朱 鹏, 等. 北 美 小 儿 胃 肠 病 肝 脏 病 和 营 养 学 会 婴 儿 儿 童 和 青 少 年 丙 型 肝 炎 诊 断 及 管 理 实 践 指 南 727 表 1 建 议 的 分 级 建 议 评 估 发 展 与 评 价 的 等 级 (GRADE) 标 准 建 议 强 度 强 烈 建 议

７６ 临床肝胆病杂志第 ９卷第 期 ３年 月 ＪＣ Ｈｐ Ｖ ９Ｎ Ｏ ３ '()* /0123456!7589:;<=262> 8?@ABC!DEFGHIJKLM 朱 鹏 译 王宇明 审校 第三军医大学西南医院 全军感染病研究所 重庆 ４ ３８ 关键词 肝炎 丙型 婴儿 儿童 青少年 北美洲 中图分类号 Ｒ５ ６ ３ 文献标志码 Ｂ 文章编号 ５ ５ ６ ３ ７ ６ ６ ＮＡＳＰＧＨＡＮｐ ｇ ｕ ｄ ｄ ｇ ｄｍ ｇ ｍ ｆｈ ｐ Ｃ ｆ ｆ ｈ ｄ ｄ ｄ ＺＨＵＰ ｇ ＷＡＮＧＹｕｍ ｇ Ｓ ｕ ｈ ｗ Ｈ ｐ Ｔｈ ｄｍ ｙｍ ｄ Ｕ ｖ ｙ Ｉ ｕ ｆ Ｉ ｆ ｕｄ ｆｐｌ Ａ Ｃｈ ｇｑ ｇ ４ ３ ８ Ｃｈ Ｋ ｙｗ ｄ ｈ ｐ Ｃ ｆ ｈ ｄ ｄ Ｎ ｈａｍ ＨＣＶ是一种 ＲＮＡ病毒 全球有超过 ８亿慢性 ＨＣＶ感染 ＡＨＣ 及慢性丙型肝炎 ＣＨＣ ＡＨＣ通常无症状 不易察觉 患者 北美地区人群中抗 ＨＣＶ阳性率约为 ５ 其 而 ＣＨＣ常存在轻度的持续性肝损害 新生儿 ＨＣＶ感染是指 中 ６ 岁抗 ＨＣＶ阳性率为 ７ ３ 人 ９岁 出生后 ６个月内血清 ＨＣＶＲＮＡ检测阳性 有母婴传播的 抗 ＨＣＶ阳性率为 ３ ９ 人 基于儿童人口学特 可能性 新生儿 ＨＣＶ感染通常可自愈 新生儿 ＨＣＶ感染必须 征及危险因素分析 慢性 ＨＣＶ感染可影响 的儿 与围生期一过性病毒血症相区分 围生期一过性病毒血症指 童 而 ６岁以上慢性 ＨＣＶ感染患病率略有下降 因此 在儿科 在出生 后 ５ｄ外 周 血 ＨＣＶ ＲＮＡ阳 性 而 非 脐 带 血 ＨＣＶ 胃肠病及肝病学专家看来 未成年人的 ＨＣＶ感染是很重要的 ＲＮＡ阳性 慢性 ＨＣＶ感染的概念适用于成人及儿童 病毒活 问题 动的依据为至少 ６个月 ＨＣＶＲＮＡ检测阳性 慢性 ＨＣＶ感染 垂直传播是婴幼儿感染 ＨＣＶ最主要的途径 美国每年约 ７ ５ 名新发患者系垂直传播所致 未成年人 ＨＣＶ感染可造成巨 的自愈是指 ＣＨＣ患者未经任何治疗的情况下 血清 ＨＣＶＲＮＡ 自发转阴 即间隔至少 ６个月的连续两次 ＨＣＶＲＮＡ检测结果 大经济负担 十年来的投入多达 ９ ９ ３ ３ ６亿美元 婴幼儿时期 均呈阴性 的慢性 ＨＣＶ感染可增加肝病相关性死亡风险达 ６倍 然而 自 ＨＣＶ与宿主对疾病的影响 ＨＣＶ是一种 ＲＮＡ病毒 属 ９ ８ ９年发现 ＨＣＶ以来 对未成年人丙型肝炎的病毒学特征及自然 于黄病毒属 有 ６个基因型 不同基因型的 ＨＣＶ对抗病毒药物 史的认知已有很大的提高 也有了一些可供选择的治疗方案 一些 的代谢及敏感性不同 由于 ＨＣＶ聚合酶错误率高 容易产生 新的治疗药物也即将上市 北美小儿胃肠病 肝脏病和营养学会 病毒变异 形成准种 垂直传播引起的儿童 ＣＨＣ自然史特 ＮＡＳ ＰＧＨＡＮ 汇集儿科肝病专科医生对现有未成年人 ＨＣＶ感染 征与成人有所差异 儿童体内的准种也与母体有所不同 主要 的研究数据进行了系统分析 以供临床医生在儿童和青少年丙型 系因宿主体内免疫应答与病毒相互作用的结果 肝炎的诊断 治疗和预防时参考 该指南适用于北美未成年患者 尚不清楚婴幼儿及儿童的宿主应答对 ＨＣＶ感染的致病机 而不一定适用于其他地区 尤其是医疗资源有限的发展中国家 制的影响作用 婴儿可能存在某种年龄依赖的防御机制 以此 本指南以未成年人 年龄段为 ８岁 慢性 ＨＣＶ感染者或 ＨＣＶ 来解释 ＨＣＶ母婴传播率相对较低的原因 目前研究发现 可 感染高 危 人 群 为 研 究 对 象 并 参 考 了 最 新 的 美 国 肝 病 学 会 能机制是 婴儿具有 ＨＬＡＤＲ ３等位基因阳性时 经垂直 ＬＤ 指南 指南的建议分级参考表 ＡＡＳ 传播导致 ＣＨＣ概率显著降低 ＨＬＡ的其他位点也可影响垂直 流行病学 传播 即使抗 ＨＣＶ阴性时 婴儿暴露后亦可出现 ＣＤ４ Ｔ 定义 ＨＣＶ感染可引起急性丙型肝炎 ｕ ｈ ｐ Ｃ 细胞特异性应答 ３ Ｉ Ｌ ８Ｂ多态性的 Ｃ Ｃ基因型婴儿在更 ｄ ３９ ６９ ｊ ５ ５６ ３ 收稿日期 ３ ７ ３ 作者简介 朱鹏 ９ ８ ３ 男 主要从事病毒性肝炎的基础与临床研究 通信作者 王宇明 电子信箱 ｗｙ ｍ４ ７ ６ ３ ｍ ３ 儿童 ＣＨＣ的肝组织学和肝外临床表现 儿童 ＣＨＣ的组 易出现垂直传播 ＨＣＶ的自发性清除 织学病变一般较成人轻 许多未成年人的肝活组织检查并无显 示组织病理学改变或仅有轻度炎症变化及纤维化 然而 显著

