生殖遗传学患者咨询指南

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目录遗传学概述 3 染色体疾病 12 37 44 51 54 57 本咨询指南旨在为医疗保健供应商提供有关遗传咨询方面的基本信息, 仅用于一般教育目的, 不可用于取代医疗保健供应商在提供专业服务时的专业判断 2

遗传学概述 3

细胞染色体和 DNA A T G C 美国国家医学图书馆 Help Me Understand Genetics: Cells and DNA( 基因学手册 : 细胞和 DNA) https://ghr.nlm.nih.gov/primer/basics.pdf 2016 年 5 月 30 日发布 2016 年 6 月 6 日查阅 4

细胞染色体和 DNA 人体由数万亿个细胞组成细胞核内存在着一些称为染色体的结构, 而染色体由基因组成基因是一个个单独的指令, 指挥身体如何发育和运转 DNA 的四种碱基 (A T G C) 构成基因块这些碱基的排列顺序决定基因如何指挥我们的身体 A T G C 美国国家医学图书馆 Help Me Understand Genetics: Cells and DNA ( 基因学手册 : 细胞和 DNA) https://ghr.nlm.nih.gov/primer/basics.pdf 2016 年 5 月 30 日发布 2016 年 6 月 6 日查阅 5

人类染色体 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 X X X Y 图片源自 Gardner RJM Sutherland GR Schaffer LG Chromosome Abnormalities and Genetic Counseling( 染色体异常和遗传咨询 ) 第 4 版纽约 : 牛津大学出版社 ;2012 6

人类染色体人类一般都有 23 对染色体 ( 共 46 条 ) 其中一半染色体来自母亲, 另一半来自父亲无论男性还是女性, 前 22 对染色体都是相同的这些染色体称为常染色体最后一对染色体称为性染色体女性一般有两个 X 染色体拷贝, 男性一般有一条 X 染色体和一条 Y 染色体 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 Gardner RJM Sutherland GR Schaffer LG Chromosome Abnormalities and Genetic Counseling( 染色体异常和遗传咨询 ) 第 4 版纽约 : 牛津大学出版社 ;2012 19 20 21 22 X X X Y 7

原始生殖细胞的细胞分裂 ( 减数分裂 ) 8

原始生殖细胞的细胞分裂 ( 减数分裂 ) 人类配子分为精子和卵子每个配子通常只有一组染色体 ( 总数为 23 条 ) 在受精 / 受孕时, 男方的精子会与女方的卵子结合形成受精卵, 然后成长为胚胎 ( 含有 46 条染色体 ) Gardner RJM Sutherland GR Schaffer LG Chromosome Abnormalities and Genetic Counseling( 染色体异常和遗传咨询 ) 第 4 版纽约 : 牛津大学出版社 ;2012 9

不分离细胞分裂过程中发生的错误 10

不分离细胞分裂过程中发生的错误非整倍体 : 染色体数目不正确三体 : 特定染色体有三个拷贝单体 : 特定染色体只有一个拷贝非整倍体会导致 : 胚胎植入子宫失败妊娠丢失 / 流产出生的宝宝患有染色体疾病 ( 例如 21 三体, 也就是唐氏综合症 ) Gardner RJM Sutherland GR Schaffer LG Chromosome Abnormalities and Genetic Counseling( 染色体异常和遗传咨询 ) 第 4 版纽约 : 牛津大学出版社 ;2012 11

染色体疾病 12

21 三体 ( 唐氏综合症 ) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 X X 13

21 三体 ( 唐氏综合症 ) 21 三体是活产婴儿中最常见的染色体疾病在活产婴儿中,21 三体的发生率约为 1:660 21 三体的常见特征 : 智力障碍心脏问题肌张力低下面部特征异常 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 Jones KL Jones MC del Campo M Smith s Recognizable Patterns of Human Malformation(Smith 人类畸形识别模型 ) 第 7 版费城 : 爱思唯尔桑德斯出版社 ;2013 19 20 21 22 X X 14

