织 病 理 学 确 诊 需 要 化 疗 的 软 组 织 肉 瘤 患 者 ; 年 龄 18 岁 ; 体 力 状 况 评 分 70 分 ; 预 计 生 存 期 >6 个 月 ; 无 明 显 血 液 系 统 疾 病 征 象, 入 组 前 中 性 粒 细 胞 绝 对 值 (absoluteneutrophilcount, ANC) 1.5 10 9 L -1, 血 小 板 计 数 80 10 9 L -1, 血 红 蛋 白 (Hb) 80g/L, 白 细 胞 计 数 (WBC) 4.0 10 9 L -1, 且 无 出 血 倾 向 排 除 标 准 : 心 电 图 检 查 明 显 异 常 者 ( 包 括 : 窦 性 心 律 过 快 过 缓 不 齐 停 搏 ; 异 位 心 律 ;P 波 增 高 增 宽 双 峰 ;P R 间 期 延 长 缩 短 ;QRS 波 增 高 降 低 时 限 增 宽 ; 异 常 Q 波 ;QRS 波 电 轴 左 偏 右 偏 ;Q T 间 期 延 长 缩 短 ;ST 段 抬 高 压 低 平 直 延 长 ;T 波 增 高 低 平 双 向 倒 置 ;U 波 电 压 增 高 T U 融 合 U 波 双 向 或 倒 置 ); 肝 功 能 检 查 总 胆 红 素 谷 丙 转 氨 酶 谷 草 转 氨 酶 均 大 于 正 常 值 上 限 2.5 倍 ; 若 由 于 肝 转 移 所 致, 上 述 指 标 大 于 正 常 值 上 限 5 倍 ; 肾 功 能 检 查 : 血 清 肌 酐 大 于 正 常 值 上 限 1.5 倍 ; 对 本 品 或 其 他 基 因 工 程 大 肠 杆 菌 来 源 的 生 物 制 品 过 敏 者 ; 患 有 精 神 或 神 经 系 统 疾 患, 不 能 配 合 者 ; 半 年 内 无 化 疗 病 史 者 根 据 入 组 标 准 和 排 除 标 准 选 择 11 例 男 6 例, 女 5 例 年 龄 24~68 岁, 平 均 年 龄 37.55 岁 拟 行 MAI 或 者 MAID 化 疗 方 案 患 者 均 经 病 理 组 织 学 确 诊 为 软 组 织 肉 瘤 其 家 属 已 签 署 医 院 伦 理 委 员 会 拟 定 的 知 情 同 意 书 按 照 美 国 癌 症 分 期 联 合 委 员 会 (AJCC) 软 组 织 肉

中 华 肿 瘤 防 治 杂 志 2015 年 8 月 第 22 卷 第 16 期 CHINJCANCERPREV TREAT,August2015,Vol.22 No.16 1315 瘤 分 期 2010 年 第 7 版,Ⅲ 期 5 例,Ⅳ 期 6 例 1.2 分 组 患 者 在 北 京 大 学 肿 瘤 医 院 骨 与 软 组 织 肿 瘤 科 接 受 规 范 化 疗 2~4 个 周 期, 其 中 每 个 患 者 化 疗 的 第 2 个 周 期 为 试 验 组 ; 除 第 2 个 周 期 外, 其 他 符 合 标 准 的 化 疗 周 期 均 为 对 照 组 试 验 组 共 11 个 化 疗 周 期, 对 照 组 共 22 个 化 疗 周 期 1.3 方 法 试 验 组 在 化 疗 48 h 后 给 予 预 防 性 使 用 PEG rhg CSF( 津 优 力, 石 药 集 团 有 限 公 司, 批 号 : 4620140902), 根 据 患 者 体 质 量 决 定 给 药 剂 量, 体 质 量 45kg 者 给 予 6mg/ 次,<45kg 者 给 予 3mg/ 次, 皮 下 注 射 对 照 组 化 疗 后 48 h 不 给 予 预 防 性 使 用 PEG rhg CSF 两 组 出 现 ANC<0.5 10 9 L -1, 可 补 充 rhg CSF 治 疗, 给 予 rhg CSF5~10μg/kg, 每 天 复 查 血 常 规, 直 至 ANC 2.0 10 9 L -1 1.4 化 疗 试 验 组 和 对 照 组 均 接 受 MAI 或 者 MAID 化 疗 方 案 所 有 化 疗 药 物 均 在 化 疗 周 期 的 d 1 给 予, 共 5d, 21d 为 1 个 周 期, 多 个 观 察 周 期 化 疗 药 物 的 给 药 剂 量 先 后 顺 序 时 间 和 方 法 完 全 一 致 接 受 MAI 方 案 5 例,MAID 方 案 6 例 MAI 方 案 : 异 环 磷 酰 胺 ( 江 苏 恒 瑞 医 药 股 份 有 限 公 司, 批 号 :15030815),2g/m 2, 静 脉 滴 入,d 1~d 5 ; 多 柔 比 星 脂 质 体 ( 多 美 素, 石 药 集 团 有 限 公 司, 批 号 : 691150406),10mg/m 2, 静 脉 滴 入,d 1~d 2,21d 为 1 个 周 期 MAID 方 案 : 异 环 磷 酰 胺 ( 江 苏 恒 瑞 医 药 股 份 有 限 公 司, 批 号 :15030815),2g/m 2, 静 脉 滴 入,d 1~d 5 ; 或 多 柔 比 星 脂 质 体 ( 石 药 集 团 有 限 公 司, 批 号 : 691150406),10mg/m 2, 静 脉 滴 入,d 1~d 2 ; 达 卡 巴 嗪 ( 注 射 用 达 卡 巴 嗪, 山 西 普 德 药 业 股 份 有 限 公 司, 批 号 : 02141101),200~400 mg/m 2, 静 脉 滴 入,d 1~d 5,21d 为 1 个 周 期 1.5 观 察 项 目 每 个 化 疗 周 期 的 化 疗 前 及 化 疗 d 6 d 8 d 10 d 12 d 16 和 d 20, 均 检 查 血 常 规 化 疗 前 检 查 肝 肾 功 能 电 解 质 胸 X 射 线 片 和 心 电 图 并 观 察 各 种 化 疗 期 间 及 用 药 后 的 药 物 毒 副 作 用 1.5.1 有 效 性 评 估 评 价 试 验 组 和 对 照 组 的 指 标 为 化 疗 期 间 出 现 Ⅱ Ⅲ 和 Ⅳ 度 中 性 粒 细 胞 骨 髓 抑 制 的 发 生 率 和 持 续 时 间, 以 及 补 充 使 用 rhg CSF 的 发 生 率 和 总 剂 量 1.5.2 安 全 性 评 估 安 全 评 价 不 良 事 件 依 照 世 界 卫 生 组 织 (WHO)1981 年 抗 癌 药 物 常 见 不 良 反 应 分 度 标 准, 分 为 0 Ⅰ Ⅱ Ⅲ 和 Ⅳ 度, 标 准 中 未 列 入 的 不 良 反 应 骨 骼 肌 肉 疼 痛, 按 照 患 者 主 诉 记 录 1.6 统 计 学 方 法 采 用 SPSS13.0 进 行 统 计 学 分 析 计 量 资 料 数 据 用 狓 - ± 狊 形 式 表 示, 组 间 差 异 两 组 资 料 符 合 正 态 分 布, 方 差 齐 时 采 用 狋 检 验, 方 差 不 齐 时 采 用 狋 检 验 ; 计 数 资 料 率 的 比 较 用 χ 2 检 验 和 Fisher 精 确 检 验 等 检 验 水 准 α=0.05 2 结 果 2.1 临 床 资 料 表 1 所 示, 试 验 组 11 个 周 期, 男 6 例, 女 5 例, 男 女 之 比 为 1.2 1 年 龄 24~68 岁, 中 位 年 龄 30 岁 对 照 组 20 个 周 期, 男 13 例, 女 7 例, 男 女 之 比 为 1.9 1 年 龄 24~68 岁, 中 位 年 龄 32 岁 两 组 患 者 在 临 床 病 理 类 型 分 期 方 面 差 异 均 无 统 计 学 意 义 表 1 11 例 软 组 织 肉 瘤 化 疗 患 者 一 般 资 料 狀 (%) 临 床 特 征 试 验 组 对 照 组 狋 值 / 2 χ 值 犘 值 入 组 周 期 ( 个 ) 11 20 性 别 男 6(54.5) 13(65.0) 女 5(45.5) 7(35.0) 0.327 0.567 年 龄 ( 岁 ) 24~68 24~68 0.162 a 0.873 均 值 37.55 33.21 病 理 类 型 滑 膜 肉 瘤 6(54.5) 11(55.0) 恶 性 外 周 神 经 鞘 瘤 1(9.1) 3(15.0) Ewing 肉 瘤 1(9.1) 3(15.0) 多 形 性 肉 瘤 1(9.1) 1(5.0) 2.793 0.793 血 管 肉 瘤 1(9.1) 1(5.0) 纤 维 肉 瘤 1(9.1) 1(5.0) AJCC 分 期 Ⅲ 期 5(45.5) 7(35.0) Ⅳ 期 6(54.5) 13(65.0) 0.327 0.567 化 疗 方 案 MAI 5(45.5) 7(35.0) MAID 6(54.5) 13(65.0) 0.327 0.567 注 : a 为 狋 检 验 2.2 疗 效 分 析 2.2.1 ANC 动 态 变 化 图 1 所 示, 两 组 在 化 疗 前 ANC 值 的 差 异 无 统 计 学 意 义, 狋 =0.709, 犘 =0.461 试 验 组 在 化 疗 周 期 d 8 出 现 第 1 个 波 峰, 在 d 12 达 波 谷 对 照 组 在 d 6 后 持 续 下 降, 在 d 10 出 现 波 谷 在 d 8 试 验 组 的 ANC 平 均 值 为 (7.306±7.7) 10 9 L -1, 高 于 对 照 组 的 (2.739±1.375) 10 9 L -1, 差 异 有 统 计 学 意 义, 狋 =2.613, 犘 =0.014 d 10 试 验 组 ANC 平 均 值 为 (4.374±5.564) 10 9 L -1, 高 于 对 照 组 的 (1.148± 0.734) 10 9 L -1, 差 异 有 统 计 学 意 义, 狋 =2.588, 犘 = 0.015 d 12 试 验 组 的 ANC 平 均 值 为 (3.62±3.528) 10 9 L -1, 高 于 对 照 组 的 (1.538±1.874) 10 9 L -1, 差 异 有 统 计 学 意 义, 狋 =2.160, 犘 =0.039 d 6 d 16 和 d 20

1316 高 天, 等 软 组 织 肉 瘤 化 疗 聚 乙 二 醇 化 重 组 人 粒 细 胞 集 落 刺 激 因 子 预 防 中 性 粒 细 胞 减 少 临 床 观 察 的 ANC 值 差 异 无 统 计 学 意 义, 犘 >0.05 图 1 试 验 组 和 对 照 组 化 疗 期 间 ANC 变 化 情 况 2.2.2 主 要 疗 效 指 标 表 2 所 示, 试 验 组 和 对 照 组 的 基 线 ANC 分 别 为 (3.18±1.04) 10 9 L -1 和 (3.50± 1.25) 10 9 L -1, 差 异 无 统 计 学 意 义, 狋 =0.709, 犘 = 0.461 与 对 照 组 相 比, 试 验 组 在 发 生 ANC<1.5 10 9 L -1 和 ANC<1.0 10 9 L -1 的 概 率 更 低, 差 异 有 统 计 学 意 义 与 对 照 组 相 比, 试 验 组 在 化 疗 过 程 ANC< 1.5 10 9 L -1 的 状 态 下 持 续 时 间 更 短, 差 异 有 统 计 学 意 义, 狋 =3.797, 犘 =0.001 与 对 照 组 相 比, 试 验 组 在 化 疗 过 程 ANC<1.0 10 9 L -1 的 状 态 下 持 续 时 间 更 短, 差 异 有 统 计 学 意 义, 狋 =3.381, 犘 =0.002 试 验 组 出 现 Ⅳ 度 粒 细 胞 骨 髓 抑 制 为 2 例,2 例 均 出 现 发 热 性 粒 细 胞 减 少 症,1 例 采 用 静 脉 输 注 抗 生 素 治 疗 对 照 组 出 现 Ⅳ 度 粒 细 胞 骨 髓 抑 制 为 7 例, 其 中 6 例 出 现 发 热 性 粒 细 胞 减 少 症,6 例 使 用 静 脉 输 注 抗 生 素 治 疗, 差 异 无 统 计 学 意 义, χ 2 =1.775, 犘 =0.372 在 纠 正 粒 细 胞 减 少 症 的 过 程 中, 试 验 组 和 对 照 组 补 充 使 用 rh G CSF 分 别 为 45.5% (5/11) 和 90.0% (18/20), 差 异 有 统 计 学 意 义, χ 2 =7.355, 犘 =0.012 两 组 中 每 周 期 使 用 rh G CSF 总 量 分 别 为 (177±275) 和 (930±890) μ g, 试 验 组 明 显 少 于 对 照 组, 差 异 有 统 计 学 意 义, 狋 =3.781, 犘 =0.001 表 2 软 组 织 肉 瘤 化 疗 中 PEG rhg CSF 预 防 中 性 粒 细 胞 减 少 的 疗 效 分 析 疗 效 指 标 试 验 组 对 照 组 狋 值 / 2 χ 值 犘 值 基 线 ANC 值 3.18±1.04 3.50±1.25 0.709 a 0.461 ANC<1.5 10 9 L -1 发 生 率 狀 (%) 4(36.4) 16(80.0) 5.903 0.023 持 续 时 间 (d) 1.18±1.83 5±3.76 3.797 a 0.001 ANC<1.0 10 9 L -1 发 生 率 狀 (%) 2(18.2) 13(65.0) 6.229 0.024 持 续 时 间 (d) 0.45±1.21 3.3±3.39 3.381 a 0.002 ANC<0.5 10 9 L -1 发 生 率 狀 (%) 2(18.2) 7(35.0) 0.974 0.429 持 续 时 间 (d) 0.45±1.21 2.1±2.86 2.231 a 0.034 Rh G CSF 使 用 情 况 发 生 率 5(45.5) 18(90.0) 7.355 0.012 总 剂 量 ( μ g) 177±275 930±890 3.781 a 0.001 粒 细 胞 缺 少 性 发 热 狀 (%) 2(18.2) 6(30.0) 0.518 0.676 静 脉 输 注 抗 生 素 狀 (%) 1(9.1) 6(30.0) 1.775 0.372 相 关 腰 背 部 疼 痛 狀 (%) 1(9.1) 11(55.0) 6.304 0.020 注 : a 为 狋 检 验 ;ANC. 中 性 粒 细 胞 绝 对 值 2.3 安 全 性 分 析 试 验 组 和 对 照 组 在 化 疗 周 期 发 生 不 良 事 件, 包 括 乏 力 恶 心 呕 吐 肝 肾 功 能 异 常 和 粒 细 胞 减 少 试 验 组 不 良 事 件 发 生 率 为 63.6% (7/11), 对 照 组 为 80.0% (16/20), 差 异 无 统 计 学 意 义, 犘 >0.05 PEG rhg CSF 和 rhg CSF 相 关 的 不 良 反 应 主 要 为 腰 背 部 疼 痛, 两 组 分 别 为 9.1%(1/11) 和 55.0%(11/20), 试 验 组 发 生 率 更 低, 差 异 有 统 计 学 意 义, χ 2 =7.355, 犘 =0.02 3 讨 论 软 组 织 肉 瘤 是 一 组 来 源 于 间 叶 组 织 的 异 质 性 肿 瘤, 约 占 成 人 恶 性 肿 瘤 的 1%, 可 以 发 生 于 任 何 部 位, [3 4] 位 于 肢 体 占 绝 大 多 数, 其 次 为 躯 干 和 腹 膜 后 目 前 为 止, 对 于 可 切 除 的 软 组 织 肉 瘤, 广 泛 的 外 科 切 除 辅 以 放 疗 是 首 选 的 一 线 治 疗 尽 管 局 部 控 制 率 提 高, 仍 有 >50% 的 病 例 肿 瘤 进 展 远 隔 转 移 目 前 仅 有 少 数 几 种 药 物 对 软 组 织 肉 瘤 有 效, 多 柔 比 星 (ADM) 和 异 环 磷 酰 胺 (IFO) 是 主 要 代 表 药 物, 单 药 治 疗 软 组 织 肉 瘤 的 有 效 率 为 14%~30% [5 6] 骨 髓 抑 制 是 大 剂 量 化 疗 后 最 常 见 和 最 严 重 的 剂 量 限 制 性 毒 副 作 用 骨 髓 抑 制 的 发 生 程 度 可 以 因 人 而 异, 不 同 患 者 因 体 质 骨 髓 状 态 和 既 往 化 疗 次 数 不 同 KPS 评 分 和 化 疗 方 案 的 差 异, 骨 髓 抑 制 发 生 的 程 度 各 不 相 [7 8] [9] 同 黄 韵 红 等 报 道, 中 性 粒 细 胞 减 少 发 生 率 为

