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1 第 15 章核磁共振與磁振造影 (Nuclear Magnetic Resonance and Magnetic Resonance Imaging) 台灣大學電機系核磁共振影像光譜實驗室陳志宏教授台灣大學醫學院附設醫院影像醫學部張允中醫師台灣大學電機系核磁共振影像光譜實驗室謝昭賢博士等編著目次前言 15.1 核磁共振原理 原子核的特性 靜磁場中的原子核 核磁共振之物理特性 15.2 磁振造影成像技術 二維傅立葉轉換成像 (2D Fourier Transformation Imaging) 成像掃描與 K-space T 1 T 2 與影像對比之關係 快速成像技術 平行影像 (Parallel Imaging) 技術 功能性磁振造影 (fmri) 技術 錳離子增強磁振造影技術 非傳統血氧濃度相依技術為基礎之功能性磁振造影技術 擴散磁振造影技術 分子造影 (Molecular Imaging) 技術 影像假影 1

2 15.3 磁振造影之臨床運用 腦部 (brain) 脊椎與關節 腹部骨盆腔 乳房 心臟血管系統 15.4 儀器裝置 靜磁場 (Static Magnetic Field) 梯度磁場系統 射頻線圈 (RF coil) 電腦部分結論習題參考文獻圖目錄表目錄專有名詞對照表 2

3 前言磁振造影 (Magnetic Resonance Imaging, 簡稱 MRI) 近年來已成為醫學放射診斷上一個重要的工具 MRI 是利用射頻無線電波 (Radio Frequency, 簡稱 RF) 作為刺激, 以觀察特定種類之原子核在強大的靜磁場下, 受到擾動後恢復平衡過程中, 所發出來的磁矩變化信號 利用法拉第定律轉換磁矩變化信號為電信號, 再將收集到的總合信號, 藉由電腦的二維傅立葉轉換 (2 dimensional Fourier transform) 運算, 求得物體中原來之原子核密度的影像 這個技術的優點除了不需要侵入人體即可得人體的剖面圖之外, 最重要的是它提供了軟組織 (soft tissue) 任意截面的結構, 及其它眾多的物理參數訊息, 而且尚未發現對人體造成已知的傷害 核磁共振 (NMR) 的研究最早是由史丹佛大學的 Felix Bloch 和他的同事, 以及哈佛大學 Edward Purcell 兩團體在 1946 年所發表, 但是那一段時期有關核磁共振的研究集中於化學位移 (chemical shift), 且是用連續變化的無線電波進行研究 將核磁共振的研究延伸到人體, 可追溯回 1967 年的 Jasper Jackson, 一般相信他是第一個由活體動物得到 NMR 訊號的人 在 1971 年,Damadian 認為 NMR 可用來診斷癌細胞, 因為癌細胞的 NMR 弛緩時間 (relaxation time) 特別長 第一張二度空間水樣本的氫原子 NMR 影像由在 State University of New York at Stony Brook 的 Paul Lauterbur 所製出, 並於 2003 年獲得諾貝爾獎 在這之前,Gabillard 作出一度空間的 NMR 訊號分佈 這些實驗最主要的共同點是使用具有線性梯度的靜磁場, 這個觀念使 NMR 邁進了 MRI 的領域 接下來, 我們將簡單的介紹核磁共振原理 磁振造影處理技術 臨床應用以及儀器設備等 15.1 核磁共振原理 原子核的特性 此處所提出的原子核特性, 是與核磁共振有關的最基本性質 原子核是由一 3

4 些極微小的基本粒子所構成, 存在於原子的核心部位, 只佔了整個原子的極小空間 有一些原子核擁有角動量 (angular momentum), 或者說這些原子核會自旋 (spin) 為了思考方便, 我們可以將其想成微小的自旋粒子 由於原子核帶正電, 所以這些微小的自旋粒子會產生磁矩 (magnetic moment), 所產生的磁場與由一個微小的棒狀磁石所產生的是一樣的 ( 見圖 15-1) 圖 15-1 自旋粒子產生磁矩示意 圖 15-2 無靜磁場之下磁偶極呈不規則的分布 4

5 靜磁場中的原子核若是不加靜磁場, 這些磁偶極 (magnetic dipole) 呈不規則的分布 (random distribution), 因此整個物質看起來是沒有任何磁性 ( 如圖 15-2) 但是我們若加上了一個靜磁場, 則這些磁偶極與靜磁場作用的結果, 會產生一些排列上的改變 以氫原子為例, 量子物理告訴我們, 這些磁偶極只有兩種可能觀測到的排列方向, 一是順磁場排列, 另一是反磁場方向排列 ( 如圖 15-3) 順磁場排列者為低能態, 逆磁場者為高能態 我們要注意的是, 自旋所造成的磁偶極, 並不會如指南針在地磁中一般, 完全依著外加磁場的方向排列, 而是會與外加磁場方向維持某個角度旋進 (precession) 這個現象很類似在重力場中陀螺儀的旋進現象( 如圖 15-4) 經過計算, 我們知道此一外加靜磁場的大小對旋進的頻率是呈正比的影響, 愈大的靜磁場產生越高的旋進頻率, 我們將每一單位磁場所造成的旋進頻率之比稱為磁旋比 (gyromagnetic ratio), 不同的原子核有著不同的磁旋比 ( 見表 15-1) 圖 15-3 在外加磁場之下磁偶極產生順與逆磁場排列方向 5

6 圖 15-4 重力場中陀螺儀的旋進現象 核磁共振之物理特性在上一小節所說的外加磁場 B 0 與旋進頻率 ω 的關係, 可寫成如下式所表示, 稱為 Larmor 關係式 : ω=-γb 0, 其中 γ 為磁旋比, 負號代表旋進方向與外加磁場方向係遵守左手定則 若我們將一杯水放進一個靜磁場中, 這杯水中的每個氫原子, 將受到外加磁場的影響而依上述現象重新排列 我們現在定義外加磁場的方向為 Z 軸, 則這杯水中的氫原子會順著正方向或負方向的 Z 軸遵守左手定則旋進 ( 大拇指為 Z 軸, 則四指為旋進方向 ) 因在 XY 平面上的磁矩為完全對稱, 故 XY 平面上之淨磁矩 M xy 為零 ( 如圖 15-5), 但在 Z 軸上的磁矩則因依照熱平衡分佈的關係, 順著正方向 Z 軸的磁矩比負方向 Z 軸的磁矩數目要多 因此, 巨觀上, 這杯水在正 Z 軸方向會產生靜磁矩 M(magnetization)( 如圖 15-6) 6

7 表 15-1 Magnetic resonance properties of some diagnostically relevant nuclei. Nucleus Rel. Abundance(%) Relative Sensitivity* Magnetogyric Ratio(MHz/Tesla) 1 H H * C F Na P * K * *at constant field for equal number of nuclei 圖 15-5 受到外加磁場的影響氫原子依旋進方向重新排列 當我們將一個射頻電磁波 B 1, 以垂直於靜磁場的方向施於已經有淨磁矩自旋的物質,( 這個射頻電磁波的變化磁場和外加磁場方向垂直 ), 這時, 若射頻電磁波的頻率和靜磁場中自旋之旋進頻率是一樣的, 此 - B 1 對自旋平衡系統將造 7

8 成擾動 (perturbation), 此即所謂共振現象 在這裡, 我們通常會引入旋轉坐標系的觀念來看此系統 相對於旋轉坐標系的是實驗室坐標系, 為觀察者身在實驗室中來看此系統 旋轉坐標系則是將觀察者置於此自旋系統中, 以旋進頻率 ( 即 Larmor frequency) 旋轉, 通過這樣的觀察方式, 可以大大的簡化複雜度, 有助於我們對此系統之思考與解釋 此後, 若無特別說明, 我們將以旋轉坐標系之模式解釋 當共振現象產生時,( 如圖 15-7, 此圖是以實驗室坐標系來看 ), 射頻電磁波所產生的高頻磁場 B 1 會和小磁矩做同步旋轉 換成旋轉坐標系來看 ( 如圖 15-8), 則每一個磁矩會感受到射頻 (RF) 影響, 並且遵守 Larmor Relation, 依 RF 方向遵照左手定則旋轉, 此時, 巨觀上的淨磁矩便由 Z 軸向 Y 軸來轉動 ( 假定在旋轉坐標系中 RF 的磁場在 X 軸, 如圖 15-9) 以量子觀念來看, 這是原來存在於低能態的原子核, 因吸收能量, 而使其分佈偏向高能態 ( 稱為被 RF 所激發, 如如圖 15-10), 此一轉動的角度 θ=ωt, 因為 ω=γb 1, 所以我們得到在此一特定的 RF 下, 靜磁矩將被旋轉 θ 角度, 其 θ=γb 1 t( 如圖 15-9) 所以我們可以控制 RF 的時間或是 B 1 的強度, 使得 θ=90 度 ( 如此的 RF 我們稱為 90 度的 RF), 同理,180 度的 RF, 將使得靜磁矩旋轉至負 Z 軸的方向 ( 如圖 15-9) 8

9 圖 15-6 氫原子在正 Z 軸方向產生靜磁矩 圖 15-7 以實驗室坐標系觀察射頻電磁波之高頻磁場 B 1 與小磁矩做同步旋轉 9

10 圖 15-8 以旋轉坐標系觀察射頻電磁波之高頻磁場 B 1 與小磁矩做同步旋轉 圖 15-9 磁矩受射頻影響依 Larmor Relation, 而射頻方向遵照左手定則旋轉, 則 巨觀上的淨磁矩由 Z 軸向 Y 軸轉動 當我們把 RF 關掉, 在實驗室坐標系來看, 此時的淨磁矩只受到靜磁場的影響, 於是淨磁矩會繞著靜磁場在 XY 平面旋進, 此時我們若在 XY 平面放一個接收線圈, 則因為此一磁場在時間上有變化, 依法拉定律在線圈上會產生出電動勢 (AC 訊號 ), 藉此, 我們即可偵測到 XY 平面上淨磁矩的存在 ( 如圖 15-11) 但此一被旋轉到 XY 平面的淨磁矩會隨著時間而減少, 這個衰變的信號稱為 Free Induction Decay( 簡稱 FID, 圖 15-12), 在 XY 平面上的淨磁矩減少的時間常數是 T 2 ( 圖 15-13) 另外, 在 Z 軸方向之淨磁矩會隨時間恢復至熱平衡狀態之 10

11 M z 值, 此過程之時間常數稱為 T 1 ( 如圖 15-14) 圖 被 RF 激發使得低能態原子核, 因吸收能量, 使得分佈偏向高能態 圖 在接收線圈上其磁場依時間變化產生出電動勢 (AC 訊號 ) 而在平面上之 淨磁矩 11

12 M xy 圖 淨磁矩會隨著時間而減少其衰變的信號稱為 FID 圖 XY 平面上的淨磁矩減少的時間常數是 T 2 12

13 圖 Z 軸方向之淨磁矩隨時間恢復至熱平衡狀態之 M z 的時間常數稱為 T 1 在液體自旋系統中, 原子會因布朗運動而呈雜亂之位移或轉動, 由於原子核帶電, 此一高頻運動將對週遭之原子核產生磁場變化, 造成類似 RF 磁場 B 1 之影響 此種源於物理系統本身環境之刺激擾動, 誘發了各方向淨磁矩之變化 如果我們假設此一過程為一次微分方程式, 我們可以用一個時間常數來代表它們 通常我們以 T 1 代表 M z 變化之時間常數, 而用 T 2 代表 M xy 變化之時間常數 根據此一簡化模型, 分子弛緩時間 T 1 和 T 2, 可以由以下的近似公式求得 1 T 1 T = G(0) γ b 2τ 2 2 c xy ( ω0τ c ) c = G(0) γ ( b zτc+ b xy ) ( ωτ 0 c ) 其中 τ c 為此分子在特定溫度下之 correlation time, 而 b xy b z, 為旋轉坐標上原子核受到其原子核運動產生之磁場擾動強度 ( 分別為 XY 平面 Z 軸之分量 ) 此處我們注意到鬆弛時間和分子種類 環境溫度 ( 決定 τ c ), 以及外加磁場大小 ( 決定 ω 0 ) 有關 對於純水而言,T 1 =T 2 = 3 秒鐘, 對於生物組織中之 T 1 T 2, 依所用之靜磁場及分子 τ c 之不同,T 1 T 2 可以從 10ms 至 1000ms 不等 τ 13

