综 www 述 较少膀胱灌注化学疗法在临床治疗中具有重要作用随着 m剂量膀胱灌注吡柔比星后维持灌注化疗 年的复发率显 新型抗肿瘤药物的研发以及给药技术的创新灌注化疗有望 著低于 TURBT术 周后开始灌注化疗组未出现全身不良 BC治疗中带来突破性的进展本文将从灌注化疗药 在 NMI 反应和严重的局部

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1 年第 卷第 期 C P m V N 非肌层浸润性膀胱癌的灌注化学疗法研究进展 任利翔 摘 要 柴宝山 沈阳化工研究院有限公司生物与医药研究室 沈阳 膀胱癌是常见的泌尿系统恶性肿瘤其中 以上被诊断为非肌层浸润性膀胱癌 NMI BC 经尿道膀胱肿瘤电切 术 TURBT 是 NMI BC标准诊疗手段但由于 NMI BC易复发的特点通常根据肿瘤分期 分级情况辅以适宜的膀胱灌注疗法可 BC灌注 以降低肿瘤复发率本文就灌注化疗药物 药物传递系统以及临床治疗策略的现状和进展进行综述以期对临床 NMI 化疗的应用提供参考 关键词 非肌层浸润性膀胱癌 灌注化疗 药物传递系统 治疗策略 中图分类号 R 文献标识码 A 文章编号 X R P I C m N m B C R L C B B P m R L S R I C m I C L S C ABSTRACT B m mm m m mm m NMI BC T m TURBT m m w m w mm m m T w m m NMI BCw w m KEYWORDS N m I m D m T m 膀胱癌是常见的泌尿系统恶性肿瘤在世界范围内其发 BC具有易复发的特点术后 年 准诊疗手段但是由于 NMI 年美国膀胱癌的新增 病率高居恶性肿瘤的第 位 内的复发率达到 而且高达 会发展为浸润 病例约为 例而死亡病例将达到 例 其中 以上的初发膀胱 肿 瘤 被 诊 断 为 非 肌 层 浸 润 性 膀 胱 癌 性肿瘤 因此临床上通常辅以膀胱灌注药物治疗以根除 病灶并降低 TURBT术后局部复发率 m NMI BC 系指未在上皮 灌注给药可使膀胱内维持较高的药物浓度且减少系统 内浸润性生长 没有形成内翻性乳头状瘤或浸润性癌的一类 不良反应根据灌注药物不同分为两大类即灌注免疫疗法 膀胱癌在 TNM 分级中包括 T期 非浸润性乳头状癌占 和灌注 化 学 疗 法其 中卡 介 苗 B C m G T期 肿瘤侵及上皮下结缔组织占 及 T 期 BCG 免疫疗法在欧美是治疗与预防复发 进展的标准疗法 原位癌占 目前经尿道膀胱肿瘤电切术 但因不良反应大 依赖患者完整的免疫系统以及治疗反应率 m TURBT 是 NMI BC临床标 不高等缺点尤其在我国还受到药物来源的限制临床应用 通讯作者 柴宝山 T E m m m 櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊 张智超刘玉强才谦无梗五加果实中东莨菪内酯和东莨菪内 酯苷测定研究 中成药 郝婧玮赵癑琪孙晓薇等短梗五加果实中异嗪皮啶的提取 工艺研究 吉林农业 宋洋冯雪松无梗五加中 个有机酸的含量测定及其与细柱 五加 刺五加的比较 北京中医药大学学报 冯颖于磊孟宪军等响应面法优化超滤提纯无梗五加果多 食品科学 糖工艺 周重楚短梗五加醇提物的抗变态反应性炎症作用 中药通 报 王晶晶冯颖孟宪军无梗五加果实多糖抗氧化活性研究 安徽农业科学 由基能力初探 特产研究 Y CAQX ZL T ma P M 冯颖孟宪军王建国等无梗五加果黄酮类化合物生物活性 研究 食品研究与开发 王晶晶纯化对无梗五加果多糖抑菌活性的影响 食品工业 科技 贺小露张蕊孙明亮等短梗五加果镇静催眠作用实验研究 中药材 中国中医药科技 任晓枫孙振方无梗五加药效学研究 收稿 修回 王莉飞孟庆福侯微等无梗五加果肉及其叶清除 DPPH自