中 华 肿 瘤 防 治 杂 志 2015 年 8 月 第 22 卷 第 16 期 CHINJCANCERPREV TREAT,August2015,Vol.22 No.16 1317 [10] 90.18%,Ⅲ+Ⅳ 度 的 发 生 率 为 63.6% 李 恩 孝 等 研 究 显 示, 中 性 粒 细 胞 减 少 发 生 率 为 81.48%,Ⅲ+Ⅳ 度 的 发 生 率 为 25.93%, 粒 细 胞 减 少 性 发 热 11.11% (6/54) 本 研 究 中, 对 照 组 粒 细 胞 减 少 症 发 生 率 为 [10] 80.0%(16/20), 与 报 道 相 仿 rhg CSF 是 治 疗 化 疗 后 粒 细 胞 减 少 的 首 选 药 物 它 作 为 一 种 蛋 白 质 类 药 物, 其 血 清 半 衰 期 短,1 个 化 疗 周 期 中 需 要 连 续 多 日 给 药, 这 给 治 疗 带 来 不 便, 也 给 患 者 增 加 痛 苦 新 型 的 长 效 rhg CSF 制 剂 PEG rhg CSF 己 进 入 临 床, 该 药 在 药 动 学 与 药 效 学 上 都 具 有 不 同 于 常 规 rhg CSF 的 特 点, 在 临 床 应 用 中 也 具 有 某 些 方 面 的 优 势 PEG rhg CSF 在 1 个 化 疗 周 期 中 需 要 1 次 给 药 的 升 白 细 胞 作 用 可 维 持 数 天 与 rhg CSF 多 次 给 药 的 效 果 相 仿, 但 ANC 的 波 动 较 rhg CSF 小 应 用 PEG rhg CSF 后, 能 动 员 出 足 够 的 外 周 血 造 血 干 细 胞, 并 且 与 每 天 使 [11 12] 用 rhg CSF 相 比, 数 量 更 多, 时 间 更 早 本 研 究 采 用 石 药 集 团 有 限 公 司 研 制 的 PEG rhg CSF 预 防 使 用 作 为 试 验 组, 常 规 补 充 性 使 用 rhg CSF 为 对 照 组, 观 察 PEG rhgcsf 的 预 防 化 疗 后 中 性 粒 细 胞 减 少 的 疗 效 和 安 全 性 两 组 的 基 础 ANC 值 并 无 差 异, 甚 至 对 照 组 稍 高, 因 为 试 验 组 均 为 第 2 个 周 期 化 疗, 受 之 前 化 疗 周 期 的 影 响, 存 在 一 定 程 度 的 白 细 胞 降 低, 但 差 异 无 统 计 学 意 义 d 1~d 5 为 院 内 化 疗 阶 段, 此 时 按 照 化 疗 对 骨 髓 影 响 的 情 况, 暂 未 出 现 骨 髓 抑 制 结 果 发 现, 试 验 组 d 8 d 10 和 d 12 的 ANC 值 高 于 对 照 组, 差 异 有 统 计 学 意 义 试 验 组 在 d 7 上 午 给 予 PEG rhg CSF 注 射 后,d 8 ~d 12 ANC 明 显 高 于 对 照 组 对 照 组 中,d 10 达 到 ANC 值 的 谷 底,d 12 略 有 上 升, 因 为 ANC 值 已 经 达 到 可 以 补 充 使 用 rhg CSF 的 范 围, 经 过 补 充 治 疗 故 有 所 回 升 d 12~d 20 试 验 组 和 对 照 组 都 开 始 使 用 rhg CSF 补 救 治 疗, 两 组 差 异 无 统 计 学 意 义 这 与 国 外 Ⅱ Ⅲ 期 临 床 试 验 报 道 的 结 果 类 似, 注 射 PEG rhg CSF24h 后, 迅 速 动 员 骨 髓 造 血 干 细 胞, [13] 促 进 骨 髓 内 成 熟 粒 细 胞 入 血, 形 成 ANC 峰 值 从 化 疗 后 补 充 短 效 rhg CSF 的 发 生 率 及 总 量 来 看, 试 验 组 发 生 频 率 更 低 用 药 量 更 少, 说 明 PEG rhg CSF 在 整 个 周 期 过 程 中 具 备 持 续 的 升 高 中 性 粒 细 胞 的 能 力 试 验 药 物 PEG rhg CSF 能 有 效 地 预 防 化 疗 所 致 的 中 性 粒 细 胞 减 少 症, 减 少 补 充 治 疗 的 rhg CSF 用 量 药 物 安 全 性 上, 试 验 组 和 对 照 组 主 要 不 良 反 应 为 皮 疹 发 热 肌 肉 疼 痛 和 乏 力, 少 数 患 者 有 寒 战 心 悸 和 胸 闷, 发 生 率 与 严 重 程 度 相 似, 两 组 差 异 均 无 统 计 学 意 义 试 验 组 腰 背 部 疼 痛 的 发 生 率 明 显 低 于 补 充 注 射 rhg CSF 的 对 照 组, 疼 痛 程 度 上 也 仅 为 轻 度, 这 一 点 优 于 国 外 文 献 报 道, 可 能 和 制 药 工 艺 有 关, 也 可 能 和 入 [14] 组 患 者 数 量 有 关 本 研 究 报 道 了 受 试 药 物 PEG rhg CSF 用 于 中 国 软 组 织 肉 瘤 患 者 的 结 果, 观 察 到 在 软 组 织 肉 瘤 大 剂 量 化 疗 方 案 中, 受 试 药 物 显 示 出 了 满 意 的 疗 效 国 外 同 类 药 物 的 Ⅱ Ⅲ 期 临 床 研 究 结 果 均 表 明, PEG rhg CSF 有 效 预 防 粒 细 胞 减 少 症 总 之,PEG rhg CSF 在 预 防 化 疗 后 中 性 粒 细 胞 减 少 的 有 效 性 优 于 对 照 组, 安 全 性 与 rhg CSF 相 似 ; 而 PEG rhg CSF 在 1 个 化 疗 周 期 只 需 1 次 给 药, 具 有 更 好 的 便 利 性, 减 少 患 者 多 次 注 射 的 痛 苦, 提 高 治 疗 的 依 从 性 因 此, 具 有 良 好 的 应 用 前 景 参 考 文 献 [1] 韩 晓 红, 张 春 玲, 刘 鹏, 等. 聚 乙 二 醇 重 组 人 粒 细 胞 集 落 刺 激 因 子 注 射 液 Ⅰ 期 临 床 药 代 动 力 学 和 药 效 学 研 究 [J]. 中 国 药 理 学 通 报,2012,28(5):695 700. [2] 蔡 永 明, 陈 拯 民, 李 铭, 等. 酶 联 免 疫 法 研 究 注 射 用 聚 乙 二 醇 化 重 组 人 粒 细 胞 集 落 刺 激 因 子 的 临 床 药 动 学 [J]. 中 草 药,2009,40 (8):1267 1270. [3] FangZW,ChenJ,TengS,etal.Analysisofsofttissuesarco masin1118cases[j].chin MedJ(Engl),2009,122:51 53. [4] 李 舒, 方 志 伟, 樊 征 夫, 等. 单 中 心 687 例 软 组 织 肉 瘤 临 床 病 理 统 计 分 析 [J]. 中 国 肿 瘤 外 科,2015,7(2):6 8. [5] O'ByrneK,StewardWP.Theroleofchemotherapyinthetreatment ofadultsofttissuesarcomas[j].oncol,1999,56(1):13 23. [6] ZucaliPA,BertuzziA,ParraHJ,etal.The olddrug dacarba zineasasecond/thirdlinechemotherapyinadvancedsofttissue sarcomas[j].investnew Drugs,2008,26(2):175 181. [7] 汤 飞, 茅 利 升, 孙 雅 君, 等. 恶 性 肿 瘤 患 者 化 疗 所 致 中 性 粒 细 胞 减 少 与 其 疗 效 的 相 关 性 [J]. 实 用 癌 志,2011,26(5):473 474. [8] WichaMS,LiuS,DontuG.Cancerstemcels:anoldidea para digmshift[j].cancerres,2006,66(4):1883. [9] 黄 韵 红, 文 小 平, 胡 凌.MAID 方 案 治 疗 晚 期 软 组 织 肉 瘤 的 初 步 报 告 [J]. 癌 症,2002,21(8):907 909. [10] 李 恩 孝, 张 雅 婷, 尚 金 堂, 等. 改 良 MAID 方 案 治 疗 54 例 晚 期 软 组 织 肉 瘤 的 疗 效 分 析 [J]. 癌 症,2006,25(8):1048 1051. [11] YamamotoN,SekineI,NakagawaK,etal.Apharmacokinetic anddoseescalationstudyofpeg lgrastim (KRN125)inlung cancerpatientswithchemotherapy inducedneutropenia[j].jpn JClinOncol,2009,39(7):425 430. [12] 周 生 余, 石 远 凯, 桂 琳, 等.Y 型 聚 乙 二 醇 重 组 人 粒 细 胞 集 落 刺 激 因 子 注 射 液 Ⅰ 期 临 床 药 代 动 力 学 和 药 效 学 研 究 [J]. 中 国 新 药 杂 志,2013,22(1):928 936. [13] ChanA,LengXZ,ChiangJY,etal.Comparisonofdailyfilgrastim andpegfilgrastimtopreventfebrileneutropeniainasianlymphoma patients[j].asiapacjclinoncol,2011,7(1):75 81. [14] KlasterskyJ,Awada A.Prevention offebrileneutropeniain chemotherapy treatedcancerpatients:pegylatedversusstandard myeloidcolonystimulatingfactors.dowehaveachoice?[j]. CritRevOncolHematol,2011,78(1):17 23. 收 稿 日 期 :2015-06-11 修 回 日 期 :2015-07-10 ( 编 辑 : 吕 莹 )

1318 王 斌, 等 甲 状 腺 微 小 乳 头 状 癌 中 央 区 淋 巴 结 转 移 危 险 因 素 分 析 临 床 应 用 研 究 / 论 著 甲 状 腺 微 小 乳 头 状 癌 中 央 区 淋 巴 结 转 移 危 险 因 素 分 析 王 斌 1 孙 海 清 2 陈 波 2 吕 斌 2 李 鲁 传 2 张 强 波 2 曾 庆 东 2 1. 临 朐 县 人 民 医 院 普 通 外 科, 山 东 临 朐 262600 2. 山 东 大 学 齐 鲁 医 院 普 通 外 科, 山 东 济 南 250014 摘 要 目 的 探 讨 甲 状 腺 微 小 乳 头 状 癌 (papilarythyroidmicrocarcinoma,ptmc) 患 者 中 央 区 淋 巴 结 转 移 的 相 关 危 险 因 素, 为 选 择 性 地 进 行 中 央 区 淋 巴 结 清 除 术 提 供 一 定 的 临 床 依 据 方 法 选 择 2011 10 01-2013 01 30 山 东 大 学 齐 鲁 医 院 手 术 治 疗 的 150 例 PTMC 患 者 ( 不 包 含 因 复 发 手 术 的 病 例 ) 的 临 床 资 料, 回 顾 性 分 析 PTMC 患 者 中 央 区 淋 巴 结 转 移 的 独 立 危 险 因 素 结 果 甲 状 腺 乳 头 状 微 小 癌 中 央 区 总 转 移 率 为 35.3%(53/150) 单 因 素 分 析 显 示, 肿 瘤 大 小 有 无 被 膜 侵 犯 和 临 床 分 期 cn1 者 与 中 央 区 淋 巴 结 转 移 密 切 相 关, 犘 <0.05; 多 因 素 分 析 显 示, 肿 瘤 大 小 (OR=2.466, 犘 =0.010) 被 膜 侵 犯 (OR=1.632, 犘 =0.005) 临 床 分 期 (OR=2.070, 犘 =0.001) 同 样 为 中 央 区 淋 巴 结 转 移 的 独 立 危 险 因 素 ;3 个 独 立 危 险 因 素 均 不 具 备 者 的 中 央 区 淋 巴 结 转 移 率 (16.3%,7/43) 明 显 低 于 具 备 任 一 危 险 因 素 者 (43.0%,45/107), 犘 =0.002 结 论 PTMC 患 者 肿 瘤 大 小 肿 瘤 侵 犯 被 膜 临 床 分 期 cn1 是 中 央 区 淋 巴 结 转 移 独 立 危 险 因 素, 具 备 相 关 危 险 因 素 患 者 有 必 要 常 规 行 中 央 区 淋 巴 结 清 除 关 键 词 甲 状 腺 微 小 乳 头 状 癌 ; 淋 巴 结 转 移 ; 中 央 区 淋 巴 结 清 除 ; 回 顾 性 研 究 ; 危 险 因 素 犃 狀 犪 犾 狔 狊 犻 狅 犳 狋 犺 犲 狉 犻 狊 犽 犳 犪 犮 狋 狅 狉 狊 狅 犳 犮 犲 狀 狋 狉 犪 犾 犮 狅 犿 狆 犪 狉 狋 犿 犲 狀 狋 犾 狔 犿 狆 犺 狀 狅 犱 犲 犿 犲 狋 犪 狊 狋 犪 狊 犻 犻 狀 狆 犪 狆 犻 犾 犪 狉 狔 狋 犺 狔 狉 狅 犻 犱 犿 犻 犮 狉 狅 犮 犪 狉 犮 犻 狀 狅 犿 犪 中 华 肿 瘤 防 治 杂 志,2015,22(16):1318-1320 犠 犃 犖 犌 犅 犻 狀 1, 犛 犝 犖 犎 犪 犻 狇 犻 狀 2 犵, 犆 犎 犈 犖 犅 狅 2, 犔 犝 犅 犻 狀 2, 犔 犐 犔 狌 犮 犺 狌 犪 狀 2, 犣 犎 犃 犖 犌 犙 犻 犪 狀 犵 犫 狅 2 2, 犣 犈 犖 犌 犙 犻 狀 犵 犱 狅 狀 犵 1. 犇 犲 狆 犪 狉 狋 犿 犲 狀 狋 狅 犳 犌 犲 狀 犲 狉 犪 犾 犛 狌 狉 犵 犲 狉 狔, 犔 犻 狀 狇 狌 犘 犲 狅 狆 犾 犲 狊 犎 狅 狊 狆 犻 狋 犪 犾, 犔 犻 狀 狇 狌 262600, 犘. 犚. 犆 犺 犻 狀 犪 2. 犇 犲 狆 犪 狉 狋 犿 犲 狀 狋 狅 犳 犌 犲 狀 犲 狉 犪 犾 犛 狌 狉 犵 犲 狉 狔, 犙 犻 犾 狌 犎 狅 狊 狆 犻 狋 犪 犾 狅 犳 犛 犺 犪 狀 犱 狅 狀 犵 犝 狀 犻 狏 犲 狉 狊 犻 狋 狔, 犑 犻 狀 犪 狀 250014, 犘. 犚. 犆 犺 犻 狀 犪 [ 犃 犅 犛 犜 犚 犃 犆 犜 ] 犗 犅 犑 犈 犆 犜 犐 犞 犈 Toanalyzetheriskfactorsforcentrallymphnodemetastasis(CLNM)ofpapilarythyroid microcarcinoma(ptmc). 犕 犈 犜 犎 犗 犇 犛 Clinicaldataof150patientswithPTMC,whohadundergonesurgicaltreatment between October2011andJanuary2013in Qilu HospitalofShandong University wereretrospected.riskfactorsfor CLNM wereidentifiedbyunivariateanalysisandmultivariateanalysis,whichcouldprovidethebasisforelectiveperform anceofcentrallymphnodedissection(clnd). 犚 犈 犛 犝 犔 犜 犛 Therateofcentralcompartmentlymphnodemetastasisinpa pilarythyroidmicrocarcinomawas35.3%(53/150).univariateanalysisshowedthatclnm wascorrelatedwithtumor size>5 mm,extrathyroidalextensionandclinicstageofcn1;multivariateanalysisshowedthat,tumorsize >5 mm (OR=2.466, 犘 =0.010),extrathyroidalextension (OR=1.632, 犘 =0.005)andclinicstage(OR=2.070, 犘 =0.001) wereindependentriskfactorsforclnm.themetastasisrate(16.3%,7/43)inpatientswithoutanyriskfactorwaslow erthanthat(43.0%,45/107)withsome( 犘 =0.002). 犆 犗 犖 犆 犔 犝 犛 犐 犗 犖 Patientspresentingtumorsize>5mm,extrathy roidalextensionandclinicstageofcn1 mayhaveanincreasedriskofcentrallymphnodemetastasis,anditisnecessaryto performcentrallymphnodedissectionforthepatientwhohasoneoftherisks. [ 犓 犈 犢 犠 犗 犚 犇 犛 ] papilarythyroidmicrocarcinoma;lymphnodemetastasis;centrallymphnodemetastasis;retrospective study;riskfactor 犆 犺 犻 狀 犑 犆 犪 狀 犮 犲 狉 犘 狉 犲 狏 犜 狉 犲 犪 狋,2015,22(16):1318-1320 中 图 分 类 号 R736 文 献 标 识 码 A 文 章 编 号 1673-5269(2015)16-1318-03 第 一 作 者 简 介 王 斌, 男, 山 东 临 朐 人, 副 主 任 医 师, 主 要 从 事 普 外 科 肿 瘤 综 合 治 疗 的 研 究 工 作 Tel:86-536-3120062 E mail:xiabo988@163.com 通 讯 作 者 简 介 曾 庆 东, 男, 山 东 济 南 人, 硕 士, 主 任 医 师, 教 授, 硕 士 生 导 师, 主 要 从 事 甲 状 腺 及 乳 腺 肿 瘤 综 合 治 疗 的 研 究 工 作 Tel:86-531-82166392 E mailzengqingdong@hotmail.com 根 据 世 界 卫 生 组 织 (WHO) 的 定 义, 甲 状 腺 微 小 乳 头 状 癌 (papilarythyroid microcarcinoma,ptmc) 是 指 直 径 1cm 的 甲 状 腺 乳 头 状 癌, 大 多 数 PTMC 生 长 缓 慢, 预 后 较 好, 但 仍 有 1% 的 病 死 率,5% 的 颈 侧 [1] 区 淋 巴 结 转 移 率 以 及 2.5% 的 远 处 转 移 率, 且 颈 部 [2] 淋 巴 结 转 移 是 复 发 和 远 处 转 移 的 危 险 因 素 在 PT MC 的 手 术 中 央 区 淋 巴 结 清 除 (centrallymphnode

中 华 肿 瘤 防 治 杂 志 2015 年 8 月 第 22 卷 第 16 期 CHINJCANCERPREV TREAT,August2015,Vol.22 No.16 1319 [3 6] dissection,clnd) 方 面, 目 前 颇 有 争 议 本 研 究 对 山 东 大 学 齐 鲁 医 院 150 例 PTMC 患 者 进 行 回 顾 性 研 究, 探 讨 中 央 区 淋 巴 结 转 移 的 危 险 因 素, 为 临 床 治 疗 提 供 一 定 的 理 论 依 据 1 对 象 与 方 法 1.1 病 例 选 择 及 一 般 资 料 纳 入 标 准 : 术 前 临 床 检 查 颈 部 淋 巴 结 不 能 触 及 ; 术 后 病 理 确 诊 为 PTMC; 年 龄 <65 岁 ; 血 常 规 肝 肾 功 能 及 血 糖 正 常 ; 心 肺 功 能 无 明 显 异 常 排 除 标 准 : 术 后 病 理 为 甲 状 腺 未 分 化 癌 或 甲 状 腺 髓 样 癌 ; 合 并 其 他 系 统 疾 病 ; 术 后 有 严 重 并 发 症 山 东 大 学 齐 鲁 医 院 2011 10 01-2013 01 30 收 治 的 初 治 PTMC 患 者 150 例, 所 有 患 者 入 院 均 采 用 手 术 治 疗, 临 床 检 查 颈 部 淋 巴 结 均 未 触 及, 术 后 均 经 病 理 确 诊 为 PTMC 150 例 患 者 中, 男 32 例, 女 118 例 年 龄 19~65 岁, 中 位 年 龄 43 岁 肿 瘤 最 大 径 2~ 10mm; 被 膜 侵 犯 21 例, 未 侵 犯 129 例 ; 原 发 灶 单 发 98 例, 单 侧 多 发 20 例, 双 侧 多 发 32 例 ; 伴 有 良 性 肿 瘤 60 例, 未 伴 有 良 性 肿 瘤 90 例 ; 伴 有 促 甲 状 腺 激 素 (TSH) 升 高 136 例, 正 常 7 例, 降 低 7 例 ; 颈 部 淋 巴 结 [7] 转 移 临 床 分 期 参 照 Kowalski 等 提 出 的 颈 部 淋 巴 结 临 床 评 价 标 准 分 为 cn 0 组 和 cn 1 组,cN 0 组 130 例, cn 1 组 20 例 ; 合 并 桥 本 病 34 例 手 术 均 由 同 一 组 医 [8] 师 按 照 美 国 甲 状 腺 学 会 指 南 行 开 放 式 甲 状 腺 手 术 1.2 手 术 方 式 根 据 术 前 彩 超 及 术 中 快 速 冰 冻 病 理 切 片 报 告 结 果 决 定 手 术 方 式, 单 侧 PTMC 行 患 侧 腺 叶 峡 部 切 除 + 患 侧 中 央 区 淋 巴 结 清 除 术, 共 109 例 ; 双 侧 峡 部 PT MC 或 一 侧 PTMC 但 对 侧 多 发 良 性 结 节 者, 行 全 甲 状 腺 切 除 + 双 侧 中 央 区 淋 巴 结 清 除 术, 共 41 例 清 除 范 围 包 括 同 侧 气 管 旁, 气 管 前 及 喉 前 淋 巴 结, 上 至 舌 骨 水 平, 下 达 胸 骨 上 缘, 外 至 颈 总 动 脉, 前 至 颈 深 筋 膜 浅 面, 后 至 颈 深 筋 膜 深 面 术 前 检 查 提 示 侧 颈 部 淋 巴 结 转 移 的 病 例, 同 期 行 功 能 性 颈 淋 巴 结 清 除 术, 共 48 例 1.3 统 计 学 方 法 2 采 用 SPSS20.0 对 数 据 进 行 统 计 学 处 理 χ 检 验 用 来 进 行 中 央 区 淋 巴 结 转 移 相 关 因 素 的 单 因 素 分 析, 二 项 Logistic 回 归 进 行 多 因 素 分 析 检 验 水 准 α=0.05 2 结 果 2.1 中 央 区 淋 巴 结 转 移 率 150 例 患 者 中 病 理 确 诊 中 央 区 淋 巴 结 转 移 53 例, 转 移 率 为 35.3% 2.2 单 因 素 分 析 表 1 显 示, 中 央 区 淋 巴 结 转 移 与 患 者 有 无 被 膜 侵 犯 肿 瘤 大 小 及 临 床 分 期 密 切 相 关, 犘 <0.05; 而 与 患 者 年 龄 性 别 原 发 灶 数 目 是 否 合 并 其 他 甲 状 腺 良 性 疾 病 TSH 含 量 变 化 和 是 否 合 并 桥 本 等 因 素 无 关, 犘 >0.05 2.3 多 因 素 分 析 以 淋 巴 结 转 移 为 因 变 量, 以 性 别 年 龄 肿 瘤 大 小 侵 犯 被 膜 原 发 灶 数 目 伴 良 性 肿 瘤 TSH 临 床 分 期 慢 性 淋 巴 细 胞 性 甲 状 腺 炎 等 因 素 作 为 自 变 量 进 行 二 项 Logistic 回 归 分 析, 结 果 显 示, 肿 瘤 大 小 (OR=2.466, 犘 =0.010) 侵 犯 被 膜 (OR=1.632, 犘 =0.005) 临 床 分 期 (OR=2.070, 犘 =0.001) 为 中 央 区 淋 巴 结 转 移 的 独 立 危 险 因 素, 见 表 2 表 1 组 别 临 床 病 理 参 数 与 中 央 区 淋 巴 结 转 移 的 单 因 素 分 析 结 果 总 例 数 转 移 狀 (%) χ 2 值 犘 值 性 别 男 32 14(43.8) 女 118 33(33.1) 1.261 0.261 年 龄 ( 岁 ) <45 72 30(41.7) 45 78 23(29.5) 2.431 0.119 侵 犯 被 膜 是 21 14(66.7) 否 129 39(30.2) 10.492 0.001 原 发 灶 数 目 单 发 98 30(31.5) 单 侧 多 发 20 12(55.0) 3.986 0.136 双 侧 多 发 32 11(34.4) 伴 良 性 疾 病 伴 有 60 17(28.3) 不 伴 90 36(40.0) 2.145 0.143 TSH 正 常 136 47(34.6) 升 高 7 2(28.6) 1.633 0.442 降 低 7 4(57.1) 临 床 分 期 cn0 130 30(29.2) cn1 20 15(75.0) 15.891 <0.001 伴 有 桥 本 伴 有 34 11(32.4) 不 伴 116 42(36.2) 0.171 0.679 肿 瘤 大 小 (cm) 0.5 52 11(21.2) >0.5 98 42(42.9) 7.004 0.008 表 2 临 床 病 理 参 数 与 中 央 区 淋 巴 结 转 移 的 多 因 素 Logistic 回 归 分 析 结 果 因 素 B S.E Wald df Sig. Exp(B) 性 别 0.435 0.499 0.757 1 0.384 1.544 年 龄 0.729 0.417 3.048 1 0.081 2.072 肿 瘤 大 小 2.466 0.953 6.694 1 0.010 11.773 侵 犯 被 膜 1.632 0.577 7.998 1 0.005 5.114 原 发 灶 数 目 0.067 0.253 0.069 1 0.793 1.069 良 性 肿 瘤 -0.234 0.432 0.293 1 0.588 0.792 桥 本 0.562 0.545 1.061 1 0.303 1.754 TSH 0.268 0.430 0.388 1 0.533 1.307 临 床 分 期 2.070 0.640 10.463 1 0.001 7.921 常 量 -3.712 0.933 15.843 1 <0.001 0.024 2.4 具 备 和 不 具 备 危 险 因 素 的 两 组 卡 方 检 验 3 个 危 险 因 素 都 不 具 备 者 转 移 率 为 16.3%