朱 鹏, 等. 北 美 小 儿 胃 肠 病 肝 脏 病 和 营 养 学 会 婴 儿 儿 童 和 青 少 年 丙 型 肝 炎 诊 断 及 管 理 实 践 指 南 727 表 1 建 议 的 分 级 建 议 评 估 发 展 与 评 价 的 等 级 (GRADE) 标 准 建 议 强 度 强 烈 建 议 [1] 不 建 议 [2] 质 量 高 [A] 中 [B] 低 [C] 建 议 强 度 的 影 响 因 素 包 括 证 据 的 质 量 假 定 患 者 的 重 要 预 后 及 成 本 偏 倚 及 价 值 的 多 样 性, 或 更 多 的 不 确 定 性 作 出 的 推 荐 确 定 性 更 低 成 本 或 资 源 消 耗 更 高 进 一 步 的 研 究 不 可 能 改 变 对 临 床 效 果 评 价 的 确 定 性 进 一 步 研 究 可 改 变 对 临 床 效 果 评 价 的 确 定 性 进 一 步 研 究 很 可 能 影 响 对 临 床 效 果 确 定 性 的 评 价 IMPAAT 儿 科 分 级 系 统 建 议 强 度 建 议 的 证 据 质 量 A: 强 烈 建 议 Ⅰ: 有 临 床 预 后 和 ( 或 ) 确 定 实 验 室 终 点 的 一 项 或 多 项 儿 童 中 的 随 机 试 验 B: 中 度 建 议 Ⅰ : 有 临 床 预 后 和 ( 或 ) 确 定 实 验 室 终 点 的 一 项 或 多 项 成 人 中 的 随 机 试 验, 同 时 伴 有 来 自 儿 童 的 一 项 或 多 项 良 好 设 计 非 随 机 试 验 或 长 期 临 床 预 后 的 观 察 队 列 研 究 的 匹 配 数 据 C: 选 择 性 建 议 Ⅱ: 一 项 或 多 项 儿 童 的 良 好 设 计 性 非 随 机 试 验 或 有 长 期 临 床 预 后 的 观 察 性 队 列 研 究 Ⅱ : 一 项 或 多 项 成 人 的 良 好 设 计 性 非 随 机 试 验 或 有 长 期 临 床 预 后 的 观 察 性 队 列 研 究, 同 时 伴 有 来 自 儿 童 的 一 项 或 更 小 的 有 临 床 预 后 的 非 随 机 试 验 或 队 列 研 究 的 匹 配 数 据 Ⅲ: 专 家 选 择 注 :IMPAACT, 国 际 孕 产 妇 儿 童 青 少 年 艾 滋 病 临 床 试 验 (InternationalMaternalPediatricAdolescentAIDSClinicalTrial); 包 括 儿 童 或 青 少 年, 而 不 是 仅 限 于 青 春 期 后 的 青 少 年 研 究 纤 维 化 或 肝 硬 化 仍 可 能 发 生 CHC 儿 童 几 乎 勿 须 行 肝 移 植 术, 1988-2009 年, 美 国 仅 有 133 名 儿 童 因 CHC 所 致 慢 性 肝 衰 竭 进 行 肝 移 植 CHC 儿 童 发 生 肝 细 胞 癌 (HCC) 也 仅 有 2 例 报 道 成 人 CHC 治 疗 后 肝 硬 化 可 发 生 逆 转, 但 在 儿 童 尚 未 见 报 道 成 人 CHC 可 有 多 种 肝 外 表 现, 虽 然 儿 童 CHC 可 伴 有 肾 小 球 肾 炎 和 膜 性 增 生 性 肾 炎, 但 尚 无 并 发 冷 球 蛋 白 血 症 及 淋 巴 瘤 的 报 道 成 人 中 枢 神 经 系 统 感 染 HCV 可 出 现 认 知 功 能 障 碍, 而 儿 童 CHC 也 观 察 到 发 育 迟 缓 学 习 障 碍 及 多 动 症 等, 但 尚 无 明 确 的 证 据 支 持 1.4 儿 童 CHC 流 行 病 学 美 国 儿 童 HCV 感 染 率 约 为 0.1% ~ 2%, 估 计 儿 童 HCV 阳 性 率 约 为 0.2%, 青 少 年 为 0.4% 虽 然 HCV 主 要 通 过 血 液 及 体 液 传 播, 但 是 通 过 输 血 或 血 液 制 品 传 播 的 可 能 性 微 乎 其 微 美 国 儿 童 感 染 的 最 主 要 方 式 仍 为 母 婴 垂 直 传 播, 孕 妇 的 HCV 阳 性 率 为 0.49% ~1.7% 母 亲 阳 性 时 垂 直 传 播 率 约 为 1.7%,HCVRNA 阳 性 时 为 4.3%, 而 怀 孕 或 围 生 期 HCVRNA 检 测 至 少 2 次 阳 性 时 为 7.1% 垂 直 传 播 的 发 生 时 机 尚 不 明 确, 母 亲 HCVRNA 载 量 >600000IU/ml 时 更 易 发 生, 合 并 HIV 时 可 使 垂 直 传 播 率 增 高 2~3 倍 同 时, 单 纯 HCV 感 染 母 亲 行 剖 宫 产 并 不 能 