18 三体 ( 爱德华氏综合症 ) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 X Y 15

18 三体 ( 爱德华氏综合症 ) 在活产婴儿中,18 三体的发生率约为 1:3333 严重的染色体疾病, 预期寿命通常不到一年 18 三体的常见特征 : 胎儿宫内发育迟缓手和 / 或足位置异常严重的发育和智力障碍 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 Jones KL Jones MC del Campo M Smith s Recognizable Patterns of Human Malformation(Smith 人类畸形识别模型 ) 第 7 版费城 : 爱思唯尔桑德斯出版社 ;2013 19 20 21 22 X Y 16

13 三体 ( 帕陶氏综合症 ) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 X X 17

13 三体 ( 帕陶氏综合症 ) 在活产婴儿中,13 三体的发生率约为 1:5000 严重的染色体疾病, 预期寿命通常不到一年 13 三体的常见特征 : 心脏大脑肾脏异常唇和 / 或腭未完整融合 ( 分裂 ) 严重的发育和智力障碍 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 Jones KL Jones MC del Campo M Smith s Recognizable Patterns of Human Malformation(Smith 人类畸形识别模型 ) 第 7 版费城 : 爱思唯尔桑德斯出版社 ;2013 19 20 21 22 X X 18

X 单体 ( 特纳综合症 ) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 X 19

X 单体 ( 特纳综合症 ) 妊娠期间 X 单体的发生率为 1-1.5% 不过, 大部分 ( 约 99%) 出现 X 单体的妊娠都无法持续到分娩在活产女婴中,X 单体的发生率约为 1:2000 X 单体的常见特征 : 心脏缺陷低于平均身高青春期发育延迟不育 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Hook EB Warburton D 人类遗传学 (Human Genetics) 2014;133(4):417-424 Jones KL Jones MC del Campo M Smith s Recognizable Patterns of Human Malformation(Smith 人类畸形识别模型 ) 第 7 版费城 : 爱思唯尔桑德斯出版社 ;2013 13 14 19 15 20 21 16 22 17 X 18 20

47,XXX(X 三体综合症 ) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 X X X 21

47,XXX(X 三体综合症 ) 在活产女婴中,47,XXX 的发生率约为 1:1000 许多 47,XXX 女性都无任何可见特征 47,XXX 的可变特征 : 高于平均身高学习困难, 说话和语言迟缓运动技能发育迟缓行为和情绪困难 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 Jones KL Jones MC del Campo M Smith s Recognizable Patterns of Human Malformation(Smith 人类畸形识别模型 ) 第 7 版费城 : 爱思唯尔桑德斯出版社 ;2013 19 20 21 22 X X X 22

47,XXY( 克氏综合症 ) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 X X Y 23

47,XXY( 克氏综合症 ) 在活产男婴中, 克氏综合症的发生率约为 1:500 许多 47,XXY 男性都无任何可见特征克氏综合症的可变特征 : 说话和 / 或学习困难身材高大睾丸较小不育 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 Jones KL Jones MC del Campo M Smith s Recognizable Patterns of Human Malformation(Smith 人类畸形识别模型 ) 第 7 版费城 : 爱思唯尔桑德斯出版社 ;2013 19 20 21 22 X X Y 24

47,XYY( 雅各布氏综合症 ) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 X Y Y 25

47,XYY( 雅各布氏综合症 ) 在活产男婴中,47,XYY 的发生率约为 1:840 许多 47,XYY 男性都无任何可见特征 47,XYY 的可变特征 : 说话和语言技能发育迟缓学习障碍自闭症谱系障碍 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 Jones KL Jones MC del Campo M Smith s Recognizable Patterns of Human Malformation(Smith 人类畸形识别模型 ) 第 7 版费城 : 爱思唯尔桑德斯出版社 ;2013 19 20 21 22 X Y Y 26