1320 王 斌, 等 甲 状 腺 微 小 乳 头 状 癌 中 央 区 淋 巴 结 转 移 危 险 因 素 分 析 (7/43), 具 备 任 一 危 险 因 素 者 转 移 率 为 43.0% (45/107), 差 异 有 统 计 学 意 义, 犘 =0.002 表 明 不 具 备 危 险 因 素 的 患 者, 中 央 区 淋 巴 结 转 移 率 明 显 低 于 具 备 危 险 因 素 组 的 转 移 率 3 讨 论 2009 年 美 国 甲 状 腺 学 会 甲 状 腺 结 节 和 全 化 性 甲 状 腺 癌 治 疗 指 南 中 指 出 伴 有 颈 部 中 央 区 及 侧 颈 区 淋 巴 结 转 移 的 患 者 应 接 受 中 央 区 淋 巴 结 清 除 术 对 T 3 T 4 的 分 化 性 甲 状 腺 癌 可 行 预 防 性 单 侧 或 双 侧 中 央 区 淋 巴 结 清 除 术, 但 对 T 1 T 2 淋 巴 结 未 受 累 的 分 化 性 甲 [7] 状 腺 癌 可 不 做 中 央 区 淋 巴 结 清 除 术 预 防 性 中 央 区 淋 巴 结 清 除 在 PTMC 的 治 疗 中 仍 存 在 较 大 的 争 [3 6] [3] 议 Hay 等 对 535 例 PTMC 患 者 长 期 随 访 发 现, 不 做 预 防 性 中 央 区 淋 巴 结 清 除 可 以 达 到 长 期 无 瘤 生 存 但 也 有 报 道 显 示, 颈 部 中 央 区 淋 巴 结 的 转 移 可 以 影 响 患 者 远 处 转 移 和 复 发, 预 防 性 中 央 区 淋 巴 结 清 [5 6] 除 可 以 改 善 患 者 预 后 国 内 许 多 学 者 均 主 张 给 予 [9 11] 中 央 区 淋 巴 结 清 除 术, 但 也 有 研 究 认 为, 中 央 区 淋 巴 结 清 除 术 并 不 能 减 少 复 发, 反 而 会 增 加 术 后 的 并 发 [12] 症 如 何 判 定 哪 些 PTMC 患 者 存 在 中 央 区 淋 巴 结 转 移 并 以 此 为 根 据 行 CLND 至 关 重 要 随 着 技 术 的 发 展, 高 分 辨 率 的 超 声 检 查 提 高 了 PTMC 的 诊 断 率, 但 以 临 床 查 体 和 影 像 学 检 查 为 标 准 评 价 cn 0 的 患 者 中 仍 有 7.0% ~24.4% 存 在 中 央 区 淋 巴 结 转 移 及 复 [13 14] 发 本 研 究 发 现,29.2% 的 cn 0 期 患 者 存 在 转 [15] 移, 与 吴 恢 升 等 研 究 结 果 类 似 影 响 中 央 区 淋 巴 结 转 移 的 潜 在 因 素 很 多, 如 性 别 年 龄 肿 瘤 侵 犯 被 膜 肿 瘤 多 发 肿 瘤 所 处 位 置 伴 有 良 性 肿 瘤 甲 状 腺 功 能 亢 进 和 慢 性 淋 巴 细 胞 性 甲 状 腺 炎 等 多 因 素 分 析 显 示, 肿 瘤 大 小 肿 瘤 侵 犯 被 膜 及 临 床 分 期 是 中 央 区 淋 巴 结 转 移 的 危 险 因 素 单 因 素 分 析 显 示, 肿 瘤 大 小 有 无 侵 犯 被 膜 及 中 央 区 淋 巴 结 转 移 的 临 床 分 期 也 影 响 中 央 区 淋 巴 结 转 移 随 着 肿 瘤 的 增 大 新 生 血 管 及 淋 巴 管 相 应 增 加, 肿 瘤 易 发 生 包 膜 及 腺 体 外 的 侵 犯, 导 致 淋 巴 管 的 侵 犯, 从 而 引 起 淋 巴 结 转 移 甲 状 腺 癌 侵 袭 性 分 子 机 制 研 究 发 现, 肿 瘤 增 大 与 BRAF 基 因 突 变 密 切 相 关, 而 突 变 型 BRAF 基 因 也 与 肿 瘤 侵 犯 被 膜 及 淋 巴 结 转 移 密 切 相 关, 这 也 支 持 肿 瘤 [16] 直 径 增 大 及 侵 犯 被 膜 会 导 致 中 央 区 淋 巴 结 的 转 移 综 上 所 述, 肿 瘤 大 小 肿 瘤 侵 犯 被 膜 和 临 床 分 期 cn 1 均 为 中 央 区 淋 巴 结 转 移 的 危 险 因 素 将 存 在 危 险 因 素 的 患 者 作 为 CLND 的 重 点 对 象, 甚 至 考 虑 行 甲 状 腺 全 部 切 除 术, 以 便 术 后 可 以 行 核 素 治 疗 ; 其 余 低 危 患 者 则 适 当 放 宽 CLND 的 指 征, 但 仍 需 密 切 随 访 这 样 既 可 以 有 效 地 降 低 术 后 患 者 远 处 转 移 和 复 发 率, 又 可 以 减 少 许 多 不 必 要 的 中 央 区 淋 巴 结 清 除 术, 从 而 有 效 减 少 因 清 除 淋 巴 结 导 致 的 喉 返 神 经 及 甲 状 旁 腺 损 伤 等 并 发 症 发 生 参 考 文 献 [1] 王 卓 颖, 孙 团 起, 吴 毅, 等. 中 央 区 淋 巴 结 清 除 在 甲 状 腺 乳 头 状 微 小 癌 治 疗 中 的 意 义 [J]. 中 国 实 用 外 科 杂 志,2014,34(1):93 96. [2] MercanteG,FrasoldatiA,PedroniC,etal.Prognosticfactors afectingnecklymphnoderecurrenceanddistantmetastasisin papilarymicrocarcinomaofthethyroid:resultsofastudyin445 patients[j].thyroid,2009,19(7):707 716. [3] HayID,GrantCS,vanHeerdenJA,etal.Papilarythyroidmi crocarcinoma:astudyof535casesobservedina50 yearperiod [J].Surgery,1992,112(6):1139 1147. [4] WierzbickaM,Wa sniewskae,szyfter W,etal.Management ofthyroidcancer metastasesinlymphnodes[j].otolaryngol Pol,2008,62(3):267 271. [5] Caliskan M,ParkJH,JeongJS,etal.Roleofprophylacticipsi lateralcentralcompartmentlymphnodedissectioninpapilary thyroidmicrocarcinoma[j].endocrj,2012,59(4):305 311. [6] 叶 国 超, 袁 文 斌, 刘 力 伟. 中 央 区 颈 淋 巴 结 清 除 术 对 甲 状 腺 微 小 癌 的 治 疗 价 值 [J]. 中 华 肿 瘤 杂 志,2007,29(5):396 398. [7] KowalskiLP,BagietoR,LaraJR,etal.ProgNosticsignificance ofthedistributionofnecknodemetastssisfromoralcarcinoma [J].HeadNeck,2000,22(3):207. [8] CooperDS,DohertyGM,HaugenBR,etal.RevisedAmerican Thyroid Association managementguidelinesforpatients with thyroidnodulesanddiferentiatedthyroidcancer[j].thyroid, 2009,19(11):1167 1214. [9] 徐 新 江, 蒋 斌, 韩 靓. 甲 状 腺 微 小 乳 头 状 癌 行 中 央 区 淋 巴 结 清 除 的 必 要 性 探 究 [J]. 临 床 耳 鼻 咽 喉 头 颈 外 科 杂 志,2014,28(6): 362 365. [10] 方 海 生, 斯 岩, 陆 婉, 等. 甲 状 腺 微 小 乳 头 状 癌 中 央 区 淋 巴 结 转 移 219 例 临 床 分 析 [J]. 江 苏 医 药,2014,40(21):2580 2581. [11] 高 虹, 孙 丽 丽, 佟 凌 霞. 甲 状 腺 微 小 乳 头 状 癌 中 央 区 淋 巴 结 转 移 相 关 因 素 分 析 [J]. 中 国 实 验 诊 断 学,2014,18(10):1682 1684. [12] 李 宇 杰, 黄 小 娥, 周 小 栋. 预 防 性 中 央 区 淋 巴 结 清 除 与 甲 状 腺 乳 头 状 癌 局 部 复 发 的 Meta 分 析 [J]. 中 国 普 通 外 科 杂 志,2013, 22(5):608. [13] 姜 双 全, 姜 丽 丽, 王 影, 等. 常 规 超 声 及 弹 性 成 像 诊 断 甲 状 腺 微 小 癌 的 应 用 价 值 [J]. 中 国 医 学 影 像 技 术,2013,29(4):528 531. [14] Kim KE,Kim EK,YoonJH,etal.Preoperativepredictionof centrallymphnode metastasisinthyroidpapilary microcarci nomausingclinicopathologicandsonographicfeatures[j].world JSurg,2013,37(2):385 391. [15] 吴 恢 升, 王 敏, 陈 伟 财, 等.cN0 甲 状 腺 微 小 乳 头 状 癌 中 央 区 颈 淋 巴 结 清 除 意 义 的 探 讨 [J]. 中 华 肿 瘤 防 治 杂 志,2012,19(12):936 937. [16] KwakJY,JeongJJ,KangSW,etal.StudyofperipheralBRAF (V600E)mutationasapossiblenovelmarkerforpapilarythy roidcarcinomas[j].headneck,2013,35(11):1630 1633. 收 稿 日 期 :2015-06-05 修 回 日 期 :2015-07-10 ( 编 辑 : 王 秀 华 )

中 华 肿 瘤 防 治 杂 志 2015 年 8 月 第 22 卷 第 16 期 CHINJCANCERPREV TREAT,August2015,Vol.22 No.16 1321 荟 萃 分 析 / 论 著 表 皮 生 长 因 子 过 表 达 与 宫 颈 癌 预 后 相 关 性 犕 犲 狋 犪 分 析 郑 兴 1,2 杜 雪 莲 1 1. 山 东 省 肿 瘤 医 院 妇 科, 山 东 济 南 250117 2. 济 南 大 学 山 东 省 医 学 科 学 院 医 学 与 生 命 科 学 学 院, 山 东 济 南 250000 摘 要 目 的 评 价 表 皮 生 长 因 子 受 体 (epidermalgrowthfactorreceptor,egfr) 过 表 达 在 宫 颈 癌 预 后 中 的 价 值, 为 抗 EGFR 靶 向 治 疗 提 供 理 论 依 据 方 法 计 算 机 检 索 PubMed 和 Embase 数 据 库 以 及 中 国 知 网 维 普 和 万 方 数 据 库 中 有 关 EGFR 表 达 与 宫 颈 癌 的 文 献, 采 用 Review Manager4.3 软 件 进 行 分 析 EGFR 过 表 达 与 淋 巴 结 转 移 临 床 分 期 和 病 理 类 型 采 用 合 并 比 值 比 (oddsratio,or) 及 95% 可 信 区 间 (confidenceinterval,ci) 进 行 分 析 总 生 存 期 (overalsurvival,os) 及 无 病 生 存 期 (diseasefreesurvival,dfs) 采 用 风 险 比 (hazardratio,hr) 及 95%CI 进 行 分 析 结 果 入 选 20 篇 文 献 纳 入 研 究, 显 示 EGFR 与 淋 巴 结 转 移 有 关,OR=1.68,95%CI 为 1.16~2.44, 犘 =0.006; 与 国 际 妇 产 科 联 盟 (International FederationofGynecologyandObstetrics,FIGO) 分 期 有 关,OR=1.66,95%CI 为 1.12~2.46, 犘 =0.02; 与 病 理 类 型 有 关,OR=4.79,95%CI 为 2.35~9.76, 犘 <0.001; 与 OS 有 关,HR=1.33,95%CI 为 1.15~1.53, 犘 <0.001; 与 DFS 有 关,HR=1.36,95%CI 为 1.12~1.65, 犘 =0.002 EGFR 与 年 龄 无 关,OR=1.20,95%CI 为 0.84~1.71, 犘 =0.19 结 论 EGFR 的 过 表 达 对 淋 巴 结 转 移 OS 及 DFS 有 预 测 价 值, 可 能 是 宫 颈 癌 不 良 预 后 的 预 测 因 子,EGFR 靶 向 治 疗 可 考 虑 作 为 宫 颈 癌 综 合 治 疗 的 方 法 关 键 词 宫 颈 癌 ; 表 皮 生 长 因 子 ; 预 后 因 素 ;Meta 分 析 犘 狉 狅 犵 狀 狅 狊 狋 犻 犮 狊 犻 犵 狀 犻 犳 犻 犮 犪 狀 犮 犲 狅 犳 犈 犌 犉 犚 犻 狀 犮 犲 狉 狏 犻 犮 犪 犾 犮 犪 狀 犮 犲 狉 : 犪 犕 犪 狋 犪 犪 狀 犪 犾 狔 狊 犻 狊 1,2 1 犣 犎 犈 犖 犌 犡 犻 狀 犵, 犇 犝 犡 狌 犲 犾 犻 犪 狀 1. 犇 犲 狆 犪 狉 狋 犿 犲 狀 狋 狅 犳 犌 狔 狀 犲 犮 狅 犾 狅 犵 犻 犮 犗 狀 犮 狅 犾 狅 犵 狔, 犛 犺 犪 狀 犱 狅 狀 犵 犆 犪 狀 犮 犲 狉 犎 狅 狊 狆 犻 狋 犪 犾, 犑 犻 狀 犪 狀 250117, 犘. 犚. 犆 犺 犻 狀 犪 中 华 肿 瘤 防 治 杂 志,2015,22(16):1321-1327 2. 犛 犮 犺 狅 狅 犾 狅 犳 犕 犲 犱 犻 犮 犻 狀 犲 犪 狀 犱 犾 犻 犳 犲 犛 犮 犻 犲 狀 犮 犲, 犝 狀 犻 狏 犲 狉 狊 犻 狋 狔 狅 犳 犑 犻 狀 犪 狀 犛 犺 犪 狀 犱 狅 狀 犵 犃 犮 犪 犱 犲 犿 狔 狅 犳 犕 犲 犱 犻 犮 犪 犾 犛 犮 犻 犲 狀 犮 犲, 犑 犻 狀 犪 狀 250000, 犘. 犚. 犆 犺 犻 狀 犪 [ 犃 犅 犛 犜 犚 犃 犆 犜 ] 犗 犅 犑 犈 犆 犜 犐 犞 犈 Toassessthevalueofepidermalgrowthfactorreceptor (EGFR)overexpressioninthe prognosisofcervicalcancerandtoprovidetheoreticalbaseforanti EGFRtargetingtherapy. 犕 犈 犜 犎 犗 犇 犛 PubMed,EM base,cnki,weipuand WanfangdatabaseweresearchedforstudiesonthecorrelationbetweenEGFRexpressionand prognosisofcervicalcanceruntildecember2014.alanalyseswerecalculatedbysoftwarereview Manager4.3.Lymph nodemetastasis(lnm),federationinternationalofgynecologyandobstetrics (FIGO)stage,histologicaltypeandage wereanalyzedusingpooledoddsratio(or)with95%confidenceinterval(ci).overalsurvival(os)anddiseasefreesur vival(dfs)wereanalyzedusingpooledhazardratio(hr)with95%ci. 犚 犈 犛 犝 犔 犜 犛 Atotalof20studieswereenroled inthismetaanalysis.theresultsshowedegfroverexpressionwascorrelatedwithlnm (OR=1.68,95%CI:1.16-2.44, 犘 =0.006),FIGOstage (OR=1.66,95%CI:1.12-2.46, 犘 =0.02),histologicaltype (OR=4.79,95%CI: 2.35-9.76, 犘 <0.001),OS (HR=1.33,95%CI:1.15-1.53, 犘 <0.001)andDFS (HR:1.36,95%CI:1.12-1.65, 犘 =0.002).TheexpressionofEGFRhadnorelationwithage(OR=1.20,95%CI:0.84-1.71, 犘 =0.19). 犆 犗 犖 犆 犔 犝 犛 犐 犗 犖 犛 EGFRoverexpressionisprobablyavaluablepredictorforLNM,OSandDFS,anditcouldbeusedasapoor prognosisindicatorforcervicalcancerpatients.anti EGFRtargetingtherapyshouldbeconsideredtothecomprehensive treatmentincervicalcancer. [ 犓 犈 犢 犠 犗 犚 犇 犛 ] cervicalcancer;epidermalgrowthfactorreceptor;prognosticfactor;mataanalysis 犆 犺 犻 狀 犑 犆 犪 狀 犮 犲 狉 犘 狉 犲 狏 犜 狉 犲 犪 狋,2015,22(16):1321-1327 基 金 项 目 山 东 省 科 技 发 展 计 划 (2013YD18028) 第 一 作 者 简 介 郑 兴, 男, 山 东 济 南 人, 硕 士, 主 要 从 事 妇 科 肿 瘤 治 疗 的 临 床 及 基 础 研 究 工 作 Tel:86-531-67626962 E mail:coolxinger@163.com 通 讯 作 者 简 介 杜 雪 莲, 女, 山 东 烟 台 人, 博 士, 副 主 任 医 师, 硕 士 生 导 师, 主 要 从 事 妇 科 肿 瘤 诊 断 治 疗 的 研 究 工 作 Tel:86-531-67626961 E mail:jndxl@hotmail.com