减 少 垂 直 传 播 率, 但 经 阴 道 分 娩 时 应 尽 量 避 免 产 道 严 重 撕 裂 母 乳 喂 养 不 增 加 传 播 率, 但 乳 头 破 损 出 血 乳 腺 炎 及 产 后 黄 疸 性 肝 炎 时 应 避 免 哺 乳 患 有 CHC 的 家 庭 成 员 间 传 播 风 险 <2%, 因 地 区 不 同 而 有 所 差 异 婴 儿 护 理 中 心 中 传 播 HCV 的 风 险 未 见 相 关 报 道 共 用 污 染 的 针 头 或 器 具 也 是 一 个 重 要 传 播 途 径, 儿 童 也 类 似 成 人 可 通 过 纹 身 及 身 体 穿 孔 等 方 式 传 播 HCV 性 行 为 对 儿 童 HCV 传 播 的 危 险 性 较 小, 但 是 未 采 取 安 全 措 施 的 性 活 跃 青 少 年 可 能 具 有 较 高 的 传 播 风 险 1.5 婴 儿 儿 童 及 青 少 年 HCV 感 染 自 然 史 婴 儿 期 HCV 感 染 有 不 同 的 预 后 类 型 婴 儿 垂 直 传 播 感 染 的 自 发 清 除 率 约 25% ~40%, 大 部 分 在 24 个 月 内 出 现 自 发 清 除, 亦 有 经 7a 自 发 清 除 的 报 道, 时 间 早 晚 可 能 与 感 染 的 方 式 相 关 未 出 现 自 发 清 除 的 婴 儿 ALT 正 常 或 接 近 正 常, 病 理 损 害 轻 微 大 部 分 CHC 儿 童 患 者 无 临 床 症 状 在 欧 洲 的 大 型 研 究 中 仅 有 14% 儿 童 有 轻 微 症 状, 所 有 儿 童 肝 活 组 织 检 查 仅 有 轻 微 炎 症,244 例 中 有 1 例 有 肝 硬 化 儿 童 CHC 属 于 渐 进 性 肝 功 能 损 害, 终 末 期 肝 病 须 要 进 行 肝 移 植 儿 童 和 青 少 年 CHC 的 自 然 史 还 可 受 到 一 些 生 物 因 素 的 影 响,HCV-3 型 更 可 能 发 生 自 发 清 除, 而 其 他 原 因 如 肥 胖 癌 症 长 期 输 血 的 先 天 性 贫 血 合 并 HIV 或 HBV 静 脉 吸 毒 及 饮 酒 等 均 可 增 加 疾 病 风 险 2 诊 断 2.1 HCV 检 测 对 象 须 要 检 测 的 HCV 感 染 高 危 人 群 对 象 如 表 2 所 示

728 临 床 肝 胆 病 杂 志 第 29 卷 第 10 期 2013 年 10 月 JClinHepatol,Vol.29No.10,Oct.2013 表 2 有 筛 查 指 征 的 HCV 感 染 者 筛 查 人 群 曾 经 注 射 毒 品 ( 即 使 只 有 1 次 ) 有 HCV 感 染 相 关 危 险 因 素 :HIV 感 染 血 液 透 析 不 明 原 因 ALT 水 平 异 常 1992 年 7 月 前 输 血 或 器 官 移 植 : 输 入 后 发 现 血 液 HCV 阳 性 输 入 血 液 或 血 液 制 品 及 接 受 器 官 移 植 母 亲 为 慢 性 HCV 感 染 者 的 儿 童 被 针 刺 或 黏 膜 接 触 HCV 阳 性 血 液 的 医 务 工 作 人 员 与 HCV 患 者 性 接 触 的 人 群 ALT 长 期 升 高 的 儿 童 来 自 HCV 高 发 地 区 的 儿 童 筛 查 项 目 或 HCVRNA 或 HCVRNA 18 月 龄 者 查 ; 低 于 18 月 龄 者 查 HCVRNA 或 HCVRNA 注 : 所 有 阳 性 应 立 即 检 测 HCVRNA 来 确 定 是 否 为 活 动 性 感 染 表 3 预 防 性 指 导 及 筛 查 分 类 非 禁 忌 证 注 意 事 项 常 规 筛 查 家 庭 接 触 共 用 食 物 饮 品 餐 具 减 少 共 用 牙 刷 刮 毛 刀 具 指 甲 刀 镊 子 血 糖 仪 衣 物 毛 巾 厕 所 座 椅 及 其 他 可 能 存 在 血 液 污 染 的 个 人 物 品 不 推 荐 家 庭 外 接 触 幼 托 上 学 露 营 玩 耍 约 会 群 体 游 泳 参 加 非 身 体 接 触 性 运 动 无 不 推 荐 社 交 接 触 接 吻 握 手 拥 抱 无 不 推 荐 性 接 触 固 定 配 偶 的 性 行 为 与 多 个 伴 侣 无 保 护 措 施 的 性 接 触 单 配 偶 不 推 荐 筛 查 ; 多 配 偶 推 荐 筛 查 其 他 行 为 不 适 用 纹 身 身 体 穿 刺 装 饰 无 2.2 (IgG) 检 测 免 疫 测 定 法 具 有 可 操 作 性 强 自 动 化 高 稳 定 性 好 价 格 便 宜 的 特 点 由 于 在 感 染 后 