14 15.2 磁振造影成像技術在核磁共振儀裡面不同位置的氫原子, 如果感受到的外加磁場大小都一樣, 則都具有相同的 Larmor frequency, 因此我們只會得到同一頻率上之光譜, 無法得到相對位置 但是如果外加磁場有一個微小的磁場梯度, 則不同位置的氫原子將有微小的 Larmor frequency 的差別 這樣, 我們所得到共振訊號, 在經過傅立葉轉換 (Fourier Transform) 之後, 我們可以看到淨磁矩之頻譜分佈圖 由於此時頻率和位置有線性關係, 所以我們看到的事實上是淨磁矩之位置分佈圖 ( 如圖 15-15) 同樣道理, 如我們想獲得身體某部分的橫截面, 我們可以在縱軸 (Z 軸 ) 上加上磁場梯度, 使用一個窄頻 90 度的 RF, 只激發在此相關截面上的氫原子, 而得到此截面的訊號 ( 如圖 15-16) 圖 在磁場梯度下不同位置的氫原子共振訊號, 經過傅立葉轉換 (Fourier Transform) 之淨磁矩之頻譜分佈 :a) 無磁場梯度 ;b) 外加磁場梯度 14

15 圖 縱軸 (Z 軸 ) 上加上磁場梯度並使用一個窄頻 90 度的 RF, 只激發在此相 關截面上的氫原子而得到此截面的訊號 二維傅立葉轉換成像 (2D Fourier Transformation Imaging) 當我們選好了一個截面, 我們所得到的訊號是此截面上所有淨磁矩的總合, 並不能看到這個橫截面的構造圖 因此當我們選好這橫面之後, 在於此截面的 X 軸和 Y 軸加上磁場梯度, 如此不同位置上的氫原子因其共振頻率也會有微小的差別, 使其 NMR 訊號會依不同之 X Y 坐標軸而具有不同的頻率及相位差 例如, 在靜磁場較強的點, 其頻率較高, 所以經過同樣的時間之後, 相位較領先, 而位於靜磁場較弱的點, 相位較落後, 所以我們所收到的訊號等於 : 在不同位置上的淨磁矩密度 (magnetization density or spin density) 經過與其坐標有關的 phase modulation 之後的總合 用空間頻率坐標來想, 特定 X Y 之 phase modulation 狀態下所得到的這個訊號就是在空間頻率坐標上 (spatial frequency or K-space) 某個點的值 以數學表示 : 15

16 其中,G x G y 分別為 x y 軸上靜磁場的梯度強度,t x t y 分別為加上 x y 方向磁場梯度之時間 注意此靜磁矩密度 ρ(x,y) 可以寫成 S(k x, k y ) 之 2D Fourier transform: 這點和用 X 光繞射圖形去求得晶體排列方式, 有異曲同工之妙 成像掃描與 K-space 一個 MR 影像的成像過程, 即在獲得以上所述之 K-space 訊號值 通常我們以改變 X 軸或 Y 軸的梯度強度或是改變磁場梯度的時間, 來完成一整個 K-space 之掃描 再利用電腦做 2D FFT(2 dimensional fast Fourier transform) 運算, 我們就可以得到所選擇截面的構造圖 至於 K-space 之掃描方式, 可以有許多種 ( 如圖 ), 在此不做詳述 圖 K-space 之各種掃描方式 16

17 T 1 T 2 與影像對比之關係生物體內不同的組織環境, 造成相同氫原子有不同的 T 1 和 T 2 而核磁共振影像的最大特點, 就是可利用不同的成像時間參數突顯出不同組織或產生不同對比度的影像 以圖 及圖 為例, 大腦中氫原子的 T 1 比腦脊髓液 (Cerebrospinal fluid, CSF) 中氫原子的 T 1 短 為了利用 T 1 之不同來突顯此兩組織的對比, 我們必須選擇適當的間隔時間 τ( 如圖 15-18); 在圖 中我們以 θ=180 度 pulse 激發自旋, 由於動態範圍 (dynamic range) 之變大, 我們可以得到對比更明顯的影像 圖 大腦與腦脊髓液之氫原子 T 1 曲線 17

18 圖 利用 T 1 之不同來突顯大腦與腦脊髓液的對比 若要明白磁振造影當中不同對比的影像屬性, 就必須要從各種類的質子自旋時間參數說起 在磁共振影像中, 自旋 - 晶格弛緩時間常數 (T 1 ), 晶格 - 晶格弛緩時間常數 (T 2 ) 以及自旋密度 I 是用以區分辨別體內不同組織的重要來源 這些參數會隨著組織種類的不同 狀態的不同以及外加磁場的不同而有所變化 T 1 又可視為縱向 ( 平行於靜磁場方向 ) 的弛緩時間常數, 而這個弛緩時間所反應出來的是能量的平衡 當一個磁偶置於磁場中的時候, 若磁偶方向相反於磁場方向, 則該磁偶擁有最大能量 反之, 若是磁偶與靜磁場等向, 則是在最低能量狀態 所以當高能量磁偶要轉變為低能量磁偶時, 因著能量守恆而將這樣能量的差別轉由熱的形式釋放出來到週邊, 如隨機的熱運動 而要從起始狀態達到能量平衡所花費的時間, 則取決於該自旋磁偶與週邊的隨機熱運動有多強的耦合關係 舉例來說, 在液態水中的氫原子這樣的耦合相當弱, 所以 T 1 時間就比較長 ( 花比較久時間才有辦法達到能量平衡狀態, 如圖 15-20) 18

19 圖 縱向的磁偶變化 : 信號隨著時間的改變增強, 變化的速率則是由 T 1 弛緩時間常數決定 另外一個弛緩時間常數則是 T 2 常數, 又被稱為橫向 ( 正交於靜磁場方向 ) 弛緩時間 T 2 發生的原因相當複雜, 不過大體上來說可以歸因於自旋磁偶之間的失相 (dephase) 由於在一個物體當中含有許多的磁偶, 而這些磁偶因著結構和互動方式所感受到的磁場強度不會一樣, 造成有的磁偶會用較快的速率旋進而有的則較慢, 這樣所帶來的影響就是所謂的失相 原本是一束同樣方向的磁偶因旋進速率不同開始岔開來, 向量的總和自然會隨時間衰減, 減弱的速度便是由 T 2 弛緩時間常數來表示 ( 如圖 15-21) 圖 橫向的磁偶變化 : 因著個別磁偶之間的失相, 磁偶總和量隨著時間衰 減, 由 T 2 表示 誠如之前所提到的, 在磁振造影當中的弛緩時間適合用來製造不同狀態及種 19

20 類組織間的影像對比, 而如何凸顯這樣的對比就取決於迴訊時間 (Echo time, TE) 與反覆時間 (Repetition Time, TR) 如果我們想要觀察某些特定對象, 代表在那一瞬間取得的影像, 想要觀察的組織必須要跟其它的不相干組織有明顯對比上的差別, 才能區別出來 也就是說, 如果想要得到一張 T 1 對比影像, 則需要在每一種組織因 T 1 弛緩時間不同所造成的信號強度差異最大的時候被取得, 以凸顯這一個弛緩時間常數,T 2 影像也是一樣 ( 如圖 15-22) 若是在一張影像當中 T 1 T 2 所造成的影響沒有被明顯的凸顯出來, 代表這張影像是所謂的質子密度影像, 單純的反應哪邊自旋核種密度比較高, 哪邊密度比較低 圖 同一張切面卻不同種類的對比影像, 左邊是 T 2 對比, 右邊是 T 1 對比 這樣對比可以由脈衝時序中迴訊時間 (Echo time, TE) 與反覆時間 (Repetition Time, TR) 的調整來取得, 如圖 所示 20

21 Mxy TR 1 TR 2 TE T 圖 不同的 TE TR 組合能夠取得不同種類的對比影像示意圖. 實線虛線各代表有不同的 T 1 與 T 2 弛緩時間常數的組織或成分, 弛緩時間常數所反映出來的便是磁化量在每個時間強弱的不同. 如圖所示選擇不同的 TR, 組織在影像裡的信號便會有不同的強弱變化, 進而造成不同種類的影像對比 快速成像技術自旋迴訊時序 (Spin Echo, SE sequence) 是核磁共振最基本的成像脈衝時序, 但是由於早期的影像收取比較緩慢, 加上自 SE sequence 本身就比較耗費時間, 每次掃瞄動輒數十分鐘, 手腳的掃瞄還好, 但是對肺部或心臟等器官則是一籌莫展, 大大降低了核磁共振的實用性 於是乎, 快速影像的研發, 便因應而生 以下簡介幾個較常在臨床與研究上所使用的快速成像脈衝時序 梯度迴訊時序 (Gradient Echo, GE Sequence) 顧名思義,GE 成像方式就是以梯度磁場產生的相位相消合的方式來產生訊號迴訊 (Echo) 由圖 可知, 類似 SE 成像方式的 180 RF pulse 激發,GE 成像方式在 90 RF pulse 激發後到進行頻率編碼前, 先開啟適當的反相梯度磁場, 造成磁矩彼此失相, 而後在開啟頻率編碼梯度磁場, 使得原本失相的磁矩再度迴相, 得到迴訊訊號 GE 成像方式不使用 180 RF pulse 激發來造成迴訊, 相對所 21

22 需時間較短, 這時候的 PD T1 與 T2 權重影像的參數選擇法則, 必須參考下 列公式 : M ( TR, TE, θ ) = M 0 (1 e 1 e TR / T1 TR / T1 )sinθ e cosθ * TE / T2 θ 代表激發角度 (flip angle) 由上可知, 在短 TE 與較大的 θ 下, 訊號強度受到 T 1 的調控 而在長 TE 與較小的 θ 下, 訊號強度由 T 2 * 調控 而在短 TE 與較小的 θ 下, 訊號強度則由 PD 決定 GE 成像方式的缺點在於相對的低訊號雜訊比 (SNR), 且較 SE 成像方式來得容易受到外界因素的干擾, 例如磁場的不穩定 雖然 SNR 較 SE 成像方式低, 但是選取適當的參數,SNR 還是會在可接受範圍之內, 且 GE 成像方式容易受到外界因素的干擾的特性, 也使得 GE 可以觀察到許多 SE 所無法得到的資訊, 例如在臨床診斷上, 血液中鐵質在 GE 成像方式所造成的訊號衰減, 便可以用來診斷病人內出血的情形 在可接受的 SNR 之下, 藉由 GE 成像方式,TR 可以縮短到幾百甚至幾十個毫秒, 使得一張影像可以在短短幾十秒甚至是幾秒鐘內完成, 也增加了三維空間影像的可行性 (a) (b) 圖 (a) 自旋迴訊時序及 (b) 梯度迴訊時序圖 磁化準備梯度迴訊時序 (Magnet Preparing GE ) Magnet preparing GE 是 GE 快速成像的一種應用, 它利用 GE 的影像收取方 22

23 式, 使用小角度的 RF pulse 激發, 以及非常短的時序重覆時間 (TR), 不同於一般的 GE, 這時候的影像權重, 並不局限在 PD 權重, 而是取決於在 GE 時序前加上什麼樣的磁化準備 最簡單的磁化準備方式, 就是加上 180 RF pulse 並選取適當的反相時間 (TI), 所得到的影像便顯示出 T 1 權重 ; 而加 (-90 ) RF pulses, 則所得到的影像便顯示出 T 2 權重 這個部分的實際應用非常地多, 甚至可以不局限於 GE 的影像收取方式, 變化出許多不同的快速成像方式 穩定態自由旋進 (Steady-State Free Procession, SSFP) SSFP 成像方式, 是一種透過持續不斷地給予 RF pulse 激發, 以及磁矩本身的 relaxation, 這兩種因素所達成的特殊穩定狀態 因此對這種特殊狀態的變因包含了 :RF pulse 所使用的 flip angle TR T 1 T 2 與另外加上的梯度磁場在間隔時間內, 正反相的梯度對時間積分面積是否相等 SSFP 成像方式提供了非常高的 SNR 以及同時參雜 T 1 與 T 2 的影像權重 藉由不斷地 RF pulse 激發, 相較於 GE 成像方式,SSFP 所需的取像時間更是縮短在 1 至數秒的時間內, 且能提供較高的影像 SNR, 廣泛地被應用在許多的臨床醫療診斷與研究上 迴訊平面造影 (Echo Planar Imaging, EPI) 及迴訊體造影 (Echo Volume Imaging, EVI) 先前所提到的各種成像方式都是在進行一次的 RF 激發後, 收取一至多條的空間頻率平面上的訊號, 所以都必須要重覆數次的步驟, 方可得到完整之空間頻域平面上的訊號, 也才能夠重組回一張完整的影像 而 EPI 則是在進行一次的 RF 激發後, 如圖 所示, 藉由快速地切換頻率與相位編碼之梯度磁場, 以達成單次激發便收取到完整之空間頻率平面的訊號 這種快速的影像技術可以更大幅度地縮短掃瞄時間, 一般來說, 的影像, 所需的掃瞄時間往往都在 2 秒鐘之間便可完成, 這種快速的成像方法, 廣泛地被應用在功能性核磁共振 23

