流行病学周报

流 感 疫 苗 1 WHO 立 场 文 件 依 据 为 各 成 员 国 提 供 卫 生 政 策 方 面 指 导 意 见 这 一 职 责, 世 界 卫 生 组 织 (WHO) 就 预 防 具 有 全 球 公 共 卫 生 影 响 的 疾 病 的 疫 苗 及 联 合 疫 苗 问 题, 发 布 一 系 列 定 期 更 新 的 立 场 文 件 这 些 文 件 着 重 关 注 的 是 疫 苗 在 大 规 模 免 疫 规 划 中 的 使 用 范 围 有 限 的 免 疫 接 种 ( 多 为 私 营 部 门 开 展 ) 对 国 家 免 疫 规 划 来 说 是 一 个 很 好 的 补 充, 但 不 是 这 些 政 策 文 件 的 重 点 WHO 的 立 场 文 件 归 纳 了 各 相 关 疾 病 与 疫 苗 的 基 本 背 景 信 息, 并 就 如 何 在 全 球 使 用 这 些 疫 苗 表 明 了 WHO 目 前 的 立 场 这 些 文 件 在 发 布 前 经 过 WHO 内 部 和 外 部 众 多 专 家 的 审 阅, 主 要 供 各 国 的 公 共 卫 生 官 员 和 免 疫 规 划 管 理 人 员 使 用 不 过, 对 这 些 立 场 文 件 感 兴 趣 的 还 可 能 包 括 一 些 国 际 资 助 机 构 疫 苗 生 产 企 业 医 学 界 和 科 学 媒 体 本 立 场 文 件 主 要 内 容 是 关 于 季 节 性 ( 流 行 性 ) 流 感 和 每 年 一 度 的 流 感 疫 苗 接 种 对 公 共 卫 生 所 产 生 的 影 响 2 概 要 和 结 论 A 型 和 B 型 流 感 病 毒 都 是 引 起 急 性 呼 吸 道 疾 病 的 常 见 原 因, 而 引 起 大 规 模 流 行 和 全 球 性 大 流 行 的 主 要 是 A 型 流 感 病 毒 最 容 易 在 儿 童 中 传 播, 呈 现 出 5 至 9 岁 儿 童 的 感 染 率 和 发 病 率 最 高 的 特 点 然 而, 严 重 发 病 和 死 亡 在 老 年 人 和 特 定 的 高 危 人 群 中 更 为 常 见 尽 管 全 世 界 的 发 病 率 死 亡 率 和 易 感 人 群 的 特 点 均 相 似, 但 在 发 展 中 国 家 由 流 感 带 来 的 疾 病 负 担 和 社 会 经 济 影 响 基 本 还 是 个 未 知 数 流 感 病 毒 的 表 面 抗 原 经 常 发 生 变 化 一 种 流 感 病 毒 感 染 后 产 生 的 免 疫 力 不 能 够 完 全 保 护 机 体 免 遭 同 亚 型 ( 各 A 型 病 毒 ) 或 同 型 ( 各 B 型 病 毒 ) 的 其 他 抗 原 性 或 基 因 型 变 异 株 侵 袭 因 此, 每 年 都 有 流 感 暴 发 发 生 每 年 都 必 须 设 计 新 的 流 感 疫 苗, 从 而 使 之 与 正 在 传 播 并 预 期 可 能 引 起 下 一 次 流 行 的 病 毒 相 匹 配 对 大 多 数 国 家 而 言, 安 全 有 效 的 灭 活 疫 苗 一 直 是 预 防 流 感 的 基 础 除 非 特 殊 申 明, 本 文 件 中 提 到 的 资 料 都 仅 指 灭 活 的 三 价 疫 苗 在 工 业 化 国 家, 如 果 流 感 疫 苗 的 抗 原 和 正 在 流 行 的 流 感 病 毒 匹 配 良 好, 就 能 够 保 护 70%~90% 的 健 康 成 人 免 于 出 现 临 床 疾 病 对 于 没 有 居 住 在 养 老 护 理 机 构 的 老 年 人, 在 流 感 流 行 季 节, 接 种 流 感 疫 苗 不 仅 能 够 减 少 25%~39% 的 住 院 人 数, 还 可 以 使 总 死 亡 率 降 低 39%~75% 工 业 化 国 家 在 卫 生 领 域 的 优 先 问 题 不 尽 相 同, 且 卫 生 预 算 有 限, 这 都 限 制 了 1 2 替 换 本 刊 2002 年 7 月 12 日 发 表 的 立 场 文 件 ( 见 No. 28, 2002, pp. 230 239). 关 于 全 球 性 大 流 行 的 权 威 信 息 见 网 址 :http://www.who.int/influenza 或 WHO guidelines on the use of vaccines and antivirals during influenza pandemics. Geneva, Word Health Organization, 2004 (WHO/CDS/CSR/RMD/2004.8; 网 址 :http://www.who.int/csr/resources/publications/influenzawho_cds_csr_rmd_2004_8/en/). 1