染色体缺失和微缺失 27

染色体缺失和微缺失缺失和微缺失是缺少部分染色体物质片段所致微缺失比缺失小, 在显微镜下不可见染色体缺失和微缺失可能会导致智力障碍发育障碍和 / 或先天缺陷 Gardner RJM Sutherland GR Schaffer LG Chromosome Abnormalities and Genetic Counseling( 染色体异常和遗传咨询 ) 第 4 版纽约 : 牛津大学出版社 ;2012 28

染色体重复和微重复 29

染色体重复和微重复重复和微重复是多出部分染色体物质片段所致微重复比重复小, 在显微镜下不可见染色体重复和微重复可能会导致智力障碍发育障碍和 / 或先天缺陷 Gardner RJM Sutherland GR Schaffer LG Chromosome Abnormalities and Genetic Counseling( 染色体异常和遗传咨询 ) 第 4 版纽约 : 牛津大学出版社 ;2012 30

染色体易位 : 相互易位 31

染色体易位 : 相互易位相互易位是两个染色体之间交换片段所致每 500 个个体中, 大约会有 1 个出现相互易位大部分携带相互易位的个体都无任何可见特征相互易位携带者可能具有以下风险 : 不育反复妊娠丢失宝宝有先天缺陷和 / 或智力障碍 Gardner RJM Sutherland GR Schaffer LG Chromosome Abnormalities and Genetic Counseling( 染色体异常和遗传咨询 ) 第 4 版纽约 : 牛津大学出版社 ;2012 32

染色体易位 : 罗伯逊易位 33

染色体易位 : 罗伯逊易位当两种特定染色体 (13 14 15 21 22) 连在一起时, 会发生罗伯逊易位每 1,000 个个体中, 大约会有 1 个出现罗伯逊易位大部分携带罗伯逊易位的个体都无任何可见特征罗伯逊易位携带者可能具有以下风险 : 不育反复妊娠丢失宝宝有先天缺陷和 / 或智力障碍 Gardner RJM Sutherland GR Schaffer LG Chromosome Abnormalities and Genetic Counseling( 染色体异常和遗传咨询 ) 第 4 版纽约 : 牛津大学出版社 ;2012 34

镶嵌 ( 细胞分裂过程中发生的错误, 会导致细胞发生基因变化 ) 源自 Campbell IM Shaw CA Stankiewicz P Lupski JR Somatic mosaicism: implications for disease and transmission genetics( 体细胞镶嵌 : 对疾病和传递遗传学的启示 ) 遗传学趋势 (Trends in Genetics) 2015;31(7):382-392 35

镶嵌 ( 细胞分裂过程中发生的错误, 会导致细胞发生基因变化 ) 镶嵌指存在两个或两个以上具有不同基因组成的细胞系它由细胞分裂 ( 有丝分裂 ) 过程中发生的错误所导致每个细胞系的比例都是不定的镶嵌对个体产生的临床影响有所不同, 具体视受影响细胞的数量和类型而定美国国家医学图书馆 Medical Encyclopedia: Mosaicism( 医学百科 : 镶嵌 ) https://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/001317.htm 2016 年 5 月 3 日更新 2016 年 6 月 3 日查阅 36

常染色体显性遗传 38

常染色体显性遗传在具有常染色体显性遗传的情况下, 只需要存在一个突变基因拷贝便会患上疾病患有疾病的父母每次妊娠的生殖风险如下 : 胎儿患有该疾病的可能性为 50% 胎儿未患该疾病 ( 不受影响 ) 的可能性为 50% 男性和女性的风险相同美国国家医学图书馆 Help Me Understand Genetics: Inheriting Genetic Conditions( 基因学手册 : 基因遗传疾病 ) https://ghr.nlm.nih.gov/primer/ inheritance.pdf 2016 年 6 月 6 日发布 2016 年 6 月 7 日查阅 39

