TONGJI MEDICAL COLLEGE HUAZHONG UNIVERSITY OF SCIENCE & TECHNOLOGY 细菌耐药 挑战与对策 华中科技大学同济医学院附属同济医院感染科田德英 1
概述 细菌耐药机制 治疗对策 2
抗生素 --20 世纪人类最伟大的发明之一 40 年代纯化获得青霉素 几十年来抗生素的 进一步开发 60 年代研制成第一代头孢菌素 新的抗菌药物不 断研制开发 各种类型抗生素广泛应用于临床 细菌优胜劣汰, 耐药 菌队伍不断壮大 发现越来越多的针对各种抗生素的耐药菌 60 年代分离出第一例 ß- 内酰胺酶 3
细菌耐药 全球性难题 革兰阴性菌 : 超广谱 β- 内酰胺酶 (ESBLs) 肺炎克雷伯氏菌 大肠埃希氏菌 I 型酶 (AmpC) 阴沟肠杆菌 产气肠杆菌 弗劳地枸橼酸杆菌 多重耐药的非发酵菌 铜绿假单胞菌 鲍曼不动杆菌 嗜麦芽窄食单胞菌 革兰阳性菌 : 耐万古霉素肠球菌 (VRE) 耐甲氧西林金葡菌 (MRSA) 耐万古霉素金葡菌 (VRSA) 艰难梭菌 (CD) 耐青霉素和多重耐药的肺炎链球 菌 (PRSP) 产 ESBLs ESBLs Amp-C Amp-C 的细菌数量种类在上升 VRE VRE 日益增多 VRSA VRSA 出现出现 艰难梭菌相关性腹泻 (CDAD) 发生率和死亡率日益增加 4
中国 CHINET 细菌耐药性监测结果 (2005) 分离株数 :22774: G + 33.1% G - 66.9% 9.6% 10.0% 9.1% 0.4% 10.1% 11.6% 17.3% 11.9% 大肠埃希菌凝固酶阴性葡萄球菌铜绿假单胞菌肺炎克雷伯菌不动杆菌金葡菌肠球菌肺炎链球菌 大肠埃希菌产 ESBLs 检出率为 38.9%(20%~57%) 肺炎克雷伯菌产 ESBLs 检出率为 39.1%(13%~70%) MRSA 检出率为 69%(52%~93%) MRCNS 检出率为 82%(74%~95%) PNSS 检出率为 61% -- 中国感染与化疗杂志 2006,6(5):289 5
湖北地区 ESBLs 菌株检出率 (%) year E.coli Kleibsilla spp. 2000 6.8 5.9 2001 18.4 19.6 2002 21.9 26.1 2003 29.4 29.6 2004 37.0 33.5 2005 41.1 35.5 2006 52.1 33.9 2007 54.0 39.0 6
湖北地区 MRSA 检出率 (%) 70 60 50 40 30 20 10 0 7 1996 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007
概述 细菌耐药机制 细胞膜通透性改变 产生各种灭活酶或钝化酶 泵出机制 抗生素结合靶位改变 形成生物被膜 治疗对策 8
细菌耐药机制 1 1. 细胞膜通透性改变 : 如铜绿假单胞菌特异性孔蛋白 OprD2 缺 失导致碳青霉烯类抗生素耐药 3 2 2 4 4 2. 产生各种酶 : 如 β- 内酰胺酶 等 3. 泵出机制 : 如铜绿假单胞菌的 MexAB-OprM 系统的主动外排作用导致铜绿假单胞菌的多重耐药性 4. 抗生素结合靶位改变 : 如青 霉素结合蛋白 (PBPs) 的改变导致 β 内酰胺类抗生素耐药 9
细菌耐药机制 形成生物被膜 生物被膜是细菌在自然界存在的主要形式 美国 CDC 的研究结果表明, 约 65% 的感染性疾病与细菌生物被膜有关 随着各种侵入性医疗器械的广泛应用, 由细菌生物被膜造成的难治性感染已被临床广泛关注 10
细菌生物被膜 1987 年 Pro.Costerton 首先提出了生物被膜理论 细菌生物被膜是指附着在有生命或无生命物体 表面的由细菌自身产生的胞外多聚基质包裹的菌细胞结菌细胞结 构群体, 它是细菌的一种具有自我保护性的生长模式 Bacterial biofilms in nature and disease. Annu Rev Microbiol. 1987;41:435-64. 11