1322 郑 兴, 等 表 皮 生 长 因 子 过 表 达 与 宫 颈 癌 预 后 相 关 性 Meta 分 析 中 图 分 类 号 R737.3 文 献 标 识 码 A 文 章 编 号 1673-5269(2015)16-1321-07 宫 颈 癌 是 世 界 女 性 第 3 大 常 见 的 恶 性 肿 瘤 之 一, [1] 并 且 是 第 4 位 导 致 女 性 死 亡 的 恶 性 肿 瘤 目 前, 宫 颈 癌 的 治 疗 方 法 包 括 以 铂 为 基 础 的 化 疗 放 疗 以 及 手 [2] 术 治 疗 宫 颈 癌 预 后 的 临 床 因 素 包 括 临 床 分 期 肿 [3] 瘤 分 级 肿 瘤 大 小 及 淋 巴 结 是 否 转 移 但 是 这 些 因 素 的 预 测 能 力 是 有 限 的, 许 多 学 者 尝 试 从 组 织 学 方 面 寻 找 与 预 后 相 关 的 因 素, 多 项 研 究 分 析 了 表 皮 生 长 因 子 受 体 (epidermalgrowthfactorreceptor,egfr) 过 表 达 与 宫 颈 癌 患 者 预 后 关 系,EGFR 不 仅 涉 及 癌 变 细 胞 生 长 特 性 的 调 控, 而 且 在 细 胞 信 号 转 导 细 胞 迁 移 [4] 转 移 和 血 管 生 成 方 面 有 重 要 作 用 目 前 已 有 研 究 显 示, 实 验 方 法 样 本 量 和 研 究 人 群 存 在 差 异, 单 一 样 本 的 研 究 结 果 难 以 推 广 到 整 个 人 群, 并 且 研 究 结 论 存 在 [5 24] 争 议 同 时,EGFR 过 表 达 与 淋 巴 结 转 移 国 际 妇 产 科 联 盟 (InternationalFederationofGynecologyand Obstetrics,FIGO) 分 期 病 理 类 型 年 龄 等 临 床 病 理 资 料 的 相 关 性 也 存 在 争 议 基 于 此, 为 减 少 研 究 的 差 异, 本 研 究 收 集 EGFR 过 表 达 与 宫 颈 癌 临 床 病 理 特 征 相 关 的 文 献, 运 用 Meta 分 析 评 价 EGFR 的 表 达 在 宫 颈 癌 预 后 中 的 作 用, 为 抗 EGFR 靶 向 治 疗 在 宫 颈 癌 上 的 应 用 提 供 循 证 医 学 依 据 1 材 料 与 方 法 1.1 文 献 检 索 通 过 计 算 机 在 2 个 英 文 数 据 库 (Pubmed 和 Em base) 及 3 个 中 文 数 据 库 ( 中 国 知 网 维 普 和 万 方 数 据 库 ) 中 检 索 文 献, 检 索 日 期 至 2014 12, 英 文 数 据 库 以 EGFR 和 cervicalcancer 为 关 键 词, 同 时 以 EGFR protein,human 和 uterinecervicalneoplasms 作 为 医 学 主 题 词 联 合 搜 索 中 文 数 据 库 以 EGFR 表 皮 生 长 因 子 受 体 和 宫 颈 癌 为 关 键 词 进 行 搜 索 另 外, 回 顾 所 获 得 文 献 中 的 参 考 文 献 列 表 和 近 期 综 述 以 确 定 其 他 相 关 的 研 究 1.2 纳 入 和 排 除 标 准 1.2.1 研 究 对 象 经 手 术 或 者 活 检 病 理 确 诊 为 宫 颈 癌 的 患 者 1.2.2 暴 露 因 素 研 究 组 为 EGFR 阳 性, 对 照 组 为 EGFR 阴 性, 采 用 原 始 文 献 的 临 界 值 定 义 作 为 划 分 依 据 1.2.3 EGFR 检 测 方 法 免 疫 组 织 化 学 法 或 酶 联 免 疫 法 等 均 可 1.2.4 研 究 终 点 患 者 的 总 生 存 期 (oversurvival, OS) 和 ( 或 ) 无 病 生 存 期 (diseasefreesurvival,dfs) 1.2.5 排 除 标 准 对 无 法 获 得 风 险 比 (hazardratio, HR) 比 值 比 (oddsratio,or) 及 95% 可 信 区 间 (confi denceinterval,ci) 的 文 章 进 行 剔 除 ; 如 果 数 据 是 同 一 作 者 或 单 位 的 报 道, 则 仅 保 留 数 据 最 全 的 文 献 1.3 数 据 提 取 按 纳 入 与 排 除 标 准 独 立 筛 选 文 献, 提 取 信 息, 包 括 研 究 者 国 家 患 者 数 目 死 亡 或 复 发 的 人 数 研 究 方 法 ( 使 用 抗 体 类 型 ) EGFR 过 表 达 界 值 过 表 达 EGFR 的 患 者 数 及 百 分 数 治 疗 方 法 生 存 分 析 观 察 终 点 获 得 HR 方 法 及 生 存 分 析 方 法 如 果 文 章 同 时 报 道 单 变 量 和 多 变 量 回 归 分 析, 则 采 用 去 除 混 杂 因 素 的 多 变 量 回 归 分 析 对 于 没 有 报 道 HR 及 95%CI 的 文 章, 则 [25] 采 用 Tierney 等 介 绍 的 方 法 进 行 计 算 1.4 统 计 学 方 法 文 献 根 据 研 究 终 点 分 成 OS 和 DFS 进 行 分 析, 计 算 各 研 究 结 果 合 并 HR 及 95%CI, 并 通 过 森 林 图 显 示 其 结 果 ; 对 于 淋 巴 结 转 移 年 龄 临 床 分 期 和 病 理 类 型 等 临 床 病 理 指 标, 则 计 算 各 研 究 结 果 合 并 OR 及 95%CI 应 用 狇 检 验 对 各 研 究 结 果 进 行 异 质 性 检 验, 如 果 犘 0.05 认 为 有 异 质 性, 使 用 随 机 效 应 模 型 进 行 统 计 合 并 ; 如 果 犘 >0.05 则 认 为 无 异 质 性, 使 用 固 定 效 应 模 型 进 行 数 据 合 并 根 据 治 疗 方 法 ( 放 化 疗 和 手 术 ) 和 生 存 分 析 方 法 ( 单 因 素 分 析 和 多 因 素 分 析 ) 进 行 亚 组 分 析 所 有 数 据 的 统 计 学 分 析 均 采 用 国 际 循 证 医 学 组 织 推 荐 的 Review Manager4.3 软 件 完 成 2 结 果 2.1 文 献 筛 选 与 特 征 经 检 索 数 据 库 后 共 有 463 篇 英 文 文 献 和 51 篇 中 文 文 献 涉 及 EGFR 与 宫 颈 癌 阅 读 题 目 及 摘 要, 初 步 [26 30] 筛 选 出 51 篇 文 献 阅 读 全 文, 其 中 有 5 篇 文 献 研 [31 32] 究 人 群 重 复,2 篇 文 献 研 究 终 点 非 OS DFS,23 篇 文 献 原 文 中 未 提 供 有 效 生 存 资 料 数 据, 无 法 计 算 HR [5 24] 及 95%CI, 共 计 30 篇 文 献 被 剔 除, 最 终 确 定 20 篇 文 献 ( 具 体 文 献 特 征 见 表 1) 纳 入 Meta 分 析 在 EG FR 过 表 达 与 宫 颈 癌 患 者 总 生 存 期 的 研 究 中,8 篇 文 献 采 用 多 变 量 分 析 并 报 道 HR,12 篇 文 献 采 用 单 变 量 分 [25] 析, 运 用 Tierney 等 所 介 绍 的 方 法 计 算 HR 在 EGFR 过 表 达 与 宫 颈 癌 患 者 无 病 生 存 期 的 研 究 中, 4 篇 文 献 通 过 多 因 素 生 存 分 析 报 道 HR, 对 于 未 报 道 [10] [17] HR 的 Bodner 等 及 Kim 等 的 研 究, 通 过 文 献 中 的 可 用 数 据 估 算 HR

中 华 肿 瘤 防 治 杂 志 2015 年 8 月 第 22 卷 第 16 期 CHINJCANCERPREV TREAT,August2015,Vol.22 No.16 1323 表 1 纳 入 研 究 的 基 本 特 征 ( 狀 =20) 纳 入 研 究 国 家 纳 入 研 究 的 人 数 ( 死 亡 人 数 / 复 发 人 数 ) 检 测 方 法 EGFR 过 表 达 界 值 EGFR 过 表 达 的 人 数 及 百 分 数 (%) 治 疗 方 法 生 存 分 析 观 察 终 点 HR 获 得 方 法 及 生 存 分 析 的 方 法 Vosmik 等 [5] 捷 克 共 和 国 72(26D) IHC(m) 肿 瘤 细 胞 EGFR 染 色 阳 性 百 分 数 >10% 染 色 肿 瘤 细 胞 中 位 数 35% 放 化 疗 或 化 疗 OS OS:R(m) Pérez Regadera 等 [6] 西 班 牙 112(43D/48R) IHC(m) 肿 瘤 细 胞 EGFR 染 色 阳 性 百 分 数 >30% 80(71.4) 放 化 疗 OS,DFS DFS :R(m); OS:E Iida 等 [7] 日 本 97(NA) IMH(m) 免 疫 反 应 分 数 2 22(22.6) 手 术 或 化 疗 OS OS:E ( 病 理 类 型 为 鳞 癌 ) Giordano 等 [8] 意 大 利 110(21D) IHC(m) 肿 瘤 细 胞 EGFR 染 色 阳 性 百 分 数 >10% 83(75.4) 手 术 ± 放 疗 或 放 化 疗 OS OS:E Farley 等 [9] 美 国 48(42D) IMH(m) 肿 瘤 细 胞 EGFR 染 色 阳 性 百 分 数 0.81% 或 反 应 强 度 分 数 1.44 25(52.1) 放 化 疗 OS OS:E Bodner 等 [10] 澳 大 利 亚 39(11R/8D) IHC(m) Yamashita 等 [11] 日 本 57(34D) IHC(m) 肿 瘤 细 胞 EGFR 染 色 阳 性 百 分 数 >0% 免 疫 反 应 计 数 系 统, EGFR 计 数 5~7 为 阳 性 17(43.6) 手 术 ± 化 疗 OS,DFS OS:E;DFS:E 26(45.6) 化 疗 OS OS:E Noordhuis 等 [12] 荷 兰 375(195D) IMH(m) Lindstrom 等 [13] 瑞 典 128(53) IMH(NA) 肿 瘤 细 胞 EGFR 染 色 阳 性 百 分 数 >10% 129 (34.4) 放 化 疗 ± 手 术 OS OS:R(m) 肿 瘤 细 胞 EGFR 染 色 阳 性 百 分 数 >50% 101 (78.9) 放 疗 ± 手 术 OS OS:E Baltazar 等 [14] 巴 西 130(10R) IMH(p) 肿 瘤 细 胞 EGFR 染 色 阳 性 百 分 数 >5% 61(46.9) NA OS OS:E Tangjitgamol [15] 美 国 等 24(20D) IMH(NA) EGFR 阳 性 肿 瘤 细 胞 反 应 强 度 >1+ 8(33.3) 放 疗 ; 放 化 疗 ; 手 术 ; 手 术 + 放 化 疗 OS OS:E Lee 等 [16] 美 国 55(NA) IMH(m) Kim 等 [17] 韩 国 68(23R) IMH(m) 使 用 细 胞 图 像 浓 度 计 数 系 统,EGFR 7380 为 阳 性 肿 瘤 细 胞 EGFR 染 色 阳 性 百 分 数 >10% NA 放 疗 DFS,OS OS :R(m); DFS:R(m) 49(72.1) 同 步 放 化 疗 DFS DFS:E Gafney 等 [18] 美 国 55(NA) IMH(NA) NA NA 放 疗 OS,DFS OS :R(m) DFS:R(m) Kim 等 [19] 韩 国 73(14D/17R) 酶 联 免 疫 吸 附 试 验 >250fmol/mg 52(71.2) 手 术 :27; 放 化 疗 :46 OS,DFS OS:E;DFS:E Nagai 等 [20] 日 本 76(NA) 125 I EGF 结 合 吸 附 实 验 >20fmol/mg 30(39.5) 手 术, 放 疗, 化 疗 OS OS:R(m) Kersemaekers 等 [21] 荷 兰 136(NA) IMH(m) EGFR 计 数 >4 为 阳 性 73(53.7) 手 术 OS OS:R(m) Scambia 等 [22] 意 大 利 90(40D) 125 I EGF 结 合 实 验 >6fmol/mg 45(50.0) 放 化 疗 + 手 术 ; 放 疗 OS OS:E Oka 等 [23] 日 本 216(NA) IMH(m) 王 利 娟 等 [24] 中 国 42(15R/10D) IMH(NA) 肿 瘤 细 胞 EGFR 染 色 阳 性 百 分 数 >5% 肿 瘤 细 胞 EGFR 染 色 阳 性 百 分 数 >25% 65(30.1) 放 疗 OS OS:E 30(71.4) 手 术 OS OS:E 注 :NA. 未 涉 及 ;D. 死 亡 ;R. 复 发 ;IHC. 免 疫 组 化 ;m. 单 克 隆 抗 体 ;p. 多 克 隆 抗 体 ;HR. 风 险 比 ;E. 从 文 中 数 据 估 计 ;R. 文 中 报 道 ;M.HR 通 过 多 因 素 分 析 计 算 所 得 ;U.HR 通 过 单 因 素 计 算 分 析 所 得 将 纳 入 的 文 献 根 据 治 疗 方 法 及 生 存 分 析 方 法 进 行 [5 6,9,11 13,16,18,23] 亚 组 分 析 有 9 篇 入 组 宫 颈 癌 患 者 的 [8,10,21,24] 主 要 治 疗 方 法 为 放 化 疗,4 篇 入 组 宫 颈 癌 患 者 [7,14 15,19,20,21] 的 主 要 治 疗 方 法 为 手 术,6 篇 文 献 入 组 的 [14] 宫 颈 癌 患 者 存 在 多 种 治 疗 方 法, 因 Baltazar 等 未 报 道 入 组 宫 颈 癌 患 者 的 治 疗 信 息, 分 为 多 种 治 疗 方 法 的 亚 组 对 于 研 究 终 点 为 DFS 的 文 献,4 篇 文 献 宫 颈 癌 [10] 患 者 主 要 治 疗 方 法 为 放 化 疗,Bodner 等 入 组 的 宫 颈 [17] 癌 患 者 主 要 是 手 术 治 疗,Kim 等 入 组 的 宫 颈 癌 患 者 存 在 多 种 治 疗 方 法 2.2 犕 犲 狋 犪 分 析 结 果 2.2.1 EGFR 表 达 与 OS 的 关 系 共 有 20 篇 文 献 研 究 终 点 为 OS, 各 研 究 不 存 在 统 计 学 异 质 性,I 2 =5%, 犘 =0.39, 故 采 用 固 定 效 应 模 型 进 行 Meta 分 析 结 果 显 示, 合 并 HR 为 1.33,95%CI 为 1.15~1.53,HR 值 经 狕 检 验, 差 异 有 统 计 学 意 义 ( 犘 <0.001), 宫 颈 癌

郑兴 等 表皮生长因子过表达与宫颈癌预后相关性 Ｍｅ ｔ ａ分析 １３２４ ＥＧＦＲ 过表达 者 ＯＳ 降 低 预 后 差 根 据 其 治 疗 方 法 进行亚组分析 如图 １ 所 示 亚 组 为 放 化 疗 的 研 究 合 １ 篇文献 故无法进行亚组分析 ２ ２ ３ ＥＧＦＲ 表达 与 临 床 病 理 特 征 的 关 系 因 研 究 并 ＨＲ １ ２２ ９５ ＣＩ为 １ ０４ １ ４４ 犘 ０ ０１ 手 术 组间无统计学异质性 故采用固定效应模型进行分析 治疗的研究 ＨＲ ２ ０７ ９５ ＣＩ 为 １ １８ ３ ６３ 犘 根据其生存分 析 方 法 进 行 亚 组 分 析 如 图 ２所 ０ ０１ ＥＦＦＲ 过表达与 病 理 类 型 淋 巴 结 转 移 和 ＦＩＧＯ 分 期 存在相关性 犘 值均 ０ ０５ 其中 鳞癌与其他病理类 示 亚 组 为 单 因 素 生 存 分 析 的 研 究 ＨＲ １ ３２ 型 比 较 ＯＲ ４ ７９ ９５ ＣＩ 为 ２ ３５ ９ ７６ 犘 ９５ ＣＩ为 １ ０６ １ ６５ 犘 ０ ０１ 亚组为多因素生存分 析 的 研 究 ＨＲ １ ３４ ９５ ＣＩ 为 １ １１ １ ６１ 犘 ０ ００２ ０ ００１ 淋巴结转移与 未 转 移 比 较 ＯＲ １ ６８ ９５ ＣＩ 为 １ 分 期 期 与Ⅰ １６ ２ ４４ 犘 ０ ００６ ＦＩＧＯ Ⅲ Ⅳ ２ ２ ２ ＥＧＦＲ 表达与无病生存期的关系 图 ３ 示 研 究终点为 ＤＦＳ 的６ 篇文献 不存在统计学异质性 犘 Ｂ Ⅱ 期比较 ＯＲ １ ６６ ９５ ＣＩ 为 １ １２ ２ ４６ 犘 ０ ０２ 合并 ＯＲ 值显 示 年 龄 与 ＥＧＦＲ 过 表 达 没 有 相 关性 ＯＲ １ ２ ９５ ＣＩ为 ０ ８４ １ ７１ 犘 ０ １９ ０ ０６ 故采 用 固 定 效 应 模 型 进 行 Ｍｅ ｔ ａ 分 析 结 果 显 示 合 并 ＨＲ １ ３６ ９５ ＣＩ 为 １ １２ １ ６５ 犘 ２ ３ 敏感性分析 将纳 入 此 Ｍｅ ｔ ａ 分 析 的 研 究 逐 一 剔 除 来 检 验 每 ０ ００２ 说明宫颈癌 ＥＧＦＲ 过 表 达 者 ＤＦＳ 降 低 预 后 差 将研究根据治疗 方 法 进 行 亚 组 分 析 亚 组 为 放 化 组数据对合并 ＨＲ ＯＲ 值 以 及 相 应 ９５ ＣＩ是 否 造 成 疗的研 究 ＨＲ １ ３０ ９５ ＣＩ 为 １ ０７ １ ５８ 犘 ０ ００９ 因 为 手 术 治 疗 和 多 种 治 疗 方 法 的 亚 组 只 纳 入 影响 验证结果为合并 ＨＲｓ及 ＯＲｓ 没 有发 生改 变 未 显示数据 表明本次 Ｍｅ ｔ ａ 分 析 结 果 稳 定 性 好 基 本 可靠 图 １ ＥＧＦＲ 过表达与宫颈癌不同治疗方式 ＯＳＭｅ ｔ ａ 分析森林图

中华肿瘤防治杂志 ２０１５ 年 ８ 月第 ２２ 卷第 １６ 期 ＣＨＩＮＪＣＡＮＣＥＲＰＲＥＶ ＴＲＥＡＴ Ａｕｇｕｓ ｔ２０１５ Ｖｏ ｌ ２２ Ｎｏ １６ 图 ２ ＥＧＦＲ 过表达与宫颈癌不同生存分析方法 ＯＳＭｅ ｔ ａ 分析森林图 图 ３ ＥＧＦＲ 过表达与宫颈癌 ＤＦＳＭｅ ｔ ａ 分析森林图 １３２５

1326 郑 兴, 等 表 皮 生 长 因 子 过 表 达 与 宫 颈 癌 预 后 相 关 性 Meta 分 析 2.4 发 表 偏 倚 检 验 采 用 Begg 所 介 绍 的 方 法 对 纳 入 的 文 献 是 否 存 在 发 表 偏 倚 进 行 检 验, 漏 斗 图 ( 图 4) 形 状 没 有 显 示 有 明 显 的 不 对 称 注 :A. 总 生 存 期 ;B. 无 病 生 存 期 图 4 晚 期 宫 颈 癌 患 者 总 生 存 期 和 无 病 生 存 期 合 并 分 析 漏 斗 图 3 讨 论 目 前, 以 铂 为 基 础 的 化 疗 联 合 放 疗 仍 然 是 晚 期 宫 [33] 颈 癌 患 者 的 治 疗 标 准 方 案 但 是, 并 不 是 所 有 患 者 从 放 化 疗 中 获 益, 大 约 有 50% 的 晚 期 宫 颈 癌 患 者 在 [34] 初 始 治 疗 后 的 2 年 内 出 现 局 部 复 发 或 者 远 处 转 移 因 此, 探 索 新 的 有 效 治 疗 方 式 就 显 得 极 为 迫 切 目 前, 大 量 研 究 发 现,EGFR 在 头 颈 部 肿 瘤 乳 腺 癌 非 小 细 胞 肺 癌 结 直 肠 癌 卵 巢 癌 和 食 管 癌 等 肿 瘤 中 均 有 过 度 表 达, 与 肿 瘤 细 胞 增 殖 侵 袭 转 移 血 管 生 长 及 凋 亡 密 切 相 关, 并 已 逐 步 成 为 当 今 肿 瘤 治 疗 的 主 [35 39] 要 靶 点 之 一 已 有 研 究 表 明,EGFR 过 表 达 与 食 管 癌 胃 癌 及 胰 腺 癌 等 恶 性 肿 瘤 预 后 存 在 相 关 性, 虽 然 有 大 量 研 究 进 行 宫 颈 癌 EGFR 表 达 状 况 与 临 床 病 理 [40 42] 特 征 及 预 后 的 探 讨, 但 其 结 论 不 尽 一 致 本 研 究 中,Meta 分 析 根 据 纳 入 与 排 除 的 标 准, 分 析 包 括 淋 巴 结 转 移 病 理 类 型 FIGO 分 析 OS 及 DFS 等 多 个 方 面, 提 供 较 为 全 面 的 数 据 探 讨 EGFR 过 表 达 与 宫 颈 癌 临 床 病 理 及 预 后 的 关 系 本 研 究 发 现,EGFR 过 表 达 与 宫 颈 癌 OS 及 DFS 存 在 相 关 性,EGFR 过 表 达 可 能 是 宫 颈 癌 不 良 预 后 的 预 测 因 子 并 且 通 过 亚 组 分 析 进 一 步 发 现, 放 化 疗 或 手 术 治 疗 的 患 者 EGFR 过 表 达 与 OS DFS 存 在 相 关 性 EGFR 属 Ⅰ 型 跨 膜 酪 氨 酸 激 酶 生 长 因 子 受 体, 其 与 配 体 EGF 结 合 后 可 促 进 细 胞 的 增 殖 分 化 并 加 速 细 胞 的 恶 性 转 化, 故 抗 EGFR 靶 向 治 疗 有 可 能 在 宫 颈 癌 [43] [44] 综 合 治 疗 中 取 得 一 定 疗 效 或 突 破 王 晨 阳 等 研 究 显 示,EGFR 特 异 性 抑 制 剂 西 妥 昔 单 抗 (C225) 可 增 强 宫 颈 癌 Hela 细 胞 对 奈 达 铂 (NDP) 的 敏 感 性, 增 加 细 胞 凋 亡 率, 对 细 胞 G 0~G 1 期 阻 滞 作 用 增 强 ; 刘 俊 丽 [45] 等 通 过 集 落 形 成 实 验 证 明 EGFR 酪 氨 酸 激 酶 抑 制 剂 吉 非 替 尼 对 宫 颈 癌 Siha 和 HeLa 细 胞 具 有 明 显 的 放 射 增 敏 作 用 EGFR 参 与 宫 颈 癌 浸 润 和 转 移 的 分 子 机 制 仍 需 要 深 入 研 究 本 研 究 存 在 一 定 的 局 限 性 首 先, 各 研 究 中 抗 体 的 生 产 厂 家 稀 释 浓 度 和 判 断 标 准 并 非 完 全 一 致, 对 免 疫 组 化 结 果 可 能 产 生 影 响, 并 最 终 影 响 Meta 分 析 的 结 果 ; 其 次, 本 研 究 并 没 有 完 全 避 免 所 有 潜 在 的 发 表 偏 倚, 发 表 文 献 更 倾 向 于 报 告 阳 性 结 果, 阴 性 结 果 的 研 究 [46] 常 常 没 有 明 确 的 数 据, 例 如 Helberg 等 研 究 中, 虽 然 研 究 了 EGFR 和 Ki 67 等 12 个 分 子 标 志 与 预 后 的 相 关 性, 但 只 报 道 了 与 预 后 存 在 相 关 性 的 p53 和 c MYCw 等 分 子 标 志 的 相 关 HR, 并 没 有 报 道 与 预 后 不 存 在 相 关 性 EGFR 的 HR, 这 在 某 种 程 度 上 也 会 造 成 偏 倚 综 上 所 述, 本 研 究 发 现,EGFR 过 表 达 是 宫 颈 癌 预 后 不 良 的 预 测 因 子,EGFR 可 能 成 为 一 个 治 疗 靶 点 应 用 于 宫 颈 癌, 但 在 分 析 过 程 中 仍 不 能 完 全 排 除 混 杂 或 偏 倚 的 存 在 因 此, 本 研 究 的 结 论 还 需 要 大 样 本 多 中 心 随 机 对 照 前 瞻 性 研 究 进 一 步 证 实 参 考 文 献 [1] JemaA,BrayF,FerlayJ,Globalcancerstatistics[J].CaCancer JClin,2011,61(2):69 90. [2] PecoreliS,PasinetiB,AngioliR,etal.Systemictherapyforgy necologicalneoplasms:ovary,cervix,andendometrium[j].canc erchemotherbiolresponsemodif,2005,22:515 544. [3] 叶 元, 尹 茳 平, 李 力, 等. 宫 颈 癌 手 术 治 疗 后 复 发 的 临 床 病 理 因 素 分 析 [J]. 实 用 妇 产 科 杂 志,2011,27(7):535 538. [4] CercieloF,RiestererO,Sherweif M,etal.IsEGFRa moving targetduringradiotherapyofcarcinomaoftheuterinecervix[j]. GynecolOncol,2007,106(2):394 399. [5] Vosmik M,LacoJ,SirakI,etal.Prognosticsignificanceofhu manpapilomavirus (HPV)statusandexpression ofselected markers(her2/neu,egfr,vegf,cd34,p63,p53and Ki67/ MIB 1)onoutcomeafter(chemo )radiotherapyinpatientswith squamouscelcarcinomaofuterinecervix[j].patholoncolo Res,2014,20(1):131 137.

