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目录 1. 靶向药物的基本情况... 1 1.1. 定义... 1 1.2. 抗肿瘤靶向药物的分类... 1 1.3. 肿瘤靶向药物的命名... 2 2. 国外靶向药物的上市情况一览... 3 3. CFDA 批准靶向抗肿瘤药物上市情况一览... 8 4. 国内靶向药物市场分析... 9 4.1. 大分子单克隆抗体... 10 4.2. 小分子激酶抑制剂... 11 5. 全球抗肿瘤药物市场和研发情况分析... 12 5.1. 全球抗肿瘤药物市场情况... 12 5.2. 全球抗肿瘤药物研发情况... 15 6. 总结... 18

靶向药物深度研究报告 报告日期 :2018 年 03 月 12 日 1. 靶向药物的基本情况 1.1. 定义 靶向抗肿瘤药物是指利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性结构分子作为靶点, 使用某些能与这些靶分子特异结合的抗体 配体等达到直接治疗或导向治疗目的的一类疗法故肿瘤靶向治疗与传统的放 化疗相比有很大的不同 : 作用范围不同 : 靶向治疗通过肿瘤相关的靶点靶向肿瘤局部而发挥作用, 而大部分的化疗药物可对处于快速分裂期的所有细胞 ( 正常细胞和肿瘤细胞 ) 都有杀伤作用 筛选途径不同 : 靶向治疗药物根据其可以与目标靶点相互作用而筛选出来, 化疗药物的筛选标准是其是否可以杀死细胞 作用机制不同 : 靶向治疗药物通常只是抑制细胞生长, 而传统化疗药物则是有杀伤细胞的细胞毒性 1.2. 抗肿瘤靶向药物的分类 肿瘤靶向药物可以分为两大类 : 小分子药物和单克隆抗体 小分子药物可以穿过细胞膜进入细胞的内部, 因此一般用于干扰胞内靶蛋白的活性 单克隆抗体相对较大, 不能进入细胞内, 一般用于靶向胞外和膜表面的靶点 小分子抑制剂与单克隆抗体间存在着几个方面的差异 1

A. 小分子抑制剂一般都可口服用药而不必经静脉输注 ; B. 小分子抑制剂为化学合成药物, 故通常要较经生物工程方法制备的单克隆抗体便宜 ; C. 小分子抑制剂的靶向特异性不如单克隆抗体 ; D. 和单克隆抗体不同, 大多数小分子抑制剂均经细胞色素 P450 酶系代谢, 所以可能会与通过同一途径代谢的其它药物, 包括大环内酯类抗生素 唑类抗真菌药物 某些抗凝血药物 蛋白酶抑制剂 华法林和圣约翰草等发生药物相互作用 ; E. 单克隆抗体的半衰期范围自数天至数周, 故能以每周到每 4 周 1 次频率给药 ; 大多数小分子抑制剂的半衰期仅数小时, 故需每日 1 次甚至每日多次给药 1.3. 肿瘤靶向药物的命名 一种肿瘤靶向的药物从研发到上市会有多种不同的名字 在研发阶段, 药物会有一个或多个表示其化学成分的代号 研发成功后, 药物会有一个通用名 上市后, 制药公司又会给药物一个商品名 例如小分子药物 STI-571 就是后来众所周知的 Imatinib ( 伊马替尼 ), 后来诺华公司在上市该药物时使用的商品名是 Gleevec 一个靶向药物的通用名提供了这个药物的相关信息, 比如类别及靶点 单克隆抗体药物的命名一般以 -mab (monoclonal antibody) 词根来结尾, 小分子靶向药物一般以 -ib (inhibitor) 2