2 综 www 述 较少膀胱灌注化学疗法在临床治疗中具有重要作用随着 m剂量膀胱灌注吡柔比星后维持灌注化疗 年的复发率显 新型抗肿瘤药物的研发以及给药技术的创新灌注化疗有望 著低于 TURBT术 周后开始灌注化疗组未出现全身不良 BC治疗中带来突破性的进展本文将从灌注化疗药 在 NMI 反应和严重的局部毒性主要不良反应包括尿频 尿痛 物 药物传递系统以及临床化疗策略等方面的应用现状及研 Y m m 等 研究发现 m剂量膀胱灌注吡柔比星后 究进展进行综述 各时间点血药浓度均低于检测限提示其引起全身毒性的可 膀胱灌注化疗药物 能性较小 噻替哌 丝裂霉素 MMC 及阿霉素衍生物是传统的膀 戊柔比星是半合成的多柔比星衍生物具有很高的脂溶 胱灌注药物噻替哌由于严重的不良反应临床已经很少使 性是 FDA批准的唯一一个用于膀胱灌注治疗 BCG难治性 用近些年紫杉醇类似物及吉西他滨在临床中的应用越来 膀胱原位癌的药物BCG难治性膀胱原位癌患者接受 越多此外一些靶向药物目前正处于临床研究阶段有望 m剂量 周的膀胱灌注化疗CR率为 多数患者出现 在将来提供新的高效低毒的用药选择 轻度或中度的局部不良反应 丝裂霉素及 A 吉西他滨 丝裂霉素由链霉菌提取得到化学结构具有苯醌 乙酰 吉西他滨是核苷类似物在细胞内被脱氧胸苷激酶磷酸 亚胺基及氨甲酰三个活性基团MMC通过与 DNA链交联 化生成活性代谢产物通过抑制核糖核苷酸还原酶和胞苷脱 抑制其复制对 RNA也有抑制作用属细胞周期非特异性药 氨酶抑制 DNA合成 促进细胞凋亡综合多项临床研究结 BC围手术期的治疗能够减少肿瘤 物MMC通常用于 NMI 果认为吉西他滨多剂量膀胱灌注较单剂量显著降低复发 的复发MMC的不良反应包括化学性膀胱炎 排尿困难 尿 率TURBT术后立即执行单剂量灌注无效与 BGC治疗相 频 尿急 血尿 疲倦以及接触性皮疹 A 是 MMC的衍生物需要在细胞内被还原成 活性代谢产物发挥细胞毒作用由于肿瘤细胞内还原酶表 达较正常细胞高因此具有一定的选择性A 系统 比吉西他滨对中危患者疗效与之相当对高危患者疗效略 低对 BCG难治性患者疗效更高 多西他赛 多西他赛是紫杉醇类似物通过加强微管蛋白聚合和抑 给药消除极快其静脉给药的Ⅱ期临床因此失败利用该特 制微管解聚形成稳定的非功能性微管束从而破坏肿瘤细胞 点通过改变给药途径进行局部膀胱灌注可以避免药物入血 的有丝分裂多西他赛细胞内浓度比紫杉醇高 倍并具有 所导致 的 系 统 不 良 反 应 一 项 TURBT术 后 立 即 灌 注 更长的滞留时间B w等 进行了一项临床研究 名 A 的临床研究表明其安全性较好在血液中未测出 BCG治疗失败且拒绝膀胱切除的患者入组给予每周 次连 A 及其代谢产物 Ⅱ期临床研究显示对于 T 续 周的灌注化疗CR率达到 中位复发时间为 个 G级膀胱癌患者给予连续 周每周 次 A T期 G 个月则中位复发时间延迟至 月 继续每月 次连续 膀胱灌注 个月完全有效 CR 率为 年 年无复发 个月 率分别为 目前A 在北美和欧 羟喜树碱 洲已经进入多中心的Ⅲ期临床评价阶段 蒽环类 羟喜树碱是色氨酸 萜烯生物碱类抗癌药由我国自主 研制通过作用于拓扑异构酶Ⅰ从而抑制 DNA复制 转录和 表柔比星 吡柔比星 戊柔比星均为蒽环类抗肿瘤药物 有丝分裂由于其系统给药半衰期短 分布容积小 血浆蛋 作用机制都是通过嵌入碱基抑制 DNA和 mrna的合成同 白结合率高目前临床多用于介入治疗和灌注化疗 回 时对拓朴异构酶Ⅱ也有抑制作用表柔比星为细胞周期非 顾性研究发现对中 高危患者行 TURBT术后立即膀胱灌注 特异性药物吡柔比星和戊柔比星则将细胞周期阻滞至 G m羟喜树碱并维持灌注 次 年和 年复发率分别为 期 不良反应发生率为 分别对 NMI 表柔比星是多柔比星的同分异构体心脏毒性较多柔比 星低S 等 研究发现T及 T期 NMI BC患者 TURBT 术后 内以 m剂量 次膀胱灌注表柔比星中位无复 发生存期 为 个 月显 著 优 于 m组 个 月 及 单 BC患者行术后羟喜树碱 m与表柔比星 m维持灌注 年其预防膀胱癌复发的临床疗效及安全性相当 靶向药物 O