24 造影 (functional MRI) 技術上, 成為腦部科學研究的一大利器 而 EVI 則是 EPI 的進化概念, 同樣藉由梯度磁場的快速地切換, 達成在單次激發下, 便收取到完整之空間頻率空間之訊號, 完成三度空間的影像掃瞄, 但是這種時序技術尚需仰賴未來有更完美的梯度線圈設計, 其解析度方可達到臨床檢查掃瞄的要求 (a) (b) 圖 (a) 迴訊平面造影之 k 空間資料及 (b) 時序圖 平行影像 (Parallel Imaging) 技術雖然在這十數年來, 核磁共振造影的技術已經進步了相當多, 但是仍然對於時間解析度 也就是取得影像所需要花的時間, 仍有持續進步的需求 越高的時間解析度代表著, 所取得的磁共振影像越能反應出生物的即時資訊, 以利研究人員做精準的判斷 另外一方面也能減少受試者躺在磁場中的時間而減少風險 除了從簡化脈衝時序而縮短造影時間之外, 也可以從減少 k 空間擷取資料點的數量來達到加速的效果 通常是省略數條相位編碼 (phase encoding) 方向的 k-line, 因為相位編碼方向的資料點數直接影響到整體造影時間, 如下面的關係 24

25 式, 一張影像的造影時間是 TR 相位編碼次數以及平均次數的乘積 T total = TR n pe NEX 在一個完美的狀態當中,k 空間資料點理論上是對稱於原點的 也就是說, 有一半的 k 空間資料及可以映照出另外一半 但是由於磁場的不完美以及各樣現實狀況, 仍然無法完全對稱, 在這種情況底下的資料點填補則會造成影像品質的減損 如何選擇略過不取的 k 空間資料點使得在省下的時間與變差的影像品質之間取得一個合理的平衡是這一種技術最重要的關鍵 在某些省略的 k 空間擷取法中, 通常會先取得一張完整的 k 空間資料, 作為快速擷取修正的基準 簡化擷取的資料點填入 k 空間時則會根據起初取得的完整資料來調整 ( 如圖 15-26) ky ky kx kx 圖 (a) 半傅立葉 k 空間擷取法 實線代表有擷取的資料, 虛線代表省略的 資料 此法擷取一半的 k 空間, 使用一半的資料來填補整個空間 (b) 修正過的 半傅立葉, 所擷取的是一半的 k 空間再多幾行, 用以修正填補時的差異 有數種不同的平行影像擷取法 因為平行影像擷取技術所改變的是 k 空間的擷取方式, 所以可以跟不同種脈衝時序與 k 空間軌跡結合 幾個著名的平行影像技術有 :SENSE (Sensitivity Encoding) ( 如圖 15-27) IPAT (integrated Parallel Acquisition Techniques) GRAPPA msense SMASH SPEEDER ASSET 25

26 等等 N=1, 取全部的 k 空間 N=1, 取一半的 k 空間 N=1, 取 1/3 的 k 空間 (a) (b) 圖 各種平行影像擷取法與重建成效:(a)SENSE 的加速因子與重建影像 左列 1~5 代表加速因子 (k 空間資料量省略的倍數 ) 以及省略過後個別線圈所重建出的折疊影像 中間列則是由每個獨立線圈經由空間敏感度分布圖所重建回來的影像, 最右列則是用以評估重建影像品質的 g 參數圖 可以看見當加速越高 (k 空間資料點越不齊全 ), 重建出來的影像品質越差 (b) 加速因子與 k 空間擷取資料量的示意圖 為因應在 k-space 當中進行的影像加速所造成的影像品質減損, 我們會用陣列線圈彌補這樣的損失 陣列線圈是一組表面線圈所組成, 經由設計有特定的空間分布 這樣的設計一方面利用到表面線圈接收靈敏度高的優勢也彌補了這種線圈接收面積小 不均勻的劣勢 通常陣列線圈所扮演的角色, 是單純的接收線圈 26

27 在這種架設之下會有另外的激發線圈負責射頻波形的發射 今日先進的陣列線圈系統多使用四個以上的線圈組成 ( 如圖 15-28), 我們多用相位陣列線圈系統來稱呼, 但是與成像過程中的相位編碼或是自旋磁偶的相位無關 使用相位陣列線圈可以有效的縮減信號平均次數, 使得影像快速的取得卻維持優良的信雜比和解析度 圖 四通道的相位陣列線圈, 由四個正方形的表面線圈組成 功能性磁振造影 (fmri) 技術最近發展之功能性大腦造影方法皆基於一個生理學的原理, 就是腦神經活化需要能量的代謝, 而我們所偵測到的訊號就是能量代謝後氧氣代謝的改變與血流的增加, 因此大腦血液動力學的改變及能量代謝決定了我們所觀測到的訊號並藉以推測神經活化的機制 ( 如圖 15-29) 以功能性神經造影來說, 當神經活化時, 細胞中的鉀離子會釋放至細胞外, 細胞外鉀離子濃度增加會使得大腦血管會擴張, 而增加大腦血流 另外鈉 - 鉀離子幫浦會被活化以平衡離子分佈, 所以會增加能量的代謝 因此當一個刺激瞬間誘發了大腦活化, 將伴隨而來葡萄糖的消耗及增加大腦氧氣的代謝率 然而, 有一些正電子發射電腦斷層掃描 (Positron emission tomography, PET) (Fox and Raichle [1], 1986; Fox et al [2]., 1988) 研究顯示在給予刺激後, 相對於大腦血流的大量增加及葡萄糖的大量消耗, 大腦的氧氣只有少許的消耗 這種血流與氧氣代謝不匹配有二種假設, 第一, 大腦血流的增加量超過大腦氧氣的代謝率, 所以造成大腦局部血氧的增加 ; 第二, 葡萄糖代謝的增加量超過大腦氧氣的代謝率, 所以 27

28 在大腦的活化過程中, 有部份無氧代謝的參與 這個現象已經被一連串不同造影的研究證實, 並用以解釋功能性磁振造影 (fmri) 中訊號增加的機制 而大腦血流的增加量遠超過大腦氧氣的代謝率的原因在於血流速度的增加, 同時血流通過微血管的時間減少, 將造成氧氣萃取分率的減少, 因此大腦氧氣的代謝率必定比血流的增加來得小 除了血氧的增加之外, 在功能性活化開始的幾秒內 (Malonek and Grinvald [3], 1996), 去氧血紅素的瞬間增加會導致在功能性磁振造影中觀察到負的訊號 (Menon et al [4]., 1995) 有些研究以乳糖的累積為無氧代謝指標, 但是大腦葡萄糖代謝率與大腦氧氣的代謝率不匹配的議題至今仍未解 雖然我們未知葡萄糖被吸收量增加的原因, 但是一般相信葡萄糖的氧化代謝是主要的機制 (Moonen and Bandettini [5], 1999) 現今最為接受用以解釋功能性磁振造影訊號是由 Ogawa 教授等人所提出血氧濃度相依 (Blood Oxygenation Level Dependence,BOLD) 的機制 (Ogawa et al [6]., 1990) 這個機制建立在許久前 Pauling 教授觀察到含氧血紅素及去氧血紅素磁性不同的現象 (Pauling and Coryell [7], 1936) 血紅素由二對多肽鏈及二群包含複鐵與原紫質的血組所組成 (Orrison et al [8]., 1995) 在去氧血紅素中, 血鐵是以高旋的亞鐵 ( 二價鐵 ) 態存在, 亞鐵的不成對電子有很大的磁矩, 使得去氧血紅素為順磁性物質 因為我們體內的物質大多為反磁性, 所以血液中有越多的去氧血紅素就會產生越大的磁場不均勻度 而去氧血紅素在一個區域中的量與含氧紅血球分量 ( 含氧量 ) 乘於紅血球量有關, 因此, 含氧量越低或血液體積越大就會產生越大的磁場不均勻度 當體內水擴散到由磁場不均勻度所引起的局部梯度磁場變化, 將造成磁振造影訊號的橫向弛緩時間 (T 2 ) 及顯橫向弛緩時間 (T 2 *) 的減短 (Ogawa et al [9]., 1993) 因為越長的橫向弛緩時間及顯橫向弛緩時間會造成越強的磁振造影訊號強度, 所以在大腦神經活化所減少的去氧血紅素將導致磁振造影訊號的增加 我們總結大腦神經活化相關的生理參數與磁振造影參數於表 15-2 血氧程度相依訊號可以由對磁場不均勻度敏感的成像脈衝時序觀測, 例如梯度迴訊 (GE) 或迴訊面造影 (EPI) 時序 分析血氧濃度相依訊號時間特質, 我們可 28

29 以將一個短刺激所引發的一個典型的功能性磁振造影血液動力反應函數區分成五個步驟, 第一步是初始負反應, 這是一個微小的負訊號變化, 發生在刺激給予的前一到二秒 由近紅外光光譜研究的觀察 (Malonek and Grinvald [3], 1996), 這個現象是由去氧血紅素突然增加所導致 第二步是訊號的增加, 這個明顯的血流增加發生在刺激給予的四至八秒後, 並帶來大量的含氧血紅素, 超過氧氣的消耗 第三步是平坦區, 當訊號增加至最大值, 訊號會下降一點點, 隨著刺激的種類, 平坦區會持續一段時間, 並與刺激的時間成正比 第四步是訊號衰減, 當刺激停止之後訊號會開始衰減, 這個步驟通常持續六至十秒 最後一步是訊號劇降, 在訊號開始下降的十秒之後, 訊號會因為血液體積的改變而下降到基準線之下, 之後訊號會慢慢回復到基準線, 這個步驟通常持續十至十五秒 (Jezzard et al [10]., 2001) 經過生理性假影的校正等影像處理與分析之後, 我們可以造影出如圖 所示的功能性磁振造影影像, 其為老鼠於腳掌刺激之下相對應於大腦皮質區的反應, 與隨時間之活化區域訊號變化 圖 神經元活動與大腦血液動力學及 BOLD 訊號之關係 29

30 表 15-2 大腦神經活化相關的生理與磁振造影參數變化 ( 改寫自 Moonen CTW and Bandettini PA [5], Functional MRI, chapter 1, 1999.) 生理與磁振造影參數葡萄糖消耗量氧氣消耗量大腦血流微血管密度血液流速大腦含氧量含氧血紅素去氧血紅素磁場不均勻度 T2 或 T2* 功能磁振造影訊號 動態匹配 圖 老鼠於腳掌刺激之下相對應於大腦皮質區的功能性磁振造影與隨時間 之活化區域訊號變化 目前對於功能性磁振造影的研究有兩大研究議題 : 視覺與語言處理歷程 視 覺的研究主題為視覺訊息處理的 長距離互動 (long-range interaction), 其目的 在於解釋一個位於接受域 (receptive field) 之內的視覺刺激會受附近的其他視覺 30

31 刺激所影響的現象 目前對於長距離互動的研究多半是心理物理學與電生理的研究, 將重點放在視覺相關皮質 (extrastriate cortex) 的神經基礎研究 結果發現 : the Lingual gyrus 在與方位相關的視覺 長距離互動 處理上扮演重要的角色 ;the Middle occipital gyrus 則是對視覺刺激的輪廓作反應 ( 如圖 15-31) 語言的研究主題為中文字辨識歷程, 其發現 : 對於中文的字形 字音 以及字義的處理歷程, 有不同的神經運作機制, 為認知心理學的語言處理歷程提供了神經生理的證據 ( 如圖 15-32) 未來功能性磁振造影術將有助於正常大腦以及因為學習 可塑性 藥物或基因調控而變化之大腦功能性研究 圖 功能性磁振造影視覺研究: 左圖為大腦皮質對視覺刺激局部的反應, 右圖則為大腦皮質對視覺刺激整體輪廓的反應 字形處理字音處理字義處理 圖 功能性磁振造影中文研究 : 左圖為大腦皮質在處理中文單字的字形時 的反應, 中圖為處理中文單字的字音時的反應, 右圖則為處理中文單字的字義時 的反應 31