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吴宜龙 等 双肾巨大血管平滑肌脂肪瘤一例报告并文献复习 １３２８ 短篇报道 论著 双肾巨大血管平滑肌脂肪瘤一例报告并文献复习 吴宜龙 张书贤 梅光宝 皖南医学院第二附属医院 泌尿外科 吴宜龙 张书贤 医学影像科 梅光宝 安徽 芜湖 ２４１０００ 关键词 肾脏 血管平滑肌脂肪瘤 诊断 治疗 肾动脉栓塞术 中图分类号 Ｒ７３ 文献标识码 Ｄ 文章编号 １６７３ ５２６９ ２０１５ １６ １３２８ ０３ １ 病例报告 为淋巴瘤 图 ２ 双 肾 肿 块 超 声 引 导 下 穿 刺 活 检 符 合血管平滑肌脂肪瘤 免疫组 化示 ＳＭＡ Ｓ １００ 蛋白 患者女 ３９ 岁 因 双侧腰部隐 痛 不 适 ３ 个 月 余 于 ２０１３ ０１ ２６ 入 皖 南 医 学 院 第 二 附 属 医 院 左 侧 症 Ｍｅ ｌ ａｎａ ＨＭＢ４５ Ｖｍｅｎ ｔ ｎ Ｄｅ ｓ 部 分 Ｋ ６７ １０ ＣＫ７ ＣＫ２０ ＣＤ１０ ＡＥ１ ＡＥＳ 图 ３ 状明显 无肉眼血 尿 消 瘦 和 发 热 既 往 无 高 血 压 糖 尿病及癫痫等病史 体格检查 血压 １４０ ８０ ｍｍ Ｈｇ ＳＰＥＣＴ 肾 小 球 滤 过 率 左 肾 ３２ ４５ ｍｌ ｍ ｎ 右 肾 ３４ ８６ｍＬ ｍ ｎ 综合分析入院诊断 双肾 巨大 血管 平 无智力障碍 轻度贫 血 貌 面 部 无 血 管 纤 维 瘤 心 肺 及 滑 肌 脂 肪 瘤 患 者 已 无 外 科 手 术 指 征 分 别 于 腹部无阳性体征 左肾下极可扪及质地中等肿块 双肾 区有轻度叩击痛 双 下 肢 轻 度 凹 陷 性 浮 肿 血 常 规 检 ２０１３ ０１ ３１及 ２０１３ ０４ ０３ 在局部浸润麻 醉下 经 右 侧 股 动脉左 右侧肾 脏 超 选 择 性 肾 动 脉 栓 塞 术 图 ４ 术 查 白细胞 ３ ９８ １０９ Ｌ １ 中性粒细胞 １ ４ １０９ Ｌ １ 后恢复平稳 随访 ２４ 个月 患者一般情况良好 临床症 百分比 ３４ １ 嗜 酸 性 粒 细 胞 ０ ９６ １０９ Ｌ １ 比 值 状缓解 其中左侧肿瘤较大 术后少许残留 肾功能指 ２４ １ 血红蛋白 ９５ｇ Ｌ 尿 常 规 检 查 红 细 胞 阴 性 白细 胞 ６ ＨＰ 上 皮 细 胞 ９８ ＨＰ 生 化 检 查 肌 酐 标未见异常 Ｌ 其余 未 见 异 常 超 声 检 查 双 肾 轮 廓 增 １０１μｍｏ ｌ 大 皮髓质分界清晰 右 肾 上 部 中 下 部 各 见 以 实 质 性 中等偏低回声肿块 大小为 ６９ｍｍ ４６ｍｍ ５８ｍｍ ４８ｍｍ 上部团块可见高回声结节 左肾上部及 中部 可 见类似回声团块 大小分别为 ５６ｍｍ ３１ｍｍ ７６ｍｍ ４２ｍｍ 其内 可 见 数 个 高 回 声 结 节 彩 色 多 普 勒 示 双肾团块 内 均 可 见 血 流 信 号 后 腹 膜 未 见 肿 大 淋 巴 结 ＭＲ 检查示 右肾盂 双肾内多个大 小不一 团块 状 结节 等 Ｔ１ 稍 长 Ｔ２ 混 杂 信 号 影 弥 散 加 权 成 像 ｄ ｆ ｆ ｕｓ ｏｎｗｅ ｔ ｅｄｍａｇ ｎｇ ＤＷＩ 呈稍高信号影 左侧肿 ｇｈ 块约 １０ｃｍ ７ ３ｃｍ ８ ７ｃｍ 右 侧 肿 块 约 ８ ３ｃｍ ４ ６ｃｍ ４ ８ｃｍ 增强后动静脉期明显强化 延迟期强 化减低 考虑为 淋 巴 瘤 和 错 构 瘤 图 １ 腹 膜 后 淋 巴 结稍增大 ＣＴＵ 检查 双肾肿块平扫 ＣＴ 值为４０ Ｈｕ 增强 期 明 显 强 化 且 不 均 匀 ＣＴ 值 为 １３３ Ｈｕ 考 虑 第一作者简介 吴宜龙 男 安徽 池 州 人 硕 士 主 治 医 师 主 要从事泌尿外科肿瘤基础及临床研究工作 ｌ ｏｎｇｗｕ Ｅ ｍａ ｌ ｄｏ ｃ ｔ ｏ ｒ ｈｏ ｔｍａ ｌ ｃ ｏｍ ｙ 通讯作者简介 张 书 贤 男 安 徽 宣 城 人 主 任 医 师 主 要 从 事泌尿外科肿瘤结石微创治疗的研究工作 Ｅ ｍａ ｌ ｓｈｕｘ ａｎ ｚｈａｎｇ ｕ ｒ ｏ ｌ ｏｇｙ ｈｏ ｔｍａ ｌ ｃ ｏｍ 注 Ａ ＭＲ 动静脉期强化 Ｂ ＭＲ 延迟期强化减低 图 １ ＭＲ 检测肾脏血管平滑肌脂肪瘤

中华肿瘤防治杂志 ２０１５ 年 ８ 月第 ２２ 卷第 １６ 期 ＣＨＩＮＪＣＡＮＣＥＲＰＲＥＶ ＴＲＥＡＴ Ａｕｇｕｓ ｔ２０１５ Ｖｏ ｌ ２２ Ｎｏ １６ １３２９ 异 常 血 管 ３ 种 成 分 而 命 名 又 称 错 构 瘤 １９９５ 年 Ｍａ ｒ ｔ 报道了以 上 皮 样 细 胞 为 主 伴 或 不 伴 同 时 ｇｎｏｎ 含有上述 ３ 种类型细胞的局灶性区域的新型肾血管平 滑肌脂肪瘤 命 名 为 血 管 周 上 皮 样 细 胞 瘤 ｒ ｖａ ｓ ｃｕ ｐｅ ＰＥＣｏｍａ 肿 瘤 组 织 免 ｌ ａ ｒｅｐ ｔ ｈｅ ｌ ｏ ｄｃ ｅ ｌ ｌｎｅｏｐ ｌ ａ ｓｍｓ 疫组化可以表达黑色素细胞标志 ＨＭＢ４５ Ｍｅ ｌ ａｎａ Ｓ １００ 蛋 白 平 滑 肌 肌 动 蛋 白 ＳＭＡ 波 形 蛋 白 Ｖｍｅｎ 等 年 根据其预后的不同将肾脏血管 ｔ ｎ ２００４ ＷＨＯ 平滑肌 脂 肪 瘤 分 为 经 典 型 Ｃｌ ａ ｓ ｓ ｃ ＡＭＬ 和 上 皮 样 Ｅｐ ｔ ｈｅ ｌ ｏ ｄ ＡＭＬ ２ 种 类 型 前 者 为 良 性 肿 瘤 组 织 学特征为含有厚壁血管 成熟的脂肪细胞 平滑肌样梭 图 ２ 肾脏血管平滑肌脂肪瘤 ＣＴＵ 检测 形细胞 无上皮样细 胞 聚 集 预 后 较 好 后 者 为 潜 在 恶 性肿瘤 主要组织学特点是含有上皮样细胞 其细胞浆 内钙黏附蛋 白 Ｅ Ｅ ｃ ａｄｈｅ ｒ ｎ ｃ ａ ｔ ｅｎ ｎ 等 β链 蛋 白 β 肿瘤浸润 转移抑制因子活性减弱并呈局部聚集 可能 与其介导黏附分 子 参 与 上 皮 间 质 转 化 有 关 １ 临 床 上 瘤栓侵犯腔 静 脉 或 远 处 器 官 转 移 较 为 常 见 ２３ 最 近 有报道其他器官恶 性 肿 瘤 可 以 转 移 至 肾 脏 引 起 ＡＭＬ 恶变 ４ 肾 脏 ＡＭＬ 病 因 不 明 经 典 型 ＡＭＬ 细 胞 表 达干细胞表面标志 并能分化 推测可能是一种干细胞 疾病 ５ 上皮型 ＡＭＬ 的潜在恶 变性 可能 与 ｐ５３ 等 基 因突变引起细胞异常 有 丝 分 裂 不 典 型 增 生 甚 至 坏 死 有关 ６ 国 内 报 道 双 肾 病 变 占 肾 脏 ＡＭＬ 的 比 例 为 １ ２１ ２６ ３２ ７８ 其中双肾病变 合并 有 ＴＳＣ 的 比 例为 ９ ０９ １６ ９１０ 较国外报道稍低 注 Ａ 左侧肾脏 ＡＭＬ Ｂ 右侧肾脏 ＡＭＬ 图 ４ 肾脏血管平滑肌脂肪瘤肾动脉栓塞术 Ａ ＨＥ １００ Ｂ ＳＭＡ ＳＰ １００ Ｃ ＨＭＢ４５ ＳＰ １００ 注 图 ３ 肾脏血管平滑肌脂肪瘤组织学表现 ２ 讨论 双侧肾 ＡＭＬ 的主要临床表现为 腰部 胀痛 或隐痛 不适 可伴 有 血 尿 和 腰 腹 部 肿 块 等 腰 部 肿 胀 剧 痛 者 多为合并肿瘤破裂 出血 合并结节性硬化症的病 例还表现为癫痫 智 力 低 下 和 皮 肤 损 害 巨 大 者 多 伴 肾脏血管平滑肌脂肪瘤是一种常见的肾脏间叶肿 有肾脏出血 与肿瘤直径大 肿瘤内的动脉瘤形成及局 瘤 多发于女性 单侧较多 可单发或多发 双侧病变少 部组织坏死有关 病 情 危 急 者 多 需 急 诊 栓 塞 治 疗 或 肾 见 １９５１ 年 Ｍｏ ｒｇｅｎ 根据 肿 瘤 内 常 见 平 滑 肌 脂 肪 和 切除术 ７８

1330 吴 宜 龙, 等 双 肾 巨 大 血 管 平 滑 肌 脂 肪 瘤 一 例 报 告 并 文 献 复 习 肾 脏 血 管 干 滑 肌 脂 肪 瘤 诊 断 主 要 依 赖 于 影 像 学 检 查, 典 型 肾 脏 AML 以 脂 肪 成 分 居 多, 超 声 表 现 为 高 密 度,CT 平 扫 脂 肪 组 织 CT 值 约 -120~-40 Hu, 增 强 扫 描 无 强 化 较 小 ( 3cm) 的 乏 脂 肪 组 织 的 AML 与 不 典 型 AML 诊 断 有 时 较 为 困 难, 前 者 CT 平 扫 大 多 [11] 数 为 高 密 度, 并 且 较 肾 癌 密 度 高 10 Hu 左 右, 少 数 为 等 密 度 ; 增 强 扫 描 有 均 匀 明 显 的 强 化 MR 检 查 T1WI 呈 等 或 略 低 信 号,T2WI 为 明 显 均 匀 低 信 号, DWI 图 像 呈 低 信 号, 增 强 后 均 匀 性 和 延 迟 强 化 可 见 低 信 号 假 包 膜 影, 有 助 于 与 肾 癌 腹 膜 后 脂 肪 肉 瘤 相 鉴 [12] 别 合 并 TSC 的 双 肾 AML 常 表 现 为 经 典 型 与 乏 [13] 脂 肪 型 的 混 合 型 后 者 CT 表 现 不 典 型, 容 易 与 肾 癌 混 淆, 是 双 侧 病 变 者, 常 需 借 助 超 声 或 CT 引 导 下 肿 [14] 瘤 穿 刺 活 检 术 明 确 诊 断 普 通 超 声 检 查 无 法 准 确 [15] 判 断 这 两 类 病 变,Lu 等 通 过 超 声 造 影 技 术 显 示 两 类 AML 皮 质 期 强 化 实 质 期 均 匀 强 化 的 特 点 与 肾 透 明 细 胞 癌 不 同 肿 瘤 假 包 膜 征 有 助 区 别 上 皮 型 区 与 经 [16] 典 型 PET CT 检 查 对 于 该 疾 病 诊 断 意 义 不 大 对 于 体 积 较 小 的 单 侧 或 双 侧 AML, 由 于 症 状 较 轻 或 对 肾 功 能 影 响 较 小, 可 以 不 予 以 手 术 治 疗 Baba [17] ian 等 对 较 小 的 肿 瘤 进 行 冷 冻 消 融 治 疗 等 非 手 术 治 疗, 未 见 局 部 复 发 单 侧 患 者 >4cm 的 外 生 性 AML 可 以 进 行 保 留 肾 单 位 手 术,>8cm 的 AML 保 留 肾 单 [18 19] 位 的 腔 镜 手 术, 获 得 了 较 佳 的 临 床 效 果 双 侧 病 [20] 变 的 外 生 性 肿 瘤 也 可 行 保 留 肾 单 位 手 术 进 行 切 除 肿 瘤 巨 大, 特 别 是 双 侧 病 变 者, 病 变 弥 漫, 正 常 肾 实 质 较 少, 无 法 通 过 手 术 切 除, 或 出 现 急 性 出 血, 超 选 择 性 [21] 肾 动 脉 栓 塞 术 是 行 之 有 效 的 方 法 对 于 一 侧 巨 大 肿 瘤 合 并 有 静 脉 瘤 栓 的 患 者, 肿 瘤 切 除 及 瘤 栓 取 出 术 可 以 减 少 瘤 栓 脱 落 引 起 的 血 管 栓 塞 肺 栓 塞 等 严 重 并 [22] 发 症 的 发 生 综 上 所 述, 双 肾 巨 大 占 位 性 病 灶,CT MR 等 影 像 学 检 查 不 支 持 恶 性 肿 瘤 诊 断 而 又 高 度 怀 疑 肾 脏 AML 时, 经 皮 肾 肿 瘤 穿 刺 活 检 可 以 明 确 诊 断 不 能 进 行 手 术 切 除 肿 瘤 的 患 者, 超 选 择 性 肾 动 脉 栓 塞 术 是 一 种 有 效 的 治 疗 方 法 参 考 文 献 [1] Konosu FukayaS,NakamuraY,FujishimaF,etal.Renalepithe lioidangiomyolipomawithmalignantfeatures:histologicaleval uationandnovelimmunohistochemicalfindings[j].patholint, 2014,64(3):133 141. [2] LiX,LiuR,HeD.Malignantepithelioidangiomyolipomainva dingtheinferiorvenacava:usingatemporaryvenacavafilterto preventtumouremboliduringnephrectomy[j].canurolassoc, 2014,8(7 8):E564 566. [3] 汪 美 华, 凌 扬, 郜 倩 倩, 等. 肾 上 皮 样 血 管 平 滑 肌 脂 肪 瘤 肺 转 移 1 例 报 告 并 文 献 复 习 [J]. 临 床 与 病 理 杂 志,2014,34(3):326 328. [4] WuPS,PanCC.LungAdenocarcinoma MetastasizingIntoaRe nalangiomyolipoma[j].intjsurgpathol,2015,23(3):230 233. [5] YanX,ShiL,ChenG,etal.Mesenchymalstemcellikecelsin classicrenalangiomyolipoma[j].oncollet,2012,4(3):398 402. [6] SatoK,UedaY,TachibanaH,etal.Malignantepithelioidangio myolipomaofthekidneyinapatientwithtuberoussclerosis:an autopsycasereportwithp53genemutationanalysis[j].pathol ResPract,2008,204(10):771 777. [7] 苏 斌, 李 旭 东, 王 佳, 等.52 例 肾 血 管 平 滑 肌 脂 肪 瘤 并 自 发 破 裂 出 血 的 诊 治 [J]. 现 代 泌 尿 外 科 杂 志,2005,10(5):258 260. [8] 沈 崇 星, 叶 钢, 方 针 强, 等.57 例 肾 血 管 平 滑 肌 瘤 患 者 诊 疗 分 析 : 单 中 心 临 床 经 验 及 文 献 综 述 [J]. 重 庆 医 学,2010,39(22):3072 3074. [9] 李 奋 强, 李 立, 王 文 辉, 等. 选 择 性 肾 动 脉 栓 塞 术 在 血 管 平 滑 肌 脂 肪 瘤 中 临 床 应 用 价 值 [J]. 山 西 医 药 杂 志,2013,42(3):305 307. [10] 邵 建 国, 丁 克 家, 高 德 轩. 肾 血 管 平 滑 肌 脂 肪 瘤 103 例 诊 治 分 析 [J]. 中 国 现 代 医 学 杂 志,2011,21(24):3034 3036. [11] SchiedaN,HodgdonT,El KhodaryM,etal.UnenhancedCTfor thediagnosisofminimal fatrenalangiomyolipoma[j].amjro entgenol,2014,203(6):1236 1241. [12] 魏 建 功, 郑 建 军, 陈 斌, 等. 直 径 小 于 3cm 的 乏 脂 性 肾 血 管 平 滑 肌 脂 肪 瘤 与 肾 癌 的 影 像 鉴 别 诊 断 [J]. 现 代 实 用 医 学,2013,25(5): 547 548. [13] SchiedaN,KielarAZ,AlDandan O,etal.Tenuncommonand unusualvariantsofrenalangiomyolipoma (AML):radiologic pathologiccorrelation[j].clinradiol,2015,70(2):206 220. [14] 金 纪 忠, 胡 晓 勇, 许 小 林, 等. 不 典 型 肾 错 构 瘤 的 诊 断 与 治 疗 ( 附 18 例 报 告 )[J]. 临 床 泌 尿 外 科 杂 志,2009,24(4):281 282. [15] LuQ,LiCX,HuangBJ.Triphasicandepithelioidminimalfatre nalangiomyolipomaandclearcelrenalcelcarcinoma:qualitative andquantitativeceuscharacteristicsanddistinguishingfeatures [J].AbdomImaging,2015,40(2):333 342. [16] LinCY,ChenHY,DingHJ,etal.FDGPETorPET/CTine valuationofrenalangiomyolipoma[j].koreanjradiol,2013,14 (2):337 342. [17] BabaianKN,OkhunovZ,JuncalS,etal.Clinicaloutcomesofpa tientswithnondiagnosticbiopsyduringcryoablationofsmalre nalmasses[j].urology,2015,85(3):605 609. [18] 李 宏 召, 张 旭, 马 鑫, 等. 后 腹 腔 镜 保 留 肾 单 位 手 术 切 除 较 大 肾 脏 错 构 瘤 [J]. 临 床 泌 尿 外 科 杂 志,2010,25(5):348 350. [19] 湛 海 伦, 周 祥 福, 杨 飞. 巨 大 肾 血 管 平 滑 肌 脂 肪 瘤 的 保 留 肾 单 位 手 术 技 巧 [J]. 中 华 临 床 医 师 杂 志 ( 电 子 版 ),2011,5(18):5429 5431. [20] 白 冰, 徐 华 敏, 雷 弋, 等. 双 肾 多 发 性 血 管 平 滑 肌 脂 肪 瘤 合 并 结 节 性 硬 化 症 的 临 床 研 究 [J]. 现 代 中 西 医 结 合 杂 志,2013,22(21): 2348 2350. [21] 黄 强, 高, 魏 宝 杰, 等. 经 皮 肾 动 脉 栓 塞 术 在 肾 脏 肿 瘤 性 出 血 治 疗 中 的 应 用 研 究 [J/CD]. 中 华 临 床 医 师 杂 志 : 电 子 版,2014,8 (14):2582 2584. [22] 李 琦, 王 智 勇, 张 雪 培, 等. 腔 静 脉 滤 器 辅 助 治 疗 肾 血 管 平 滑 肌 脂 肪 瘤 并 下 腔 静 脉 瘤 栓 ( 附 2 例 报 告 并 文 献 复 习 )[J]. 临 床 泌 尿 外 科 杂 志,2013,28(2):152 154. 收 稿 日 期 :2015-06-02 修 回 日 期 :2015-07-01 ( 编 辑 : 吕 莹 )

