Disturbance of coagulation-anticoagulationanticoagulation ( 凝血与抗凝血平衡紊乱 ) 病理生理学 1
第一节概述 2
一 Coagulation-anticoagulation balance ( 凝血与抗凝血平衡 ) 1. 凝血系统血管收缩 生理性止血 血小板血栓形成 血液凝固 3
Extrinsic pathway ( 外源性途径 ) Intrinsic pathway ( 内源性途径 ) 4
2 抗凝血系统 Anticoagulation System 组织因子途径抑制物 (TFPI) 抗凝血酶 Ⅲ (ATⅢ) 灭活凝血因子 Ⅶa 和 Ⅹa 抑制凝血因子 Ⅹa Ⅻa 及凝血酶等的活性 蛋白 C 系统 5
3 纤溶系统 fibrinolytic system 6
为什么凝血反应仅局限在损伤的局部, 而并不导致全身的血液凝固? 血液凝固 : 防止血管损伤处过度出血 抗凝血系统 : 防止凝血过程的扩散 纤溶系统 : 有利于局部的血流的再通 A physiological balance 7
Thrombin( 凝血酶 ) 的作用 8
二 Disturbance of coagulation-anticoagulation ( 凝血与抗凝血平衡紊乱 ) 定义 各种致病原因作用下, 使机体的凝血和抗凝血功能之间的平衡失调, 出现血液凝固性异常增高或止 凝血功能凝血功能障碍, 并具有相应临床症状与体征的病理过程 原因 各种凝血因子 抗凝血因子 纤溶因子的数量发生变化和功能异常 血管结构或功能发生异常 血细胞异常 9
类型 血栓形成 : 血液凝固性增高和 / 或抗凝血功能减弱 止 凝血功能障碍, 引起出血倾向 : 血液凝固性减弱 和 / 或抗凝血功能增强 Disseminated Intravascular Coagulation ( 弥散性血管内凝血,DIC) 10
第二节弥散性血管内凝血 (Disseminated Intravascular Coagulation, DIC) DIC 的概念 DIC 的病因和诱因 DIC 的发生机制 影响 DIC 发生发展的因素 DIC 的功能代谢变化及其机制 DIC 的分期和分型 DIC 的防治原则 11
一 Definition of DIC (DIC 的概念 ) DIC 是一种继发性的, 以广泛微血栓形成并出现止 凝血功能障碍为病理特征的临床综合征 始动环节 : 机体凝血系统的异常激活 微血栓 继发性 : 纤溶系统功能亢进 出血 死亡率高达 50% ~ 60% 12
临床表现 出血 多器官功能障碍 休克 微血管病性贫血 13
二 Etiologies and predisposing factors of DIC ( DIC 的病因和诱因 ) ( 一 )DIC 的病因 14
( 二 )DIC 的触发因素 组织损伤, 释放组织因子 血管内皮细胞损伤 细菌内毒素 抗原抗体复合物 蛋白水解酶类 颗粒或胶体物质 病毒或其他病原微生物 15
三 Mechanism of DIC (DIC 的发生机制 ) 高凝状态微血栓低凝状态多发性出血 凝血系统的激活 血管运动活性和血液流动性改变 纤溶系统功能失调 16
( 一 ) 凝血系统的激活 组织因子 : 启动 DIC 的关键 高浓度凝血酶 : 维持凝血的关键 血栓易形成于微血管部分 17
凝血系统激活的机制 1 组织损伤 ( 主要激活外源性凝血系统 ) 大量释放 TF 入血 组织破坏可释放溶酶体酶, 后者使凝血因子活化 18
2 血管内皮损伤 受损血管内皮细胞表达大量 TF 血小板激活 : 引起血小板粘附 聚集和释放 ; 提供血小板因子 白细胞的作用 内源性凝血途径的激活并不是主要原因 19
3 其他促凝物质入血 急性出血性胰腺炎时, 大量胰蛋白酶进入循环, 直接 激活凝血酶原生成凝血酶 大量溶血时, 由红细胞释放 ADP 可激活血小板, 而红细胞还具有 TF 样作用 外源毒素如蛇毒可直接激活因子 Ⅹ 凝血酶原; 同时具有凝血酶样磷脂 A, 直接使 ( fibrinogen, Fbg ) 转变 为纤维蛋白单体 (FM) 某些肿瘤细胞能分泌特有的促凝血蛋白 ( CP ), 可直 接启动因子 Ⅹ 20
( 二 ) 血管运动活性和血液流动性改变 血管内皮损伤血小板激活交感肾上腺髓质兴奋 内皮释放的活性物质 TXA2 血管舒缩调节活性 不利于促凝物质和活化凝血因子从局部清除, 而有利于 Fbn 在局部沉降 21
( 三 )Disorder of fibrinolytic system function ( 纤溶系统功能失调 ) DIC 发生过程中, 纤溶活性先降低, 后增高 22