32 錳離子增強磁振造影技術應用功能性磁振造影 (fmri) 方法至動物大腦皮質有相當的挑戰, 因為刺激的給予必須與磁振造影同時, 並且必須在整個實驗的過程中維持適度的麻醉及穩定的血液動力狀態, 而生理性的運動與磁振造影噪音對功能造影的結果有潛在的影響, 錳離子增強磁振造影 (MEMRI) 是神經活化造影的另一種選擇 錳離子 (Mn 2+ ) 可以透過電壓閘鈣離子 (Ca 2+ ) 通道進入神經元中, 而這個反應機制已經被完整的建立, 基於這個基礎原理, 錳離子長久以來在螢光顯微術下被當成鈣離子流的指標來研究生物醫學 此外, 錳離子進入神經元後, 會經由微細管於軸突內快速傳遞, 並且累積在特定組織 因為錳離子為順磁性, 會縮短自旋晶格弛緩時間 (T 1 ), 在 T1 加權磁振影像中會產生正向對比 功能性造影中, 在功能性刺激給予下, 錳離子通過電位閘鈣離子通道進入受激發的神經元增加, 經過一段時間的刺激, 錳離子累積於大腦活化區將造成 T1 加權磁振影像中的對比 錳離子增強磁振造影就是利用錳離子以上的特性來造影神經活化 (Angenstein et al [11]., 2007; Cross et al [12]., 2004; Pautler and Koretsky [13], 2002; Van Meir et al [14] ; Yu et al [15]., 2005) 錳離子被吸收及傳輸的機制可以由多個實驗的結論綜合而成的模型來描述 ( 如圖 15-33) (Pautler [16], 2004) 首先, 錳離子透過 L 型電壓閘鈣離子通道進入細胞中, 這個現象已經在大腦與心臟的細胞中, 使用鈣離子通道阻斷藥物阻止細胞對錳離子的吸收來證實 (Du et al [17]., 2001; Kumar et al [18]., 1999; Narita et al [19]., 1990; Pautler and Koretsky [13], 2001; Simpson et al [20]., 1995) 其次, 進入細胞之後, 錳離子將被內質網螯合, 並且沿著內質網運送, 這個現象已經運用暴露於錳離子的嗅球次細胞下, 蔗糖梯度離心及光度敏感錳離子分析之次細包分餾法驗證 (Pautler and Koretsky [13], 2001) 第三, 之後錳離子再經微小管傳輸, 這個現象被使用破壞微小管藥物 ( 秋水仙素 ) 驗證, 當微小管被壞, 錳離子的傳輸將停止 (Pautler and Koretsky [13], 2001; Sloot and Gramsbergen [21], 1994) 最後, 當錳離子沿著微小管傳輸到突觸間, 錳離子將被釋放, 並由下一個神經元吸收, 並且在刺 32

33 激時, 錳離子和谷氨酸鹽會同時被神經元釋放, 證實了錳離子由突觸小泡傳輸的可能性 (Pautler and Koretsky [13], 2001; Pautler et al [22]., 2003; Pautler et al [23]., 1998; Takeda et al [24]., 1998) 當以錳離子增強磁振造影研究老鼠於鬍鬚刺激下大腦功能反應 (Weng et al [25]., 2007), 如圖 15-34, 在給予鬍鬚刺激的實驗組與未給予鬍鬚刺激的對照組相比較之下, 老鼠大腦皮質的鬍鬚感覺區在相減影像 (a, b) 與統計 t 值影像 I 中, 皆可以明顯的被凸顯出來 只要有足夠的訊雜比, 錳離子增強磁振造影將有潛力應用於手術或基因操控老鼠大腦的可塑性研究 圖 目前解釋錳離子被吸收與傳輸的模型 33

34 圖 錳離子增強磁振造影研究老鼠於鬍鬚刺激下大腦功能反應 非傳統血氧濃度相依技術為基礎之功能性磁振造影技術藉由偵測血液動力學上的改變, 所衍生出來的功能性磁振照影是一項研究神經系統功能的重要工具, 提供了較其他照影技術更好的區域定位, 被廣泛的運用在探討心理活動與特定大腦區域之間的關連性 而傳統使用的血氧濃度相依 (Blood Oxygenation Level Dependence, BOLD) 技術, 其理論根據大腦血液動力學的改變及能量代謝決定所觀測到的訊號並藉以推測神經活化的機制 ( 如圖 15-29), 由於參雜了腦血灌流 腦血容積 與腦血氧代謝等因素之影響, 只能得到不同心理活動狀態下訊號變化的相對值, 無法將特定生理參數的變化情形加以定量化, 也由於其複雜之成因, 利用 BOLD 技術所得到之大腦活化區域會有許多比例是座落在大靜脈附近, 而非真正直接供應腦神經元養份之微血管端 以腦血灌流與腦血容積為基礎之功能性磁振照影技術, 是利用對比劑或是射頻電磁波對於由頸動脈進入腦部之血液做標記, 佐以不同的時間參數選擇, 以求得腦血灌流與腦血容積的權重影像, 可依此推論大腦神經元組織的活化 而以腦血灌流與腦血容積權重成像為基礎之功能性磁振照影, 相對於傳統 BOLD 技術, 可以得到較為微血管端之影像, 也較靠近真正腦神經元活化之區域 以對比劑注射之腦血灌流與腦血容積功能性磁振照影技術, 所用之對比劑多半是 Gd-DTPA, 但是因為其為侵入式的技術, 其較常被運用在臨床診斷影像上 以射頻電磁波對動脈血液標記的技術, 稱之為動脈標記法 (Arterial Spin Labeling, 簡稱 ASL), 其較為廣泛地被使用在功能性核磁共振照影技術上 動脈標記法分為兩種, 一種是利用另外一個射頻線圈進行動脈標記, 稱之為連續動脈標記法 (Continue ASL, CASL), 詳見圖

35 圖 連續動脈標記法 :a. 標記組 ;b. 對照組 而另一種是利用間歇性射頻標記, 稱之為間歇性動脈標記法 (Pulsed ASL, PASL) 由於不使用額外的射頻線圈來進行標記,PASL 技術必須利用時序設計的方式來達成標記與成像, 射頻標記回訊平面造影技術 (Echo-Planar Imaging and Signal Targeting with Alternating Radiofrequency, EPISTAR) 與灌流偵測反相回復技術 (Flow-sensitive Alternating Inversion Recovery, FAIR) 是較早被研發出來的 PASL 技術 EPISTAR 是利用射頻電磁波對取像區域的血管上游做抑制, 再利用影像相減, 將有對上游血液抑制之標記影像減去沒有抑制的對照影像, 所得到的影像, 便可以顯示出血液灌流之差異 ( 詳見圖 15-36) 圖 EPISTAR 之血液灌流差異 :a. 標記組 ;b. 對照組 不同於 EPISTAR,FAIR 是在取像區域周圍區域先進行一次小範圍之訊號反相成 35

36 像後 ( 截面選擇反相激發,slice-selective Inversion Recovery,ssIR), 再進行一次 大範圍的訊號反相成像 ( 非選擇反相激發,non-selective Inversion Recovery, nsir), 再將所得到的兩張影像相減以得到血液灌流之差異 ( 詳見圖 15-37) 圖 FAIR 之血液灌流差異 :a. 截面選擇反相激發 ;b. 非選擇反相激發 除了這兩種較常被使用的技術外, 其他後來發展出來的腦血灌流技術, 諸如 STAR-HASTE PICORE DIPLOMA TILT UNFAIR DEFAIR BASE ASSIST SEEPAGE SSPL QUIPSS I 型 與 QUIPSS II 型技術, 多半都是前述兩種脈衝時序技術之改良 除了可以得到較接近反應神經元之活化區域,ASL 亦可以達到相對定量的目標 我們由 Bloch 反應式可以得到 : dm ( t) M = dt 0 M ( t) + T 1 fm a ( t) fm ( t) v 於是只要能夠再得到影像上每塊區域的 T 1 值, 便可以推導出相對腦血灌流之數值, 在功能性核磁共振實驗上, 可做為不同受試者之間的比較依據 血容積佔據技術 (Vascular Space Occupancy, VASO) 是近幾年才發展出來的功能性磁振造影技術 其是以動脈標記法為基礎的腦血容積權重成像法, 類似於 FAIR 技術的 nsir 成像部分, 其亦是利用非選擇性的反相射頻激發, 但是選擇血液訊號回復到零點的時刻做為取像時間, 得到血液抑制的影像, 而當腦神經元活化, 血液大量供給造成影像的訊號由於血液佔有比例的上昇而下降, 藉此得到腦血容積權重之變化 如同腦血灌流, 腦血容積的變化主要也是來自於靠近微血管端的血液變化, 也是較傳統 BOLD 技術來得更靠近活化的神經元區域 但是由 36

37 於 VASO 技術除了反應出腦血容積變化, 亦可能受到腦血灌流變化的影響, 不像 腦血灌流影像技術可以輕易達到相對定量, 目前以 VASO 技術進行腦血容積之相 對定量仍需相當繁瑣的步驟 擴散磁振造影技術擴散磁振造影 (diffusion MRI, dmri) 藉由量測水分子的布朗運動 (Brownian motion) 所產生的位移來探索組織中的微細構造 水分子在生物組織中是主要的構成成份 在神經纖維中, 水分子沿著神經纖維方向的擴散位移隨著擴散時間的增加而變長, 而垂直神經纖維的方向的水分子則因為受到細胞膜及神經髓鞘限制 這樣的差異造成水分子的擴散機率分佈反應出神經纖維的細微結構, 包括神經纖維的大小以及方向 而利用這樣的特性, 目前有幾種擴散磁振造影的技術來量得組織中神經纖維的方向 雖然擴散運動是一個不規則的隨機運動, 無法確切的得出位置, 不過 Einstein 發現不管分子擴散運動有多麼不規則, 仍可以用機率來分析 其研究說明粒子在一段時間內之位移是根據常態分佈, 也就是高斯分佈 (Gaussian distribution) [26] 而 MRI 最大的特色就是它的訊號可以隨著脈衝時序 (pulse sequence) 的設計, 標示出不同的生理功能或組織特性 這種多樣性的影像表現, 其關鍵乃在於對磁場梯度 (magnetic gradient) 的創新運用 在擷取擴散權重影像時, 最常用且簡單的掃描時序為 1964 年, 由 Stejskal 和 Tanner 提出的雙極脈衝梯度自旋迴訊時序 (Bipolar Pulsed Gradient Spin Echo Sequence, PGSE) [27-31], 如圖 所示 藉由 PGSE 此脈衝序列進行造影, 由於在造影期間內, 水分子的擴散運動會造成訊號的衰減, 得到的這個影像便稱為擴散權重影像 (Diffusion Weighted imaging, DWI) [32] ; 另外, 我們可以從這一時序的擴散加權影像得到擴散係數圖 (Apparent Diffusion Coefficient Map, ADC Map), 並可應用於臨床醫學上的研究 37

38 擴散張量影像 (diffusion tensor imaging, DTI) 事實上, 擴散運動是發生在三度空間的, 在生物組織中, 水分子的擴散運動 路徑會受到周圍其他物質及環境的影響進而產生阻礙, 也就是因為這些物質及特 殊環境等等變因, 導致水分子在生物組織內的流動性往往是呈現非等向性 (anisotropy) 的, 意即流動方向的速度不一 例如神經細胞纖維 ( 白質 ) 具有 強烈的非等向性, 這使得水分子擴散會有特定走向 ; 神經元 ( 灰質 ) 則非等向性 擴散較弱, 因此無法單以一個擴散係數來表示其擴散特性 在 1993 年,Basser P.J. et al. 正式提出了擴散張量影像 (Diffusion Tensor Imaging, DTI) 的技術, 完整地 證明出擴散非等向性的理論 [33-37] Basser 運用三維的數學式 3 3 矩陣, 也就是擴 散張量矩陣 (diffusion tensor, D), 來描述擴散的方向和與三度空間軸的關係 擴 散張量矩陣表示如下 : D D = D D xx yx zx D D D xy yy zy D D D xz yz zz 在式子 1 中,D 為對稱矩陣, 因此擴散張量影像只需要六個擴散梯度的方向編碼, 得到六張不同方向的擴散權重影像, 在加上一張未開擴散梯度磁場的影像 (null imaging), 透過式子 2 便可解出此擴散張量矩陣 ; = S S i= x, y, z j= x, y, b D ij ij z 0 exp (2) 其中 S 為擴散權重影像上的信號大小,S 0 則是 null imaging 的信號大小,b 為擴 散權重 我們可以藉由擴散張量矩陣求出三個特徵向量 (eigenvector) 以及特徵 值 (eigenvalue, λ1 λ2 λ3) 這三個特徵向量構成一擴散橢圓球體中心向外 的三個正交軸, 用來呈現水分子在三維空間中的方向性 其中, 第一特徵向量 (1st eigenvector), 就是水分子擴散最快的地方, 也就是限制性最小的地方, 便定義 為神經纖維的主要走向 透過擴散張量的運算, 也可以衍生出一些代表非等向性 的指標, 其中較常見的指標為 Basser P.J. et al. 在 1996 年提出的部分非等向性指 38 (1)

