338 重症肺炎患者 copeptin 与病情严重性 预后及应激性高血糖的关系 张细江曹同瓦赵锋 200040 上海, 复旦大学附属华山医院重症医学科 ( 张细江 曹同瓦 赵锋 ); 318000 浙江省台州, 台州学院医学院附属市立医院重症医学科 ( 张细江 ) 通信作者 : 曹同瓦 Email:ziya999@qq com DOI:10 3760/cma j isn 1671 0282 2016 03 017 临床研究 摘要 目的探讨 copeptin 与重症肺炎患者应激性高血糖 病情严重程度以及预后的关系 方法采用前瞻性观察研究, 入选 45 例重症肺炎患者 入院时采集静脉血标本检测 copeptin 记录入 ICU 时血气分析 CRP 血糖 APACHEⅡ 值等基本资料 ; 对血糖 10 0mmol/L 给予胰岛素治疗, 记录 24h 短效胰岛素总量 ; 随访患者 28d 后的生存情况 结果患者入院时 copeptin 和 APACHEⅡ 正相关 (r=0 481,P=0 001); 死亡组较存活组 copeptin 水平 (pmol/l) 明显升高 (75 18±30 42vs 52 78±22 82,P=0 007); 入院时 copeptin 和血糖呈正相关 (r=0 417,P= 0 004); 需要胰岛素治疗者, 入院时 copeptin 和 24h 胰岛素总量正相关 (r=0 556,P=0 009); 多因素 COX 回归分析示 copeptin 是 28d 死亡独立危险因素 (P=0 005,OR=1 022,95%CI:1 00 ~1 044);ROC 曲线下面积为 0 7409(P=0 006) 结论重症肺炎患者 copeptin 和 APACHEⅡ 应激性高血糖呈正相关, 反映病情严重程度 应激性高血糖控制的难易程度, 可以预测患者预后 关键词 copeptin; 重症肺炎 ;APACHEⅡ; 预后 ; 应激性高血糖 Correlationbetweencopeptinandthediseaseseverity,outcomeandstreshyperglycemiainsevere pneumoniapatientszhangxijiang,caotongwa,zhaofeng IntensiveCareUnit,HuashanHospitalAfiliatedtoFudanUniversity,Shanghai200040,China(Zhang XJ,CaoTW,ZhaoF);IntensiveCareUnitofTaizhouMunicipalHospital, Taizhou318000, China (ZhangXJ) Corespondingauthor:CaoTongwa,Email:ziya999@qq com Abstract Objective Tostudythechangesofplasmacopeptinlevelinpneumoniapatientsandto explorethecorelationbetweencopeptinanddiseaseseverity,outcomeaswelasstreshyperglycemia. Methods Atotalof45patientswithseverepneumoniawereincludedinaprospectiveobservation.The plasmalevelsofcopeptin,crpandbloodglucoseweremeasuredafteradmision,andtheapacheⅡ scoreswererecordedwithin24hours.thepatientsweregiveninsulintherapybyintravenousmicro dosage pump,andthetotaldosesofinsulinwererecorded.althepatientswith28 daysurvivalwerefolowedup. Results Theplasmalevelsofcopeptinofseverepneumoniapatientsafteradmisionwerepositively corelatedwithapacheⅡ (r=0 481,P=0 001) andbloodglucose(r=0 417,P=0 004),and werealsocorelatedwiththetotalinsulindosesinpatientsunderinsulintherapy(bloodglucose 10 0 mmol/l).theplasmalevelsofcopeptinofthesurvivalgroupweresignificanatlyhigherthanthenon survivalgroup,coxregresionmultivariateanalysisshowedthatcopeptinwasanindependentriskfactorof deathinseverepneumoniapatients(p=0 005,OR=1 022,95%CI:1 00-1 044),andthearea undertheroccurvewas0 7409(P=0 006).Conclusion Theplasmalevelsinalpatientswith copeptinofsevere pneumonia afteradmision is positively corelated with APACHEⅡ and stres