m m 商品名为 V m是一个重组的 TURBT组 个月 不良反应轻度 短暂发生率约 细胞免疫毒素通过铜绿假单胞菌外毒素 A与高稳定人单 主要为排尿痛苦和尿频 链抗体片 段 融 合 而 成其 靶 点 为 上 皮 细 胞 黏 附 分 子 E 吡柔比星是在多柔比星的氨基糖 端增加一个吡喃环 CAM 该靶点在上皮癌变过程中发挥重要作用Ⅱ期临床 其特点是能迅速的分布到细胞核内并保持高浓度临床研 研究表明BCG治疗失败的原位膀胱癌患者灌注 m 究发现TURBT术联合吡柔比星灌注化疗的疗效优于单纯 周并均继续维持化疗 个 m m 连续 周或 手术组 T及 T期 NMI BC患者 TURBT术后 内以 月两组 CR率分别为 中位复发时间分别为

3 年第 卷第 期 C P m V N 和 不良反应主要为轻度到中 度 的 膀 胱 局 部 不 良 反 应 电动给药 m m EMDA EMDA是将电流的正极和负极分别连接导管和患者身体 咪喹莫特属咪唑喹啉类化合物为 T 样受体 TLR 通过电流利用离子渗透 电渗透及电穿孔等方式促进药物对 D 依赖途径产生免疫调节作用其乳膏 激动药通过 M 细胞膜的渗透性 离子渗透针对本身带电荷的药物将 剂型临床用于生殖器疣 基底细胞癌 龟头原位癌的治疗 其溶解产生离子在电流推动下透过细胞膜 电渗透针对非极 TMX 是咪喹莫特的液体制剂临床前研究表明 TMX 性药物 如 MMC 通过与铌梯度溶液形成对流增加渗透性 能够诱导凋亡 上调 TLR 表达 提高 I L 及 TNF α水平 电穿孔通过外加电场增加细胞膜的电导率和通透性目前 对小鼠膀胱原位肿瘤具有良好疗效 Ⅰ 期临床研究表 EMDA主要用于 MMC的给药DS 等 对 位高危 mtmx 耐受性好血药浓度较 明灌注给予 NMI BC患者研究发现 maemda mmmc给药具有 低不良反应限于泌尿系统且多为轻度 更高的血药峰浓度其半年 CR率为 远高于常规 MMC CG 是一种粒细胞巨噬细胞刺激因子表达的溶瘤腺 给药的 病毒 GM F 能够优先破坏 RB R m 通路缺 HT EMDA均可以增加细胞通透性提高 可见通过 C 陷的细胞通过 EF 启动子元件控制病毒复制并表达免疫 药物的渗透能力但是在提高药效的同时不可避免的增加了 调节基因 GM F此外还能够下调组织相容性复合体 I的 药物进入肌层和全身血液循环的可能性增加了局部和全身 表达由于膀胱癌 RB通路调节异常率高可产生靶向性抗 的不良反应 肿瘤作用Ⅰ期临床研究表明 名 NMI BC患者接受单次 药物传递系统 或多次 CG 膀胱灌注治疗后大多数不良反应为 纳米粒 级在 尿 中 可 检 测 到 高 浓 度 的 GM F总 体 CR 率 为 被 FDA批准用于乳腺癌 胰腺癌的系统治疗该制剂极大的 CR中位时间为 个月单独统计多次给药组的 提高了药物水溶性而且白蛋白药物复合物与 受体结 CR率可达到 其中 RB磷酸化水平高的患者 CR率达 合以及小凹蛋白介导的转运能够使紫杉醇更容易跨越内皮 到 屏障此外在肿瘤间质组织中 N 与 S PARC结合 膀胱灌注给药系统 后经由非溶酶体通路可迅速摄入肿瘤细胞Ⅱ临床研究表 紫杉醇 白蛋白纳米粒 N 已 膀胱上皮细胞具有屏障功能其表面的伞状细胞层通过 明对 位 BGC治疗失败 NMI BC患者进行 次每周 次的 紧密连接形成结构基础伞状细胞表面的氨基葡萄糖形成黏 灌注治疗CR率为 在 个月随访期内 的患 蛋白亲水层又进一步对伞状细胞产生保护作用阻止尿液中 不 者无进展或转移治疗相关的不良反应发生率为 的有害物质进入到上皮细胞黏膜层及肌层 药物能否通 良反应主要为 级表现出良好的应用前景 过该屏障一方面取决于药物的相对分子质量 K P等 多西他赛氨基端超支化聚甘油纳米粒能够显著抑制小 理化性质另一方面可以通过灌注给药技术和药物传递系统 鼠原位膀胱肿瘤的生长增加多西他赛在动物膀胱组织的吸 提高药物渗透能力并在靶组织保留更长的时间理想的抗 收其机制是通过打开膀胱上皮细胞紧密连接和剥落表层 