中 华 肿 瘤 防 治 杂 志 2015 年 8 月 第 22 卷 第 16 期 CHINJCANCERPREV TREAT,August2015,Vol.22 No.16 1331 短 篇 报 道 / 论 著 子 宫 颈 恶 性 犘 犈 犆 狅 犿 犪 一 例 报 告 并 文 献 复 习 1,2 1,2 1 1 1 1,2 滕 俊 杰 张 嘉 钊 高 芳 李 慧 慧 黄 承 锁 刘 佳 1 1 1 穆 殿 斌 李 宝 生 张 述 1. 山 东 省 肿 瘤 医 院 ( 放 六 科 : 滕 俊 杰, 张 嘉 钊, 刘 佳, 李 宝 生 ; 内 一 科 : 高 芳, 李 慧 慧, 黄 承 锁, 张 述 ; 病 理 科 : 穆 殿 斌 ), 山 东 济 南 250117 2. 济 南 大 学 山 东 省 医 学 科 学 院 医 学 与 生 命 科 学 学 院, 山 东 济 南 250022 关 键 词 宫 颈 肿 瘤 ; 恶 性 PEComa; 免 疫 组 化 ; 病 例 报 告 中 图 分 类 号 R737.3 文 献 标 识 码 D 文 章 编 号 1673-5269(2015)16-1331-04 1 临 床 资 料 1.1 病 例 报 告 患 者 女,34 岁, 因 阴 道 接 触 性 出 血 1 个 月 于 2012 07 03 就 诊 于 济 宁 医 学 院 附 属 医 院, 妇 科 查 体 发 现 宫 颈 膨 大, 腹 部 B 超 示 宫 颈 见 6.0cm 5.5cm 大 小 低 回 声 团 块, 边 界 清 楚, 内 部 回 声 欠 均 匀 怀 疑 为 宫 颈 恶 性 肿 瘤, 行 阴 道 镜 下 宫 颈 肿 物 活 检, 病 理 提 示 :( 宫 颈 ) 血 管 周 上 皮 样 肿 瘤 于 2012 07 28 行 全 身 麻 醉 下 全 子 宫 切 除 术, 术 后 病 理 确 诊 为 ( 宫 颈 ) 腺 泡 软 组 织 肉 瘤 2012 08 12 于 山 东 省 肿 瘤 医 院 行 进 一 步 病 理 检 查, 镜 下 见 肿 瘤 内 含 丰 富 纤 细 的 血 管 网, 血 管 周 或 血 管 之 间 成 片 成 巢 或 器 官 样 排 列 的 上 皮 样 细 胞, 胞 质 透 亮, 部 分 淡 嗜 酸 性, 胞 核 增 大 深 染, 核 分 裂 易 见, 可 见 凝 固 性 坏 死 ( 图 1), 肿 瘤 细 胞 呈 浸 润 性 生 长 图 2 示, 免 疫 组 化 HMB 45 阳 性 vimentin 阳 性 Ki 675%, 而 MelanA CK 及 CD34 均 阴 性 结 合 组 织 学 及 免 疫 组 化 表 现, 最 后 确 诊 为 子 宫 颈 恶 性 具 有 血 管 周 上 皮 细 胞 分 化 的 肿 瘤 (perivascularepithelioidceltumor,pe Coma) 术 后 患 者 定 期 随 访,2012 10 妇 科 检 查 发 现 阴 基 金 项 目 泰 山 学 者 项 目 基 金 (ts20120505); 山 东 省 卫 生 厅 保 健 项 目 基 金 (2013WSC02041) 第 一 作 者 简 介 滕 俊 杰, 男, 山 东 招 远 人, 硕 士, 主 要 从 事 肿 瘤 放 射 治 疗 的 研 究 工 作 E mail:fenglingjn@126.com 通 讯 作 者 简 介 李 宝 生, 男, 山 东 莱 阳 人, 博 士, 研 究 员, 教 授, 博 士 生 导 师, 主 要 从 事 胸 部 肿 瘤 精 确 放 射 治 疗 的 研 究 工 作 Tel:86-531-67626162 E mail:baoshli1963@163.com 通 讯 作 者 简 介 张 述, 男, 山 东 莱 阳 人, 博 士, 主 任 医 师, 硕 士 生 导 师, 主 要 从 事 肿 瘤 内 科 治 疗 和 肿 瘤 转 移 的 研 究 工 作 Tel:86-531-67626837 E mail:szhang@medmail.com.cn 道 右 侧 可 触 及 5cm 5cm 实 性 肿 物 MR 检 查 显 示 盆 腔 囊 实 性 肿 物, 为 进 一 步 排 除 恶 性 复 发 病 灶, 行 PET CT 检 查, 发 现 阴 道 残 端 及 右 侧 卵 巢 代 谢 增 高 病 灶, 确 诊 为 阴 道 残 端 复 发 及 右 侧 卵 巢 转 移 2012 10 31 于 山 东 省 肿 瘤 医 院 行 剖 腹 探 查 术, 术 中 发 现 阴 道 残 端 复 发 病 灶, 累 及 右 侧 卵 巢 及 右 侧 输 卵 管 转 移 灶 行 阴 道 残 端 复 发 病 灶 右 侧 卵 巢 切 除 术 术 后 病 理 镜 下 表 现 与 上 述 初 发 病 灶 表 现 一 致, 免 疫 组 化 HMB 45 阳 性 Ki 67 增 殖 指 数 10%, 符 合 宫 颈 恶 性 PEComa 诊 断 标 准, 确 诊 为 术 后 局 部 复 发 并 右 侧 卵 巢 转 移 术 后 行 化 疗, 多 柔 比 星 脂 质 体 ( 石 药 集 团 欧 意 药 业 有 限 公 司, 批 号 为 H20113320)60mg,d 1+ 卡 铂 ( 齐 鲁 制 药 有 限 公 司, 批 号 为 H10920027)0.5g,d 2, 持 续 静 脉 滴 入,21d 为 1 个 周 期, 共 3 个 周 期 同 期 给 予 全 盆 腔 体 外 普 通 放 射 治 疗, 采 用 15 MV X 射 线 前 后 两 野 等 中 心 照 射, 射 野 面 积 为 17.5cm 18cm( 上 至 腰 5 中 上 1/3, 下 至 闭 孔 下 1.5cm, 两 侧 至 真 性 骨 盆 外 1.8cm),100cGy/ 野 每 天 1 次,5 次 / 周, 总 剂 量 为 2958cGy 截 至 发 稿 日 随 访 24 个 月, 未 见 复 发 或 转 移 该 患 者 既 往 因 左 侧 卵 巢 囊 肿 蒂 扭 转 于 2007 07 行 左 侧 卵 巢 切 除 术 1.2 文 献 复 习 检 索 PubMed Medline 和 中 国 期 刊 全 文 数 据 库 (CNKI) 以 及 万 方 数 据 库, 英 文 检 索 词 应 用 Uterus Cervix Cervical Perivascular Epithelioid Cel Tumor PEComa, 中 文 检 索 词 为 宫 颈 子 宫 血 管 周 上 皮 样 细 胞 和 PEComa 时 间 范 围 为 从 其 建 库 至 2015 05 检 索 到 子 宫 PEComa 大 约 有 96 例 报 道, 其 中 78 例 位 于 宫 体,17 例 位 于 宫 颈 宫 颈 PEComa 患 者 中,7 例 为 恶 性, 其 发 病 年 龄 24~61 岁, 平 均 年 龄 46 岁 ; 肿 瘤 最 大 直 径 为 3.2~12cm( 其 中 6 例 >5cm, 仅 有 1 例 患 者 <5cm) 71.42%(5/7) 的 患 者 表 现 为

滕俊杰 等 子宫颈恶性 ＰＥＣｏｍａ一例报告并文献复习 １３３２ 阴 道 异 常 出 血 腹 痛 或 宫 颈 肿 物 也 为 常 见 表 现 ８５ ７１ ６ ７ 的患者可见不同程 度 坏 死 表 １ 其 中 １ 例报道见有 血 管 侵 犯 本 例 患 者 病 理 报 告 也 见 有 血 管侵犯 而其他临床表现与上述 ７ 例患者基本相似 ２ 讨论 ＰＥＣｏｍａ概 念 是 由 Ｚａｍｂｏｎ 等 １ 于 １９９６ 年 首 次 提出 作者把来源于不同部位 含有血管周上皮样细胞 的 肿 瘤 定 义 为 ＰＥＣｏｍａ ２００２ 年 世 界 卫 生 组 织 ｗｏ ｒ ｌ ｄｈｅ ａ ｌ ｔ ｈｏ ｒｇａｎ ｚ ａ ｔ ｏｎ ＷＨＯ 在软组织肿瘤新分 类中将 ＰＥＣｏｍａ定义为 由 组 织 学 和 免 疫 表 型 上 具 有 独特特征的血管周上皮样细胞组成的间叶源性肿瘤 ＰＥＣｏｍａ家族除了 常 见 的 血 管 平 滑 肌 脂 肪 瘤 ａｎｇ ｏｍ 肺 及 肺 外 组 织 的 透 明 细 胞 糖 瘤 ｌ ｙｏ ｐｏｍａ ＡＭＬ ｃ ｌ ｅ ａ ｒｃ ｅ ｌ ｌｓｕｇａ ｒｔ ｕｍｏ ｒ ＣＣＳＴ 淋 巴 管 平 滑 肌 瘤 病 ｌ ｏ ｌ ｅ ｏｍｙｏｍａ ｔ ｏ ｓ ｓ ＬＡＭ 外 还 包 括 非 特 殊 ｙｍｐｈａｎｇ 性血 管 周 上 皮 样 细 胞 肿 瘤 ＰＥＣｏｍａ ｎｏ ｔｏ ｔ ｈｅ ｒｗ ｓ ｅ ｓｐｅ ｃ ｆ ｅｄ ＰＥＣｏｍａ ＮＯＳ ＰＥＣｏｍａ ＮＯＳ 较 少 见 多 ２ 见女性 男女比例约为 １ ４ 多 为 单 发 可 发 生 于 身 体多部位 以子宫体 多 见 但 发 生 于 宫 颈 者 则 较 少 见 恶性者更 为 罕 见 关 于 恶 性 ＰＥＣｏｍａ 的 临 床 病 理 学 ３ 特征 尚无明确定义 Ｆｏ ｌ ｐｅ 等 提 出 当 出 现 以 下 两 项 或 两 项 以 上 特 征 时 应 考 虑 为 恶 性 瘤 体 直 径 ５ｃｍ 浸润性生长 高 的 核 分 化 和 细 胞 高 密 度 核 分 裂 １ ５０ ＨＰＦ 坏死或血管侵犯 本例患者肿 瘤直 径 ５ｃｍ 瘤细胞呈浸润性生长且有凝固性坏死 血管侵 犯 故诊断为恶性 ＰＥＣｏｍａ 病 理 学 表 现 是 ＰＥＣｏｍａ 的 主 要 诊 断 依 据 组 织 学上 ＰＥＣｏｍａ 以 上皮 样细 胞和 梭形 细胞 为主 细胞 胞 质丰富透亮至颗粒状 微嗜酸性 核小 圆形或椭圆形 可见小核 仁 部 分 患 者 可 见 多 核 巨 细 胞 和 蜘 蛛 细 胞 瘤细胞多围绕血管周围呈片状 巢状分布 部分区域可 呈放射状排列 上皮样细胞多紧邻血管周围分布 而类 似平滑肌细胞的梭形细胞则离血管较远 免疫表型上 Ａ 肿瘤内含丰富 纤 细 的 血 管 网 血 管 周 或 血 管 之 间 成 片 成 巢 注 样排列的上皮样透明细胞 ＨＥ １００ Ｂ 细 胞 胞 质 透 明 部 分 淡 嗜 酸 性 胞核增大 深染 核分裂易见 ＨＥ ２００ Ｃ 凝固性坏死 ＨＥ １００ 图 １ 子宫颈恶性 ＰＥＣｏｍａ 组织学表现 瘤细胞特征性 的 表 达 黑 色 素 标 志 物 其 中 ＨＭＢ４５ 最 常 见 ９２ 其 次 为 Ｍｅ ｌ ａｎ Ａ ７２ ＭＩＴＦ ５０ ３ 约 ８０ 的 病 例 可 同 时 表 达 Ａｃ ｔ ｏｎ ＳＭＡ 等平滑肌标志 物 但 ＣＫ 蛋 白 常 为 阴 性 Ｓ１００ ５ 的 患者 ＣＤ１１７ 阳性 ３ 影像学是目前恶性肿瘤初步诊断的主要依据 然 而 ＰＥＣｏｍａ在影像学上并无特征性表现 确诊 主要 靠 病理学检查 本例术后怀疑为子宫颈腺泡状软组织肉 瘤 行免疫 组 化 检 测 发 现 ＨＭＢ ４５ 阳 性 结 合 其 组 织 学特点 明确 为 子 宫 颈 恶 性 ＰＥＣｏｍａ 子 宫 颈 ＰＥＣｏ ｍａ 常需与以下几种疾 病 鉴 别 １ 腺 泡 软 组 织 肉 瘤 瘤 细胞体积大 呈腺泡 样 排 列 胞 质 丰 富 呈 嗜 酸 性 细 颗 粒状 常可见呈菱 形 或 棒 状 结 晶 状 包 涵 体 瘤 细 胞 不 表达 ＨＭＢ ４５ 但 ＴＦＥ３ 蛋 白 弥 漫 阳 性 ２ 子 宫 颈 黑 色素瘤和透明细胞肉 瘤 形 态 学 上 均 可 见 上 皮 样 和 梭 注 ＨＭＢ４５ 弥漫阳性 图 ２ 子宫颈恶性 ＰＥＣｏｍａ 免疫组化表现 ＳＰ １００ 形细 胞 混 合 生 长 但 一 般 通 过 Ｓ１００ 弥 漫 强 阳 性 而 ＳＭＡ 阴 性 可 于 ＰＥＣｏｍａ 鉴 别 对 于 仅 表 达 ＨＭＢ ４５

中 华 肿 瘤 防 治 杂 志 2015 年 8 月 第 22 卷 第 16 期 CHINJCANCERPREV TREAT,August2015,Vol.22 No.16 1333 的 透 明 细 胞 肉 瘤, 可 借 助 FISH 检 测 t(12;22 )(q13; [10] q13)(ews;atfl) 基 因 融 合 来 确 诊 3) 子 宫 颈 上 皮 样 平 滑 肌 肿 瘤 : 其 典 型 形 态 学 特 征 有 核 周 空 晕 和 雪 茄 样 核, 免 疫 组 化 Desmin SMA 阳 性,HMB 45 阴 性 4) 子 宫 颈 透 明 细 胞 腺 癌 : 胞 质 透 亮, 核 圆 形 多 边 形, 可 见 鞋 钉 样 细 胞 ; 免 疫 组 化 CK 弥 漫 阳 性 黑 色 素 标 志 物 阴 性 表 1 子 宫 颈 恶 性 PEComa 案 例 报 道 作 者 年 龄 瘤 体 最 大 直 径 (cm) 症 状 坏 死 血 管 侵 犯 治 疗 随 访 Natela 等 [4] 52 12 骨 盆 疼 痛 膀 胱 炎 有 有 放 疗 无 效 后 行 子 宫 阴 道 膀 胱 及 肛 管 切 除 术 12 个 月 未 见 复 发 Yamamoto 等 [5] 24 4( 子 宫 病 灶 ), 宫 颈 两 次 复 发 灶 分 别 为 10 和 1.5 急 性 腹 痛 无 无 局 部 切 除 加 GnRHa 治 疗 局 部 切 除 ( 术 后 4 个 月 1 次, 术 后 7 个 月 2 次 ), 末 次 术 后 随 访 12 个 月 未 见 复 发 李 荣 岗 等 [6] 50 7 接 触 性 出 血, 月 经 异 常 有 无 全 子 宫 及 双 侧 附 件 切 除 并 盆 腔 淋 巴 结 清 扫 术 9 个 月 未 见 复 发 或 转 移 李 荣 岗 等 [6] 46 6 接 触 性 出 血 有 无 全 子 宫 及 双 侧 附 件 切 除 并 盆 腔 淋 巴 结 清 扫 术 5 个 月 未 见 复 发 或 转 移 Liu 等 [7] 34 9.5 阴 道 出 血 有 无 全 子 宫 及 右 侧 固 有 韧 带 病 灶 切 除 术 术 后 2 个 月 阴 道 残 端 复 发,5 个 月 盆 腔 淋 巴 结 广 泛 转 移 Zhang 等 [8] 57 3.2 阴 道 出 血 有 无 全 子 宫 及 双 侧 附 件 切 除 未 知 Wagner 等 [9] 61 9 子 宫 出 血 有 无 全 子 宫 切 除 及 mtor 抑 制 剂 治 疗 发 现 时 已 肺 转 移,8 个 月 后 死 亡 本 例 34 6 接 触 性 出 血 有 有 手 术 联 合 放 化 疗 术 后 1 个 月 出 现 复 发 及 卵 巢 转 移,2 次 术 后 23 个 月 未 再 见 复 发 和 转 移 由 于 宫 颈 PEComa 的 发 病 率 极 低, 没 有 足 够 病 例 进 行 临 床 试 验, 目 前 无 统 一 的 治 疗 指 南 手 术 往 往 是 子 宫 颈 PEComa 首 选 的 治 疗 方 法, 多 采 用 全 子 宫 切 除 术 加 双 侧 附 件 切 除 术, 恶 性 患 者 多 加 淋 巴 结 切 除 术 大 [11] 网 膜 切 除 术 等 对 于 复 发 和 转 移 的 患 者, 有 的 行 复 [12] 发 及 转 移 灶 的 手 术 切 除 辅 助 治 疗 在 PEComa 治 疗 中 的 作 用 尚 存 在 争 议, 目 前 多 种 化 疗 药 物 ( 多 柔 比 星 异 环 磷 酰 胺 长 春 新 碱 多 和 卡 巴 肼 等 ) 以 及 它 们 的 [11] 不 同 组 合 被 应 用 于 PEComa 的 治 疗, 但 由 于 相 关 的 病 例 报 道 数 目 有 限, 很 难 明 确 化 疗 的 作 用 及 其 最 佳 治 [13] 疗 方 案 Musela 等 认 为 对 于 恶 性 倾 向 的 妇 科 PE Coma 患 者, 在 手 术 的 基 础 上, 辅 助 治 疗 也 应 该 被 考 虑 用 来 提 高 对 疾 病 的 控 制 然 而, 有 学 者 认 为 放 化 治 疗 [2] [14] 并 不 能 使 PEComa 患 者 明 显 获 益 Zekry 等 对 文 献 报 道 的 53 例 PEComa 进 行 总 结 发 现, 手 术 联 合 辅 助 治 疗 患 者 的 复 发 率 要 高 于 单 纯 手 术 者, 分 析 原 因 可 能 与 单 纯 手 术 患 者 的 疾 病 多 为 良 性, 而 手 术 联 合 放 化 治 疗 的 患 者 多 为 恶 性 或 具 有 恶 性 倾 向 有 关 近 年 来 mtor 抑 制 剂 被 应 用 于 PEComa 的 治 疗 并 成 为 研 究 热 点, 有 报 道 指 出 部 分 PEComa 的 发 病 机 制 与 肿 瘤 抑 制 基 因 TSC 突 变 有 关, 主 要 表 现 为 TSC1/2 的 失 活 和 [15] 其 调 控 的 下 游 因 子 mtor 的 高 表 达 Wagner [9] 等 应 用 mtor 抑 制 剂 西 罗 莫 司 治 疗 了 3 例 恶 性 PEComa, 影 像 学 结 果 显 示 肿 瘤 缓 解, 提 示 其 可 作 为 PEComa 的 靶 向 治 疗 药 物, 有 学 者 对 10 例 应 用 西 罗 莫 司 / 替 西 罗 莫 司 的 PEComa 患 者 进 行 总 结, 认 为 [16] mtor 抑 制 剂 可 作 为 PEComa 的 一 线 用 药, 但 仍 [12] 需 更 多 病 例 证 实 它 的 生 存 优 势 Dimmler 等 认 为 对 PEComa 患 者 术 后 的 长 期 随 访 是 有 必 要 的, 其 对 1 例 子 宫 PEComa 患 者 进 行 了 长 期 随 访, 术 后 7 年 发 现 肺 部 转 移 本 文 复 习 总 结 的 8 例 患 者 均 行 手 术 治 疗, 其 中 4 例 为 手 术 联 合 其 他 治 疗 有 随 访 记 录 的 7 例 患 者 中, 术 后 24 个 月 内 4 例 出 现 了 复 发 转 移, 转 移 部 位 为 盆 腔 或 肺,1 例 死 亡, 提 示 恶 性 患 者 预 后 较 [2] 差 Bleeker 等 提 出 瘤 体 直 径 5cm 和 核 分 裂 1/50HPF 与 术 后 复 发 密 切 相 关 另 有 报 道 指 出 [7] TFE3 基 因 扩 增 可 能 也 与 不 良 预 后 有 关 综 上 所 述, 子 宫 颈 恶 性 PEComa 是 一 种 较 为 罕 见 的 肿 瘤, 缺 乏 典 型 的 临 床 特 点, 诊 断 主 要 依 靠 病 理 组 织 形 态 学 及 免 疫 组 化 表 型, 治 疗 以 手 术 为 主,mTOR 抑 制 剂 的 应 用 似 乎 给 人 们 带 来 了 希 望, 值 得 临 床 工 作 者 去 关 注 和 研 究 由 于 受 病 例 数 及 随 访 时 间 的 限 制, 未 来 仍 需 收 集 更 多 病 例 资 料 来 探 讨 子 宫 颈 恶 性 PEComa 的 临 床 病 理 特 点 有 效 治 疗 手 段 及 预 后 情 况 等 参 考 文 献 [1] ZamboniG,Pea M,MartignoniG,etal.Clearcel sugar tumorofthepancreas:anovelmemberofthefamilyoflesions