39 標 (Fractional Anisotropy, FA) [38-40] 部分非等向性指標(Fractional Anisotropy, FA), 主要是評估擴散張量中非等向性的大小, 其定義為擴散非等向性部份佔整個擴散張量的比例, 其值介於 0 到 1 之間, 值愈大代表其擴散的非等向性愈強, 表示越具方向性 ( λ λ) + ( λ λ) + ( λ λ) FA = (3) 2 λ1 + λ2 + λ3 其中 λ λ = 1 + λ2 + λ3 3 圖 為擴散張量影像應用在人類大腦上的範例 2 圖 雙極脈衝梯度自旋迴訊時序 (Bipolar Pulsed Gradient Spin Echo Sequence) [47] 39

40 (a) (b) 圖 擴散張量影像在人類大腦上的應用 (a) 部份非等向性指標圖, 由於在大腦白質區域水分子擴散的非等向性較高, 因此在部份非等向性指標圖上會有較亮的現象 (b) 擴散張量影像在大腦上的應用 利用線條表現出擴散張量影像所得到的特徵向量, 並且將其方向的 x,y,z 分量分別以 RGB 表示 擴散頻譜影像 (diffusion spectrum imaging) 擴散張量影像的假設是建立在影像中每個體素 (voxel) 都是非等張性以及向量場均勻等條件之上, 所以當影像中神經纖維的空間解析度不足以克服部分體積效應 (partial volume effect) 或是神經交會 (tract crossing) 的情形下, 計算出來的第一特徵向量並不能代表相對應的神經纖維方向 為了克服擴散張量影像無法造影出複雜神經結構的弱點,Wedeen V. J. et al. 於 2000 年提出一項全新的技術, 頻譜影像 (diffusion spectrum imaging, DSI), 可以解決上述問題 [41] 擴散頻譜影像是一種三維 q 空間中的取樣技術, 可以造影出三維空間中的水分子擴散機率 主要的計算方式是在 q 空間中擴散編碼 515 個單位半徑小於 5 的格子點, 將此 515 個信號值填回三維的 q 空間中, 再作三維的傅立葉轉換 (Fourier Transform), 便可以得到三維的水分子之擴散機率分佈函數 (probability distribution function, PDF) 為了說明擴散頻譜影像的數學模型, 由 NMR 脈衝梯度擴散的方式開始, 假 40

41 設脈衝梯度相當窄, 也就是說 δ<<δ, 而且擴散梯度是唯一改變水分子磁旋相位的因素, 我們可以忽略掉梯度間隔時間中的移動, 並且發現磁旋會得到一個 γgδr 的相位差, 假設包含這個磁旋的分子在第二個梯度脈衝的時候移動到了 r 的位置, 這個梯度磁場所造成的淨位移為 γgδ(r-r ), 磁旋由 r 移動到 r 的位置之擴散機率可以用條件機率 P s (r r, t) 乘上磁旋密度 ρ(r) 來表示 迴訊訊號 E(g) 可以由下式表示 E( g) = ρ( r) Ps ( r r', Δ)exp[ iγδg( r r')] dr' dr (5) 定義 q = γgδ/2π, 上式可以改寫為 E( q) = ρ( r) Ps ( r r', Δ) exp[ i2 πq( r r')] dr' dr (6) 假設水分子呈等向性擴散, 擴散機率與起始點無關, 只與淨位移有關, 定 R = r - r, 上式可以被改為 s (7) E( q) = ρ( r) dr P( R, Δ)exp[ i2 πqr] dr 假設磁旋密度的積分為 1, 並應用傅立葉轉換, 我們可以得到 E( q) = Ps( R, Δ )exp[ i2 π qr] dr = F[ Ps( R)] (8) 其中迴訊訊號與擴散機率為傅立葉對的關係 如果水分子呈非等向性擴散, 則 : E( q) = Ps( R, Δ )exp[ i2 π qr] dr = F[ Ps( R)] (9) 其中, Ps = ρ() r Ps( r r', Δ) dr, 我們稱之為平均擴散子 (average propagator) 於是我們在三維 q 空間中取樣, 經過三維傅立葉轉換就可以得到水分子擴散的機率, 由於擴散頻譜影像是沒有任何的模型假設, 可以提供比傳統的擴散影像以及擴散張量影像更多更詳盡的微結構資訊, 未來必定會在腦神經科學的研究上扮演為重要的角色 圖 為擴散頻譜影像以及擴散張量影像在人類大腦中的應用與比較 41

42 (a) (a) (b) 圖 (a) 擴散頻譜影像主要向量圖以及 (b) 擴散張量影像第一特徵向量圖, 在白質區, 兩圖有類似的表現, 但在神經交會或是皮層灰質區, 擴散頻譜影像呈現 [48] 較複雜之構造 Q 球影像 (q-ball imaging) 雖然擴散頻譜影像可以藉由量測組織內水分子的擴散機率分佈函數來得到大腦中神經纖維的微細複雜結構, 並解決擴散張量影像所遇到的問題 然而, 這種技術卻面臨到兩個在實作上的缺點 第一個是時間問題 ; 由於擴散頻譜影像的 (b) 影像取樣需要填滿一個三維的笛卡兒晶格 (Cartesian lattice), 所需時間甚久, 會造成病人的移動而降低影像解析度 再者, 擴散頻譜影像需要夠大的脈衝磁場強度以滿足奈奎斯特取樣定理 (Nyquist Sampling Theorem), 才不會產生交疊 (aliasing) 現象而導致神經組織中擴散運動的失真 為了對付擴散頻譜影像在影像取樣上的缺點, 有些學者便提出另外一種替代的方法, 在 q 空間編碼取樣的時候, 只取其球體表面 (spherical shell) 的取樣點 ( 圖 15-41) Tuch D.S. et al. 於 2004 年正式提出 Q 球影像 (Q-ball imaging, QBI) [42-44], 此技術在重建部份與擴散頻譜影像不同處在於,Q 球影像是利用 Funk-Radon 轉換而非擴散頻譜影像所使用的傅利葉轉換, 另外此重建方法不需要任何的前提假設, 和擴散頻譜影像一樣能夠解決神經交會的情況 此方法由於只取球體表面而非整個三維 q 空間的取 42

43 樣點 ( 圖 15-42), 能夠改善擴散頻譜影像過長的取樣時間問題 ; 並且, 也降低了對梯度磁場的配置要求, 因為它可以任意選擇取樣球體的半徑, 所以不需要特定取高空間頻率來配合以滿足奈奎斯特取樣定理 而為了描繪出神經纖維在空間中的主要方向, 便用方向分佈函數 (Orientation Distribution Function, ODF)ψ(u) 來解釋, 其定義為擴散訊號的放射投影量 : 1 ψ ( u) = P( ru) dr (10) z 0 式中表示機率密度函數沿著放射向心的方向對距離做積分, 便可得到投射在每個放射向心方向的擴散長度 若擴散長度越長, 表示水分子擴散機率越高, 即該方向受限制越小, 反之亦然 透過方向分佈函數可以提供水分子在該體素內朝各個方向擴散的情形, 亦可呈現在體素內有神經交會的現象 關於 Q 球影像重建部份, 由於在 q 空間取樣時只取球體表面的取樣點, 所以無法透過傅立葉轉換來做三維的影像重建, 於是在這裡便使用 Funk-Radon 轉換 (Funk-Radon transform, FRT), 它是 spherical Radon 轉換的延伸 [45-46], 將二維的 spherical Radon 轉換進展成三維的 Funk-Radon 轉換 而 Funk-Radon 轉換, 就是空間域和頻率域做球體表面互相轉換的一個函數 其定義如下 : [ f ( w)( u) ] f ( w) ( wu) F = δ dw (11) 透過數學運算證明, 可以得到方向分佈函數與 FRT 的關係式如下 : ( ) F [ E( q) ] = πq' P( r, θ, z) J ( 2πq' r) ψ u = q' 2 0 rdrdθdz (12) 式中 q 為取樣球面的半徑,P(r,θ,z) 為水分子之擴散機率分佈函數在圓柱座標上的表示,J 0 為零階的 Bessel 函數 此關係式說明擴散訊號透過 FRT 轉換可以得到水分子之擴散機率分佈函數放射投影量 (radial projection) 可用零階的 Bessel 函數來表示 Q 球影像也能夠提供與擴散張量影像所得到的部份非等向性量化類似指標, 而最常被使用的是綜合非等向性指標 (Generalized Fractional Anisotropy, GFA): 43

44 ( ψ ) ( ψ ) n ( ψ ( u ) ) i= i ψ 1 2 ( n 1) ψ ( u ) std n GFA = = n rms 1 n n 其中, ψ = = ψ ( u ) i 1 i i= 1 1 = n i 2 式中 ψ 為方向分佈函數的平均值 綜合非等向性指標其實就是非等向性量化指標的延伸, 也是用來說明非等向性的大小, 只是把原本部份非等向性指標中的特徵向量改成了方向分佈函數來表示 其值和 FA 一樣也是介於 0 到 1 之間, 值愈大代表其擴散的非等向性愈強, 表示越具方向性 使用 Q 球影像技術, 可以改善擴散張量影像技術本身對於擴散運動的高斯假設, 解決體素內神經交會的問題 另外, 由於擴散張量影像無法解析體素內多種結構聚集的情況, 所以許多關於神經纖維追蹤法的研究, 大多集中於大腦深層之白質纖維神經叢, 對於大腦灰白質之間的關聯性, 卻無法保證其準確性 因此將 Q 球影像配合神經纖維追蹤法, 便能呈現大腦灰白質之間的連結關係, 更能真實呈現大腦中複雜的神經結構 (13) (a) (b) 圖 擴散頻譜影像與 Q 球影像於三維 q 空間之取樣說明 (a) 擴散頻譜影像 取樣為整個求體共 515 個取樣點 ;(b)q 球影像只取球體表面之取樣點數 44

45 (a) (b) 圖 Q 球影像在大腦上的應用 (a) 綜合非等向性指標圖 ;(b) 方向分佈函數圖 分子造影 (Molecular Imaging) 技術在過去的數十年間, 非侵入式的生醫分子影像技術提供了許多新的契機, 讓對於醫學影像技術相關研究人員可以利用疾病的動物模式來偵測人類的相關疾病檢測 然而, 分子影像 並非單指分子結構的影像技術, 於此則更為廣泛的定義為偵測活體生物中於一群細胞之間訊息傳遞或分子活動的影像, 並將傳統的解剖影影像的造影技術推向分子層級 [49], 而這些分子或訊息傳遞的過程主要是由對於細胞上之受器 (receptor) 進行活化或抑制的行為, 或是生物體內的酵素反應, 以及細胞間訊息傳遞所示放或產生的 為可以藉由造影技術偵測細胞間分子作用來達到疾病或是了解組織變異的過程, 於此, 分子影像技術需要結合多方領域的科學, 如 : 分子生物 臨床藥學 及各種影像技術與儀器設備 簡單來說, 生醫分子影像的研究有下列三項優點 : 第一 利用生醫分子影像的技術可以將基因表現或是訊息傳遞的過程利用影像技術加以觀察, 並且在未來醫學影像診斷上, 可以了解疾病發生的過程與機制 ; 第二 生醫分子影像技術的發展可以達到疾病的早期偵測與組織或生理變化過程的觀察 ; 第三 利用活體的動物模式可應用於基因治療與藥物治療的機制研究 因此, 為達到上述的優點, 生醫分子影像整合了如前所述領域外, 以可結合資訊與影像處理技術 奈米材料科技冀以得到高解析影像偵測 更好的偵測靈敏度 及超高的空間解析能力, 以達到疾病的早期偵測與治療的目的 45