词根结尾 单克隆抗体药物还有一些特定的词干来表明组分的来源, 例如 : -ximab 表示鼠 - 人嵌合型单克隆抗体, -zumab 表示人源化单克隆抗体, -mumab 表示全人单克隆抗体 不管是单克隆抗体还是小分子药物, 都会使用特定的词干来表明该药物的靶点 例如在单克隆抗体药物名称中 -ci- 表示靶向循环系统, -tu- 表示靶向肿瘤组织, -li(m)- 表示靶向免疫系统 小分子药物名称中 -tin- 表示酪氨酸激酶抑制剂, -zom- 表示蛋白酶体抑制剂, -cicl- 表示周期蛋白依赖性激酶抑制剂, -par- 表示 ADP 核糖聚合酶抑制剂 2. 国外靶向药物的上市情况一览 疾病 靶点 靶向药 Gefitinib( 吉非替尼 ) Erlotinib( 厄洛替尼 ) EGFR (HER1/ERBB1) Osimertinib( 奥希替尼 ) Necitumumab( 耐昔妥珠单抗 ) 中国是否上市 肺癌 HER2 ALK Afatinib ( 阿法替尼 ) Ceritinib( 赛立替尼 ) Alectinib( 艾乐替尼 ) Brigatinib ( 布加替尼 ) MET ROS1 BRAF Crizotinib( 克唑替尼 ) Dabrafenib ( 达拉非尼 ) MEK Trametinib ( 曲美替尼 ) PD-1 Nivolumab( 纳武单抗 ) 3

腺癌 Pembrolizumab( 派姆单抗 ) PD-L1 Atezolizumab( 阿特珠单抗 ) VEGFR2 Ramucirumab( 雷莫芦单抗 ) VEGF Bevacizumab( 贝伐珠单抗 ) CDK4,CDK6 Palbociclib( 帕博西尼 ) Ribociclib( 瑞博西尼 ) Ado-trastuzumab emtansine (T- DM1) Pertuzumab( 帕妥珠单抗 ) HER2 (ERBB2/neu) Trastuzumab( 曲妥珠单抗 ) Neratinib( 来那替尼 ) 结直肠癌 EGFR (HER1/ERBB1) Lapatinib( 拉帕替尼 ) mtor Everolimus( 依维莫司 ) EGFR (HER1/ERBB1) KIT, PDGFR β, RAF, RET, VEGFR1/2/3 VEGFA/B PIGF Cetuximab( 西妥昔单抗 ) Panitumumab( 帕尼单抗 ) Regorafenib( 瑞戈非尼 ) Ziv-aflibercept( 阿柏西普 ) VEGFR2 Ramucirumab( 雷莫芦单抗 ) VEGF Bevacizumab( 贝伐珠单抗 ) KIT PDGFR Imatinib( 伊马替尼 ) ABL Nilotinib( 尼洛替尼 ) Dasatinib( 达沙替尼 ) Bosutinib( 博舒替尼 ) 血病 FGFR1-3 VEGFR2 Ponatinib( 普纳替尼 ) FLT3 Midostaurin BTK Ibrutinib( 依鲁替尼 ) CD20 Obinutuzumab( 奥滨尤妥珠单抗 ) 4

Ofatumumab( 奥法木单抗 ) Rituximab( 利妥昔单抗 ) CD52 Alemtuzumab( 阿仑单抗 ) PI3Kδ Idelalisib CD19 CD3 Blinatumomab BCL2 Venetoclax BTK Ibrutinib( 依鲁替尼 ) CD20 Ibritumomab tiuxetan( 替伊莫单抗 ) Rituximab( 利妥昔单抗 ) Tositumomab( 托西莫单抗 ) Obinutuzumab( 奥滨尤妥珠单抗 ) 淋巴瘤甲状腺癌黑色素瘤肾癌 CD30 Brentuximab vedotin( 本妥昔单抗 ) HDAC Romidepsin( 罗米地辛 ) Vorinostat( 伏立诺他 ) Belinostat PI3Kδ Idelalisib PD-1 Nivolumab( 纳武单抗 ) Pembrolizumab( 派姆单抗 ) Proteasome Bortezomib( 硼替佐米 ) EGFR (HER1/ERBB1), RET, VEGFR2 FLT3,KIT,MET, RET,VEGFR2 Vandetanib( 凡德他尼 ) Cabozantinib( 卡博替尼 ) VEGFR2 Lenvatinib( 乐伐替尼 ) KIT,VEGFR,PDGFR,RAF Sorafenib( 索拉非尼 ) PD-1 Nivolumab( 纳武单抗 ) Pembrolizumab( 派姆单抗 ) CTLA-4 Ipilimumab( 易普利姆玛 ) BRAF MEK Vemurafenib( 维莫非尼 ) Dabrafenib( 达拉菲尼 ) Trametinib( 曲美替尼 ) Cobimetinib( 卡比替尼 ) Aldesleukin( 重组人白介素 -2) PD-1 Nivolumab( 纳武单抗 ) VEGFR2 Lenvatinib( 乐伐替尼 ) Aldesleukin( 重组人白介素 -2) 5