1334 滕 俊 杰, 等 子 宫 颈 恶 性 PEComa 一 例 报 告 并 文 献 复 习 characterizedbythepresenceofperivascularepithelioidcels[j]. AmJSurg,1996,20(6):722 730. [2] BleekerJS,QuevedoJF,FolpeAL. Malignant perivascular epithelioidcelneoplasm:riskstratificationandtreatmentstrate gies[j].sarcoma,2012,2012:541626. [3] FolpeAL,MentzelT,LehrHA,etal.Perivascularepithelioid celneoplasmsofsofttissueandgynecologicorigin:aclinico pathologicstudyof26casesandreviewoftheliterature[j].am JSurgPathol,2005,29(12):1558 1575. [4] NatelaV,MerolaF,GiampaolinoP,etal.Ahugemalignant perivascularepithelioidceltumor(pecoma)oftheuterinecer vixandvagina[j].patholrespract,2014,210(3):186 188. [5] YamamotoE,InoK,SakuraiM,etal.Fertility sparingopera tionforrecurrenceofuterinecervicalperivascularepithelioidcel tumor[j].raretumors,2010,2(2):72 73. [6] 李 荣 岗, 陈 兰 花, 黄 秀 芳. 子 宫 颈 恶 性 血 管 周 上 皮 样 细 胞 肿 瘤 二 例 [J]. 中 华 病 理 学 杂 志,2014,44(9):631 632. [7] LiuF,ZhangR,WangZY,etal.Malignantperivascularepi thelioidceltumor (PEComa)ofcervix with TFE3generear rangement:acasereport[j].intjclinexppatho,2014,7(9): 6409 6414. [8] ZhangC,PanF,QiaoJ,etal.Perivascularepithelioidceltumorof thecervixwithmalignantpotential.[j].intjgynaecoloctobstet, 2013,123(1):72 73. [9] WagnerAJ,Malinowska KolodziejI,MorganJA,etal.Clinical activityofmtorinhibitionwithsirolimusinmalignantperivas cularepithelioidceltumors:targetingthepathogenicactivation ofmtorc1intumors[j].jclinpathol,2010,28(5):835 840. [10] 饶 摇 秋, 周 晓 军. 小 眼 畸 形 转 录 因 子 基 因 家 族 相 关 肿 瘤 的 分 子 病 理 研 究 进 展 [J]. 中 华 病 理 学 杂 志,2011,40(7):496 498. [11] 宫 国 良, 戎 锡 云, 陈 静 宁, 等. 子 宫 恶 性 血 管 周 上 皮 样 细 胞 肿 瘤 3 例 临 床 病 理 观 察 [J]. 诊 断 病 理 学 杂 志,2015,22(2):74 77. [12] DimmlerA,SeitzG,HohenbergerW,etal.Latepulmonarymetas tasisinuterinepecoma[j].jclinpathol,2003,56(8):627 628. [13] MuselaA,DeFeliceF,Kyriacou AK,etal.Perivascularepi thelioidcelneoplasm (PEComa)oftheuterus:Asystematicre view[j].intjsurg,2015,19:1 5. [14] ZekryN,RetenmaierMA,AbaidLN,etal.Perivascularepi thelioidcelneoplasms:asystematicreviewofprognosticfactors [J].JMinimInvasiveGynecol,2009,16(5):527 532. [15] ItalianoA,DelcambreC,HosteinI,etal.Treatmentwiththe mtorinhibitortemsirolimusinpatientswith malignantpeco ma[j].annoncol,2010,21(5):1135 1137. [16] BensonC,Vitfel RasmussenJ,MaruzzoM,etal.Aretrospective studyofpatientswith malignantpecomareceivingtreatmentwith sirolimusortemsirolimus:theroyalmarsdenhospitalexperience[j]. AnticancerPes,2014,34(7):3663 3668. 收 稿 日 期 :2015-05-27 修 回 日 期 :2015-07-01 ( 编 辑 : 王 秀 华 ) 櫊 櫊 櫊 櫊 櫊 櫊 櫊 櫊 櫊 櫊 櫊 櫊 櫊 櫊 櫊 櫊 櫊 櫊 櫊 櫊 櫊 櫊 櫊 櫊 櫊 櫊 櫊 櫊 櫊 櫊 櫊 櫊 櫊 櫊 櫊 櫊 櫊 櫊 櫊 櫊 櫊 櫊 櫊 櫊 櫊 櫊 櫊 櫊 櫊 櫊 ( 上 接 第 1327 页 ) [33] EifelPJ,WinterK,MorrisM,etal.Pelvicirradiationwithcon currentchemotherapyversuspelvicandpara aorticirradiation forhigh riskcervicalcanaer:anupdateofradiationtherapyon cologygrouptrial(rtog)90 01[J].JClinOncol,2004,22(5): 872 880. [34] EifelPJ.Concurrentchemotherapyandradiationtherapyasthe standardofcareforcervicalcancer[j].natclinpractoncol, 2006,3(5):248 255. [35] 石 祥 东, 孟 令 新, 丁 兆 军, 等.EGFR Her 2 HIF 1α 在 食 管 鳞 癌 的 表 达 及 意 义 [J]. 中 华 临 床 医 师 杂 志,2014,8(8):18 21. [36] 马 玲 玲, 王 多 明, 吾 甫 尔 艾 克 木, 等. 头 颈 部 鳞 癌 人 乳 头 瘤 病 毒 感 染 与 p16 和 表 皮 生 长 因 子 受 体 表 达 及 患 者 预 后 的 关 系 [J]. 中 华 肿 瘤 杂 志,2014,36(1):23 28. [37] 刘 莉 萍, 孙 凤 玲, 魏 亚, 等. 表 皮 生 长 因 子 受 体 p53 Ki 67 在 三 阴 性 乳 腺 癌 中 的 表 达 及 其 意 义 [J]. 肿 瘤 研 究 与 临 床,2013, 12(10):669 671. [38] 姚 文 娟, 宋 会 双, 陈 素 萍, 等.Livin 与 EGFR VEGF 在 结 直 肠 癌 中 的 表 达 及 相 关 性 研 究 [J]. 医 学 临 床 研 究,2014,31(10):1885 1888. [39] 宋 振 飞, 陈 爱 平.ERα EGFR 及 CyclinD1 在 上 皮 性 卵 巢 癌 中 的 表 达 及 意 义 [J]. 山 东 医 药,2014,54(29):69 70. [40] ViciP,MarianiL,PizzutiL,etal.EmergingBiologicalTreat mentsforuterinecervicalcarcinoma[j].jcancer,2014,5(2): 86 97. [41] 王 军, 于 金 明, 景 绍 武, 等.EGFR 过 表 达 与 食 管 鳞 癌 临 床 病 理 特 征 相 关 性 研 究 Meta 分 析 [J]. 中 华 肿 瘤 防 治 杂 志,2013,20(22): 1767 1772. [42] ChenC,YangJM,HuTT,etal.Prognosticroleofhumanepi dermalgrowthfactorreceptoringastriccancer:asystematicre viewand meta analysis[j].arch Med Res,2013,44(5):380 389. [43] 李 青, 纪 捷, 吴 王 飞, 等. 宫 颈 鳞 状 上 皮 病 变 中 EGFR 蛋 白 表 达 及 基 因 扩 增 的 临 床 意 义 [J]. 诊 断 病 理 学 杂 志,2010,17(6):448 452. [44] 王 晨 阳, 王 武 亮, 邓 克 红, 等. 表 皮 生 长 因 子 受 体 抑 制 剂 增 敏 奈 达 铂 的 细 胞 杀 伤 作 用 及 机 制 [J]. 中 国 妇 幼 保 健 杂 志,2014, 36(29):6109 6111. [45] 刘 俊 丽, 陈 元, 蔡 煜, 等. 选 择 性 EGFR 酪 氨 酸 激 酶 抑 制 剂 吉 非 替 尼 对 宫 颈 癌 离 体 细 胞 的 放 射 增 敏 作 用 [J]. 肿 瘤 防 治 研 究, 2007,34(7):480 482. [46] Helberg D,TotTtumormarberscoreforprognosticationof eavly stagesquamouscelcervicalcancer[j].anticancerres, 2014,34(2):887 892. 收 稿 日 期 :2015-05-29 修 回 日 期 :2015-07-02 ( 编 辑 : 张 勋 )

中 华 肿 瘤 防 治 杂 志 2015 年 8 月 第 22 卷 第 16 期 CHINJCANCERPREV TREAT,August2015,Vol.22 No.16 1335 短 篇 报 道 / 论 著 化 疗 对 恶 性 肿 瘤 患 者 血 糖 影 响 的 临 床 观 察 宋 作 顺 曹 成 海 淄 博 市 淄 川 区 医 院 内 二 科, 山 东 淄 博 255100 关 键 词 恶 性 肿 瘤 ; 化 疗 ; 血 糖 中 图 分 类 号 R73 文 献 标 识 码 D 文 章 编 号 1673-5269(2015)16-1335-02 化 疗 是 一 种 全 身 性 杀 灭 肿 瘤 细 胞 的 方 法, 具 有 一 定 的 毒 性 临 床 上 化 疗 药 引 起 的 毒 副 作 用 预 防 及 治 疗 备 [1] 受 关 注 张 桂 荣 研 究 发 现, 化 疗 可 诱 发 糖 代 谢 变 化, 其 中 血 糖 增 高 可 引 发 糖 尿 病, 影 响 患 者 的 生 活 质 量 和 生 存 时 间 而 对 不 同 年 龄 不 同 类 型 的 晚 期 恶 性 肿 瘤 患 者, 采 用 合 适 的 化 疗 方 案 能 延 长 生 存 期 改 善 生 活 质 量 为 探 讨 化 疗 对 患 者 血 糖 的 影 响, 本 研 究 对 125 例 恶 性 肿 瘤 患 者 化 疗 前 后 的 血 糖 数 据 及 相 关 资 料 进 行 分 析 1 对 象 与 方 法 1.1 病 例 选 择 及 一 般 资 料 纳 入 标 准 :1) 患 者 ECOG 评 分 2;2) 无 糖 尿 病 史 ;3) 初 次 治 疗 或 复 发 间 隔 6 个 月 未 化 疗 ;4) 肝 肾 功 能 正 常 ;5) 患 者 知 情 同 意 接 受 化 疗 根 据 纳 入 标 准 收 集 2009 10 01-2013 12 31 山 东 省 淄 博 市 淄 川 区 医 院 治 疗 的 125 例 不 同 化 疗 方 案 的 恶 性 肿 瘤 患 者, 男 70 例, 女 55 例 年 龄 25~76 岁, 平 均 年 龄 (53±8.7) 岁, 中 位 年 龄 45 岁 125 例 患 者 中, 肺 癌 40 例, 胃 癌 35 例, 结 直 肠 癌 26 例, 乳 腺 癌 20 例, 卵 巢 癌 4 例 所 有 患 者 均 行 血 常 规 糖 化 血 红 蛋 白 血 糖 和 生 化 等 检 查, 结 果 均 在 正 常 范 围 之 内, 化 疗 期 间 禁 止 使 用 糖 皮 质 激 素 辅 助 治 疗 1.2 方 法 依 据 患 者 肿 瘤 类 型 分 别 使 用 不 同 的 化 疗 方 案, 70 岁 的 老 年 人 选 单 药 化 疗, 所 有 患 者 选 择 盐 酸 苯 海 拉 明 片 (25 mg, 江 苏 黄 河 药 业 股 份 有 限 公 司 ) 及 盐 酸 昂 丹 司 琼 注 射 液 (4mg, 山 东 凤 凰 制 药 股 份 有 限 公 司 ) 进 行 止 吐 和 预 防 过 敏 1.3 诊 断 标 准 [2] 依 据 第 7 版 内 科 学 糖 尿 病 的 诊 断 标 准 :1) 空 腹 血 糖 (FPG) 分 类 :<6.0mmol/L(108 mg/dl) 为 正 常, 6.0~<7.0mmol/L(110~125mg/dL) 为 空 腹 血 糖 过 高 (IFG), 7.0 mmol/l(126 mg/dl) 为 糖 尿 病 ( 需 要 另 1d 再 次 证 实 );2) 口 服 葡 萄 糖 耐 量 试 验 (OGTT) 中 2 h 血 浆 葡 萄 糖 (2HPG) 的 分 类 : <7.8mmol/L 为 正 常, 7.8~<11.1mmol/L(140~ 199mg/dL) 为 糖 耐 量 减 低 (IGT), 11.1 mmol/l (200mg/dL) 考 虑 为 糖 尿 病 ( 需 要 另 1d 再 次 证 实 ); 3) 糖 尿 病 的 诊 断 标 准 症 状 + 随 机 血 糖 11.1mmol/L (200mg/dL) 或 FPG 7.0 mmol/l(126 mg/dl) 或 OGTT 中 2HPG 11.1mmol/L(200mg/dL) 症 状 不 典 型 者, 需 另 1d 再 次 证 实 1.4 血 糖 监 测 125 例 患 者 在 第 1 个 周 期 化 疗 前 1d 及 化 疗 结 束 后 第 2 天 抽 取 空 腹 静 脉 血, 其 中 79 例 完 成 4 个 周 期 化 疗, 在 化 疗 结 束 后 第 2 天 抽 取 静 脉 血 检 测 所 用 仪 器 为 Olympus2700 型 全 自 动 生 化 分 析 仪 1.5 统 计 学 方 法 所 有 数 据 采 用 SPSS17.0 进 行 统 计 学 处 理, 计 量 资 料 应 用 狓 - ± 狊 表 示, 数 据 采 用 配 对 狋 检 验 检 验 水 准 α=0.05 2 结 果 2.1 单 次 化 疗 前 后 血 糖 代 谢 及 胰 岛 功 能 变 化 125 例 恶 性 肿 瘤 患 者 初 次 化 疗 前 后 C 肽 胰 岛 素 及 空 腹 血 糖 水 平 表 1 所 示,C 肽 胰 岛 素 及 空 腹 血 糖 水 平 在 化 疗 后 明 显 升 高, 差 异 有 统 计 学 意 义, 犘 <0.05 表 1 125 例 恶 性 肿 瘤 患 者 单 次 化 疗 前 后 血 糖 和 C 肽 及 胰 岛 素 的 变 化 变 量 化 疗 前 化 疗 后 犘 值 血 糖 (mmol/l) 4.21±0.52 5.40±1.03 a 0.02 C 肽 (ug/l) 0.68±5.20 1.38±0.32 a 0.03 通 讯 作 者 简 介 宋 作 顺, 男, 山 东 淄 博 人, 副 主 任 医 师, 主 要 从 事 肿 瘤 放 化 疗 的 研 究 工 作 胰 岛 素 6.16±0.19 13.12±7.81 a 0.01 注 : 狏 狊 化 疗 前, a 犘 <0.05 E mail:songzuoshun@163.com