流 感 疫 苗 在 高 危 人 群 中 的 普 遍 应 用 然 而, 即 使 在 这 些 国 家, 大 部 分 有 严 重 发 病 风 险 的 人 群 并 没 有 接 种 流 感 疫 苗 为 了 降 低 严 重 发 病 和 早 死 的 发 生 率, 基 于 工 业 化 国 家 的 资 料, 下 列 人 群 可 以 作 为 预 防 接 种 的 目 标 对 象 ( 按 接 种 的 优 先 顺 序 排 列 ) 1. 在 养 老 护 理 机 构 居 住 的 老 年 人 和 残 疾 人 2. 没 有 居 住 在 养 老 护 理 机 构 但 患 有 慢 性 心 肺 疾 病 代 谢 或 肾 脏 疾 病 或 免 疫 缺 陷 的 老 年 人 3. 有 前 述 任 何 一 种 疾 病 的 成 人 和 6 月 龄 以 上 的 儿 童 4. 超 过 上 述 国 家 年 龄 限 制 的 所 有 老 年 人, 无 论 其 是 否 有 其 他 危 险 因 素 5. 根 据 国 家 资 料 和 能 力 确 定 的 其 他 人 群, 例 如 高 危 人 群 的 接 触 者 孕 妇 医 务 工 作 者 以 及 社 会 中 其 他 的 重 要 职 能 人 员 和 6~23 月 龄 的 幼 儿 WHO 鼓 励 采 取 行 动 来 提 高 医 务 人 员 和 公 众 对 流 感 和 流 感 疫 苗 接 种 的 意 识, 包 括 确 定 国 家 免 疫 规 划 拟 达 到 的 目 标 2003 年, 世 界 卫 生 大 会 敦 促 各 会 员 国 通 过 流 感 疫 苗 接 种 政 策 来 提 高 高 危 人 群 的 接 种 率, 目 标 设 定 为 : 老 年 人 流 感 疫 苗 接 种 率 在 2006 年 至 少 达 到 50%, 在 2010 年 达 到 75% 尽 管 目 前 流 感 疫 苗 的 生 产 能 力 足 以 满 足 每 年 的 常 规 需 求, 但 考 虑 到 可 能 发 生 的 新 的 流 感 大 流 行, 疫 苗 生 产 能 力 依 旧 是 一 个 严 峻 的 问 题 要 获 得 更 好 的 关 于 A 型 和 B 型 流 感 的 流 行 病 学 信 息, 应 该 扩 大 WHO 的 全 球 流 感 监 测 工 作 网 络 的 覆 盖 范 围 此 外, 还 应 该 积 极 鼓 励 开 展 研 究, 来 描 述 各 种 危 险 因 素 以 及 流 感 给 资 源 稀 缺 国 家 带 来 的 影 响 建 议 开 展 评 估 各 种 人 群 中 疫 苗 使 用 效 果 的 研 究 减 毒 活 疫 苗 安 全 有 效, 它 基 于 基 因 重 组 技 术, 为 喷 雾 制 剂 经 鼻 给 药 这 种 疫 苗 体 现 了 重 要 的 技 术 进 展, 对 于 将 来 可 能 开 展 的 大 规 模 人 群 接 种 活 动 尤 其 重 要 背 景 A 型 和 B 型 流 感 病 毒 都 是 重 要 的 呼 吸 道 病 原 体, 但 A 型 是 引 起 高 病 死 率 的 大 规 模 流 行 的 主 要 原 因 世 界 各 地 均 有 流 感 发 生, 每 年 全 球 的 罹 患 率 大 约 是 成 人 5%~10% 儿 童 20%~30% 在 气 候 温 和 的 地 区, 流 感 暴 发 主 要 在 冬 季 ; 而 在 热 带 地 区, 流 感 的 发 生 较 难 预 测 据 18 世 纪 中 期 以 来 的 记 录,A 型 流 感 病 毒 的 新 亚 型 引 起 了 多 次 重 大 的 全 球 流 感 暴 发, 且 流 行 间 期 不 可 预 测 在 这 些 大 流 行 中, 1918 年 发 生 的 西 班 牙 流 感 最 为 严 重, 导 致 了 全 球 约 2 千 万 ~4 千 万 甚 至 更 多 人 死 亡 其 他 两 次 严 重 性 相 对 较 低 的 大 流 行 分 别 发 生 于 1957 年 和 1968 年 关 于 流 感 发 病 率 和 死 亡 率 的 准 确 数 据 主 要 来 自 工 业 化 国 家 通 常 用 于 衡 量 流 感 流 行 相 对 严 重 程 度 的 标 准 是 流 感 发 病 率 和 死 亡 率 季 节 性 增 高 超 过 预 期 的 基 线 水 平 在 美 国, 发 现 小 于 6 月 龄 的 婴 儿 的 与 流 感 相 关 的 平 均 超 额 住 院 率 达 到 1000/100,000 而 该 平 均 率, 在 小 于 4 岁 的 既 往 健 康 的 儿 童 中 为 100/100,000; 在 2