细菌生物被膜的形成过程 可逆性黏附 不可逆黏附 微菌落形成 成熟生物膜 生物膜扩散 12
成熟生物被膜的特点 高度有组织的结构, 具有不均质性 由塔状或蘑菇状微菌落组成, 其余空间被网状分布的胞外多聚基质所占据 较浮游状态细菌对抗生素的敏感性降低 10-1000 倍 13
生物被膜的胞外多聚基质 本课题组对铜绿假单胞菌生物被膜胞外多聚基质的主要成分 藻酸盐及其调节基因 muca 进行了研究 本课题组倪明博士从一位反复肺部感染的老年患者痰标本中分离出一株含新型突变 muca 基因的黏液型铜绿假单胞菌, 命名为 PA17 PA17 PAO1 14
新的 muca 基因突变 新型突变的 muca 基因第 166~333 位核苷酸片段缺失, 该基因全序列已被 GenBank 接受, 序列号 AY608668 通过同源重组方法对该新型突变的基因功能进行了系列研究 15
结 果 PAOmucA56 PAO1 的成熟生物被膜形态相似 ; 含经典 muca 突变的黏液型菌株 PDO300 生物被膜随时间延长, 耐药性增加 ; 而 PAOmucA56 生物被膜随时间延长, 耐药性增加不明显 我们推测新的 muca 基因通过藻酸盐以外的途径调节生物被膜的形成并影响耐药性 本课题组对这方面的研究还在进行中 16
概述 细菌耐药机制 治疗对策 合理选择抗生素 抗生素使用中应注意的几点问题 细菌生物被膜的治疗 17
合理选择抗生素 重视细菌培养和药敏试验, 根据药敏结 果选择抗生素 ; 经验用药 : 根据本地甚至本病区的细菌流行和耐 药状况选药 序贯 / 降阶梯用药策略的选择 18
早期经验用药的重要性 金黄色葡萄球菌败血症不同时间使用抗菌药物的疗效 病死率 (%) 35 30 25 20 15 10 5 0 33.3% 19.3% 44.75h(n=119) >44.75h(n=48) 开始用药时间 Lodise TP, et al. Clin Infect Dis, 2003, 36: 1418-1423 19
经验用药策略 序贯疗法 (sequential( therapy) 降阶梯治疗 (de( de-escalation escalation therapy) 20
序贯疗法 适用于低危患者 ; 可能遗漏主要致病菌, 或致病菌已产生耐药而导致治疗失败 21
降阶梯治疗 适用于严重感染的危重患者 根据当地细菌流行病学资料, 起始用适当的广谱抗生素进行 重锤猛击 根据临床疗效和微生物检查结果进行再评价 根据评价结果调整抗感染方案, 降级换用窄谱抗生素 22
降阶梯治疗的临床意义 防止病情迅速恶化, 降低死亡率 ; 根据病原学检查结果及临床反应适时换用窄谱抗生素, 可防止细菌产生耐药 ; 降低治疗费用 23
合理选择抗生素 治疗对策 抗生素使用中应注意的几点问题 内毒素释放 根据抗生素的 PK/PD 参数选择正确的给药方案 耐药菌的抗生素选择 抗生素的联合用药 抗生素在重型肝炎患者中的使用 细菌生物被膜的治疗 24
内毒素释放 G- 杆菌败血症 应用抗菌药物 杀菌, 控制感染 细菌裂解释放内毒素 加重内毒素血症 病死率居高不下 25
抗菌作用机制 内毒素释放影响因素 使细菌形成球状体 : 内毒素释放快 少, 如亚胺培南 头孢吡肟使细菌形成丝状体 : 内毒素释放慢 多, 如头孢噻肟 头孢曲松抑制蛋白合成 : 内毒素释放慢 少, 如氨基苷类 喹诺酮类 药物种类 : β- 内酰胺类 > 氨基苷类 > 喹诺酮类 ( 环丙沙星除外 ) 细菌种类 : 大肠埃希菌 肺炎克雷伯菌 : 亚胺培南 < 头孢他啶铜绿假单胞菌 : 亚胺培南 头孢他啶 26
根据 PK/PD 参数选择正确的给药方案 抗生素根据药代动力学 / 药效学参数 (PK/PD( PK/PD) ) 大致分为时间依赖性与浓度依赖性两类 分类代表药物特点建议投药方法 时间依赖性 β- 内酰胺类糖肽类 PAE 短, 杀菌作用主要取决于血药浓度超过致病菌 MIC 的时间 (T>MIC) 增加给药次数延长点滴时间或持续给药 浓度依赖性 氨基苷类喹诺酮类 PAE 长, 杀菌作用主要取决于血药峰浓度的高低 剂量集中使用间隔时间延长 27