6~8 周 呈 阳 性, 且 IgG 可 透 过 胎 盘, 应 在 婴 儿 18 月 龄 时 检 查, 阳 性 提 示 感 染 IgG 在 HCV 急 性 感 染 期 常 为 阴 性, 因 而 在 此 窗 口 期 只 是 依 靠 血 清 HCVRNA 检 测 来 诊 断 本 指 南 不 推 荐 检 测 IgM 2.3 HCVRNA 定 性 及 定 量 检 测 随 着 HCVRNA 检 测 灵 敏 度 的 提 高, 对 阳 性 者 推 荐 进 行 HCVRNA 检 测 如 抗 - HCV 和 HCVRNA 检 测 阳 性, 根 据 临 床 表 现 可 以 确 定 为 急 或 慢 性 HCV 感 染 如 阳 性 而 HCVRNA 阴 性, 提 示 为 HCV 清 除 或 AHC 的 低 病 毒 血 症 期 如 阴 性 而 HCVRNA 阳 性, 可 能 为 AHC 早 期 HCV 感 染 免 疫 功 能 缺 陷 状 态 或 假 阳 性 2.4 HCV 基 因 型 HCV 基 因 分 型 结 果 有 助 于 预 测 抗 病 毒 疗 效 及 最 佳 时 间, 儿 童 HCV-1 感 染 开 始 治 疗 前, 可 考 虑 检 查 IL-28B 3 监 测 及 预 见 性 指 导 未 接 受 抗 HCV 治 疗 的 CHC 儿 童 患 者 应 每 年 评 估, 提 供 持 续 性 指 导 教 育 及 临 床 与 实 验 室 检 查 包 括 检 测 ALT 胆 红 素 白 蛋 白 HCVRNA 全 血 细 胞 计 数 ( 包 含 PLT 计 数 ) 及 凝 血 酶 原 时 间 / 国 际 标 准 化 比 率 ( 假 如 有 肝 硬 化 时 ) 仅 当 结 果 影 响 到 治 疗 决 策 时 可 考 虑 进 行 肝 活 组 织 检 查 尽 管 儿 童 CHC 进 展 为 HCC 的 情 况 较 少, 但 是 肝 病 较 重 时 ( 如 肝 硬 化 ), 每 1~2a 应 进 行 腹 部 超 声 及 血 清 甲 胎 蛋 白 (AFP) 的 检 测 对 于 <3 岁 儿 童, 垂 直 传 播 是 最 重 要 的 感 染 方 式, 而 HCV 感 染 的 母 亲 所 生 小 孩 应 在 18 月 龄 时 筛 查, 此 时 胎 盘 透 过 的 IgG 已 被 完 全 清 除 即 使 会 增 加 医 疗 费 用, 在 有 潜 在 传 播 可 能 时 使 用 高 灵 敏 度 的 HCVRNA 检 测 方 法 仍 是 值 得 的 值 得 注 意 的 是, 婴 儿 期 应 定 期 监 测 HCVRNA, 这 是 因 为 儿 童 可 出 现 自 发 清 除 ( 特 别 是 HCV-3 型 感 染 ) 除 了 可 能 垂 直 传 播 时 须 要 进 行 先 期 指 导 及 筛 查, 其 他 如 家 庭 社 会 接 触 等, 暂 无 相 关 证 据 表 明 有 筛 查 的 需 要 ( 表 3), 但 在 某 些 特 殊 情 况 下 应 进 行 适 当 干 预 ( 表 4) 4 HCV 的 治 疗 CHC 患 儿 是 否 须 抗 HCV 治 疗 尚 存 争 议 CHC 进 展 为 肝 纤 维 化 一 般 很 慢, 儿 童 极 少 出 现 加 重, 因 而 等 到 成 年 才 开 始 治 疗 可 能 是 正 确 的 选 择 与 成 人 相 比, 儿 童 期 治 疗 并 不 能 提 高 应 答 率, 不 良 反 应 多 而 严 重 不 过 对 部 分 患 儿 而 言 抗 HCV 治 疗 也 是 有 效 的, 据 此 认 为 应 在 儿 童 期 进 行 抗 HCV 治 疗 此 外, 青 少 年 因 忙 于 学 习 及 工 作, 治 疗 依 从 性 差, 而 儿 童 有 监 护 人 照 料 监 督, 常 可 以 严 格 遵 医 嘱 完 成 治 疗 CHC 患 儿 的 抗 HCV 治 疗 指 征 为 出 现 持 续 性 ALT 升 高 及 进 展 性 肝 纤 维 化 虽 然 成 人 肝 活 组 织 检 查 出 现 桥 接 性 纤 维 化