肿瘤药物及其给药系统应当保证具有抗膀胱癌活性的药物 伞状细胞改变膀胱上皮屏障功能和形态从而增加药物对膀 充分进入黏膜层发挥药效并维持较长的时间且不能渗透入 胱壁的渗透率伞状细胞的剥落可能与药物诱导的凋亡有 黏膜下层及肌层以减少局部刺激性以及全身不良反应 关 但该作用在灌注后 内可快速恢复该给药系统有效 目前一些新的灌注给药方法和药物传递系统正处于临床研 的控制了膀胱屏障的开合在灌注期间打开屏障促进药物渗 究阶段这些技术的发展有望更好的发挥药物疗效 透给药结束后迅速恢复生理屏障功能 灌注给药技术 此外MMC壳聚糖 聚已内酯核壳纳米粒制剂较 MMC 热灌注化疗 m m C HT 热处理与 溶液在动物膀胱内具有更长的滞留时间并延长了膀胱癌大 细胞毒 类 药 物 可 以 对 膀 胱 癌 细 胞 增 殖 产 生 协 同 抑 制 作 鼠的生存期 吡柔比星 PEG修饰单壁碳纳米管制剂延长 用 基于该原理荷兰企业开发了 S 系统它使用一 了药物在小鼠膀胱内的滞留时间导致肿瘤细胞凋亡率增 种可发射高频能量的导管产生热量提高细胞膜通透性增加 高 而一些更新颖的制剂正在实验室研发阶段例如用 MMC对膀胱上皮细胞的渗透能力同时热量可以造成细 聚合物纳米粒包裹超顺磁氧化铁并与顺铂偶联能够减缓并 胞应激诱导细胞凋亡增加 MMC的细胞毒作用 目前 延长膀胱内顺铂的释放而且通过外部交流磁场干预可以调 该系统已被 EMEA批准用于临床多中心的临床研究表明 整释药速度 热灌注 MMC与常规灌注 MMC 个月局部复发率分别为 水凝胶 且 C HT的优势随随访时间延长而增强但 究开始应用于膀胱灌注热敏性水凝胶在室温下为液体在 HT在提高疗效的同时增加了尿痛 膀胱痉挛等不良反 是C 体内 条件下变成黏性凝胶在原位持续释药可以显著 应限制了其临床应用 近些年水凝胶尤其是热敏性水凝胶的研 延长药物在膀胱内的滞留时间TCG 是 T C 公司

4 综 www 述 的产品该凝胶可黏附于膀胱内壁当与尿液接触时溶解并 BC的靶向性抗肿瘤药物 开发新的药物传递系统 针对 NMI 制剂 逐步释药释药周期为 目前MMC的 TCG 以提高靶组织药物浓度或延长作用时间 改善灌流装置或研 正在进行临床研究部分研究结果显示凝胶剂在灌注后 发缓释剂型提高患者顺应性将成为研究的新热点 倍以上而血药浓 膀胱内 MMC浓度较常规灌注给药高 参 度较低 此外多西他赛氨基功能化聚丙烯酰胺纳米凝胶 表 柔比星羟乙基纤维素凝胶 以及吉西他滨巯基壳聚糖纳米 粒凝胶 等正在被开发目前尚未进入体内研究 膀胱灌注化疗的策略 考 文 献 S RLM KDJ m AC CA C JC RJ YS GAA AGC U C N Am 适宜的膀胱癌化疗策略在很大程度上取决于对癌症的 H m SH HA m C R 分期根据肿瘤的分级从低危 中危到高危美国泌尿外科协 JU w m 会 AUA 以及欧洲泌尿协会 EAU 建议分别进行下述治疗 P S RJ O W M APA mm 方案 m TURBT术后立即灌注化疗 m w TT TURBT术后立即进行灌注化疗可以在手术部位根除肿 瘤细胞并且减少循环内肿瘤细胞的移植AUA及 EAU推荐 m JU P BC患者在 TURBT术后立即进行膀 对低危及部分中危 NMI C mrs AL Z L m m 胱灌注化疗由于是单次给药作者认为 MMC 表柔比星等 m m m m w m m 周期非特异性细胞毒药物更加适合该方案S 等 C m m BC BJ NMI 对 个临床研究进行荟萃分析发现对 T T期膀胱癌患者 HRP GJ EO A m P RMH TURBT术后 内单剂量膀胱灌注表柔比星 MMC 噻替派 BJP m 或吡柔比 星 与 只 进 行 手 术 比 较肿 瘤 复 发 的 风 险 降 低 了 DY J M S H KG mm w TURBT术后辅助化疗 单剂量的灌注化疗对具有较高复发和进展风险的中危 肿瘤是不够的EUA推荐中危肿瘤患者进行 年的灌注化 疗或 BCG 治 