抗生素后效应 (PAE) 抗生素后效应指细菌与抗生素短暂接触后, 当药物浓度下降, 低于 MIC 或消除后, 细菌生 长仍受到持续抑制效应 抗菌药物细菌 在体外 PAE(h) 在体内 β 内酰胺类革兰阳性球菌 1~2 2~6 革兰阴性杆菌 <1 <1 蛋白质 核酸合成抑制剂 1) 革兰阳性球菌 2~6 4~10 革兰阴性杆菌 2~6 2~8 1) 包括氨基糖苷类 喹诺酮类 四环素类 大环内酯类 氯霉素类 利福霉素类 28
耐药菌的抗生素选择 鲍曼不动杆菌 : 临床上不断出现 泛耐 菌株 泛耐 (Pan-resistance) 的可选择多粘菌素 B E, 舒巴坦 β- 内酰胺类 / 舒巴坦复合制剂 四环素 多西环素 替加环素 嗜麦芽窄食单胞菌 : 左旋氧氟沙星 替卡西林 / 克 拉维酸 SMZ/TMP 多重耐药的非发酵 G- - 菌 29
抗生素的联合用药 繁殖期杀菌剂 (β- 内酰胺类 ) 静止期杀菌剂 ( 氨基苷类 ) 快速抑菌剂 ( 大环内酯类, 四环素, 氯霉素 ) 慢效抑菌剂 ( 磺胺类 ) 协同效应拮抗效应无关效应相加效应 30
抗生素在重型肝炎患者中的使用 重型肝炎继发感染的临床特点 自发性细菌性腹膜炎的治疗 二重感染 含甲硫四氮唑侧链的抗生素的使用 31
重型肝炎继发感染的临床特点 超过 50% 的重肝患者会继发细菌和 / 或真菌感染, 是导致死亡的重要原因 ; 最常见的感染部位在腹腔 肺部和胆系 ; 约 30% 的患者继发感染后体温和白细胞均正常, 诊断需全面分析 Am J Gastroenterol, 1999,94(8):2001-2003. 32
自发性细菌性腹膜炎 (Spontaneous bacterical peritonitis, SBP) 革兰氏阴性杆菌占 80.5%; 大肠杆菌占总细菌数的 43.7%; 近年来 ESBLs+ 的大肠杆菌数量有逐渐增 加趋势 ;ESBLs+ + 的大肠杆菌占大肠杆菌的 17.1% 中华肝脏病杂志 2003 年 7 期 :439: 439 33
自发性细菌性腹膜炎的治疗 碳青酶烯类 0.5g iv drip q8h 7-10 天 碳青酶烯类 0.5g 腹腔注射 qd 7-10 天 34
二重感染 重肝患者继发二重感染比例高达 20.2%, 与真菌感染直接相关的病死率达 64.7%; 二重感染的高危因素是使用抗生素 2 周以上及使用糖皮质激素 ; 真菌感染常见部位是口腔和肺部 ; 常见病原 : 白色假丝酵母菌 (64.7%) 热带假丝酵母菌 (17.7%) 未分类酵母菌 (11.8%) 曲霉菌 (5.9%) 中国抗感染化疗杂志,2003,3(2):115-116 35
二重感染 尽量减少激素使用 ; 怀疑真菌感染应及时送检 ; 根据药敏结果选择抗真菌药物 ; 预防治疗的益处不明确, 即使对高危患者, 也应限制经验性抗真菌治疗 36
含甲硫四氮唑侧链的抗生素的使用 具有甲硫四氮唑环的侧链与前凝血酶原相仿, 竞争性的与羧酶结合, 从而导致凝血酶原的形成减少 ; 抑制或破坏肠道内合成维生素 K 的正常菌群而使凝血酶原复合物生成减少 ; 包括头孢唑林 头孢孟多 头孢替安 头孢甲肟 头孢哌酮 拉氧头孢等 ; 重肝患者应慎用, 使用时应加用维生素 K1 37
治疗对策 合理选择抗生素 抗生素使用中应注意的几点问题 细菌生物被膜的治疗 38
细菌生物被膜的治疗 尚无特效药物 目前发现小剂量的大环内酯类抗菌药物对铜绿假单胞菌生物被膜感染有一定效果 39
细菌生物被膜治疗展望 抑制胞外多聚基质合成或促进其降解干扰 QS 系统, 抑制生物被膜形成生物材料的表面改性理化方法 40
临床医师在感染领域陷入困境 在传统的感染病尚未完全控制的同时, 新的感染病和病原体仍在不断涌现 ; 细菌对抗菌药物的耐药现象在迅速加剧 ; 抗菌药物的研制进入平台期 41
对策 研究细菌耐药机制, 寻找新的途径逆转抗生素耐药 ; 优化给药方案, 提高现有经典抗菌药物的疗效 ; 减少抗生素不合理使用所诱导的细菌耐药 42
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