5~15 岁 的 儿 童 为 40/100,000 有 高 度 严 重 感 染 风 险 的 儿 童, 每 年 该 率 高 出 既 往 健 康 儿 童 5 倍 5~9 岁 年 龄 段 的 儿 童 感 染 率 最 高, 但 发 病 严 重 的 和 因 流 感 死 亡 的 儿 童 常 常 小 于 2 岁, 此 外 还 有 老 年 人 和 有 高 危 身 体 状 况 的 人 群, 后 者 如 患 有 心 肺 疾 病 包 括 糖 尿 病 在 内 的 代 谢 疾 病 肾 功 能 不 全 以 及 处 于 各 种 类 型 免 疫 抑 制 状 态 的 病 人 在 美 国,65 岁 以 上 老 人 的 流 感 相 关 死 亡 率 为 30-150/100,000 由 于 流 感 可 能 与 其 它 呼 吸 道 感 染 混 淆, 而 且 流 感 最 常 见 的 并 发 症 是 肺 炎, 故 常 常 用 肺 炎 导 致 的 超 额 死 亡 数 来 体 现 流 感 的 死 亡 率 90% 以 上 的 老 人 和 其 他 高 危 人 群 的 死 亡 归 因 于 肺 炎 和 流 感 现 已 观 察 到, 长 期 居 住 在 护 理 机 构 的 人 以 及 6 月 龄 以 下 的 儿 童 的 流 感 病 死 率 非 常 高 对 孕 妇 的 研 究 显 示, 在 孕 期 最 初 三 个 月 后 患 病, 疾 病 的 严 重 程 度 增 加 热 带 和 亚 热 带 地 区 的 流 感 发 病 率 和 死 亡 率 很 可 能 被 大 大 低 估 了 在 1998 年 和 1999 年, 中 国 香 港 特 别 行 政 区 (Hong Kong SAR) 归 因 于 流 感 的 婴 儿 超 额 住 院 率 分 别 为 2785/100,000 和 2882/100,000 而 在 10~15 岁 年 龄 组, 该 超 额 住 院 率 分 别 降 至 164/100,000 和 81/100,000 2002 年 在 马 达 加 斯 加 的 流 感 暴 发 病 死 率 为 3%, 大 多 数 死 亡 病 例 为 低 年 龄 儿 童 同 年 刚 果 民 主 共 和 国 也 发 生 了 类 似 的 情 况, 在 该 国 发 生 的 流 感 暴 发, 小 于 5 岁 的 儿 童 病 死 率 高 达 3.5%. 至 少 对 于 工 业 化 国 家 而 言, 流 感 会 带 来 相 当 大 的 经 济 负 担, 包 括 卫 生 保 健 花 费 误 工 或 误 学 天 数 以 及 整 个 社 会 的 破 坏 最 近 来 自 法 国 德 国 和 美 国 的 估 计 数 字 提 示, 每 年 流 感 暴 发 导 致 的 每 10 万 人 口 的 花 费 在 100 万 美 元 到 600 万 美 元 之 间 不 等 这 就 说 明, 一 次 中 等 规 模 的 新 型 流 感 大 流 行 将 增 加 住 院 人 数 病 死 率 和 经 济 损 失, 而 这 些 损 失 将 是 一 次 普 通 季 节 性 流 行 的 5~10 倍 病 原 体 和 疾 病 流 感 病 毒 属 于 正 粘 病 毒 科, 其 特 点 是 单 股 节 段 RNA 基 因 组 根 据 流 感 病 毒 的 核 蛋 白, 将 其 分 为 A B C 三 型, 而 A 型 流 感 病 毒 亚 型 则 依 据 其 膜 醣 蛋 白 的 血 凝 素 (HA) 活 性 或 神 经 氨 酸 酶 (NA) 活 性 来 确 定 病 毒 的 高 突 变 率 和 频 繁 的 基 因 重 组 促 进 了 HA 和 NA 抗 原 发 生 各 种 各 样 的 变 化 少 量 的 点 突 变 会 导 致 微 小 的 变 化 ( 抗 原 漂 移 ), 这 种 情 况 经 常 会 发 生 抗 原 漂 移 使 病 毒 可 以 避 开 免 疫 系 统 的 识 别, 从 而 造 成 大 流 行 间 期 反 复 发 生 的 流 感 暴 发 HA 抗 原 的 重 大 变 化 ( 抗 原 转 变 ) 是 由 不 同 A 亚 型 的 基 因 重 配 引 起 的 导 致 新 的 大 流 行 株 产 生 的 抗 原 转 变 是 很 少 发 生 的 事 件, 这 种 重 