常染色体隐性遗传 40

常染色体隐性遗传在具有常染色体隐性遗传的情况下, 需要存在两个突变基因拷贝才会患上疾病只存在一个突变基因拷贝的个体称作携带者, 通常不会患上疾病如果父母双方均为同一种疾病的携带者, 则每次妊娠的生殖风险如下 : 胎儿患有该疾病的可能性为 25% 胎儿是该疾病携带者的可能性为 50% 胎儿未患该疾病且为非携带者 ( 不受影响的非携带者 ) 的可能性为 25% 男性和女性的风险相同美国国家医学图书馆 Help Me Understand Genetics: Inheriting Genetic Conditions( 基因学手册 : 基因遗传疾病 ) https://ghr.nlm.nih.gov/primer/ inheritance.pdf 2016 年 6 月 6 日发布 2016 年 6 月 7 日查阅 41

X 连锁隐性遗传 X Y X X X Y X X X X X Y 42

X 连锁隐性遗传 X 连锁遗传与 X 染色体上出现的基因突变有关 X 染色体上存在突变基因的男性会患上该疾病对于女性, 如果两个 X 染色体中的其中一个上存在突变基因, 则称为该疾病的携带者女性携带者通常不会患上该疾病, 但有些女性携带者可能会表现出该疾病的特征携带 X 连锁隐性疾病的女性每次妊娠的生殖风险如下 : 怀上未患该疾病的男孩的可能性为 25% 怀上不是该疾病携带者的女孩的可能性为 25% 怀上是该疾病携带者的女孩的可能性为 25% 怀上患有该疾病的男孩的可能性为 25% X Y X X 美国国家医学图书馆 Your guide to understanding genetic conditions: What are the different ways in which a genetic condition can be inherited?( 遗传病指南 : 遗传病有哪几种不同的遗传方式?) https://ghr.nlm.nih.gov/primer/inheritance/inheritancepatterns 2016 年 5 月 31 日发布 2016 年 6 月 3 日查阅 X Y X X X X X Y 43

体外受精 (IVF) 1 3 2 45

体外受精 (IVF) IVF 周期主要包含 3 个步骤 : 1. 刺激卵巢并取出卵子 2. 受精在实验室中将精子和卵子结合形成胚胎 3. 将胚胎植入子宫或进行冷冻以备将来使用 1 3 2 46

染色体异常 ( 非整倍体 ) 胚胎的百分比随孕妇年龄的增加而提高 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 <35 35-37 38-40 41-42 >42 Harton GL 等人生育力与不育 (Fertility and Sterility) 2013;100(6):1695-1703 47

染色体异常 ( 非整倍体 ) 胚胎的百分比随孕妇年龄的增加而提高任何年龄的孕妇都有可能怀上非整倍体胚胎, 不过这种风险会随着孕妇年龄的增加而提高与非整倍体胚胎相关的风险 : 植入失败流产出生的宝宝有先天缺陷 / 智力障碍 90 80 70 60 50 40 30 20 10 Harton GL 等人生育力与不育 (Fertility and Sterility) 2013;100(6):1695-1703 Scott RT Jr. 等人生育力与不育 (Fertility and Sterility) 2012;97(4):870-875 0 <35 35-37 38-40 41-42 >42 48

胚胎发育的各个阶段 49

胚胎发育的各个阶段取卵后在实验室中进行受精受精数天后, 细胞会发生分裂到第 5 天将会形成带有外层和内细胞团的囊胚 Harton GL 等人生育力与不育 (Fertility and Sterility) 2013;100(6):1695-1703 50