朱 鹏, 等. 北 美 小 儿 胃 肠 病 肝 脏 病 和 营 养 学 会 婴 儿 儿 童 和 青 少 年 丙 型 肝 炎 诊 断 及 管 理 实 践 指 南 729 表 4 儿 童 HCV 感 染 的 特 殊 注 意 事 项 特 殊 情 况 出 血 ( 包 括 血 痂 ) 小 伤 口 或 者 瘀 斑 解 热 镇 痛 消 炎 药 的 使 用 ( 非 处 方 类 ) 疫 苗 肥 胖 锻 炼 饮 酒 使 用 违 禁 药 物 ( 吸 食 或 注 射 可 卡 因 ) 妊 娠 产 妇 的 围 生 期 因 素 产 后 建 议 措 施 使 用 稀 释 10 倍 的 漂 白 剂 彻 底 清 洗 出 血 区 域 ; 清 理 时 戴 手 套 常 规 预 防 措 施 可 偶 尔 使 用 ; 静 脉 曲 张 者 禁 止 使 用 NSAIDs; 可 以 短 期 间 歇 使 用 肾 上 腺 皮 质 激 素 治 疗 哮 喘 所 有 适 龄 人 员 均 应 进 行 免 疫 接 种, 包 括 甲 型 肝 炎 及 乙 型 肝 炎 疫 苗 肥 胖 会 加 重 肝 脏 负 担 同 时 对 HCV 治 疗 产 生 不 利 影 响 对 训 练 和 运 动 无 限 制 与 肝 病 的 快 速 进 展 有 密 切 关 系, 故 应 避 免 避 免 可 诱 发 HCV 治 疗 后 再 感 染 及 其 他 病 毒 传 播 的 高 危 行 为 目 前 尚 无 预 防 围 生 期 HCV 传 播 的 策 略, 故 行 孕 妇 的 普 查 无 必 要 顺 产 和 剖 宫 产 时 的 垂 直 传 播 有 相 似 性 应 当 避 免 胎 儿 头 皮 针 长 时 间 使 用 及 胎 膜 破 裂 时 间 过 长, 因 此 与 HCV 的 传 播 增 加 有 关 母 乳 喂 养 与 人 工 喂 养 HCV 垂 直 传 播 概 率 相 似 因 此, 母 乳 喂 养 并 非 HCV 感 染 母 亲 的 禁 忌 如 有 乳 腺 炎 或 出 血 时 应 当 避 免 母 乳 喂 养 注 :NSAIDs, 非 甾 体 类 抗 炎 药 表 5 CHC 儿 童 的 治 疗 研 究 作 者 ( 时 间 ) 例 数 治 疗 方 案 SVR [ 例 数 / 总 数 (%)] 所 有 类 型 HCV-1 型 HCV-2/3 型 Christenson 等 (2000) 11 INFα-2b/RBV 7/11(64) 2/5(40) 5/5(100) Lackner 等 (2000) 12 IFNα-2a/RBV 6/12(50) 6/12(50) N/A Wirth 等 (2002) 41 IFNα-2b/RBV 25/41(61) 18/34(53) 7/7(100) Gonza lez-peralta 等 (2005) 118 IFNα-2b/RBV 54/118(46) 33/82(36) 21/25(84) Wirth 等 (2005) 62 PEG-IFNα-2b/RBV 36/61(59) 22/46(48) 13/13(100) Wirth 等 (2010) 107 PEG-IFNα-2b/RBV 70/107(65) 38/72(53) 28/30(93) Schwarz 等 (2011) 55 PEG-IFNα-2a/RBV 29/55(53) 21/45(47) 8/10(80) 注 : 治 疗 停 止 24 周 后 未 检 测 到 HCVRNA( 译 者 注 :2011 年 美 国 霍 普 金 斯 大 学 的 Schwarz 等 开 展 的 临 床 研 究 为 迄 今 最 新 最 重 要 的 随 机 双 盲 多 中 心 临 床 研 究 ) 预 示 可 能 进 展 为 肝 硬 化, 但 尚 未 在 儿 童 得 到 证 实 亦 有 人 认 为, 由 于 无 法 了 解 HCV 是 否 真 正 清 除, 加 之 预 后 因 素 研 究 较 为 缺 乏, 仅 有 轻 微 症 状 时 (ALT 偏 低 或 正 常 轻 度 炎 症 或 者 肝 活 组 织 检 查 提 示 纤 维 化 ) 亦 应 当 治 疗 治 疗 单 发 患 者 的 目 标 是 清 除 HCV 防 止 终 末 期 肝 病 及 HCC, 排 除 HCV 感 染 的 诱 发 因 素, 并 消 除 与 HCV 感 染 相 关 的 自 卑 感 现 有 药 物 主 要 有 干 扰 素 (IFN)α 聚 乙 二 醇 干 扰 素 (PEG-IFN)α 及 利 巴 韦 林 (RBV) 美 国 食 品 药 品 监 督 管 理 局 (FDA) 批 准 的 PEG-IFNα 与 RBV 联 合 治 疗 方 案 已 被 AASLD 推 荐 为 3~17 岁 CHC 患 儿 的 一 线 治 疗 选 择 根 据 一 些 小 样 本 单 中 心 随 机 研 究 及 大 规 模 盲 法 多 中 心 性 研 究 ( 表 5),PEG -IFNα 联 合 RBV 在 获 得 持 续 病 毒 学 应 答 (SVR) 方 面 优 于 单 用 IFNα 治 疗 PEG-IFNα 只 须 每 周 使 用 1 次, 而 IFNα 的 标 准 疗 程 为 每 周 3 次 SVR 的 预 测 因 素 包 括 :HCV-2 及 3 型 (SVR 通 常 >80%), 以 及 HCV-1 型 但 HCV 载 量 较 低 (<600 000IU/ml 或 <2 10 6 拷 贝 /ml) RBV 联 合 IFN 可 显 著 提 高 儿 童 及 成 人 的 SVR(30% ~ 40%) 及 治 疗 后 应 答 (ETR) 此 外, 联 合 治 疗 相 比 单 用 PEG- IFNα 能 减 少 HCV 感 染 的 复 发 率 这 些 优 点 在 儿 童 研 究 中 得 到 了 证 实 目 前,RBV 剂 型 有 200mg 的 胶 囊 (Rebetol R Ribas phere R Ribavirin R ) 或 40mg/ml 配 比 的 口 服 混 悬 剂 (Rebetol R ) 两 种 美 国 生 产 的 PEG-IFN 被 FDA 批 准 用 于 CHC 儿 童 PEG -IFNα-2a 包 含 40kD 的 PEG 分 枝 状 基 因 片 段, 皮 下 注 射 的 剂 量 为 每 周 180mg/1.73m 2 体 表 面 积, 勿 须 稀 释 PEG-IFNs 的 剂 量 不 同, 效 果 亦 可 能 不 一 样 儿 童 感 染 HCV-1/4 或 HCV-2/3 的 推 荐 疗 程 分 别 为 48 周 或 24 周 即 使 24 周 后 HCVRNA 检 测 不 到, 也 尚 无 证 据 表 明 长 期 治 疗 可 以 改 善 临 床 结 果 ( 即 肝 硬 化 肝 癌 SVR) 5 药 物 不 良 反 应 的 监 测 RBV 及 IFNα 均 为 强 效 药 物, 其 潜 在 的 多 种 不 良 反 应 可 影 响 患 者 生 活 质 量 ( 表 6) 当 接 受 PEG-IFNα 及 RBV 治 疗 时, 儿 童 是 惟 一 容 易 导 致 生 长 发 育 被 影 响 ( 含 身 高 及 体 重 ) 的 人 群, 因 此 患 儿 生 长 指 数 的 长 期 随 访 是 必 要 的, 可 以 评 估 生 长 抑 制 属 于 暂 时 还 是 长 期 性 IFNα 引 起 的 骨 髓 抑 制 是 仅 次 于 全 身

730 临 床 肝 胆 病 杂 志 第 29 卷 第 10 期 2013 年 10 月 JClinHepatol,Vol.29No.10,Oct.2013 不 良 反 应 表 6 PEGIFN 治 疗 的 不 良 反 应 Schwarz 等, 北 美 PEG-IFNα-2a/RBV Wirth 等, 欧 美 PEG-IFNα-2b/RBV Abdel-Aziz 等, 埃 及 PEG-IFNα-2a/RBV n=55(102) n=107(105) n=30(126) 体 质 发 热 流 感 症 状 91 80 77 疲 劳 27 30 17 头 痛 62 62 47 厌 食 13 29 27 肌 肉 关 节 痛 36 17 10 胃 肠 道 恶 心 18 27 呕 吐 27 20 体 重 下 降 19 76 血 液 / 淋 巴 系 统 中 性 粒 细 胞 减 少 27 33 56 贫 血 11 46 神 经 精 神 抑 郁 4 4 兴 奋 31 37 失 眠 / 睡 眠 异 常 11 3 皮 肤 注 射 位 点 反 应 45 29 脱 发 20 皮 疹 17 注 : 仅 限 于 当 前 的 研 究 即 为 描 述 治 疗 前 12 周 的 不 良 反 应 ; 该 研 究 中 胃 肠 道 症 状 ( 包 括 恶 心 呕 吐 腹 泻 腹 痛 等 ) 共 占 56%; 包 括 易 怒 焦 虑 紧 张 激 动 躁 动 情 绪 不 稳 及 情 绪 改 变 等 症 状 的 最 常 见 不 良 反 应, 几 乎 可 影 响 1/3 患 者 IFNα 所 致 的 血 小 板 计 数 减 少 通 常 没 有 症 状, 仅 在 治 疗 的 前 8 周 出 现 RBV 主 要 导 致 溶 血 性 贫 血, 大 部 分 在 开 始 治 疗 的 4 周 内 血 红 蛋 白 下 降 最 显 著 调 整 剂 量 改 善 骨 髓 抑 制 可 能 不 显 著, 对 于 严 重 或 已 出 现 症 状 的 贫 血 及 中 性 粒 细 胞 减 少 有 必 要 进 行 干 预 治 疗 PEG-IFNα-2a 联 合 RBV 治 疗 儿 童 CHC 的 不 良 反 应 在 表 7 中 列 出, 这 些 不 良 反 应 包 括 发 热 乏 力 肌 肉 疼 痛 头 痛 恶 心 等, 大 部 分 在 IFN 注 射 后 24h 内 发 生, 很 多 在 治 疗 几 个 月 后 才 得 以 缓 解 粒 细 胞 集 落 刺 激 因 子 (G-CSF) 由 单 核 细 胞 活 性 T 细 胞 纤 维 细 胞 及 内 皮 细 胞 产 生 PEG-IFNα 治 疗 成 人 时 最 常 见 的 不 良 反 应 是 粒 细 胞 减 少 ( 高 达 25%),G-CSF 