配 发 生 在 动 物 和 人 的 亚 型 之 间, 例 如 猪 病 毒 的 混 合 感 染 B 型 流 感 病 毒 并 不 出 现 抗 原 转 变, 也 不 存 在 亚 型 A 型 流 感 病 毒 可 以 感 染 多 种 哺 乳 动 物 ( 例 如 猪 马 ) 和 鸟 类, 而 B 型 和 C 型 主 要 局 限 于 人 间 感 染 仅 A 型 和 B 型 能 够 致 人 患 病 所 有 目 前 确 认 的 A 型 流 感 病 毒 的 16 种 HA 和 9 种 NA 亚 型 都 存 在 于 野 生 的 水 鸟 群 落 中 感 染 人 类 的 流 感 病 毒 亚 型 通 常 是 H1 H2 或 H3 以 及 N1 或 N2 感 染 动 物 的 流 感 病 毒 亚 型 如 果 没 有 提 前 适 应 哺 乳 动 物 宿 主 或 者 与 人 类 流 感 病 毒 重 配, 它 们 通 常 是 不 能 非 常 有 效 地 感 染 人 类 的 动 物 亚 型 偶 可 直 接 导 致 人 类 患 病, 其 病 死 率 可 能 较 高 例 如,1997 年 香 港 暴 发 的 H5N1 型 禽 流 感 引 起 了 18 例 确 诊 病 例, 其 中 死 亡 了 6 例 后 来 H5N1 3

型 病 毒, 又 经 历 了 一 些 抗 原 和 基 因 的 变 化, 近 几 年 来 高 致 病 性 H5N1 型 病 毒 株 已 经 导 致 许 多 亚 洲 国 家 发 生 了 大 规 模 的 家 禽 疫 情 暴 发 此 外, 其 他 鸟 类 亚 型, 例 如 H9N2 H7N7 H7N3 和 H10N7 最 近 也 已 经 在 世 界 不 同 地 区 的 鸟 类 中 引 起 流 感 暴 发, 同 时 偶 尔 也 有 人 类 病 例 发 生 一 旦 发 生 人 鸟 病 毒 重 配 或 突 变, 例 如 高 致 病 性 H5N1 型 病 毒 株 获 得 了 在 人 与 人 之 间 有 效 传 播 的 能 力, 则 可 能 出 现 灾 难 性 的 后 果 流 感 病 毒 主 要 通 过 感 染 者 呼 吸 道 分 泌 物 的 大 颗 粒 飞 沫 和 小 微 粒 气 溶 胶 传 播 潜 伏 期 从 1 天 至 5 天 不 等, 通 常 是 2 天 婴 儿 和 低 龄 儿 童 排 毒 时 间 可 持 续 到 发 病 后 第 二 周 儿 童 日 托 机 构 和 学 校 是 社 区 内 流 感 传 播 的 主 要 场 所 继 发 细 菌 性 肺 炎 是 常 见 的 流 感 并 发 症, 在 老 年 人 和 患 有 特 定 慢 性 疾 病 的 人 尤 其 常 见, 通 常 由 肺 炎 链 球 菌 流 感 嗜 血 杆 菌 或 金 黄 色 葡 萄 球 菌 引 起 在 流 感 急 性 期, 可 以 通 过 鼻 咽 部 分 泌 物 标 本 培 养 或 者 直 接 通 过 快 速 试 验 获 得 流 感 病 毒 血 清 学 的 诊 断 需 要 有 间 隔 时 间 合 适 的 双 份 血 清 标 本 抗 病 毒 M2 抑 制 剂 ( 金 刚 烷 胺 和 金 刚 乙 胺 ) 只 针 对 A 型 流 感 病 毒, 而 NA 抑 制 剂 ( 扎 那 米 韦 和 奥 赛 米 韦 ) 能 同 时 对 抗 A 型 和 B 型 上 述 两 种 药 物 均 为 有 效 的 化 疗 药 物, 但 是 已 经 有 耐 药 性 的 病 毒 变 异 发 生 这 些 药 物 的 每 日 剂 量 花 费 偶 见 的 副 反 应 以 及 在 重 大 暴 发 期 间 很 可 能 出 现 的 药 物 供 应 受 限, 都 突 显 了 疫 苗 接 种 作 为 对 抗 流 感 的 首 要 预 防 措 施 的 重 要 性 3 保 护 性 免 疫 应 答 对 抗 临 床 疾 病 的 保 护 作 用 主 要 通 过 血 清 抗 体, 但 粘 膜 的 IgA 抗 体 也 有 助 于 抵 抗 感 染 HA 是 中 和 抗 体 针 对 的 主 要 靶 抗 原 血 清 的 HA 抑 制 (HAI) 抗 体 水 平 与 保 护 机 体 免 遭 感 染 和 疾 病 有 关 流 感 特 异 性 细 胞 毒 性 T 淋 巴 细 胞 和 产 生 抗 体 依 赖 细 胞 介 导 的 细 胞 毒 作 用 的 细 胞 均 可 以 限 制 感 染 尽 管 在 一 些 高 危 人 群 中 观 察 到 在 接 种 疫 苗 后 数 月 流 感 抗 体 水 平 有 所 下 降, 但 抗 体 水 平 也 可 维 持 数 