46 在生醫分子影像技術當中, 為了可以使影像呈現較佳的對比以區分病灶與正常組織或是明顯標示其細胞間訊息傳遞的過程, 一具有特異標定之分子探針則扮演一相當重要的研究工具 然而, 隨著奈米材料與應用之相關技術的發展, 具有良好生物相容性或是利於修飾生物分子之奈米材料往往可以被設計成為藥物傳遞或是特異分子標定的媒介 [50], 如圖 所示 圖 利用抗體 - 抗原之特異結合將其顯影劑應用於分子影像之細胞或組織的 標定 醫學影像對比顯影劑的發展在奈米醫學診斷 (nanodiagnostic) 上, 其終極目標是希望於疾病初期即可加以診斷分析, 並且可以於細胞分子層級上加以偵測 為了可以達到這個目標, 在探針 (probes) 的設計上就必須找到一個具有智慧偵測的奈米藥物, 用於自動導向標 定活體內或活體外的細胞上之相關訊息 [51-53] 因此奈米科技的發展與方法的建 [54-55] 立在疾病診斷上與藥物開發的過程佔有相當重要的地位與影響 因此, 作為影像醫學的顯影劑為了可以正確標定與偵測, 故應具備下列的特性 : 1. 高靈敏度 : 顧名思義當作標定探針的分子應具有高靈敏度的標定表現 由於往往於細胞或組織間分子釋放或表現其單位濃度較低, 且並非所有的細胞或組織內可偵測的特異分子是均勻分佈, 因此作為理想的標定探針的藥物均希望可以偵 46

47 測到次微莫爾濃度 (sub-micromolar) 或是次奈莫爾 (sub-nanomolar) 濃度的偵測範圍 也因此需要運用到高靈敏度的偵測受器或分子及高靈敏度的偵測設備 2. 高特異性 : 由於有興趣的分子均需要有一個特異性高的標定才能將我們所希望看到的訊號與背景加以分別並達到一個高訊雜比 而要達到此一目的, 可以利用具有特異結合的分子, 如 : 抗原 - 抗體等, 即可區分特異結合與背景訊號的差異, 而且高特異標定的分子亦可以減低非特定標定所產生的訊號干擾 4. 良好的生物相容性 : 無論是何種藥物或是奈米材料, 為了可以做為分子探針, 生物相容性高是一個必要的條件 就研究與藥物開發而言, 其研究對象多為生物體, 因此, 為求實驗的準確與安全性, 高生物相容性是十分的重要 具有高生物相容性的藥物或奈米材料可以於實驗偵測的過程成不會改變生物體內組織的功能性, 亦不會因此而造成影像對比的錯誤診斷 在過去的文獻中, 有許多的學者對於生物標定的探針與應用有著相當多的發展與設計策略, 以使預期的分子探針可以運用於生醫分子影像中偵測蛋白質層級的訊號變化 而這些策略可如以下所示 : (a) 增進標定及被標定物的結合, 如利用 avidin-biotin 兩分子之間的特異結合 [56], 增進藥物於實驗體內的藥物動力學的分佈 [57], (b) 利用特殊的細胞功能, 如擷取或抓取細胞上特定的 ligands [58-59], 以及 (c) 藉由標定探針本身性質上的變化, 尤其是當該分子探針與目標發生特異結合的情形下, 如螢光分子探針的 quenching 或 dequenching [60],, 或是於磁振造影中改變分子探針的性質, 如 r [61] [62] 2 or r 1 的變化 而這些方式的利用與發展可以增加生醫分子影像技術研究, 亦可使我們達到偵測基因表現與細胞間蛋白質等訊息傳遞的訊號偵測 作為生醫分子影像中所使用的顯影劑需要對於被偵測物, 無論是細胞或是組織區域需具備有高靈敏度 高特異結合的表現 以及良好的生物相容性 因此, 當奈米材料或物質應用於此一研究領域, 為了使其奈米材料可以達到上述的條件以達到作為分子影像中所使用的分子探針, 其材料或粒子的修飾或表面改質就變得相當的重要 也因如此, 許多的研究學者為了朝向這個目的, 他們會利用一些 47

48 低分子量的 ligands 或是一些巨分子的結構, 如 : 寡核酸結構 (oligonucleotides) 抗體 (antibodies) 等對於欲被標定之細胞膜上之特定受器或是反應區域有良好的特異吸附的分子, 使其修飾於分子探針的表面, 如此策略的應用可以使其分子探針成為一具有導向性標靶型材料, 以達到特異標定的目的 此外, 為增加其分子探針的生物相容性, 亦可於粒子或材料的表面修飾上提高生物相容性的聚分子, 如 : 聚電解質的聚醯亞胺 (polyethyl imide, PEI) 聚乙酸(polyacetic acid, PAA), 或是高分子聚合物, 如 : 聚乙二醇 (polyethyl glycol, PEG) 等分子, 以期欲成為分子探針之材料可以避免於生物體中引急性的生物毒反應或是免疫反應 然而, 利用這些以抗體或是小分子寡核酸修飾而成的分子探針顯影劑, 往往有兩間重要的課題是必需要注意與了解 : 一為分子探針顯影劑的非特異性結合造成影像訊號上無法與欲標定的區域做有效的訊號區隔, 以及修飾於分子探針上的抗體或是特異分子只能接觸與標定在分布於被標定物的表面受器, 以致於訊號無法大量放大 其二, 偵測靈敏度亦是相當重要的關鍵因子, 若是與分子探針標定的過程可以在小量標定時造成有效的訊號放大以增加訊雜比 (signal to noise ratio) 則可更精確的區分訊號與背景的差異 磁振造影技術近年來以廣泛地應用於生醫分子影像的研究上, 其主要的優點是一非侵入式的偵測取像, 且沒有任何放射性物質的疑慮, 此外, 磁振造影相較於光學生醫分子影則具有相當良好的空間解析及深度解析的取像能力, 若搭配磁振光譜 (Magnetic Resonance Spectrum;MRS) 便可將偵測的極限推至分子層級, 因此磁振造影技術的發展於生醫分子影像是相當重要的 在磁振造影的技術中, 其偵測的對象為 spin quantum nunber 為奇數的原子核, 如 : 氫 ( 1 H) 碳-13( 13 C) 氧 -17( 17 O) 磷-31( 31 P) 等原子, 然而在生物體中, 水佔了大約 70%, 且不同的組知其含水程度均不相同, 故影像上則多偵測水分子中的氫原子或是氧 -17 原子, 且也因為含水量的不同, 可以造成不同組織或器官在磁振造影的解剖影像上即可有相當的區別, 於此我們多針對氫原子及顯影劑的使用來加以討論 基本上, 磁振造影中造成影像亮 暗的變化與該組織或器官中氫原子的弛緩 48

49 時間 (relaxation time) 的不同所致, 其又可分為自旋 - 晶格弛緩時間 (spin-lattices relaxation time;t 1 ) 及自旋 - 自旋弛緩時間 (spin-spin relaxation time;t 2 ), 這兩個重要的參數也是之後展磁振造影顯影劑必須考量的因素 而若要成為磁振造影顯影劑, 其必須對氫原子的 T 1 T 2 有相當的影響, 於此可以分成兩大類來加以說明, 一類為順磁性 (paramagnetic) 的核種或物質, 如 :Gd 3+ Mn 2+ Co 2+ 等元素, 其主要的作用是該核種與水分子中的氫原子交換結合時, 會使氫原子的 T 1 縮短, 這樣的的結果會造成影像上的對比變亮的變化趨勢, 亦稱為正向顯影劑 (positive contrast agents) 但是這類的核種對生物的毒性也較高, 因此在臨床使用上均是利用螯合劑將 Gd 等核種包覆以減低生物毒性影響 而另外一類則是超順磁 (superparamagnetic) 的物質, 如氧化鐵奈米粒子, 其主要的作用機制是改變水分子的 T 2 或是造成磁場梯度的不均勻, 進而使受影響的區域的影像有變暗的趨勢, 此類顯影劑亦稱為負向顯影劑 (negative contrast agents) 因此為了可以利用磁振造影來偵測特異的巨分子或是分子影像, 就如同光學影像中所使用的量子點, 針對有興趣的細胞 組織使其與磁振造影的顯影劑做選擇性的結合, 造成在磁振造影下影像訊號上的差異, 藉以鑑別未與顯影劑結合的組織區域 ( 如圖 15-44) 為了可以輕易的進行表面修飾的工作, 超順磁的氧化鐵奈米粒子 (Superparamagnetic iron oxide nanoparticles;spio) 則是近年來於磁振造影中常被研究的材料 然而, 除了奈米粒子進行表面修飾之外, 利用 SPIO 有這下列幾項主要的目的 : (1) SPIO 相對於 Gd-chelated 對訊號改變在每單位金屬原子有這較大程度的改變, 尤其是在 T 2 *-weighted 磁振造影上 ;(2) SPIO 的主要成份是氧化鐵且容易於生物體內分解成鐵原子, 並且這些鐵原子則是可以參與生物體的鐵代謝循環機制, 因此是一相當高生物相容性的物質 ;(3) SPIO 的表面修飾相當的容易, 可輕易地將具有標定功能性的分子或是抗體利用化學鍵結的方式將其修飾於 SPIO 的表面, 以達到分子導向探針的目的 ;(4) SPIO 可以藉由一些染色的方式加以呈現, 如普魯士藍等, 使其可以再利用光學或是電子顯微鏡的方式加以偵測 觀察 ;(5) SPIO 可以巧妙的利用化學合成的方式操控其粒徑大小的變 49

50 化, 以呈現不同的結構及磁性的性質 [63] 圖 四氧化三鐵磁性於蛋白質分離與細胞標定作為磁振造影分子影像技術之示意圖 利用上述之奈米顯影劑可以作為標定細胞或是腫瘤並應用於磁振造影的疾 病診斷或追蹤 如圖 所示 c 20 μm 圖 磁性奈米粒子應用於細胞標定及動物疾病模式之磁振造影相關研究 a. 正常口腔細胞 ;b. 口腔癌細胞之標定 ( 藍色點狀分佈為利用普魯士藍試劑針對氧化鐵奈米粒子染色之結果 ) c. 口腔癌之動物疾病模式利用記標定功能之奈米顯影劑於磁振造影之結果 ( 紅色圈內為腫瘤位置 ) 50

51 分子影像可以使醫學影像系統由單純的解剖影像進入分子與細胞層級的功能性影像之領域, 無論是疾病與腫瘤組織的標定 或是細胞轉移 治療的追蹤, 這些主動性的奈米探針均可展現其功效 雖說目前的研究大多停留在疾病動物模式或是臨床前研究, 總觀生醫分子影像與奈米技術的發展, 針對臨床疾病的早期診斷與主動式藥物傳遞或治療均提供了一有力的研究平台與方向 影像假影 在磁振造影中, 因為掃描時序的不適當或是硬體上的問題, 時常會造成影像中出現一些不應該存在的假影 這些假影有時甚至會影響到原本影像的正確性或是信號的損失, 造成分析時的誤差 只要了解假影的來源, 大部分的假影都是可以避免或是減低的 [64] 在本節中, 我們主要針對一些常見的影像假影作初步的介紹, 此外, 也針對改進的方法做進一步的說明 影像假影通常是來自於不適當的掃描參數或是硬體設置, 此外, 也有可能是來自於受測物自身與磁振造影系統交互作用下產生的自然現象 一般來說, 我們可以把影像假影依據他們的來源進行分類, 下表 15-3 歸納了數種常見的假影以及可能之原因 [65] 表 15-3 常見的假影及可能原因 假影名稱射頻正交假影主磁場不均勻假影影像梯度假影射頻磁場不均勻假影移動假影流體假影 可能原因射頻偵測迴路錯誤金屬物質干擾梯度磁場錯誤射頻線圈錯誤受測物移動或是固定不完全受測物內流體移動 51