可 以 有 效 缓 解 粒 细 胞 减 少 并 提 高 SVR, 且 具 有 较 好 的 耐 受 然 而 在 北 美 地 区 的 研 究 中, 造 血 生 长 因 子 并 未 被 FDA 批 准, 而 骨 髓 抑 制 可 以 通 过 减 少 药 物 剂 量 得 到 改 善, 提 示 这 类 造 血 因 子 用 于 儿 童 可 能 没 有 必 要 IFN 相 关 神 经 精 神 系 统 不 良 反 应 是 治 疗 CHC 时 最 难 处 理 的 在 北 美 地 区 的 研 究 中,31% 患 者 发 生 兴 奋,4% 患 者 有 抑 郁, 其 他 包 括 紧 张 激 动 行 为 改 变 等 均 可 出 现 指 南 推 荐, 一 旦 儿 童 患 者 出 现 严 重 抑 郁 或 其 他 精 神 疾 病 表 现, 均 应 就 诊 于 精 神 病 医 生 并 考 虑 抗 抑 郁 治 疗 或 停 止 IFNα 治 疗, 有 自 杀 倾 向 或 自 杀 行 为 的 强 烈 建 议 停 止 IFNα 治 疗 甲 状 腺 功 能 异 常 是 IFNα 导 致 的 最 常 见 的 内 分 泌 不 良 反 应, 发 生 于 1% ~6% 的 IFNα 治 疗 儿 童 中 指 南 推 荐 在 治 疗 期 间 每 3 个 月 检 测 甲 状 腺 刺 激 激 素 (TSH) 和 总 甲 状 腺 素 (T4) 水 平 IFNα 治 疗 时 还 可 产 生 许 多 眼 部 并 发 症, 如 视 网 膜 病 视 神 经 炎 及 神 经 病 IFN 治 疗 引 起 的 皮 肤 不 良 反 应 也 可 以 发 生, 包 括 IFN 注 射 部 位 反 应 皮 肤 干 燥 瘙 痒 及 脱 发 等 总 之, 认 真 全 面 监 测 潜 在 不 良 反 应 对 于 优 化 CHC 儿 童 的 治 疗 及 护 理 至 关 重 要, 可 减 少 因 不 良 反 应 导 致 的 治 疗 中 断 6 特 殊 人 群 和 预 后 关 于 儿 童 特 殊 人 群 HCV 的 治 疗 及 预 后 研 究 相 对 缺 乏, 大 多 数 据 均 参 考 成 人 研 究 的 结 果, 对 特 殊 人 群 则 须 要 个 体 化 治 疗 6.1 幼 龄 儿 童 FDA 尚 未 批 准 对 3 岁 以 下 儿 童 进 行 抗 HCV 治 疗, 主 要 因 为 年 幼 儿 童 可 能 出 现 HCV 的 自 发 清 除, 不 良 反 应 亦 未 得 到 确 认 6.2 有 药 瘾 史 者 如 果 患 者 有 严 重 的 共 同 致 病 因 素 从 而 影 响 药 物 的 耐 受 性 及 干 扰 正 常 治 疗 方 案 时, 这 类 患 者 不 考 虑 进 行 抗 HCV 治 疗 目 前 尚 无 针 对 药 瘾 青 少 年 进 行 抗 HCV 治 疗 的 研 究, 但 来 自 成 人 的 研 究 数 据 表 明 这 类 人 群 的 疗 效 及 对 药 物 的 耐 受 性 与 正 常 人 群 相 似 6.3 精 神 疾 病 众 所 周 知, 抗 HCV 治 疗 可 有 神 经 精 神 方 面 的 不 良 反 应, 包 括 抑 郁 困 惑 躁 狂 神 经 错 乱 幻 觉 及 自 杀 倾 向 等 已 有 精 神 障 碍 的 患 者 进 行 抗 HCV 治 疗 也 存 在 加 重 的 危

朱 鹏, 等. 北 美 小 儿 胃 肠 病 肝 脏 病 和 营 养 学 会 婴 儿 儿 童 和 青 少 年 丙 型 肝 炎 诊 断 及 管 理 实 践 指 南 731 险 在 CHC 治 疗 期 间 进 行 精 神 系 统 疾 病 的 评 估 及 治 疗 是 十 分 必 要 的 6.4 少 管 所 儿 童 被 监 禁 或 青 少 年 拘 留 中 心 里 的 CHC 儿 童 系 另 一 特 殊 人 群 在 监 禁 期 间 其 治 疗 依 从 性 较 好, 而 一 旦 离 开 则 治 疗 可 能 中 断 6.5 合 并 HIV 感 染 PEG-IFNα 和 RBV 治 疗 儿 童 和 青 少 年 HIV 和 HCV 合 并 感 染 的 疗 程 有 效 性 及 安 全 性, 目 前 这 方 面 的 资 料 尚 较 为 有 限 6.6 合 并 HBV 感 染 正 如 成 人 回 顾 性 和 横 断 面 调 查 数 据 所 示,HBV 对 HCV 感 染 的 自 然 史 也 有 协 同 作 用 6.7 多 次 输 血 的 血 液 病 患 者 大 多 数 这 类 儿 童 患 者 会 有 溶 血 性 疾 病, 如 镰 状 细 胞 性 贫 血 地 中 海 贫 血 等 6.8 肝 肾 移 植 患 者 CHC 的 终 末 期 肝 病 儿 童 肝 移 植 的 