尿路上皮癌胃肠道间质瘤肝癌胃癌或食管胃结合部癌多发性骨髓瘤胰腺癌卵巢癌 VEGFR, PDGFR, KIT Pazopanib( 培唑帕尼 ) KIT, PDGFR, RAF, VEGFR Sorafenib( 索拉非尼 ) PDGFRα/β,VEGFR1/2/3, KIT,FLT3,RET Sunitinib ( 舒尼替尼 ) VEGF ligand Bevacizumab( 贝伐珠单抗 ) KIT,PDGFRβ, VEGFR1/2/3 Axitinib( 阿昔替尼 ) mtor FLT3,KIT, MET, RET, VEGFR2, VEGFR2 PD-L1 PD-1 KIT, PDGFRβ, RAF, RET, VEGFR1/2/3 Everolimus( 依维莫司 ) Temsirolimus( 替西罗莫司 ) Cabozantinib( 卡博替尼 ) Atezolizumab( 阿特珠单抗 ) Durvalumab Avelumab Pembrolizumab( 派姆单抗 ) Nivolumab( 纳武单抗 ) Regorafenib( 瑞戈非尼 ) ABL, PDGFR, KIT Imatinib( 伊马替尼 ) PDGFRα/β, VEGFR1/2/3 KIT, FLT3, RET Sunitinib( 舒尼替尼 ) VEGFR, PDGFR, KIT, RAF Sorafenib( 索拉非尼 ) KIT, PDGFR β, RAF, RET, VEGFR1/2/3 Regorafenib( 瑞戈非尼 ) * VEGFR2 Ramucirumab( 雷莫芦单抗 ) HER2 Trastuzumab( 曲妥珠单抗 ) HDAC Panobinostat( 帕比司他 ) Proteasome Carfilzomib( 卡非佐米 ) Bortezomib( 硼替佐米 ) Ixazomib CD38 Daratumumab( 达雷木单抗 ) SLAMF7 (CS1/CD319/CRACC) Elotuzumab( 埃罗妥珠单抗 ) EGFR (HER1/ERBB1) Erlotinib( 厄洛替尼 ) mtor Everolimus( 依维莫司 ) PDGFRα/β, VEGFR1/2/3, KIT,FLT3,RET PARP Sunitinib( 舒尼替尼 ) Olaparib( 奥拉帕尼 ) Niraparib Rucaparib 6

宫颈癌 VEGF Bevacizumab( 贝伐珠单抗 ) 输卵管癌 软组织肉瘤 PARP Niraparib VEGFR PDGFR Pazopanib( 培唑帕尼 ) * KIT PDGFRα Olaratumab 前列腺癌 Sipueucel-T( 前列腺癌治疗疫苗 ) 骨巨细胞瘤 RANKL Denosumab( 狄诺塞麦 ) 基底细胞癌头颈癌高危神经母细胞瘤腹膜癌胶质母细胞瘤 PTCH Vismodegib( 维莫德吉 ) Smoothened Sonidegib( 索尼德吉 ) EGFR (HER1/ERBB1) Cetuximab( 西妥昔单抗 ) PD-1 Nivolumab( 纳武单抗 ) Pembrolizumab( 派姆单抗 ) GD-2 Dinutuximab PARP Niraparib VEGF Bevacizumab( 贝伐珠单抗 ) KIT 皮肤纤维肉瘤 PDGFR Imatinib( 伊马替尼 ) ABL 默克尔细胞癌 PD-L1 Avelumab 7