1 2 3 52

PGS 过程 : 1. 胚胎活检 : 从每个胚胎取出一个或多个细胞以进行筛查 2.染色体筛查 : 对经过活检的细胞进行筛查, 以确定是否存在非整倍体 ( 染色体过多或过少 ) 3.胚胎移植 : 那些可能不存在非整倍体情况的胚胎便可植入子宫或冷冻起来以备将来使用潜在优势 : 提高植入妊娠和活产率降低流产率可选出最具活力的胚胎进行单胚胎移植限制 : PGS 只能筛查出非整倍体情况 PGS 无法筛查出其他疾病 PGS 结果并非百分百准确 Forman EJ 等人生育力与不育 (Fertility and Sterility) 2013; 100(1):100-107 Scott RT Jr. 等人生育力与不育 (Fertility and Sterility) 2013;100(3):697-703 Harton GL 等人生育力与不育 (Fertility and Sterility) 2013;100(6):1695-1703 Dahdouh EM 等人加拿大妇产科杂志 (Journal of Obstetrics and Gynaecology Canada) 2015;37(5):451-63 1 2 3 53

1 2 3 55

PGD 过程 : 1. 胚胎活检 : 从每个胚胎取出一个或多个细胞以进行检测 2.基因检测 : 对经过活检的细胞进行检测, 以确定是否存在目标遗传病 3. 胚胎移植 : 那些可能未患疾病的胚胎便可植入子宫或冷冻起来以备将来使用优势 : 降低怀上患有遗传病的宝宝的风险限制 : PGD 无法检测所有可能的疾病 PGD 结果并非百分百准确辅助生殖技术协会实践委员会 ; 美国生殖医学协会实践委员会生育力与不育 (Fertility and Sterility) 2008;90(5 增刊 ):S136-143 Dahdouh EM 等人加拿大妇产科杂志 (Journal of Obstetrics and Gynaecology Canada) 2015;37(5):451-463 1 2 3 56

* ACOG Practice Bulletins Prenatal Diagnostic Testing for Genetic Disorders(ACOG 实践简报遗传性疾病产前诊断检测 ) 妇产科学 (Obstet Gynecol) 2016; 127:e108 e122 ACOG Practice Bulletins Screening for Fetal Aneuploidy(ACOG 实践简报胎儿非整倍体筛查 ) 妇产科学 (Obstet Gynecol) 2016;127:e123 e137 * 通常指在美国, 不同的国家 / 地区可能会有区别 58

* 产前非整倍体筛查用于评估孕妇腹中的胎儿患有某些染色体疾病的风险如果筛查结果为阳性, 则应当提供进一步的咨询和诊断检测诊断检测可提供有关以下方面的确定性信息 : 染色体疾病特定遗传病 ACOG Practice Bulletins Prenatal Diagnostic Testing for Genetic Disorders(ACOG 实践简报遗传性疾病产前诊断检测 ) 妇产科学 (Obstet Gynecol) 2016;127:e108 e122 ACOG Practice Bulletins Screening for Fetal Aneuploidy(ACOG 实践简报胎儿非整倍体筛查 ) 妇产科学 (Obstet Gynecol) 2016;127:e123 e137 * 通常指在美国, 不同的国家 / 地区可能会有区别 59

游离 DNA (cfdna) 筛查 CCCTTAGCGCTTTAACGTACGTAAAACCCTT AACGTACGTAAAAACGGGGTCAAAGGTTCCC GACTTAAAATCGGAATCGATGCCCAAACTT AATCGATGCCCAAACGGGGTCAAAGTTCCC 1 2 3 60

游离 DNA (cfdna) 筛查 cfdna 筛查过程 : 1.从妊娠期满 10 周的孕妇手臂采血在实验室中从孕妇外周血中分离出 cfdna 2.对 cfdna 进行测序, 以确定来源染色体 3.对经过测序的 cfdna 进行计数, 以筛查是否存在染色体疾病优势 : 所检测疾病的检出率较高假阳性率非常低与血清筛查相比, 可以减少患者接受后续诊断检测的需要限制 : 不能提供诊断性结果 ( 可能会出现假阳性和假阴性情况 ) 在某些情况下, 结果可能反映的是母体而非胎儿的情况 CCCTTAGCGCTTTAACGTACGTAAAACCCTT AACGTACGTAAAAACGGGGTCAAAGGTTCCC GACTTAAAATCGGAATCGATGCCCAAACTT AATCGATGCCCAAACGGGGTCAAAGTTCCC Gil MM 等人超声波在产科学和妇科学中的应用 (Ultrasound In Obstetrics and Gynecology) 2015;45(3):249-266 ACOG Practice Bulletins Screening for Fetal Aneuploidy(ACOG 实践简报胎儿非整倍体筛查 ) 妇产科学 (Obstet Gynecol) 2016;127:e123 e137 1 2 3 61