比 率 为 72%, 移 植 患 儿 5 年 生 存 率 为 55% 儿 科 肝 移 植 患 者 CHC 的 复 发 率 及 再 次 接 受 移 植 的 比 率 更 高 针 对 接 受 肾 移 植 的 CHC 儿 童 患 者 的 研 究 也 十 分 缺 乏 成 人 的 研 究 表 明, 有 CHC 的 肾 移 植 患 者 的 生 存 率 及 预 后 与 无 CHC 者 相 似, 而 移 植 前 IFNα 的 疗 效 会 降 低, 移 植 后 抗 HCV 治 疗 并 非 安 全 的 选 择 6.9 肾 病 患 者 ( 透 析 ) HCV 感 染 的 血 液 透 析 患 者 较 没 有 肾 衰 竭 的 CHC 患 者 生 存 率 更 低, 治 疗 也 十 分 复 杂 及 困 难, 须 要 同 时 监 测 肾 病 及 肝 病 这 类 患 者 可 以 接 受 标 准 或 者 减 少 IFNα 剂 量 的 治 疗 ( 联 合 或 不 使 用 RBV), 但 效 果 均 不 尽 理 想 指 南 推 荐 对 肾 移 植 前 进 行 抗 HCV 治 疗 6.10 肝 硬 化 患 者 成 人 肝 硬 化 患 者 的 抗 HCV 治 疗 效 果 不 如 非 肝 硬 化 患 者, 而 尚 无 儿 童 患 者 的 研 究, 可 能 与 成 人 类 似 7 未 来 治 疗 方 法 和 领 域 的 研 究 焦 点 指 南 提 出, 建 议 从 以 下 领 域 研 究 小 儿 丙 型 肝 炎 相 关 疾 病 : (1) 研 究 阻 断 垂 直 传 播 的 方 法 可 有 效 减 少 大 部 分 儿 科 患 者 ; (2) 研 发 有 效 的 HCV 疫 苗 ;(3) 围 生 期 感 染 儿 童 的 长 期 流 行 病 学 观 察 ;(4) 直 接 抗 HCV 新 型 药 物 在 儿 童 患 者 的 药 代 动 力 学 及 安 全 性 研 究 ( 表 7);(5) 研 究 适 合 青 少 年 人 群 的 最 有 效 教 育 和 干 预 方 式 来 降 低 HCV 传 播 危 险 ;(6) 尚 无 关 于 披 露 及 保 密 在 保 护 患 病 儿 童 及 家 庭 的 作 用 研 究 ;(7) 研 究 CHC 儿 童 疗 效 及 预 后 应 该 包 含 对 儿 童 生 长 发 育 及 认 知 情 况 的 研 究 表 7 HCV 新 药 及 其 应 用 机 制 作 用 机 制 阻 止 病 毒 进 入 细 胞 抑 制 或 阻 止 蛋 白 质 合 成 抑 制 或 阻 止 基 因 复 制 阻 止 或 者 干 扰 其 组 装 和 分 泌 其 他 作 用 机 制 治 疗 物 质 类 别 中 和 SR-B1 抑 制 剂 蛋 白 酶 抑 制 剂 NS5B 聚 合 酶 抑 制 剂 和 核 苷 酸 类 似 物 NS5A 抑 制 剂 亲 环 素 类 NS4B mir-122 HMG CoA sirnas β- 葡 萄 糖 苷 酶 低 密 度 脂 蛋 白 通 路 阻 断 剂 免 疫 代 谢 调 控 物 质 抗 纤 维 物 质 新 型 干 扰 素 :( ) 本 文 首 次 发 表 于 [JPGN,2012,54(6):838-855] () 消 息 临 床 肝 胆 病 杂 志 影 响 因 子 和 综 合 排 名 均 攀 升 至 消 化 病 学 类 杂 志 第 3 位 据 中 国 科 学 技 术 信 息 研 究 所 2013 年 最 新 统 计 分 析 结 果 显 示 :2012 年 度 我 刊 在 中 国 科 技 期 刊 引 证 报 告 ( 核 心 版 ) 中 的 影 响 因 子 为 0.636, 比 2011 年 提 高 了 70.5%; 在 中 国 科 技 期 刊 引 证 报 告 ( 扩 展 版 ) 中 的 影 响 因 子 为 0.821, 比 2011 年 提 高 了 43.0% 二 者 均 达 到 2001 年 我 刊 影 响 因 子 有 记 录 以 来 的 最 高 值 在 核 心 版 消 化 病 学 类 期 刊 中 影 响 因 子 和 综 合 排 名 均 跃 居 第 3 位 这 是 自 2009 年 以 来, 在 以 牛 俊 奇 教 授 为 主 编 的 第 十 四 届 编 委 会 的 带 领 下, 临 床 肝 胆 病 杂 志 取 得 的 又 一 项 骄 人 成 绩 在 此, 感 谢 多 年 来 给 予 临 床 肝 胆 病 杂 志 关 心 和 支 持 的 编 委 审 稿 专 家 作 者 读 者, 以 及 各 位 热 心 同 道 我 们 会 以 此 为 契 机, 再 接 再 厉, 努 力 为 繁 荣 我 国 肝 胆 胰 疾 病 诊 疗 事 业, 促 进 国 内 外 学 术 交 流 做 出 更 大 贡 献!