3. CFDA 批准靶向抗肿瘤药物上市情况一览 药物名称原研公司药物机制 CFDA 批准时间 FDA 批准时间 曲妥珠单抗基因泰克人源化 lgg1k 型单克隆抗体 2002 年 1998 年 利妥昔单抗罗氏 CD20 2008 年 1997 年 尼妥珠单抗百泰药业人源化单克隆抗体 2008 年 吉非替尼阿斯利康 EGFR 2010 年 2003 年 贝伐珠单抗基因泰克人源化 lgg1 型单抗 2010 年 2004 年 伊马替尼诺华 Bcr-Abl 络氨酸激酶抑制剂 2010 年 2001 年 硼替佐米千年制药蛋白酶体抑制剂 2010 年 2003 年 埃克替尼贝达药业 EGFR 2011 年 达沙替尼 BMS 多靶点受体络氨酸激酶抑制剂 2011 年 2006 年 西妥昔单抗 ImClone EGFR 2011 年 2004 年 厄洛替尼基因泰克 EGFR 2012 年 2004 年 尼洛替尼诺华 Bcr-Abl 络氨酸激酶抑制剂 2012 年 2007 年 舒尼替尼 辉瑞 多靶点受体络氨酸激酶抑制剂 2013 年 2006 年 拉帕替尼葛兰素史克 HER1/HER2 2013 年 2007 年 索拉非尼拜耳多靶点酶抑制剂 2013 年 2005 年 依维莫司诺华雷帕霉素靶蛋白 2013 年 2009 年 克唑替尼辉瑞 ALK 激酶抑制剂 2014 年 2011 年 阿帕替尼江苏恒瑞 VEGFR-2 2014 年 西达苯胺微芯生物 HDAC 2014 年 阿昔替尼辉瑞 VEGFR/PDG 2015 年 2012 年 阿法替尼勃林格殷格翰 EGFR 2017 年 2013 年 磷酸芦可替尼诺华 JAK1 2017 年 2011 年 维莫非尼罗氏 B-Raf 2017 年 2011 年 奥希替尼阿斯利康 EGFR 2017 年 2015 年 瑞戈非尼拜耳 VEGFR2 2017 年 2012 年 厄洛替尼基因泰克 EGFR 2017 年 2004 年 伊布替尼强生 BTK 2017 年 2013 年 培唑帕尼诺华 VEGFR 2017 年 2009 年 阿扎胞苷新基 DNMT1 2017 年 2004 年 8

4. 国内靶向药物市场分析 据中康 CMH 数据显示,2015 年国内已上市的抗肿瘤靶向药物的市场规模为 102.2 亿元, 较 2014 年增长了 3.1%,2016 年规模将达 115 亿元, 增长率约为 12% 近年来将靶向药物纳入医保支付的试点政策不断铺开, 例如上海市自 2017 年起对十余种抗肿瘤靶向药物集中采购降价后纳入医保, 将有利于价格昂贵的靶向药物拓展市场 图 1 2013-2016E 年国内已上市的抗肿瘤靶向药物规模 ( 单位 : 百万 ) 资料来源 : 新康界 在细分类方面, 小分子激酶抑制剂的占比较高, 达 52.4%, 而单克隆抗体的市场份额为 47.6% 在销售渠道方面,2013-2015 年近 85% 的抗肿瘤靶向药物集中在城市等级医院销售, 其次为零售药店 ( 主要为新特药房 ), 市场份额为 11.5%, 县域以及基础医院的份额占比不足 4% 2016 年, 零售药店抗肿瘤靶向药物的份额将进一步提高, 有望达到 17% 9

外企企业在该药物领域有着强大的研发优势,92.5% 的市场份额被外资原研药占据, 国内企业仅占 7.5% 但随着国内原研和仿制药物的不断上市和销售规模的扩大,2016 年国产靶向药物的市场份额有望达到 10% 图 2 2013-2015 年抗肿瘤靶向药物在分类 渠道和内外资维度中占比 资料来源 : 新康界 4.1. 大分子单克隆抗体 2015 年, 大分子单克隆抗体的市场规模为 57.7 亿元, 用于治疗 Her-2 过度表达乳腺癌的曲妥珠单抗市场份额为 34.3%, 与市场份额为 33.3% 的利妥昔单抗共同占据单抗市场的前两位 2016 年预计利妥昔单抗份额将会上升至第一位, 同时贝伐珠单抗也将有不俗的增长 10