339 hyperglycemia,suggestingausefulapproachtothejudgmentofdiseaseseverity,outcomeandglucose control. Keywords Copeptin;Severepneumonia;APACHEⅡ;Prognosi;Streshyperglycemia 重症肺炎是 ICU 常见疾病, 可短时间内出现休克 肾功能不全等多系统损害, 常合并糖代谢紊乱, 病情重, 发展快, 病死率高 流行病学调查显示病死率高低不一, 报道 20% ~70% 不等 [1] Copeptin 是精氨酸加压素 (AVP) 同源激素, 可以反映多种疾病的严重程度和预后 本研究旨在探讨重症肺炎患者血浆 copeptin 和疾病严重性 预后与血糖的关系 1 资料与方法 1 1 一般资料选择 2013 年 5 月至 2014 年 9 月入住复旦大学附属华山医院重症肺炎患者 另选本医院健康体检者 30 例作为对照组 均在本院人类伦理指导委员会批准下并签署知情同意下进行 入选标准 : 全部病例符合 2007 年美国感染病 学会和美国胸科学会重症肺炎诊断标准 [1] 排除 标准 : 使用糖皮质激素的患者 恶性肿瘤 急性心肌梗死 慢性肝肾功能衰竭患者 年龄 <18 岁 孕妇 糖尿病患者 1 2 检测方法入院时抽取静脉血 3mL, 用乙二胺四乙酸抗凝管收集,3000r/min 离心 10min, 将血浆保存在 -80 低温冰箱待测 copeptin 采用 ELISA 检测, 试剂由上海江莱生物科技有限公 ( 中国, 上海 ) 司提供 记录入 ICU 时血气分析 C 反应蛋白 (CRP) 血糖 APACHEⅡ 值等基本资料 1 3 血糖监测 控制方案血糖监测采用葡萄糖氧化酶检测方法 ; 入院血糖 10 0mmol/L 即启动胰岛素治疗, 目标血糖为 7 8~10 0mmol/L [2] ; 血糖控制参照美国糖尿病医师协会推荐 TheNICE SUGARstudy 方案 [3] 1 4 统计学方法计量资料以均数 ± 标准差 (x±s) 或中位数 ( 四分位数 ) 表示 两独立样本均数比较用成组 t 检验或 Mann WhitneyU 检验 相关性分析用 Spearman 或 Pearson 法 多因素 COX 回归分析 28d 死亡危险因素, 绘制 ROC 曲线 采用 SPSS17 0 软件统计学处理, 以 P<0 05 为差异具有统计学 意义 2 结果 2 1 基本资料入院 50 例重症肺炎患者, 排除糖尿病 合并心肌梗死 心力衰竭及中途退出等 5 例, 最终入选 45 例, 年龄 (66 87±12 55) 岁, 男性 24 例, 女性 17 例 健康对照组 30 例, 年龄 (64 13±5 85) 岁, 男性 13 例, 女性 17 例 两组在年龄 性别构成比差异均无统计学意义 (P>0 05) 重症肺炎组较健康对照组 copeptin 水平 (pmol/l) 明显升高 (62 24±28 28vs 10 14±5 05,P<0 01) 死亡 19 例, 病死率为 42 22% 2 2 copeptin 与疾病严重程度的相关性分析入院时 copeptin 和 APACHEⅡ 呈正相关 (r= 0 481,P=0 001); 控制年龄 血糖 氧分压 渗透压 CRP 等可能存在影响因素后, 两者仍有相关性 (r=0 327,P=0 04) 2 3 不同预后患者入院时 copeptin 水平的比较根据预后分为存活组和死亡组, 两组在性别 年龄等差异无统计学意义 (P>0 05) 但是死亡组入院时 copeptin 明显升高, 见表 1 表 1 存活组和死亡组资料比较 (x±s) Table1 Clinicaldataofsurvivalgroupandnon survivalgroup (x±s) 指标 存活组 (n=26) 死亡组 (n=19) t/z/χ 2 P 值 copeptin(pmol/l) 52 78±22 82 75 18±30 42 2 83 0 007 年龄 ( 岁 ) 64 50±12 47 70 11±12 23 1 50 0 141 男性 / 女性 ( 例 ) 13/13 11/8 0 26 0 600 WBC ( 10 9 ) 13 83±4 25 14 61±5 42 0 54 0 594 CRP(mg/L) 96 38±39 63 113 53±40 24 1 42 0 162 渗透压 (Osm) 297 46±8 63 297 11±7 06 0 15 0 884 肌酐 (μmol/l) a 73 75 104 25 74 00 104 00 0 01 1 000 APACHEⅡ 值 20 84±5 18 24 37±5 71 2 16 0 037 发病至入院时间 (d) 4 06±1 97 4 32±1 94 0 44 0 664 注 : a 为四分位数 ; 两组 copeptin 比较,P<0 01 按 copeptin 中位数分为高 copeptin 组 ( 63 80pmol/L) 和低 copeptin 组,Kaplan Meier 生存分析显示高 copeptin 组患者 28d 生存率明显降低 (LogRankχ 2 =10 417,P=0 001), 见图 1