52 化學偏移假影 部分體積假影 重疊假影 不同組織間之化學偏移不同 取像像素設定過大 可視範圍設定過小 下面列出了一些常見假影的實際影像, 當然, 假影的出現可能是有很多來源同時 交互的作用, 所以同一類型的假影並不一定會有相同影像的表徵, 必須從更進一 步的實驗設計或是證據才能夠推定是否為何種假影 線或點假影 ( 拉鍊式假影 ); 可檢查下列各項 - 電場屏蔽 - 主磁場頻率 - 是否有其他電氣干擾 ( 例如心電圖之繞線 ) 訊雜比損失 ; 可檢查下列各項 - 接收增益值 - 激發脈衝強度 - 射頻線圈匹配調整 - 前置放大器二極體 - 多截面狀態下, 截面間之距離訊號不均勻 ; 可檢查下列各項 - 射頻脈衝強度 - 射頻線圈 - 磁場均勻度校正 - 磁化效應 52

53 幾何誤差 ; 可檢查下列各項 - 梯度磁場校正 - 磁場均勻度校正 幾何誤差 ; 可檢查下列各項 - 梯度磁場校正 - 磁場均勻度校正 解析度損失 ( 相位編碼方向 ); 可檢查下列各項 - 梯度磁場電源供應器之雜訊 - 隨機物體移動 - 震動 53

54 解析度損失 ( 頻率編碼方向 ); 可檢查下列各項 - 隨機物體移動 - 截面方向之磁場不均勻度調整 - 迴訊位置 - 數位濾波誤差 - 磁場均勻度偏移 鬼影 ; 可檢查下列各項 - 週期性震動 移動 流體 - 磁鐵震動 - 五十赫茲雜訊 - 高電流梯度電源供應器雜訊 - 數位類比轉換器解析度 信號強度擾動 ; 可檢查下列各項 - 濾波器頻寬 - 線圈 ( 轉 180 度 ) 重疊假影 - 可視範圍過小 - 改用表面線圈 - 利用截面飽和激發 54

55 截除假影 - 可增加影像解析度來消除 磁化率假影 - 發生於磁化率不同之物質間 - 發生於動物體內之空腔中 - 鐵磁性物質周圍 化學偏移假影 - 易發生於水與脂肪間 - 高場造影儀中較嚴重 - 可採用脂肪抑制技術 - 增加有效頻寬 55

56 以上是數種磁振造影中假影之介紹, 假影的發生多半是可避免的, 但是需要仔細的參數檢查以及硬體校正, 唯有如此, 才能夠得到可信的實驗結果 當假影發生的時候, 仔細觀察影像中差異之處, 有效查出成因, 相信能使磁振造影實驗進行更加順利 56

57 15.3 磁振造影之臨床運用磁振造影 (MRI) 在臨床上有廣泛之運用, 主要歸功於 MRI 的多重影像切面能力 對軟組織區分之高敏感度且無輻射暴露, 除此之外, 運用許多成熟之 MRI 技術, 可以將病灶突顯出來, 在臨床診斷有很大的用處 MRI 在臨床使用之重要性可由其廣泛之分佈及許多情況已將 MRI 變成優先之檢查方法可知 以下僅就 MRI 在臨床上之常規應用加以說明 腦部 (brain) MRI 在腦部有十分優異之對比與空間解晰度, 在 MRI 檢查可以清楚分辨腦之灰質 (grey matter) 及白質 (white matter), 對於後顱窩 (posterior fossa) 之造影 ( 圖 15-46), 不會有類似電腦斷層檢查 (computed tomography) 所造成之明顯假影, 更能清楚顯示小腦 腦幹及顱神經 (cranial nerves), 臨床之適應症包含頭痛 暈眩 視力之改變 聽力喪失 癲癎 (seizure) 自體免疫疾病 代謝性疾病 多發性硬化症或其它去髓化疾病 (demyelinating disease) 腫瘤 中風等 腦部 MRI 對於腦栓塞 (infarct) 有最高之敏感及正確度, 在早期發生腦血管中風 (cerebral vascular accident, stroke) 時,MRI 可在 CT 有明顯變化前即偵測到腦栓塞之發生位置,MRI 可以偵測到數小時內發生之腦栓塞 (brain infarct), 因此可以提早在黃金時間 6~8 小時內, 進行動脈內血栓溶解治療, 而挽救病患之腦部功能 典型早期之腦栓塞可以利用擴散影像 (diffusion image) 及擴散係數圖 (Apparent diffusion coefficient, ADC mapping) 來觀察到在 CT 檢查無異常之栓塞, 此情況在 MRI 擴散影像下會呈現高訊號而於 ADC 圖呈現低訊號 ( 圖 15-47) 擴散張力影像也能有助於區別腫瘤及主要神經路徑, 而考慮如何在未來手術中保留其功能 MRI 對於腦部之先天異常, 可以很清晰分辨解剖構造之位置與灰白質是否正確分佈 對於一些腦部之白質病變 (white matter disease) 例如多發生硬化症 (multiple sclerosis),mri 有十分優異之敏感度, 在注射含鉈 (gadonilium) 57

58 顯影劑後, 可以清晰定義其發生之位置, 以及治療之反應 在腦部腫瘤之評估, MRI 可以提供除了十分優良之多重平面之解晰度, 清楚展示腫瘤之位置, 是否有明顯之周邊水腫 (perifocal edema) 及是否為多發性病變 利用腦部之磁振造影血管檢查 (magnetic resonance angiography, MRA) 可以瞭解顱內血管是否有異常, 如腦血管阻塞 ( 圖 15-48) 或顱內血管異常 ( 圖 15-49) (a) (b) 圖 正常腦磁振造影 (a) FLAIR T2 權重影像 (b)spin echo T2- 權重影像 兩種不同脈衝波序 T2 權重影像均可表現出灰白質之區別 FLAIR 波序中利用反轉回復波序 (inversion recovery pulse) 來去除由腦脊髓液產生之訊號 (a) (b) ( 圖 典型早期之腦栓塞 本個案擴散影像左邊基底核外側呈現高訊號(a) 而於 ADC 圖呈現低訊號 (b) 58

59 圖 左中腦動脈阻塞 ( 箭號 ), 清楚顯現於對比劑顯影磁振造影血管攝影 檢查 並造成圖 病案之腦栓塞 (a) (b) 圖 顱內血管異常位於右枕葉, 在 (a) T2 權重影像呈現局部管狀蜿蜒低訊號 變化代表動靜脈畸形 (b) TOF 磁振造影血管攝影檢查明顯表現其典型型態 脊椎與關節 MRI 在臨床上為脊椎 (spine) 及關節 (joints) 之不可缺少之重要檢查 傳統 X 光只能看到脊椎及關節之緻密骨骼部份, 但對於相關之軟組織如韌帶 椎間盤 硬膜 (dura) 脊髓(spinal cord) 脊神經(spinal nerve) 軟骨(cartilage) 59

60 半月板 (meniscus) 等均無法觀察到 由於 MRI 本身之物理特性以及 MRI 表面線圈之技術進步, 現代之 MRI 可以在一次檢查中同時包含頸 胸及腰椎, 並可以清楚看到脊椎體 椎間盤 脊髓 及腦脊髓液 (cerebrospinal fluid, CSF) 等構造, 對於診斷脊椎病變, 包含診斷椎間盤之突出 ( 圖 15-50) 或脫位, 脊椎之轉移腫瘤 ( 圖 15-51) 區分良惡性之壓迫性骨折 及一般 X 光無法分辨之脊椎傷害或變化, 如骨髓病變等, 均有很大助益 MRI 對關節之解剖構造可以清楚觀察到骨頭 軟骨及關節內液體及韌帶 臨床上常使用來評估膝關節之內在錯亂 (internal derangement), 如前後十字韌帶之撕裂或完全斷裂 半月狀軟骨受傷 (meniscal injury) 等, 在肩關節常使用評估是否有肩旋轉袖 (rotator cuff) 之病變, 如棘上肌腱之撕裂 (supraspinatus tear) 夾入症狀 (impingement syndrome) 等 圖 L4-5 椎間盤之突出 ( 箭號 ) T2 權重影像 MRI 可以清楚看到脊椎體 椎間盤 脊髓 及腦脊髓液 (CSF) 等構造 L4-5 椎間盤之訊號低於其上方之椎 間盤表示水分減少 60

61 (a) (b) (c) 圖 脊椎之轉移腫瘤於胸椎 T1-T3 (a) 矢狀切面 T2 權重 MRI 影像合併脂肪訊號壓抑, 可清楚看到脊髓受到壓迫 ( 箭號 ) 並減少周圍之腦脊髓液之高訊號,(b) 矢狀切面 T1 權重顯影 MRI 影像顯示脊突有不正常之顯影 ( 箭號 ), (c) 橫切面 T1 權重顯影 MRI 影像顯示因左側浸潤腫瘤之壓迫造成脊髓腔與脊髓之變形與位移 ( 箭號 ) 腹部骨盆腔雖然 CT 已提供了很好的空間解晰度, 尤其近年來蓬勃發展之多切面電腦斷層 (multi-detectors computed tomography, MDCT) 更提供許多三維重組及影像後處理功能, 但在許多情況 MRI 仍是最佳之選擇 MRI 在區別肝臟腫瘤如惡性肝細胞癌 (hepatocellular cell carcinoma) 及血管瘤 (hemangioma) 十分有效 利用 MRI 注射顯影劑後之快速掃瞄技術, 可以區別不同血管特性之腫瘤, 利用 T2 加權影像, 亦能顯示不同腫瘤之內在特性 典型肝臟血管瘤在 T2 加權影像呈現非常高之訊號, 且在動態顯影中會有早期周邊顯影而逐漸向內擴散 (filling in) 現象 而肝細胞癌呈現較微弱之 T 2 訊號及在動態顯影檢查中表現不均勻之顯影 以 MRI 之 T2 加權影像波序, 可以強調長 T 2 時間特性之組織及結構, 如水 膽汁或尿, 加上影像重組技術, 可因而獲得 MR 膽道胰管造影圖 (MR cholangiopancreatography, MRCP)( 圖 15-52) 或 MR 泌尿道攝影 (MR urography, 61

62 MRU)( 圖 15-53) MRCP 在許多情況可以用來代替傳統內視鏡進行之逆行性膽管胰管攝影 (endoscopic retrograde cholangiopancreatography, ERCP), 因此由於 ERCP 手術所帶來的不適及併發症, 如醫源性急性胰臟炎 (iatrogenic acute pancreatitis), 可以因此而避免 這些應用在臨床上對病患十分有利, 可以避免許多不必要之介入性處理, 並能在處理病患前得到完整之評估 圖 正常 MR 膽道胰管造影圖 (MRCP) 可以強化水分 ( 膽汁 胰液 胃液 腸液或水囊 ) 之訊號, 並壓抑背景訊號 因此可顯現膽管 ( 大箭號 ) 與胰管 ( 小箭號 ) 62

63 (a) (b) 圖 MR 泌尿道攝影 (MR urography) 可以強化水分( 尿液 ) 之訊號, 並壓抑背景訊號 因此可顯現腎盞 腎盂 輸尿管與膀胱 (a) 顯示兩側阻塞性水腫, 左側較嚴重 (b) 橫切面 T1 權重顯影 MRI 影像顯示其為左側膀胱浸潤腫瘤之壓迫所造成 ( 箭號 ) 乳房乳房影像檢查包含 X 光乳房攝影 (mammography) 超音波(ultrasound) 及 磁振造影 在乳癌篩檢最廣泛使用為乳房攝影, 可以早期發現觸診無法察覺之乳癌, 在過去大規模之研究顯示, 利用乳房攝影篩檢可有效降低乳癌所造成之死亡率約 20~30% 超音波可以彌補乳房攝影在緻密型組成對腫瘤偵測較不敏感之缺點 乳房磁振造影在各種影像檢查中具有最高之敏感度, 必要之設備包含專屬之乳房線圈 高解晰度影像及靜脈注射顯影劑 使用乳房 MRI 利用型態分析及動態顯影之曲線分析可以很有效區別良惡性病灶, 一般而言良性病灶為規則外觀及均勻且持續性隨時間增強之顯影 ( 圖 15-54), 有些如纖維腺瘤 (fibroadenoma) 在 T2 加權影像會有低訊號之表現, 而惡性病灶則多呈現不規則或針刺狀外觀 環狀顯影 (rim enhancement) 及早期達到尖峰但快速降低之顯影特性 ( 圖 15-55) MRI 由於檢查成本高 時間長 不易偵測鈣化, 通常為在乳房 X 光攝影或超音波有不確定時才使用, 不建議做為一般大眾之乳癌篩檢工具 但在國外之研究顯 63