1336 宋 作 顺, 等 化 疗 对 恶 性 肿 瘤 患 者 血 糖 影 响 的 临 床 观 察 2.2 4 个 周 期 化 疗 后 胰 岛 功 能 及 血 糖 代 谢 的 变 化 125 例 恶 性 肿 瘤 患 者 中 79 例 完 成 4 个 周 期 化 疗, 其 中 结 直 肠 癌 11 例 胃 癌 22 例 肺 癌 27 例 乳 腺 癌 17 例 和 卵 巢 癌 2 例 比 较 79 例 患 者 初 次 化 疗 前 与 4 个 周 期 化 疗 结 束 后 C 肽 空 腹 血 糖 胰 岛 素 及 胰 岛 素 抵 抗 指 数 水 平 变 化, 结 果 如 表 2 所 示,4 个 周 期 化 疗 后, 患 者 C 肽 空 腹 血 糖 和 胰 岛 素 水 平 明 显 提 高, 差 异 有 统 计 学 意 义, 犘 <0.05 表 2 79 例 患 者 化 疗 前 及 4 个 周 期 化 疗 后 C 肽 和 空 腹 血 糖 及 胰 岛 素 的 变 化 变 量 化 疗 前 化 疗 后 犘 值 血 糖 (mmol/l) 4.29±0.49 5.39±0.82 a 0.02 C 肽 ( μ g/l) 0.64±0.46 2.78±2.30 a 0.01 胰 岛 素 6.10±6.82 13.48±7.35 a 0.01 注 : 狏 狊 化 疗 前, a 犘 <0.05 3 讨 论 化 疗 对 恶 性 肿 瘤 患 者 糖 代 谢 和 胰 岛 功 能 有 影 响 [3] 王 朝 华 等 报 道, 化 疗 药 物 可 对 胰 岛 的 β 细 胞 直 接 损 害, 引 起 胰 岛 素 的 合 成 和 分 泌 受 到 抑 制, 从 而 影 响 糖 代 [4] 谢 刘 乐 报 道, 化 疗 在 治 疗 恶 性 肿 瘤 的 同 时 会 导 致 空 腹 血 糖 空 腹 C 肽 空 腹 胰 岛 素 水 平 的 升 高, 引 起 胰 岛 素 抵 抗, 甚 至 发 展 成 糖 尿 病 胰 岛 素 由 胰 岛 β 细 胞 分 泌, 是 一 种 机 体 内 唯 一 降 低 血 糖 的 蛋 白 质 激 素 C 肽 与 胰 岛 素 相 比 具 有 较 长 的 半 衰 期, 同 时 因 为 外 周 循 环 抗 体 和 外 源 性 胰 岛 素 可 以 干 扰 其 测 定, 然 而 行 胰 岛 素 治 疗 患 者 检 测 到 的 胰 岛 素 抗 体 却 不 会 对 C 肽 分 析 有 明 显 的 干 扰 故 可 将 C 肽 作 为 可 靠 [5] 的 提 示 胰 岛 素 分 泌 水 平 的 方 法 通 常 胰 岛 素 及 C 肽 [6] 的 升 高 均 会 引 发 低 血 糖 程 雪 等 通 过 检 测 恶 性 肿 瘤 患 者 在 化 疗 不 同 时 期 的 血 糖 胰 岛 素 和 C 肽 水 平 发 现, 长 期 化 疗 可 导 致 胰 岛 素 升 高, 并 可 能 引 发 胰 岛 素 抵 抗 [7] Hickish 等 对 39 例 无 糖 尿 病 史 的 乳 腺 癌 患 者 研 究 发 现, 多 西 他 赛 联 合 地 塞 米 松 化 疗 后, 患 者 血 糖 水 平 显 著 升 高 而 伴 随 化 疗 周 期 的 延 长, 越 来 越 多 的 患 者 出 现 糖 耐 量 受 损 实 验 发 现,5 FU 能 够 造 成 小 鼠 β 细 胞 超 微 结 构 改 变, 导 致 胰 腺 胰 岛 素 的 分 泌 功 能 受 损, [8] 从 而 造 成 血 糖 代 谢 异 常 多 项 研 究 发 现, 化 疗 可 诱 发 部 分 患 者 空 腹 血 糖 及 糖 化 血 红 蛋 白 升 高, 并 诱 发 不 [9 11] [12] 同 程 度 的 糖 代 谢 异 常 罗 阔 在 对 43 例 无 糖 尿 病 史 的 恶 性 肿 瘤 患 者 研 究 中 发 现, 与 化 疗 前 相 比, 有 33 例 患 者 出 现 血 糖 或 糖 化 血 红 蛋 白 升 高,10 例 患 者 确 诊 为 糖 尿 病 ; 而 既 往 有 糖 尿 病 史 的 7 例 患 者 化 疗 后 有 6 例 患 者 血 糖 水 平 及 糖 化 血 红 蛋 白 明 显 升 高 本 研 究 结 果 表 明, 晚 期 恶 性 肿 瘤 患 者 在 初 次 接 受 化 疗 后 胰 岛 素 和 空 腹 血 糖 等 数 值 较 化 疗 前 显 著 升 高 在 79 例 患 者 完 成 4 个 周 期 化 疗 后 C 肽 和 空 腹 血 糖 及 胰 岛 素 均 [12] 值, 较 单 次 治 疗 前 不 同 程 度 增 高 这 与 罗 阔 研 究 结 果 相 似 而 对 于 化 疗 药 物 使 患 者 血 糖 升 高 甚 至 继 发 糖 尿 病 的 机 制 亦 有 相 关 研 究 紫 杉 醇 可 以 导 致 β 细 胞 的 凋 亡, 可 能 与 其 促 进 一 氧 化 氮 合 成, 从 而 抑 制 顺 乌 头 酸 酶 活 性, 进 而 诱 导 DNA 链 断 裂, 引 起 β 细 胞 损 伤, 启 动 凋 亡 程 序 所 致 多 西 他 赛 可 影 响 细 胞 质 运 输 轨 道 微 管 的 功 能, 从 而 抑 制 胰 岛 素 的 分 泌, 降 低 血 液 中 胰 岛 素 水 平, 对 胰 腺 β 细 胞 造 成 损 害, 甚 至 出 现 糖 尿 病 症 状 柔 红 霉 素 则 可 以 抑 制 还 原 型 谷 胱 甘 肽 的 抗 氧 化 保 护 系 统, 使 人 体 在 缺 氧 时 产 生 的 自 由 基 不 能 及 时 被 清 除, 进 [12 13] 而 加 重 对 胰 岛 β 细 胞 的 损 害 综 上 所 述, 肿 瘤 化 疗 周 期 化 疗 药 物 会 对 糖 代 谢 胰 岛 功 能 有 影 响, 了 解 患 者 的 血 糖 代 谢 水 平 和 胰 岛 功 能 状 态, 并 采 取 相 应 措 施 控 制 化 疗 引 起 的 糖 代 谢 紊 乱, 保 护 胰 岛 功 能, 提 高 肿 瘤 患 者 生 存 质 量 参 考 文 献 [1] 张 桂 荣. 肿 瘤 化 疗 患 者 46 例 血 糖 检 测 及 其 影 响 分 析 [J]. 陕 西 医 学 杂 志,2012,43(1):100 101. [2] LuZY.InternalMedicine[M].7thed.Beijing:PeopleMedical PublishingHouse,2008:778 779. [3] 王 朝 华, 曾 浩 霞, 付 天 云, 等. 不 同 化 疗 药 物 对 大 鼠 血 糖 代 谢 的 实 验 研 究 [J]. 中 国 妇 产 科 临 床 杂 志,2010,11(1):48 51. [4] 刘 乐. 化 疗 对 恶 性 肿 瘤 患 者 血 糖 代 谢 及 胰 岛 β 细 胞 功 能 的 影 响 研 究 [D]. 安 徽 医 科 大 学,2012. [5] LiuZY,SunYH,XuCL,etal.Transurethralseminalvesicu loscopyinthediagnosisandtreatmentofpersistentorrecurrent hemospermia:asingle institutionexperience[j].asianj An drol,2009,11(5):566 570. [6] 程 雪, 袁 苏 徐, 庞 琴 霞, 等. 化 疗 引 起 肿 瘤 患 者 血 糖 代 谢 异 常 机 制 的 初 步 探 讨 [J]. 苏 州 大 学 学 报 ( 医 学 版 ),2010,30(2):178 180. [7] HickishT,AstrasG,ThomasP,etal.Glucoseintolerancedur ingadjuvantchemotherapyforbreastcancer[j].jnatlcancer Inst,2009,101(7):537. [8] 冯 觉 平, 林 梅, 袁 响 林, 等.5 氟 尿 嘧 啶 改 变 胰 岛 β 细 胞 的 超 微 结 构 并 抑 制 胰 岛 素 的 释 放 [J]. 中 国 病 理 生 理 杂 志,2011,27 (1):119 123. [9] 顾 海 迪, 叶 林 华, 袁 苏 徐, 等. 恶 性 肿 瘤 化 疗 患 者 糖 化 血 红 蛋 白 和 空 腹 血 糖 的 观 察 [J]. 现 代 肿 瘤 医 学,2013,23(6):1335 1339. [10] 李 笑 秋, 孙 国 平. 化 疗 药 物 对 恶 性 肿 瘤 患 者 血 糖 水 平 的 影 响 [J]. 青 岛 医 药 卫 生,2014,46(3):194 195. [11] 张 炜 炜, 方 明 治, 李 敏, 等. 化 疗 对 恶 性 肿 瘤 患 者 血 糖 代 谢 的 影 响 [J]. 现 代 肿 瘤 医 学,2012,20(2):427 429. [12] 罗 阔. 化 疗 对 恶 性 肿 瘤 患 者 糖 化 血 红 蛋 白 和 空 腹 血 糖 的 影 响 [J]. 检 验 医 学 与 临 床,2014,12(8):1025 1027. [13] 刘 飞, 经 萍, 杭 兆 康, 等. 化 疗 药 物 对 恶 性 肿 瘤 患 者 血 糖 指 标 的 影 响 [J]. 现 代 医 学,2012,40(3):331 333. 收 稿 日 期 :2015-05-28 修 回 日 期 :2015-07-10 ( 编 辑 : 王 秀 华 )

附 1 动 态 简 讯 中 华 肿 瘤 防 治 杂 志 稿 约 中 华 肿 瘤 防 治 杂 志 是 经 国 家 科 学 技 术 部 和 国 家 新 闻 出 版 总 署 批 准, 由 中 华 人 民 共 和 国 国 家 卫 生 和 计 划 生 育 委 员 会 主 管 中 华 预 防 医 学 会 和 山 东 省 肿 瘤 防 治 研 究 院 主 办 的 肿 瘤 专 业 学 术 期 刊, 隶 属 于 中 华 预 防 医 学 会 系 列 杂 志 本 刊 的 办 刊 宗 旨 : 以 防 为 主 ( 三 级 预 防 ), 防 治 并 举 办 刊 理 念 : 传 播 肿 瘤 科 学 研 究 的 信 息, 营 造 百 家 争 鸣 的 学 术 氛 围 ; 科 学 为 本 的 学 术 导 向, 质 量 至 上 的 采 编 原 则 ; 成 就 作 者, 服 务 读 者 以 从 事 肿 瘤 学 基 础 理 论 研 究 临 床 研 究 工 作 者 及 医 学 院 校 师 生 为 主 要 读 者 对 象 本 刊 被 国 家 新 闻 出 版 总 署 列 为 中 国 期 刊 方 阵 ( 双 效 期 刊 ), 为 中 华 预 防 医 学 会 系 列 杂 志 优 秀 期 刊 系 北 京 大 学 中 文 核 心 期 刊 中 国 生 物 医 学 核 心 期 刊 中 国 科 技 核 心 期 刊 中 国 国 家 科 技 部 中 国 科 技 论 文 统 计 源 期 刊 美 国 化 学 文 摘 (CA) 来 源 期 刊 俄 罗 斯 ABSTRACTJOURNALS 来 源 期 刊 和 波 兰 哥 白 尼 索 引 (IC) 来 源 期 刊 由 中 国 期 刊 网 中 国 学 术 期 刊 ( 光 盘 版 ) 全 文 收 录, 被 中 国 学 术 期 刊 综 合 评 价 数 据 库 全 文 收 录, 被 中 国 国 家 九 五 重 点 攻 关 项 目 万 方 数 据 网 中 文 生 物 医 学 期 刊 文 献 数 据 库 中 国 生 物 医 学 文 献 数 据 库 全 文 收 录 中 华 肿 瘤 防 治 杂 志 为 半 月 刊, 国 际 标 准 A4 开 本,80 页 码 主 要 栏 目 有 高 端 述 评 流 行 病 学 研 究 / 论 著 实 验 研 究 / 论 著 临 床 基 础 研 究 / 论 著 临 床 应 用 研 究 / 论 著 荟 萃 分 析 / 论 著 短 篇 报 道 / 论 著 综 述 讲 座 和 动 态 简 讯 等 1 投 稿 须 知 1.1 基 本 要 求 文 稿 应 选 题 新 颖, 具 有 先 进 性 科 学 性 逻 辑 性, 论 点 鲜 明 数 据 可 靠 结 论 明 确 层 次 清 楚 文 笔 流 畅 用 字 及 标 点 准 确 规 范 1.2 排 版 格 式 来 稿 请 用 word 排 版,1.5 倍 行 距 小 4 号 字 稿 件 内 容 排 列 顺 序 ( 论 著 类 ) 依 次 为 中 文 文 题 作 者 作 者 单 位 和 单 位 所 在 地 邮 编 ; 英 文 文 题 作 者 作 者 单 位 和 单 位 所 在 地 英 译 名 邮 编 ; 中 英 文 摘 要 及 中 英 文 关 键 词 ; 正 文 参 考 文 献 ( 具 体 请 参 照 www.cjcpt.org 的 杂 志 电 子 版 ) 同 时, 请 在 稿 件 后 附 页 介 绍 第 一 作 者 及 通 讯 作 者 的 姓 名 性 别 籍 贯 ( 省 市 / 县 人 ) 最 高 学 历 职 称 研 究 方 向 工 作 单 位 和 详 细 的 通 讯 地 址 邮 政 编 码 联 系 电 话 ( 手 机 单 位 住 宅 和 传 真 等 ) 及 E mail 地 址 1.3 投 稿 方 式 本 刊 只 接 受 网 站 投 稿, 来 稿 请 登 陆 www.cjcpt. org, 点 击 作 者 中 心 自 行 网 上 注 册 上 传 稿 件, 注 册 后 请 记 住 用 户 名 与 密 码, 以 便 以 后 自 行 查 询 稿 件 进 度 网 站 投 稿 后 须 将 第 一 作 者 单 位 推 荐 信 通 过 邮 局 邮 寄 至 本 刊, 作 者 单 位 负 责 稿 件 真 实 性 与 保 密 性 的 审 查 若 为 基 金 资 助 项 目, 请 在 首 页 用 脚 注 形 式 按 国 家 规 定 的 正 式 名 称 填 写 并 在 圆 括 号 内 注 明 项 目 编 号, 如 : 国 家 自 然 科 学 基 金 (39570786) 请 寄 :250117, 山 东 省 济 南 市 济 兖 路 440 号, 中 华 肿 瘤 防 治 杂 志 社 ( 勿 寄 个 人 ) 本 刊 编 辑 部 保 留 对 来 稿 编 辑 责 任 范 围 内 的 删 修 权 作 者 接 到 收 稿 回 执 后 3 个 月 内 未 收 到 稿 件 处 理 意 见, 则 稿 件 仍 在 审 理 中, 如 作 者 欲 投 他 刊, 敬 请 与 本 刊 编 辑 部 联 系 来 稿 同 时 需 交 付 稿 件 处 理 费 60 元 ( 邮 寄 地 址 同 上, 勿 寄 个 人 ) 决 定 采 用 后 即 通 知 第 一 作 者 交 付 发 表 版 面 费 出 刊 后 赠 当 期 杂 志 2 册 1.4 推 荐 审 稿 人 投 稿 的 同 时, 您 可 以 在 投 稿 系 统 的 留 言 栏 中 推 荐 3 名 非 本 单 位 的 权 威 专 家 作 为 您 的 审 稿 人, 我 们 将 根 据 相 关 情 况 选 择 加 入 我 刊 编 委 会, 请 投 稿 时 务 必 将 推 荐 审 稿 人 的 详 细 简 介 电 子 邮 箱 和 电 话 等 确 切 联 系 方 式 以 附 件 形 式 上 传 2 文 稿 写 作 的 一 些 注 意 事 项 2.1 文 题 顶 格 书 写, 力 戒 冗 长, 简 明 确 切 地 反 映 文 章 主 题, 中 文 文 题 一 般 不 超 过 20 个 汉 字, 题 目 中 尽 量 避 免 标 点 符 号 2.2 作 者 文 章 署 名 作 者 均 应 具 备 作 者 资 格 :1) 参 与 选 题 和 设 计, 或 对 资 料 进 行 分 析 和 解 释 者 ;2) 起 草 或 修 改 论 文 中 关 键 性 的 重 要 理 论 内 容 者 ;3) 最 终 同 意 论 文 发 表 者 署 名 一 般 不 宜 超 过 6 人, 置 于 文 题 下 顶 格 书 写 如 果 署 名 作 者 不 是 一 个 单 位, 必 须 在 导 言 或 相 应 的 内 容 中 说 明 文 章 所 用 资 料 的 具 体 来 源 出 处, 避 免 用 我 院 ( 校 所 等 ) 代 过 集 体 署 名 的 文 章 必 须 明 确 论 文 首 席 负 责 人 作 者 的 署 名 及 署 名 排 序 应 在 投 稿 时 确 定, 不 得 在 编 排 过 程 中 再 作 更 改

附 2 2.3 摘 要 论 著 和 综 述 类 稿 件 需 中 英 文 摘 要 各 1 份, 中 英 文 摘 要 的 内 容 要 一 致 摘 要 内 容 要 涵 概 全 文 的 主 要 内 容, 论 著 和 综 述 类 文 章 均 采 用 目 的 方 法 结 果 和 结 论 4 段 式, 摘 要 均 采 用 大 摘 要 形 式, 字 数 不 限, 文 题 目 的 结 论 要 呼 应, 结 果 结 论 相 互 支 持 摘 要 应 是 一 篇 独 立 的 能 高 度 概 括 文 章 内 容 具 有 自 明 性 的 短 文 2.3.1 目 的 ( 犗 犅 犑 犈 犆 犜 犐 犞 犈 ) 简 要 说 明 研 究 或 资 料 总 结 的 目 的, 说 明 提 出 问 题 的 缘 由, 要 与 文 题 相 呼 应 2.3.2 方 法 ( 犕 犈 犜 犎 犗 犇 犛 ) 简 要 而 重 点 的 说 明 课 题 研 究 的 基 本 思 路 和 设 计 技 术 路 线 和 实 验 方 法 临 床 资 料 截 取 时 间 与 样 本 量 观 察 项 目 和 数 据 的 获 得 以 及 统 计 学 处 理 方 法 等 2.3.3 结 果 ( 犚 犈 犛 犝 犔 犜 犛 ) 提 炼 出 文 章 能 说 明 结 论 的 主 要 结 果 和 主 要 发 现, 说 明 结 果 的 置 信 值 详 实 的 实 验 结 果 数 据 统 计 学 检 验 的 确 切 值 结 果 必 须 能 够 满 足 导 出 结 论 的 要 求 2.3.4 结 论 ( 犆 犗 犖 犆 犔 犝 犛 犐 犗 犖 犛 ) 通 过 研 究 结 果 说 明 所 研 究 内 容 的 理 论 价 值 或 应 用 价 值, 要 言 简 意 赅, 与 研 究 目 的 相 呼 应, 与 研 究 结 果 相 印 证 2.4 关 键 词 论 著 性 文 章 需 标 引 关 键 词 应 针 对 文 章 所 涉 及 的 重 点 内 容 标 引 主 题 词, 请 以 最 新 版 美 国 国 立 医 学 图 书 馆 编 辑 的 IndexMedicus 中 的 医 学 主 题 词 表 (MeSH) 内 所 列 的 词 为 准 中 文 译 名 参 照 医 学 主 题 词 注 释 字 顺 表 和 中 医 药 主 题 词 表, 药 名 参 照 英 汉 汉 英 药 名 词 汇 和 最 新 版 的 中 华 人 民 共 和 国 药 典 关 键 词 选 取 要 全 面 涵 盖 文 章 的 主 要 内 容, 以 免 文 章 发 表 后, 相 关 检 索 因 缺 乏 体 现 重 要 内 容 的 关 键 词 而 漏 检, 关 键 词 以 不 少 于 4 个 为 宜 2.5 正 文 2.5.1 层 次 与 序 号 尽 量 减 少 层 次, 一 般 是 有 标 题 内 容 才 列 序 号 ( 没 有 标 题 的 内 容 用 自 然 段 形 式 起 始 ) 序 号 层 次 书 写 方 法 如 下 : 1 ( 一 级 标 题, 顶 格, 占 1 行, 标 题 后 不 用 标 点 符 号 ) 1.1 ( 二 级 标 题, 顶 格, 占 1 行, 标 题 后 不 用 标 点 符 号 ) 1.1.1 ( 三 级 标 题, 顶 格, 标 题 后 不 用 标 点 符 号, 空 1 个 汉 字 接 正 文 ) 1) :( 子 标 题, 空 2 个 汉 字, 标 题 后 用 : 接 正 文 ) 2.5.2 表 格 和 插 图 应 用 表 或 图 时 应 避 免 表 图 内 容 与 文 字 说 明 内 容 重 复 表 格 放 在 正 文 出 现 的 位 置, 一 律 用 三 线 表, 主 谓 语 要 符 合 逻 辑, 位 置 正 确 表 内 数 字 纵 行 要 以 小 数 点 或 ± 对 齐, 小 数 点 后 位 数 要 一 致 - 代 表 阴 性 未 发 现, 空 白 表 示 无 此 项 或 未 测 图 附 于 文 末, 图 线 条 应 均 匀 清 晰 光 滑, 图 面 要 整 洁 照 片 图 要 求 有 良 好 的 清 晰 度 和 对 比 度, 图 下 应 有 图 序 图 题 图 注 组 织 病 理 学 图 片 一 律 用 彩 色, 并 注 明 染 色 方 法 和 放 大 倍 数 2.5.3 医 学 名 词 及 简 称 与 略 语 医 学 名 词 的 使 用 以 全 国 自 然 科 学 名 词 审 定 委 员 会 审 定 公 布 的 医 学 名 词 ( 科 学 出 版 社 ) 为 准, 暂 无 审 定 公 布 者 参 照 英 汉 医 学 词 汇 ( 人 民 卫 生 出 版 社 ) 药 物 名 称 以 最 新 版 的 中 华 人 民 共 和 国 药 典 为 准 专 业 名 词 术 语 原 则 上 应 写 全 称, 对 一 些 已 通 用 且 文 中 反 复 出 现 的 简 称 或 略 语, 应 在 首 次 出 现 时 用 全 称 及 括 号 注 明 简 称 文 题 一 般 不 用 简 称 或 略 语 2.5.4 计 量 单 位 及 数 字 一 律 按 照 中 华 人 民 共 和 国 国 家 标 准 (GB3100~3102-93) 量 或 单 位 书 写 在 一 个 组 合 单 位 代 号 内, 只 用 一 条 斜 线, 如 mg/kg/d 应 写 为 mg/(kg d) 或 每 天 mg/kg 作 为 量 词 的 计 数 计 量 ( 包 括 正 负 数 分 数 小 数 百 分 率 等 ) 和 年 月 日 时 间 均 用 阿 拉 伯 数 字 多 位 数 字 的 书 写 实 行 3 分 节 法, 数 字 相 乘 表 示 面 积 或 体 积 时, 每 数 字 后 均 写 单 位, 如 3cm 4cm 5cm, 不 应 写 成 3 4 5cm 或 3 4 5cm 3 2.5.5 统 计 学 符 号 统 一 按 国 家 标 准 GB3358 82 统 计 学 名 词 及 符 号 中 有 关 规 定 书 写, 一 律 用 斜 体 书 写 时 需 特 别 注 意 这 些 字 母 是 英 文 还 是 希 文 是 大 写 还 是 小 写 字 母 顶 端 的 标 记 及 上 下 角 注 等 2.5.6 讨 论 请 作 者 依 据 自 己 研 究 的 结 果, 参 考 相 关 文 献 进 行 讨 论, 要 紧 扣 自 己 研 究 的 目 的, 通 过 对 自 己 研 究 的 结 果 解 释 并 与 所 引 用 相 关 研 究 的 文 献 对 比 等, 导 出 结 论! 2.6 参 考 文 献 仅 标 注 和 列 出 作 者 亲 自 阅 读 过 的 国 内 外 公 开 发 行 的 书 籍 或 刊 物 中 的 有 关 文 献, 内 部 资 料 非 正 式 刊 物 登 载 的 会 议 资 料 课 题 鉴 定 资 料 均 不 能 列 为 参 考 文 献 参 考 文 献 用 原 来 语 种 列 出, 日 文 汉 字 不 应 与 我 国 汉 字 及 简 化 字 混 淆 应 用 参 考 文 献 的 编 号 按 正 文 出 现 的 先 后 顺 序 连 续 排 列, 在 文 中 相 关 部 位 文 字 的 右 上 角 用 阿 拉 伯 数 字 加 方 括 号 标 注 文 献 序 号 作 正 文 叙 述 时, 用 与 正 文 同 号 的 数 字 并 排 作 者 必 须 对 所 引 用 的 文 献 仔 细 地 与 原 文 核 对, 因 引 用 错 误 等 引 发 的 纠 纷 由 作 者 自 负 其 责 请 严 格 按 我 刊 格 式 以 引 用 的 先 后 顺 序 将 参 考 文 献 排 列 于 文 末 论 著 稿 件 文 献 不 少 于 15 条 近 3 年 的 文 献 必 须 60% 参 考 文 献 要 全 面 检 索, 对 该 领 域 有 影 响 的 文 献, 尤 其 是 发 表 在 学 术 地 位 较 高 杂 志 上 的 文 献 一 定 要 有 引 用, 并 以 此 展 开 撰 写 讨 论! 同 时, 国 内 的 研 究 务 必 不 要 忽 略!