各抗肿瘤单抗通用名份额 : 4.2. 小分子激酶抑制剂 2015 年小分子激酶抑制剂的市场规模为 54.5 亿元, 前十通用名占该类别市场 99.1% 的市场份额, 吉非替尼和伊马替尼以 22.8% 的市场份额并列第一, 预计 2016 年吉非替尼的市场份额将进一步扩大 值得注意的是, 江苏恒瑞 2014 年获批的阿帕替尼增长迅速, 预计 2016 年将达到 2.5% 的市场份额 抗肿瘤小分子激酶抑制剂前十通用名市场份额 : 11

5. 全球抗肿瘤药物市场和研发情况分析 5.1. 全球抗肿瘤药物市场情况 据 IMS 最新发布报告 Global Oncology Trends 2017,2016 年全球在肿瘤治疗产品和维持疗法上的费用支出为 1130 亿美元, 在 2015 年 1070 亿美元的基础上有所增加, 增加的部分主要来源于肿瘤治疗产品,2016 年肿瘤治疗产品市场达到 896 亿美元 过去 5 年来, 全球在抗肿瘤药物上的费用支出以复合年增长率 (CAGR)8.7% 的速度增长, 比 2006-2011 年间 4.9% 的增长率有了明显的提高 预计肿瘤治疗领域的费用支出预计每年将以 6%~9% 的速度增长, 到 2021 年将超过 1470 亿美元 图 3 全球肿瘤药物市场费用支出和增长率 资料来源 : 创药网, 智银资本 从全球抗肿瘤药物市场地域分布来看,2016 年美国占全球 肿瘤药物市场的比例从 2012 年的 39% 增加到 46%,2012~2016 年的年复合增长率为 10.3% 美国抗肿瘤药物市场增长主要原因 12

在于近年来在美国上市的创新药物的销售 2016 年全球肿瘤药 物市场中, 欧洲 5 国占比 21%, 日本占比 9% 图 4 全球抗肿瘤药物市场地区分布 资料来源 : 创药网, 智银资本 2016 年全球抗肿瘤领域最畅销的 20 药物中, 有 6 个来自罗氏制药, 罗氏成为全球抗肿瘤药物市场名副其实的领导者 排名前 3 的药物美罗华 ( 利妥昔单抗 ) 安维汀( 贝伐单抗 ) 和赫赛汀 ( 曲妥珠单抗 ) 都来自罗氏, 并且都是生物大分子药物, 仅这 3 个药物 2016 年的销售额总额将近 180 亿美元 2014 年以来, 随着 PD-1 单抗 Opdivo( 纳武单抗 ) 和 Keytruda( 派姆单抗 ) 的上市, 肿瘤免疫治疗药物逐渐在整个肿瘤药物治疗市场占据重要地位 百时美施贵宝仅凭借 Opdivo 和易普利姆玛 ( 伊匹单抗 ) 就在 2016 年收获了 54.8 亿美元的回报 随着免疫治疗药物获批适应症的不断扩大, 以及各种联合小分子药物治疗方案的成功, 肿瘤免疫治疗药物可能超越传统的单抗药物, 成为肿瘤治疗领域 13

最畅销的药物 小分子替尼类药物伊马替尼和厄洛替尼等药物的专利到期对销售额影响巨大, 近年来销售额逐渐减少 2016 年肿瘤药物销售额排名前 20 的药物中, 生物药和小分子化学药的数量各占一半, 不过生物药呈现明显的上升趋势 ( 表 1) 2016 年全球抗癌药物销售排名前 5 的公司分别为 : 罗氏 (31%) 诺华 (12%) 百时美施贵宝(9%) 辉瑞(7%) 和礼来 (5%)( 图 3) 最近 5 年来, 罗氏制药在抗肿瘤药物治疗领域一直保持绝对优势, 年销售额一直稳定维持在 200 亿美元左右 ; 百时美施贵宝和辉瑞凭借各自的重磅抗肿瘤药, 销售额呈现明显上升趋势 ; 而诺华公司尽管目前位居第 2, 但是由于重磅药物专利到期, 未来几年销售额可能还会有所减少 全球抗肿瘤领域畅销药物 Top20( 百万美元 ): 14