月 或 者 数 年 在 特 定 的 流 感 病 毒 亚 型 内, 某 病 毒 株 诱 导 的 保 护 性 作 用 可 能 因 发 生 抗 原 漂 移 而 减 弱 或 消 失 流 感 病 毒 疫 苗 当 前 有 两 种 流 感 疫 苗 可 供 使 用, 分 别 是 灭 活 疫 苗 和 减 毒 活 疫 苗 根 据 目 前 (2005 年 )WHO 的 建 议, 现 有 的 通 过 国 际 认 证 的 疫 苗 含 有 2 种 A 亚 型 病 毒 (H3N2 和 H1N1) 和 1 种 B 亚 型 病 毒 三 价 灭 活 流 感 疫 苗 有 3 种 灭 活 流 感 疫 苗, 分 别 为 全 病 毒 疫 苗 裂 解 病 毒 疫 苗 和 亚 单 位 疫 苗 在 世 界 上 大 多 数 国 家, 全 病 毒 疫 苗 已 经 被 反 应 性 较 弱 的 裂 解 病 毒 疫 苗 和 亚 单 位 疫 苗 所 代 替 裂 解 病 毒 疫 苗 中 的 病 毒 已 经 被 去 垢 剂 裂 解 亚 单 位 疫 苗 中 的 HA 和 NA 3 WHO guidelines on the use of vaccines and antivirals during influenza pandemics. Geneva, Word Health Organization, 2004 (WHO/CDS/CSR/RMD/2004.8; http://www.who.int/csr/resources/publications/influenza/who_cds_csr_rmd_2004_8/en/). 4

已 经 通 过 去 除 病 毒 的 其 他 成 分 而 被 进 一 步 纯 化 为 了 增 强 免 疫 原 性, 目 前 一 些 三 价 灭 活 流 感 疫 苗 (TIVs) 的 配 方 构 成 中 加 入 了 佐 剂, 如 免 疫 刺 激 复 合 物 MF59 佐 剂 或 病 毒 颗 粒 大 多 数 多 人 份 装 的 TIV 中 含 防 腐 剂 硫 柳 汞 单 剂 装 无 硫 柳 汞 TIV 已 开 始 限 量 供 应, 但 费 用 相 对 较 高 TIVs 的 注 射 部 位 是 三 角 肌 ( 受 接 种 者 年 龄 大 于 1 岁 ) 或 大 腿 前 外 侧 ( 受 接 种 者 年 龄 在 6 至 12 月 龄 之 间 ) 不 应 给 小 于 6 月 龄 的 儿 童 接 种 该 疫 苗 ;6 至 36 月 龄 的 儿 童 的 注 射 剂 量 应 该 是 成 年 人 的 一 半 对 之 前 未 接 种 过 的 9 岁 以 下 的 儿 童 应 该 注 射 两 次, 间 隔 至 少 1 个 月 对 9 岁 以 上 的 学 龄 儿 童 和 成 人 接 种 一 次 即 可 灭 活 流 感 疫 苗 不 会 对 同 时 注 射 的 百 白 破 疫 苗 (DTP) 或 其 他 儿 童 用 疫 苗 造 成 干 扰 现 有 关 于 TIVs 效 果 的 资 料 几 乎 无 一 例 外 地 来 自 工 业 化 国 家 由 于 抗 原 匹 配 的 准 确 性 受 接 种 者 年 龄 和 健 康 状 态 临 床 观 察 终 点 的 选 择 标 准 以 及 诊 断 的 准 确 性 等 方 面 不 同, 这 些 资 料 差 异 明 显 然 而, 普 遍 认 为 各 种 TIVs 的 保 护 性 效 果 类 似, 而 且 如 果 抗 原 匹 配 良 好 的 话, 他 们 将 可 预 防 约 70%~90% 的 健 康 成 人 免 于 成 为 实 验 室 确 证 病 例 对 于 没 有 居 住 在 护 理 机 构 的 老 年 人, 接 种 疫 苗 可 以 在 流 感 流 行 季 节 减 少 25%~39% 的 住 院 人 数 和 39%~75% 的 总 死 亡 率 对 于 住 在 护 理 机 构 的 人 群, 流 感 疫 苗 接 种 能 够 减 少 大 约 50% 的 住 院 人 数 ( 所 有 原 因 引 起 的 ) 降 低 60% 的 肺 炎 发 病 风 险 以 及 减 少 68% 的 死 亡 ( 所 有 原 因 引 起 的 ) 风 险 给 6 岁 以 上 的 儿 童 接 种 TIVs 保 护 效 果 显 著, 而 对 2 岁 以 下 的 儿 童 TIVs 的 保 护 性 较 差 一 些 对 TIV 的 研 究 已 经 显 示, 它 对 年 幼 儿 童 的 流 感 相 关 急 性 中 耳 炎 有 高 达 30% 的 保 护 性 效 果 据 估 