340 2 6 copeptin 和血糖关系分析所有患者入院时 copeptin 和血糖正相关 (r= 0 417,P=0 004) 校正年龄 氧分压 CRP 渗透压 APACHEⅡ 等可能影响因素后, 仍然有相关性 (r=0 403,P=0 010) 进一步将所有患者分为高血糖组 非高血糖组 高血糖组 19 例患者, copeptin 和血糖正相关 (r=0 505,P=0 027); 校正 APACHEⅡ 氧分压 年龄 渗克分子浓度等可能存在的影响因素后, 仍正相关 (r=0 521,P =0 047) 非高血糖组 copeptin 与血糖无相关性 (r=0 138,P=0 500), 见表 2 图 1 生存曲线 Fig1 SurvivalFunctions 2 4 COX 回归分析在 45 例患者中,28d 内死亡 19 例 单因素分析死亡危险因素,APACHEⅡ (OR=1 159,P= 0 002) 氧分压 (OR =0 929, P =0 033) copeptin(or=1 031,P=0 001) 血糖均为危险因素 (OR=1 063,P=0 004); 多因素 COX 生存分析 (Forward:Wald), 最终只有 copeptin(or= 1 022,P=0 005) APACHEⅡ (OR=1 120,P= 0 043) 血糖 (OR=1 112,P=0 048) 进入方程, 是 28d 死亡独立危险因素 2 5 copeptin 对重症肺炎患者预后的评估作用绘制 copeptin APACHEⅡ APACHEⅡ + copeptin 的 ROC 曲线, 三者 ROC 面积分别是 0 740 9 0 6802 0 7551, 均 P<0 05; 三者面积间差异无统计学意义 (χ 2 =3 04,P=0 2182); 预测死亡的敏感度分别为 0 731 0 846 0 692, 特异度分别为 0 269 0 154 0 308, 见图 2 图 2 ROC 曲线 Fig2 ROCCurve 表 2 copeptin 和血糖相关性分析 Table2 Corelationanalysiscopeptinandbloodglucose 组别 校正前校正后 r 值 P 值 r 值 P 值 所有患者 (n=45) 0 417 0 004 0 403 0 010 非高血糖组 (n=26) 0 138 0 500 0 023 0 919 高血糖组 (n=19) 0 505 0 027 0 521 0 047 2 7 copeptin 与胰岛素用量的关系血糖 10mmol/L 需要胰岛素治疗者 19 例, copeptin 和 24h 胰岛素总量呈正相关 (r=0 556, P=0 009), 在校正血糖 24h 热卡总量 渗透压 以及 APACHEⅡ 后, 仍然存在相关性 (r= 0 506,P=0 038) 3 讨论精氨酸加压素 (AVP) 是下丘脑分泌的 9 肽激素, 具有缩血管 升高血压和抗利尿的作用, 参加机体渗透压和神经中枢调节, 还参与机体的应激反应 当机体血流动力学或血渗透压该变时, 与 AVP 由神经垂体等摩尔快速释放到血液中 在多种病理情况下如低血压 高渗透压 低氧血症 酸中毒等升高 [4], 与急性心肌梗死 肺炎 sepsis 肝功能不全 慢性阻塞性肺疾病 肺癌等多种疾病的严重程度和预后密切相关, 被认为是这些疾病的重要预警分子 [5] 它还是体内最强的应激激素之一, 可以促进皮质醇 胰高血糖素 儿茶酚胺类等胰岛素反向激素的释放, 导致血糖升高 [6] AVP 在体内 体外半衰期均很短, 检测非常困难, 难以在临床上广泛应用 [7] copeptin 是 AVP 的同源激素, 来源于精氨酸加压素原 ( 精氨酸加压素原由信号肽 AVP copeptin 和 neu rophysinⅡ 组成 ), 和 AVP 等摩尔分泌, 犹如胰岛素和 C 肽的关系 [4]
341 Copeptin 的分泌 体内代谢和 AVP 极为相似 [8], 主要通过肝 肾和酶代谢, 但是它在体外稳定, 室温下放置可以稳定长达 7~14d, 所以通常以测定 copeptin 来反映 AVP 水平 [9] 在本研究中, 重症肺炎患者入院时 copeptin 可以反映疾病严重性 预后 copeptin 和 APACHEⅡ 值呈正相关 (r=0 491,P=0 001), 提示入院时病情越重, 则 copeptin 值越高 死亡组较生存组 copeptin 明显升高, 在 Kaplan Meier 累计生存率比较上也发现 copeptin 63 80pmol/L 时,28d 生存率明显下降 COX 多因素回归分析 28d 死亡危险因素, 入院时 copeptin 最终进入方程, 是 28d 死亡的独立危险因素 ; 同时发现, 入院时 copeptin 值在识别预后不良患者能力方面, 和 APACHEⅡ 值不相上下, 两者的 ROC 曲线下面积分别为 0 7409 0 