1 早期纤溶活性降低 VEC 生成和吸附 TFPI ATⅢ 等抗凝物质减少 VEC 膜上 thrombomodulin 减少 促进 PC 活化的能力降低 VEC 分泌 t-pa 减少, 有利于 Fbn 在局部沉积 t-pa: 组织型纤溶酶原激活物 FDPs: Fibrin degradation products 23
2 继发性纤溶系统功能增强 机制 24
四 影响 DIC 发生发展的因素 Monocyte-macrophage functional damage Severe hepatic dysfunction Hypercoagulable state of blood Disorder of microcirculation Inhibition of fibrinolytic system function 25
( 一 )Monocyte-macrophage functional damage ( 单核 - 巨噬细胞功能受损 ) 单核 - 巨噬细胞的吞噬作用 清除一定量促凝物质的作用 : 如细菌内毒素 含组织 因子的细胞碎片 抗原 - 抗体复合物和 ADP 吞噬清除生成的纤维蛋白 活化凝血因子及其与抑制 物形成的复合物 纤维蛋白单体与纤溶酶原 纤维蛋 白降解产物 (frbrin degradation products,fdp) 成分 或补体成分等形成的复合物和红 白细胞碎片等 26
Generized Shwartzman reaction ( 全身性 Shwartzman 反应, GSR) 内毒素 ( 第一次小剂量注射 ) 血小板聚集 ( 肺, 肝, 脾 ) 血小板因子释放 活化凝血因子 单核 - 巨噬细胞系统功能 纤维蛋白原 凝血酶 纤维蛋白 封闭 纤维蛋白性微血栓 ( 肺, 肝, 脾 ) 27
内毒素 ( 第二次小剂量注射 ) 血小板聚集 ( 肺, 肝, 脾 ) 血小板因子释放 活化凝血因子 单核 - 巨噬细胞系统功能 凝血酶 纤维蛋白原 纤维蛋白 纤维蛋白性微血栓 ( 肺, 肝, 脾 ) 28
长期大量应用糖皮质激素严重肝脏疾病 过量吞噬 ( 细菌 内毒素 脂质 坏死组织 ) 单核 - 巨噬细胞系统功能严重障碍 单核 - 巨噬细胞系统功能受封闭 促凝物质清除减少大量促凝物质堆积 诱发 DIC 29
( 二 )Severe hepatic dysfunction ( 严重肝脏疾病 ) 肝脏合成抗凝物质能力 ( 抗凝血酶 Ⅲ 蛋白 C 蛋白 ) 肝细胞灭活活化凝血因子 ( FXla FⅨa 和 FXa ) 肝炎病毒免疫复合物某些药物 诱发 DIC 释放 TF 和溶酶体酶 凝血系统激活 肠源性毒性物质直接进入循环 30
( 三 )Hypercoagulable state of blood ( 血液高凝状态 ) Primary hypercoagulable state 原发性高凝状态 遗传性抗凝血酶,PC 和 PS 缺乏症,PC 抵抗症 Secondary hypercoagulable state 继发性高凝状态 血液系统疾病 非血液性疾病 Physiological hypercoagulable state 生理性高凝状态 高龄 妊娠 31
( 四 )Disorder of microcirculation ( 微循环障碍 ) VEC 受损引起凝血系统的激活 活化凝血因子不易被清除, 在局部积聚 肝 肾功能降低, 更无法清除活化凝血因子和纤溶产物 血管舒缩功能障碍, 有利于 Fbn 的沉着和微血栓生成 32
( 五 )Inhibition of fibrinolytic system function ( 纤溶系统功能受抑制 ) 不恰当地使用纤溶抑制剂 高龄 吸烟 妊娠后期 糖尿病 33
五 DIC 的主要临床表现 出血 多器官功能障碍 微循环障碍 ( 休克 ) 贫血 34
( 一 )Bleeding( 出血 ):84%~95% 部位百分率 (%) 部位百分率 (%) 皮肤紫癜或出血点 63 咯血 24 胃肠道出血 50 粘膜出血 20 伤口面出血 46 阴道出血 10 血尿 32 鼻出血 9 血肿 26 眼底出血 7 35
出血的机制 Consumption of clotting factors and platelets ( 凝血物质大量消耗 ) Activation of secondary fibrinolytic system ( 继发纤溶系统功能增强 ) Anticoagulation of fibrin degradation products ( 纤维蛋白降解产物 FDP 的抗凝作用 ) Vascular damage ( 血管损伤 ) 36
纤维蛋白原的结构和酶切位点 37
纤维蛋白上的酶切位点 38