5.2. 全球抗肿瘤药物研发情况 2011-2016 年间, 全球获批上市的抗肿瘤新药有 68 个, 针对超过 22 种癌症适应症, 其中很多药物都获批治疗多个适应症 图 4 列出了针对各种癌症的治疗药物, 目前治疗肺癌 白血病 淋巴瘤和黑色素瘤的获批药物数量相对较多 这些药物中有许多正在测试针对其它癌症的疗效, 期望为更多的癌症患者提供治疗选择 然而, 上市的这些药物却很难快速惠及全球的癌症患者 ( 图 5), 对于 2011~2015 年间上市的 42 个抗肿瘤新药, 在美国和德国的可获得性最高, 在 2016 年分别上市了 37 和 35 个, 而只有 15

8 个国家可以在 2016 年获得一半以上的抗肿瘤新药 (21 个 ), 抗癌新药的可获得性对很多发达国家来说都是一个难以解决的问题 当然, 这个问题在很多发展中国家更为严峻, 像中国 印度以及印度尼西亚仅仅只有 4 个药物获批上市, 这些国家的癌症患者显然缺少更多的治疗选择 近年来, 抗肿瘤领域药物研发取得了很多突破性的进展, 抗肿瘤药物研发充满希望 据 Clarivate Analytics Cortellis 数据库统计 ( 检索日期 :2017-06-20), 目前处在注册 / 预注册阶段的药物有 76 个, 处于临床 Ⅲ 期的药物有 251 个, 处于临床 Ⅱ 期的药物有 995 个 ( 图 6) 表 2 列出了目前处在临床 Ⅲ 期, 并且获得突破性疗法资格的药物, 这 7 个药物中有 6 个是小分子药物 另外, 对处于临床 Ⅰ 期及以上的在研药物针对的药物靶点进行排序发现,Erbb2 酪氨酸激酶抑制剂最多 (52 个 ), 其次是表皮生长因子拮抗剂 (35 个 ) 和 B 淋巴细胞抗原 CD19 调节剂 (33 个 ) 拓扑异构酶 Ⅰ(30 个 ) 和 VEGF-2 受体拮抗剂 (30 个 ) 的数量也相对较多 获得突破性疗法资格并处在临床 Ⅲ 期的药物 : 16

在研药物热门靶点排序 : 17

6. 总结 靶向药无疑是目前抗肿瘤药研发的热点 一个靶点通常与好几种疾病相关 如 EGFR(HER1/ERBB1) 对应的药品, 目前已有肺癌 乳腺癌 结直肠癌 甲状腺癌 胰腺癌 头颈癌等适应症获批 而一种疾病往往是多个靶点作用的结果 另外, 一种靶向药也可针对不同的靶点 不同的适应症 例如凡德地尼和 EGFR(HER1/ERBB1) VEGFR RET 的机制相关 阿法替尼 18

适用于晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 的一线治疗及 HER2 阳性的晚期乳腺癌患者 EGFR 通路是国内靶向药最热的信号通路,2016 年以来启动临床的药品对应适应症主要是非小细胞肺癌和乳腺癌 其余的通道信号与靶点在我国启动临床的产品寥寥无几, 如 KIT 靶点, 仅第一三共制药与抗癌药物开发商 Plexxikon 的 PLX3397 开展 KIT 突变型黑色素瘤患者的 Ⅰ/Ⅱ 期 开放性 多中心研究研究 目前国内靶向药基本都聚焦于 EGFR 信号通路 虽然在国际新药研发中, 单靶点新药往多适应症拓展的研究非常普遍, 但目前我国启动临床的肿瘤靶点药多集中于同一适应症, 如 FLT3 的新药第一三共株式会社 AC220 片 安斯泰来制药 ASP2215 片 石药集团中奇制药的 SKLB1028 胶囊更多是用于治疗基因突变阳性复发 / 难治急性髓系白血病 在与国际接轨与创新的双驱动下, 预计 EGFR 信号通路以外的通路会逐步 开花, 例如近期热门的 PD-1 靶点 19

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