6802, 两者差异无统计学意义 (P=0 2182) 让人失望的是, 两者联合仍然未能提高 ROC 面积 (0 7551), 在识别不良预后患者上并无明显优势 (P=0 2182) 作为一种应激激素,copeptin 成为多种疾病的诊断 严重性 预后的指标 [10 11], 已 [12] 经许多研究,copeptin 可以作为重型颅脑外伤急性心肌梗死 [13] 心力衰竭 [14] 脓毒症 [15] 呼吸 [16] 机相关性肺炎等危重患者的危险分层 预后评估的可靠工具 通过恰当评估, 可以针对性采取干预措施, 优化护理和医疗资源配置, 改善患者的预后 目前评价肺炎严重程度和预测预后的评分系统主要有肺炎 [17] 严重度指数 (PSI) 和 APACHEⅡ 评分系统等 但是它们均有一定的局限性 APACHEⅡ 评分系统项目繁多, 要完全获取数据需要 2 ~24h, 在一些基层医院, 医疗设备尚不能完全获取 APACHEⅡ 评分所需参数, 且该评分系统计算繁琐, 耗费时间, 故在实际临床应用中存在许多不便之处, 尤其在急诊, 医务人员在嘈杂 时间紧迫的急诊室使用该评分系统的意愿大大下降, 使得 APACHEⅡ 评分的临床使用受到一定的限制 PSI 评分同样存在类似缺点, 且该评分系统过分强调年龄和合并症对预后的影响, 对于较年轻患者可能会低估病情, 所以 PSI 更适用于可以接受家庭治疗的低死亡风险患者的评估 [18], 从而限制了它的应用 [19] 本研究发现, 入院时 copeptin 具有和 APACHEⅡ 类似的作用, 可以反映重症肺炎患者病情的严重性和预后 作为一种生物学指标, 虽然 copeptin 的测定具有快 速 简单 价格便宜的优势, 但是否可以初步取代 APACHEⅡ, 广泛应用于临床, 仍然需要进一步研究 笔者还发现重症肺炎患者血糖和入院时 copeptin 有一定的相关性, 提示 copeptin 可能与应激性高血糖有一定的关系, 甚至参与应激性高血糖的发生 其机制可能包括以下几种 : (1) AVP 通过与肝脏 V1a 的结合, 促进肝糖原分解和糖异生, 升高血糖 [20] ; (2) AVP 促进胰高血糖素 皮质醇 儿茶酚胺的分泌等胰岛素反向激素的释放 [6], [21] 参与胰岛素抵抗的形成 Siegenthaler 等发现 copeptin 和皮质醇呈较好的相关性, 可以反映皮质醇的浓度 近年来有人提出可以把 copeptin 看作一种应激激素 [22 23], 不同 copeptin 浓度反映不同的应激水平 [24] 在启动胰岛素治疗患者中,copeptin 和 24h 胰岛素总量正相关,copeptin 越高, 需要的胰岛素剂量越大 推测原因, 可能和不同应激程度不同相关, 应激程度越高, 皮质醇 儿茶酚胺 胰高血糖素等胰岛素反向激素分泌越多, 血糖控制就越困难 监测 copeptin 可以帮助在临床上发现部分血糖难易控制的患者, 促使医务人员投入更多的注意力, 甚至可以适当加大胰岛素剂量, 可以快速的达到血糖控制目标 综上所述, 在重症肺炎患者中,copeptin 不但与病情严重性 应激性高血糖相关, 而且是重症肺炎患者 28d 死亡的独立危险因素, 可以预测患者预后 参考文献 [1]MandelLA,WunderinkRG,AnzuetoA,etal InfectiousDiseases SocietyofAmerica/AmericanThoracicSocietyconsensusguidelines onthemanagementofcommunity acquiredpneumoniainadults [J] ClinInfectDis,2007,44 (Suppl2):S27 72 DOI: 10 1086/511159 [2] MageeMC ImprovingIV insulinadministrationinacommunity hospital[j] JVisExp,2012(64):e3705 DOI:10 3791/ 3705 [3]NICE SUGARStudyInvestigators,FinferS,ChitockDR,SuSY,et al The NICE SUGAR Study Investigators Intensive versus conventionalglu cosecontrolincriticalyilpatients[j] N Engl JMed,2009,360(13):1283 1297 DOI:10 1056/NEJMoa0810625 [4] BalanescuS,KoppP,GaskilMB,etal Corelationofplasma copeptin and vasopresin concentrations in hypo, iso, and hyperosmolarstates[j] JClinEndocrinolMetab,2011,96 (4):1046 1052 DOI:10 1210/jc 2010 2499 [5] GriebelG,StemmelinJ,GalCS,etal Non peptidevasopresin
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