计,TIVs 的 平 均 保 护 期 为 4~6 个 月 数 项 分 析 已 经 显 示 在 成 人 和 儿 童 中 使 用 灭 活 流 感 疫 苗 均 符 合 成 本 效 益 原 则 总 的 来 说 TIVs 的 安 全 性 很 好, 但 是 反 应 性 各 异 因 此, 使 用 全 病 毒 疫 苗 的 受 接 种 者 中 有 15%~20% 的 人 会 有 持 续 1~2 天 的 局 部 反 应 发 生, 而 这 种 情 况 最 常 见 于 年 幼 儿 童 少 数 受 接 种 者 在 接 种 后 6-12 小 时 内 会 出 现 一 过 性 全 身 反 应, 例 如 发 热 不 适 和 肌 痛 与 全 病 毒 疫 苗 制 剂 相 比 较, 裂 解 病 毒 疫 苗 和 亚 单 位 疫 苗 引 起 的 儿 童 和 成 人 的 全 身 反 应 较 弱 在 一 些 流 感 流 行 季 节,TIVs 与 老 年 人 发 生 格 林 巴 利 综 合 征 风 险 的 轻 微 增 加 有 关, 约 在 每 百 万 受 接 种 者 中 发 生 20 例 的 基 线 发 生 率 的 基 础 上 增 加 1 例 一 种 经 鼻 给 药 的 颗 粒 病 毒 TIV 剂 型 已 经 从 市 场 上 撤 回, 因 其 与 面 瘫 的 发 生 率 升 高 有 关 有 报 道 说 在 接 种 TIV 以 后 发 生 了 一 种 散 发 的 自 限 性 的 眼 呼 吸 道 综 合 征, 这 尤 其 与 加 拿 大 某 个 特 定 疫 苗 产 品 的 使 用 有 关 而 这 种 超 额 危 险 已 经 通 过 改 变 生 产 过 程 得 到 解 决 除 了 对 鸡 蛋 或 疫 苗 的 其 他 成 分 过 敏 的 人 不 能 接 种 流 感 疫 苗 外, 对 大 于 6 月 龄 者 使 用 流 感 疫 苗 没 有 禁 忌 证 流 感 减 毒 活 疫 苗 经 鼻 给 药 的 流 感 减 毒 活 疫 苗 已 经 在 俄 罗 斯 成 功 使 用 多 年 目 前 俄 罗 斯 的 活 疫 苗 是 基 于 H2N2 的 冷 适 应 株, 它 是 对 流 行 的 H1N1 和 H3N2 株 进 行 重 组 并 与 B 型 流 感 病 毒 的 冷 适 应 重 组 株 结 合 而 成 这 种 对 温 度 敏 感 的 疫 苗 病 毒 能 在 相 对 较 冷 5

的 鼻 咽 部 小 环 境 里 进 行 很 好 的 复 制, 但 在 下 呼 吸 道 复 制 不 佳 据 报 道, 该 疫 苗 使 用 安 全, 成 人 和 大 于 3 岁 的 儿 童 使 用 一 剂 次 后 能 够 发 挥 较 好 的 保 护 效 果 2003 年, 一 种 类 似 的 基 于 基 因 重 组 技 术 的 流 感 活 疫 苗 在 美 国 注 册 上 市 该 冷 适 应 性 疫 苗 (CAIV-T) 含 有 3 种 WHO 推 荐 毒 株 的 HA 和 NA 基 因 和 来 自 冷 适 应 性 主 要 毒 株 的 基 因 该 疫 苗 不 含 硫 柳 汞 从 保 护 性 效 果 来 看, 流 感 活 疫 苗 与 TIVs 相 当 然 而,CAIV-T 仅 被 许 可 用 于 5~49 岁 的 健 康 人 群, 因 为 有 报 道 发 现 它 会 使 5 岁 以 下 的 受 接 种 者 发 生 反 应 性 呼 吸 道 疾 病 的 机 率 增 加, 同 时 对 老 年 人 保 护 效 果 的 文 献 不 够 充 分 已 有 报 道 称 在 流 感 流 行 季 节 接 种 该 疫 苗, 受 接 种 者 发 生 流 感 相 关 的 伴 发 热 症 状 的 中 耳 炎 和 呼 吸 道 并 发 症 减 少 此 外, 对 在 校 儿 童 实 施 社 区 接 种 降 低 了 成 年 人 因 流 感 就 医 的 危 险 遗 憾 的 是, 尚 未 在 血 清 学 方 面 确 定 CAIV-T 的 保 护 性 作 用 在 经 鼻 给 药 以 后, 儿 童 会 排 出 CAIV-T 毒 株, 排 毒 时 间 从 1 天 到 21 天 不 等, 平 均 排 毒 期 为 7~8 天 疫 苗 病 毒 株 传 播 给 未 免 疫 的 暴 露 人 群 的 情 况 非 常 少 见 但 是, 即 使 疫 苗 作 为 一 项 预 防 措 施, 也 不 应 该 给 有 严 重 免 疫 抑 制 的 人 或 其 密 切 接 触 者 接 种 CAIV-T 目 前 只 在 美 国 上 市 使 用 它 的 禁 忌 证 包 括 对 