cfdna 筛查结果分类 62

cfdna 筛查结果分类真阳性 : 阳性结果, 胎儿患有疾病假阳性 : 阳性结果, 但胎儿未患疾病真阴性 : 阴性结果, 胎儿未患疾病假阴性 : 阴性结果, 但胎儿患有疾病 63

cfdna: 阴性结果 64

cfdna: 阴性结果胎儿未患疾病的可能性大于 99% 很少会出现假阴性情况该结果仅适用于所检测的疾病不应提供其他非整倍体筛查检测, 因为这会使结果呈假阳性的几率增加 ACOG Practice Bulletins Screening for Fetal Aneuploidy(ACOG 实践简报胎儿非整倍体筛查 ) 妇产科学 (Obstet Gynecol) 2016;127:e123 e137 Gil MM 等人超声波在产科学和妇科学中的应用 (Ultrasound In Obstetrics and Gynecology) 2015;45(3):249-266 65

cfdna: 阳性结果 66

cfdna: 阳性结果阳性结果表示胎儿患有染色体疾病的可能性较大要从整体上确定染色体疾病的可能性, 除了 cfdna 结果外, 还需要以任何其他风险因素为依据, 包括 : 孕妇年龄超声波检查结果血清筛查结果染色体疾病家族史应当提供进一步的咨询和诊断检测 ACOG Practice Bulletins Screening for Fetal Aneuploidy(ACOG 实践简报胎儿非整倍体筛查 ) 妇产科学 (Obstet Gynecol) 2016;127:e123 e137 67

诊断检测 : 绒膜绒毛取样 (CVS) 68

诊断检测 : 绒膜绒毛取样 (CVS) 可以尽可能准确地判断是否存在染色体疾病如果发现问题, 可以进行其他基因检测会对采自胎盘的细胞执行检测通常在妊娠的 10 到 13 周之间进行有流产风险 ACOG Practice Bulletins Prenatal Diagnostic Testing for Genetic Disorders(ACOG 实践简报遗传性疾病产前诊断检测 ) 妇产科学 (Obstet Gynecol) 2016;127:e108 e122 69

诊断检测 : 羊膜穿刺术 70

诊断检测 : 羊膜穿刺术可以尽可能准确地判断是否存在染色体疾病如果发现问题, 可以进行其他基因检测会对采自胎儿周围的体液 ( 羊水 ) 的胎儿细胞执行检测通常在妊娠的 15 到 20 周之间进行有流产风险 ACOG Practice Bulletins Prenatal Diagnostic Testing for Genetic Disorders(ACOG 实践简报遗传性疾病产前诊断检测 ) 妇产科学 (Obstet Gynecol) 2016;127:e108 e122 71

胎儿染色体镶嵌的类型 Kalousek DK 儿科病理学 (Pediatric Pathology) 1990;10(1-2):69-77 72

胎儿染色体镶嵌的类型普通镶嵌 : 胎盘和胎儿中同时存在两个或两个以上染色体不同的细胞系可能会导致假阳性或假阴性 cfdna 结果限制性胎盘镶嵌 : 胎盘中存在两个或两个以上染色体不同的细胞系, 但胎儿中没有可能会导致假阳性 cfdna 结果胎儿染色体镶嵌 : 胎儿中存在两个或两个以上染色体不同的细胞系, 但胎盘中没有可能会导致假阴性 cfdna 结果 Grati FR 临床医学杂志 (Journal of Clinical Medicine) 2014;3(3):809-837 Van Opstal D 等人 PLoS One 2016;11(1):e0146794 73