纤维蛋白降解产物 (Fibrin degradation products,fdp) 纤溶酶水解纤维蛋白原和纤维蛋白产生的各种片段 具有很强的抗凝作用 X Y D 片段抑制纤维蛋白单体聚合 Y E 片段有抗凝血酶作用 大部分 FDP 均能抑制血小板粘附 聚集 FDP 片段的检查在 DIC 诊断中具有重要的意义 3P 试验 D- 二聚体的检查 39
Plasma Protamin Paracoagulation Test ( 血浆鱼精蛋白副凝固试验,3P 试验 ) 40
D- 二聚体的检查 D- 二聚体是纤溶酶分解稳定的纤维蛋白多聚体的特异性产物 反映继发性纤溶亢进的重要指标 微血栓形成的标志性检测指标 41
( 二 )Shock k( ( 休克 ):30%~80% Microthromobus ( 微血栓形成, 回心血量减少 ) DIC 凝血酶增多继发性纤溶 FXII 激活 Bleeding ( 广泛出血, 使血容量下降 ) 微血栓形成纤维蛋白 A 肽 Cardiac injury ( 心肌损伤, 心输出量减少 ) B 肽生成 纤溶酶增多 激活补体系统 激肽释放酶增多 激肽增多 Bradykinin, 静脉回流减少 histamine( ( 激肽和补体系统, 产生血管活 性物质 ) 心输出量减少 小血管收缩 血流减少 生成过敏毒素 小血管扩张及通透性增加 FDP(FDP 的某些成分可增强组胺和激肽的作用 ) 瘀血 血浆渗出 出血 血量减少 微循环灌流不足 休克 42
( 三 )Multiple l Organ dysfunction( ( 多器官功能障碍 ) 主要原因 : 微血管内广泛的微血栓形成 (40%~70%) 成年人呼吸窘迫综合征 ( ARDS ) 急性肾功能衰竭 恶心 呕吐 腹泻 消化道出血 门静脉高压和肝功能障碍 心脏指数减低, 肌酸磷酸激酶和乳酸脱氢酶明显增高 肾上腺时皮质出血性坏死和急性肾上腺皮质功能衰竭 华 - 佛综合征 席汉综合征 ( sheehan syndrome ) 神志不清 嗜睡 昏迷 惊厥等非特异性症状 43
( 四 )Microangiopathic hemolytic anemia ( 微血管病性溶血性贫血 ) 进行性贫血, 贫血程度与出血量不成比例, 偶见皮肤 巩膜黄染 44
六 Stages of DIC (DIC 分期 ) Hypercoagulable stage ( 高凝期 ) Hypocoagulable stage ( 低凝期 ) Secondary fibrinolytic stage( 继发性纤溶功能亢进期 ) 45
七 DIC 分型 按 DIC 发生的快慢分型 急性 DIC 亚急性 DIC 慢性 DIC 按 DIC 发生后机体的代偿情况分型 Decompensate( 失代偿型 ) Compensate( 代偿型 ) Hypercompensate( 过度代偿型 ) 46
诊断标准 存在易引起 DIC 的基础疾病 有下列两项以上临床表现 实验检查指标, 同时有下列三项以上异常 1 血小板明显减少 2 血浆纤维蛋白原含量明显下降 33P 试验阳性或 D- 二聚体水平阳性 4 凝血酶原时间 (prothrombin time, PT) 延长 47
八 Pathophysiological basis of treatment for DIC ( 防治原则 ) 早发现 早治疗的原则 积极防治原发病 改善微循环 恢复凝血与纤溶间的动态平衡 抗凝治疗 anticoagulation therapy 补充凝血物质 supplement of coagulating substances 抗纤溶治疗 antifibrinolytic therapy 脏器功能的维持和保护 protection of organs function 48
病例分析 女性,23 岁, 暴发性流脑 ( 脑膜炎双球菌感染 ) 后的临床 表现 49
病例分析 女,29 岁, 因停经 38 周, 阴道见红 2 小时, 入院 入院时 : 体温 脉搏 呼吸 血压正常 产科检查 : 宫高 33cm, 腹围 87cm, ROT 已入盆, 胎心 132 次 /min 住院情况 : 产妇于凌晨 1:00 开始腹痛,4:00 阵发痛加剧送入产房待产 6:30 产妇出现阴道流血, 胎心减慢到 50-70 次 /min 怀疑胎盘早剥 胎 儿宫内窘迫 经家属同意,7:20 入手术室抢救, 行剖腹产, 术中发现, 有子宫不完全破裂, 腹腔积血 300ml, 血尿 100ml, 胎儿娩出已死, 产 妇术中情况一直不好,9:50 行子宫全切, 血压仍不稳,11:00 紧急抽血化验,PT> 60sec,pt 8 万 /mm3,tt>60sec,fbg<100mg/dl,3p 试验 阳性 经紧急会诊, 全力抢救, 输全血 13 个, 但血压仍进行性下降, 中午 12 点心跳呼吸停止, 继续抢救 1 小时无效死亡 50