鸡 蛋 过 敏 者 有 格 林 巴 利 综 合 征 病 史 者 年 龄 小 于 18 岁 的 长 期 使 用 阿 斯 匹 林 治 疗 的 病 人 孕 早 期 三 个 月 内 的 孕 妇 以 及 各 种 处 于 免 疫 抑 制 状 态 的 人 WHO 对 疫 苗 的 总 的 立 场 作 为 用 于 大 规 模 公 共 卫 生 干 预 的 疫 苗 应 : 符 合 现 行 的 WHO 质 量 要 求 4 ; 安 全, 在 所 有 目 标 人 群 中 使 用 后 能 显 著 影 响 疾 病 的 传 播 ; 如 拟 在 婴 儿 或 低 龄 儿 童 中 使 用, 应 能 较 方 便 地 适 应 国 家 儿 童 免 疫 计 划 所 规 定 的 免 疫 程 序 和 时 间 ; 如 与 其 他 疫 苗 同 时 使 用, 应 不 会 显 著 干 扰 这 些 疫 苗 诱 导 的 免 疫 应 答 ; 配 制 的 疫 苗 适 合 普 通 的 技 术 限 制 要 求, 如 冷 藏 和 贮 存 能 力 ; 针 对 不 同 的 市 场 制 订 合 理 的 价 格 WHO 关 于 流 感 疫 苗 的 立 场 除 非 特 殊 声 明, 以 下 内 容 仅 指 灭 活 流 感 疫 苗 季 节 性 流 感 疫 苗 接 种 的 主 要 目 的 是 避 免 发 生 严 重 的 流 感 及 其 并 发 症 概 括 而 言, 大 约 有 50 个 国 家 对 本 国 定 义 的 高 危 人 群 提 供 流 感 疫 苗 接 种, 这 些 国 家 主 要 是 工 业 化 国 家 和 一 些 经 济 发 展 迅 速 的 国 家, 高 危 人 群 包 括 老 年 人 和 有 心 血 管 疾 病 代 谢 疾 病 肾 脏 疾 病 或 免 疫 抑 制 的 个 体 工 业 化 国 家 在 卫 生 领 域 的 优 先 问 题 不 尽 相 同, 且 卫 生 预 算 有 限, 这 都 限 制 了 流 感 疫 苗 在 高 危 人 群 中 的 普 遍 应 用 然 而, 即 使 在 这 些 国 家, 大 部 分 有 严 重 发 病 风 险 的 人 群 并 没 有 接 种 流 感 疫 苗 为 了 降 低 严 重 发 病 和 早 死 的 发 生 率, 基 于 工 业 化 国 家 的 资 料, 下 列 人 群 可 以 作 为 预 防 接 种 的 目 标 对 象 ( 按 接 种 的 优 先 顺 序 排 列 ) 4 Statement on vaccine quality. Global Programme for Vaccines and Immunizationpolicy statement. Geneva, World Health Organization, 1997 (WHO/VSQ/GEN/96.02 REV.1; http://www.who.int/vaccines-documents/docspdf/www9637.pdf). 6

1. 长 期 在 养 老 护 理 机 构 居 住 的 老 年 人 和 残 疾 人 2. 没 有 居 住 在 养 老 护 理 机 构 的 患 有 各 种 慢 性 疾 病 的 老 年 人, 例 如 心 肺 疾 病 包 括 糖 尿 病 和 肾 功 能 不 全 在 内 的 代 谢 疾 病 包 括 AIDS 和 器 官 移 植 在 内 的 各 种 类 型 的 免 疫 抑 制 3. 患 有 前 述 任 何 一 种 疾 病 的 成 人 和 6 月 龄 以 上 的 儿 童 4. 超 过 上 述 国 家 年 龄 限 制 的 所 有 老 年 人, 无 论 其 是 否 有 其 他 危 险 因 素 尽 管 在 生 活 条 件 较 差 的 国 家, 普 遍 接 种 的 合 适 年 龄 可 能 低 得 多, 但 大 多 数 国 家 都 将 接 种 年 龄 定 为 65 岁 5. 根 据 本 国 资 料 和 能 力 确 定 的 其 他 人 群, 例 如 高 危 人 群 的 接 触 者 孕 妇 医 务 工 作 者 以 及 社 会 中 其 他 的 重 要 职 能 人 员 和 6-23 月 龄 的 幼 儿 通 常 认 为, 对 孕 妇 进 行 流 感 疫 苗 接 种 是 安 全 的, 而 且 建 议 在 流 感 流 行 季 节 对 所 有 孕 妇 接 种 流 感 疫 苗 该 建 议 不 仅 是 为 了 避 免 在 孕 期 可 能 发 生 的 严 重 流 感, 也 是 为 了 保 护 婴 儿 在 其 生 命 最 初 几 个 月 的 最 脆 弱 的 时 期 内 免 遭 