疗 丝 裂 霉 素 A 表 柔 比 星 碱 吡 柔 比 星 吉 西 他 滨 多 西 他 赛 羟 喜 树 等持续灌注化疗均取得了良好的治疗效果 BCG失败后的化疗 约 的患者在经历 BCG治疗后失败尽早的 进行膀胱切除术能够提高患者的生存率但是考虑到术后 对生活质量的极大影响部分肿瘤复发但并没有进展的患者 不能接受膀胱切除术且部分患者由于年龄 病情等因素不 具备手术条件因此尽管目前膀胱灌注化疗并不比早期的 膀胱切除术更有效但由于临床的需求相关的研究正在不 断的开展EAU已经允许膀胱灌注化疗用于初始中危肿瘤 患者 BCG治疗失败后非高分级复发的治疗吉西他滨 戊柔比星 多西他赛 m m 均有报道 用于 BCG治疗失败后的灌注化疗 综上所述膀胱灌注化疗为 NMI BC的临床治疗提供了 更多的选择有效地降低了肿瘤的复发延长了患者的生存 时间和生存质量但是目前临床应用的化疗药物多为细胞 毒类药物选择性不好局部不良反应比较明显另外采用 大剂量化疗或依靠药物本身的理化性质来处理药物跨膀胱 屏障转运问题带来更严重的不良反应因此进一步研发 JU w m H K H AGC EB Tw w I Im w m W JU S TT mtn Y Tw T T m W JU 杜香提孙青风田龙江等经尿道电切联合吡柔比星及塞替派 膀胱灌注化疗对腺性膀胱炎的疗效分析 LNCYZQNYQE mm m w T T m m C M J E Y m m YN YS T T mm BJ RES GDI D CPG w m C m G U O S MDJ GC A I m

5 年第 卷第 期 C P m V N m NMI BC m BJ w AS RL I DS S MG B wlj M K J MB MCL m m m m m C m m C w m A m J C m G JU 潘宏羟喜树碱国内临床应用现状 U M K J MH DDG RA P I I m m m m 杨福鹏羟喜树碱术后即刻灌注联合维持灌注预防非浸润性膀 胱癌复发的长期疗效分析 深 圳中 西医结 合杂志 李美凤周小庆曾菁羟喜树碱与表柔比星膀胱内灌注化疗预 JU C m G m M CR PAF L T 防膀胱癌术后复发的临床研究 中国临床药理学杂志 m m B m K w MG J B L A I I E NI ABM NA P mm w m m w M m C m w C m m m JM JU G Sm EBS w MK w m H A m m C GHYWX I m J B JM S WNT m U B R F J L mm RJ A HC R H CN KGXL P m w TMX w m m JU m m B B J ML mm DLM MV A m F CG GM U G P ml P TURBTTC G I I m m JU NMI BC OPTI MA EB OL www Z èmms SC LN m w R R U M TW HK T A m U w NCT LSN KGK ET M m E JP ms C DC LB B T w m H AGV GJ CF E m m m m A JU S w J HS PL EAI m m J m m P mp m S YI D 爦 G ZAK m? m D m m HC m m m m m E R A T I JN m P S GC AW AB I S S EP PV R T m m m m E O P m 收稿 修回 檵檵檵殝 A R C S E m 檵檵檵殝 檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵殝 欢 迎 订 阅 药 物 流 行 病 学 杂 志 檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵殝

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