流 感 侵 袭 在 许 多 发 展 中 国 家, 流 感 导 致 的 医 学 和 社 会 经 济 后 果 在 很 大 程 度 上 是 未 知 的 考 虑 到 经 常 存 在 着 一 些 易 感 因 素, 例 如 营 养 不 良 和 居 住 条 件 差, 故 在 贫 穷 的 社 会 里, 流 感 这 个 公 共 卫 生 问 题 的 严 重 性 可 能 远 远 超 过 目 前 认 识 到 的 程 度 WHO 非 常 鼓 励 开 展 流 行 病 学 监 测 疾 病 负 担 评 估, 并 在 有 合 适 的 基 础 设 施 可 供 利 用 的 情 况 下 开 展 示 范 项 目, 以 便 估 计 在 贫 穷 国 家 进 行 流 感 疫 苗 接 种 的 效 果 尽 管 流 感 疫 苗 接 种 在 全 世 界 范 围 内 不 断 增 加, 尤 其 是 在 拉 丁 美 洲 和 中 东 的 许 多 中 等 收 入 国 家, 但 没 有 一 个 国 家 完 全 执 行 了 自 己 的 疫 苗 使 用 建 议 即 使 在 富 裕 的 工 业 化 国 家, 有 发 生 流 感 并 发 症 危 险 的 人 群 中 大 部 分 人 没 有 接 种 疫 苗 WHO 尤 其 强 调 提 高 公 众 意 识 的 重 要 性, 这 些 意 识 包 括 对 流 感 及 其 并 发 症 和 流 感 疫 苗 接 种 的 有 益 效 果 方 面 的 了 解 人 们 开 始 越 来 越 意 识 到 : 在 校 儿 童 中 的 流 感 发 病 率 相 当 高, 而 且 在 最 年 幼 的 儿 童 身 上 发 生 的 流 感 常 常 病 情 严 重 儿 童 同 时 也 在 流 感 的 传 播 过 程 中 扮 演 着 关 键 角 色 此 外, 日 本 俄 罗 斯 和 美 国 都 已 经 观 察 到 了 对 儿 童 接 种 流 感 疫 苗 以 后, 在 未 免 疫 人 群 中 可 产 生 显 著 的 群 体 免 疫 效 果 因 此, 有 必 要 对 流 感 预 防 接 种 纳 入 国 家 免 疫 规 划 的 安 全 性 和 成 本 效 益 进 行 深 入 的 探 讨 WHO 的 全 球 流 感 监 测 工 作 网 络 覆 盖 了 85 个 国 家, 有 114 个 合 作 实 验 室 和 4 个 WHO 协 作 中 心 参 加 根 据 来 自 该 网 络 的 信 息,WHO 全 球 流 感 项 目 会 对 下 一 个 流 行 季 节 流 感 疫 苗 的 成 分 提 出 建 议 但 是, 许 多 国 家 并 没 有 纳 入 该 工 作 网 络, 而 且 对 于 一 些 大 国 来 说, 仅 有 1 个 合 作 单 位 是 不 够 的 农 村 地 区 的 监 测 尤 为 重 要, 在 那 里, 人 类 和 潜 在 的 动 物 宿 主 生 活 在 一 起 接 触 密 切, 新 的 病 毒 重 组 也 很 可 能 就 发 生 在 这 些 地 区 在 大 多 数 国 家, 安 全 有 效 的 TIVs 依 旧 是 流 感 疫 苗 接 种 的 基 础 最 近 在 俄 罗 斯 和 美 国 注 册 上 市 的 流 感 减 毒 活 疫 苗 显 示 出 安 全 有 效 的 特 点, 它 们 可 能 诱 导 产 生 比 灭 活 疫 苗 更 广 泛 更 持 久 的 保 护 经 鼻 给 药 在 操 作 方 面 有 明 显 的 优 势, 尤 其 是 7

在 幼 儿 中 开 展 大 规 模 接 种 更 是 如 此 流 感 疫 苗 领 域 的 其 他 重 要 进 展 包 括 基 于 细 胞 培 养 技 术 的 流 感 疫 苗 改 良 佐 剂 皮 内 接 种 节 约 疫 苗 用 量 以 及 反 向 遗 传 学 技 术 尽 管 流 感 疫 苗 的 生 产 厂 商 较 少, 但 流 感 疫 苗 的 产 量 却 以 每 年 5% 的 速 度 增 加, 而 且 目 前 认 为 产 量 足 以 满 足 季 节 性 市 场 需 求 但 是, 曾 经 发 生 过 这 样 的 先 例, 即 由 于 一 家 或 多 家 主 要 生 产 点 出 现 了 暂 时 性 的 问 题 不 能 得 到 迅 速 弥 补, 导 致 疫 苗 出 现 短 缺 此 外, 从 新 的 流 感 大 流 行 的 角 度 考 虑, 疫 苗 生 产 能 力 依 旧 是 一 个 需 要 认 真 关 注 的 问 题 (Weekly Epidemiological Record. No.33,2005,pp. 279-287) 8