64 示在高危險群之女性, 如有家族病史 異常基因 小葉型乳癌 (lobular carcinoma) 等, 乳房 MRI 有最優異之偵測率 對於一些局部侵襲性或大型乳癌,MRI 在評 估術前化學治療之效果亦有十分優異之表現 圖 良性病灶為規則外觀及均勻, 如本病案所顯示之纖維腺瘤 (fibroadenoma) (a) (b) (c) 圖 大型乳癌(intraductal carcinoma)(a) 軸向橫切面顯影 T1 加權影像呈現不均勻腫瘤顯影與不規則腫瘤邊緣, (b) 腫瘤周圍並有擴大之血管, 及 (c) 動態顯影檢查顯示早期達到尖峰但快速降低之顯影特性 64

65 心臟血管系統 MRI 可以用來評估心臟及血管之型態 疾病與功能 常使用之狀況為評估大血管動脈瘤 (aneurysm) 大血管剝裂(dissection)( 圖 15-56) 血管阻塞 血管異常 (anomaly) 血栓(thrombus) 型成, 並可用來評估心臟功能及心肌之存活性 (viability) 圖 對比劑顯影磁振造影血管攝影檢查顯示上升大動脈術後變化與殘留之 下降大血管剝裂 (aortic dissection) 65

66 15.4 儀器裝置核磁共振影像儀器的主要裝置, 可分為幾大部分 ( 見圖 及圖 15-58) 通常經由操作核磁共振影像儀的各項裝置而得到 MRI 影像的步驟分別如下 : 首先將欲測物或受試者置於射頻線圈內部, 而其位置為靜磁場與梯度磁場線圈中心, 然後啟用主機之操作軟體選擇欲掃描影像的脈衝時序, 而在執行此脈衝時序過程之前便會進行均勻磁場 校正射頻線圈在靜磁場中的共振頻率 估算射頻轉 90 度的功率, 以及調控接收系統放大訊號的增益值, 然後操作軟體依著脈衝時序控制波形產生器送出指令到 X Y Z 梯度磁場放大器與射頻放大器, 此時射頻放大器則將所需射頻經由射頻線圈發射覆蓋欲測物或受試者, 接著梯度磁場放大器傳送所需電流調控梯度磁場線圈, 產生不同強度梯度磁場 之後射頻線圈接收所產生的 FID 訊號, 並透過射頻接收系統放大訊號然後將類比訊號轉為數位訊號進行影像處理, 最後即得到磁振造影影像 [66] 圖 MRI 裝置圖示 靜磁場 (Static Magnetic Field) 一般而言, 磁場愈強, 影像的信號會愈強, 所需掃描的時間會愈短 現在常 66

67 用的磁場有超導磁場 (superconducting magnet) 及永久磁場(permanent magnet) 通常超導磁場有較好的均質性與穩定性 (homogeneity and stability) 且可產生較高磁場, 但售價較貴 體積大, 且須液態氦及液態氮以保持導線之超導性 永久磁場則較便宜 體積小 開放性較佳, 不需要冷凝劑 (cryogen) 之供給, 其缺點則在磁場穩定性較差, 及不易製造高磁場之永久磁鐵線, 而在 1980 年代初期, 使用永久磁鐵 (Permanent magnet) 和電磁鐵 (Resistive magnet) 為主的中 低磁場強度 MRI, 大都低於 0.5 Tesla(Tesla 為磁場強度單位, 簡寫為 T) 目前則以超導體磁鐵 ( superconductive magnet) 為主的高磁場 MRI, 磁場強度為 1.5 T 和 3 T, 而目前美國 FDA 已核准 4.0 T 為全身性磁振造影機之最高磁場強度, 至於研究用的核磁共振影像光譜儀系統, 其磁場強度則可高達 10 T 以上, 其強度為地球磁場強度 ( 約為 0.5 gauss,gauss 為另一磁場強度單位,l gauss=l0-4 T) 的數十萬倍 Bruker 3T Med/BioSpec MRI 梯度磁場線圈 射頻線圈 圖 MRI 主要硬體設備 梯度磁場系統 我們已經提過, 產生核磁共振影像必須要有梯度磁場在影像掃描的時候不斷地作適當的改變 此系統有三個 Power supply(g x G y 及 G z ) 及特殊纏繞之線圈, 其開關及強度則由主電腦來控制 在技術上, 通常要求磁場梯度的線性 近年來, 由於快速影像方法的產生, 對渦形電流 (Eddy current, 因快速的磁場梯度變化所 67

68 引起 ) 之抑制有相當大的要求, 以保持所需梯度波形之正確性 而就我們所知, MRI 影像的形成和空間解析度 (spatial resolution) 的好壞, 由梯度磁場線圈所造成的梯度磁場大小來決定, 這是取得影像最重要的設備 在 MRI 脈衝時序的設計中, 梯度磁場必須開關數次, 其性質為 因時間改變強度的磁場 ( time varying magnetic field, TVMF) 的效應, 目前在 MRI 所使用 EPI 脈衝時序, 其梯度磁場強度至少為 25 mt/m (2.5 gauss/cm) 需在 300 μs( 10-6 秒 ) 之內到達最高強度, 以 echo-planar imaging 為例, 脈衝強度可達 90 T/ sec, 脈衝速率 (pulse rate) 在 50 毫秒 (ms) 內可以 l0 mt/m 的強度做 1.4 khz 的振盪, 如此又可在一秒內反覆重做十數次 ( 以 TR<l00 ms 為計 ), 所需功率遠大於一般的 MRI 機器 射頻線圈 (RF coil) 這是發出 RF pulse 以及收集 FID 訊號的裝置, 通常為體線圈 (Volume coil, 見圖 15-59) 表面線圈(surface coil, 見圖 15-60), 而可以依照不同外型設計的線圈才能獲得不同組織部位的最佳影像訊雜比 (Signal to Noise Ratio, SNR) 就這兩種類型線圈而言, 體線圈可得到整體 較均勻的影像品質, 但影像訊雜比並比不上表面線圈所得到的影像 SNR; 另外一方面雖然表面線圈靈敏度較高, 但是影像只局限在線圈覆蓋區域並且影像深度區域並不超過表面線圈之半徑範圍, 其影像有效範圍較小 為了得到均勻且高影像訊雜比的影像, 目前已將體線圈與表面線圈組合取得 MRI 影像, 即體線圈只執行射頻訊號發射, 而表面線圈則負責接收訊號 ( 見圖 15-61) 另外多通道陣列式線圈( 見圖 15-62) 亦為目前常用之線圈, 其搭配平行影像技術而可縮短影像掃描時間其說明如下 : 由於陣列線圈之設計有特定的空間分布, 其由一組表面線圈組成, 而能利用表面線圈接收靈敏度高的優勢亦可彌補這種線圈接收面積小 不均勻的劣勢 因此使用陣列線圈可以有效的縮減訊號平均次數, 使得影像快速的取得卻維持優良的訊雜比, 其通道數至少為 4 個以上而在臨床 MRI 儀器則逐漸以 16 通道數為標準配備 68

69 圖 鳥籠式體線圈 圖 表面線圈裝置 圖 Bruker 廠牌體線圈與表面線圈組合裝置 69

70 圖 Bruker 廠牌的 8 通道頭部陣列式線圈 發射系統 (Transmitter) Transmitter 是指供應射頻於 RF 線圈的放大器, 而射頻之供應是由波形產生器 (waveform generator) 控制雙平衡混波器 (double balanced mixer) 產生需要的形狀脈衝 (shaped pulse), 並經由振盪器 (oscillator) 進行調變 (modulation) 放大, 而其射頻訊號功率由數毫瓦放大到千瓦等級, 即它除了要能供應一個穩定的射頻 (radiofrequency), 將時間控制的恰到好處以外, 還要能產生不同形狀之 pulse 近年來, 發射系統已改採數位控制系統, 以求得更精確的 RF pulse 波形 接收系統 (Receiver) 接收器將所接收到極微小的 FID 訊號 ( 通常是幾個 μv) 經過放大器放大, 之後在相位偵測器 (phase sensitive detector, PSD) 混合參考射頻訊號 (reference RF signal) 而此接收系統需要兩組相位偵測器, 使得所接收 FID 訊號與參考射頻訊號兩者相位差維持 90, 此稱為四極偵測 (quadrature detection) 而後經過類比數位轉換器轉成數位訊號輸入進電腦運算 發射 / 接收切換 (Transmit/Receive Switch, T/R switch) 通常射頻線圈進行射頻發射與接收時, 需要在接收系統設計一迴路以保護電 70

71 路防止受到射頻發射所形成高電壓的損害, 由圖 所示當射頻發射時, 其高電壓使得二極體導通而接收系統則短路, 即在 B 端短路而只有 A 端通路, 因此高功率射頻只會傳輸到射頻線圈上, 但從欲測物或受試者上產生的共振訊號太過微弱, 所以二極體無法產生偏壓而導通, 此時共振訊號只會由接收系統偵測 圖 發射 / 接收切換迴路設計示意 電腦部分 電腦除了一個很大的記憶空間以儲存接收系統所傳來的訊號, 它還具有很快的運算速度以處理龐大的資料量, 而其中處理影像的裝置通常是向量運算器 (array processer), 其功能為執行二維傅立葉轉換運算, 使得電腦主機不會因進行影像處理而耗用過多資源, 而能保持快速之運算 此外它還具有一個脈衝時序控制功能, 以控制梯度波形及 RF 系統之適時開關 ( 如圖 15-64) 71

72 TE TR 圖 Bruker 廠牌脈衝時序控制功能 : 以 MSME (Multi Slice Multi Echo) 脈 衝時序為例, 調整 TE 與 TR 則可得到不同權重的影像 輸出部分運算結果可以顯示在監視器上 相紙輸出設備, 或是以磁帶儲存, 近年來光碟已成為影像儀中之標準儲存方式 其他如系統之安裝, 靜磁場之阻絕與外在環境 RF 通訊信號之抑制 (EM suppression), 都是工程上努力之方向與重點 結論核磁共振影像技術是一項快速發展中的新科技, 它除了不具造成輻射傷害的優點外, 其產生的影像更有良好的對比並可以提供生物活體三度空間之訊息 在技術上, 我們還可依不同的需求改變某些成像程序參數, 使用不同對比劑以產生不同 T 1 和 T 2, 而將之用於活體的血管攝影圖, 甚至觀察動態之血液流速影像 72

73 加上現今臨床上 MR Spectroscopic Imaging 可提供組織器官功能性障礙或代謝性障礙的臨床診斷, 用來研究生理或生化的反應 使得 MRI 除了有良好的影像對比外, 也同時具備組織功能性之訊息 不僅如此, 自 1990 年後,MRI 的應用更擴展至大腦認知功能的應用,2000 年人體基因解碼後, 以生物標靶為基礎之生醫分子影像, 更將生物醫學帶至基因的層次 除了可測得藥物之活體分佈, 亦可大為降低新藥開發之研發時間 在可預見的未來,MRI 將因此在生醫製藥之研發中日益普及 在 MRI 的儀器部分, 其成像時間由早期的數分鐘已進展至今日之 sub-second 時間解析度 ; 在空間解析度亦維持在 1mm( 人體 ) 及 μm( 動物影像 ) 左右 ; 近年來, 採用多通道陣列之 parallel imaging 系統, 亦可以有效的降低成像時間 國內方面, 亦開始使用高溫超導 RF 線圈, 在動物影像上已達到 3 倍以上之信號雜訊比增益 ; 未來配合多通道陣列之成像方式, 將可進一步提升空間及時間解析度 至於大腦功能之發展, 除了 BOLD 之 fmri, 目前亦正積極開發以 CBF, CBV 為基礎, 甚至直接偵測大腦電生理訊號之 fmri 核磁共振影像儀器至今仍然是價位極高的醫療儀器, 隨著電腦技術的發展, 高溫超導體的開發, 以及工程技術的進步, 未來將可產生體積較小, 價格較低, 並朝向更人性化設計之 MRI 系統 目前在亞洲, 除了日本有極佳生產環境及諸多品牌生產之外 ; 韓國有自己的系統, 大陸 1992 年起也與外國合作開始產生 MR 影像儀 在國內方面, 亦開始整合相關人才, 在 RF 線圈系統設計方面 在臨床應用以及基礎研究方面, 組成一個跨工業 學術界的一個研究群, 為國內的醫學儀器, 包括核磁共振而共同努力 藉以帶動其他相關工業, 培育人才, 暨而一步步建立本土之醫學儀器工業及標準, 以增進全民醫療水準, 提升台灣之生醫研發水平 73

74 習題 1. 名詞解釋磁振造影中核磁共振的過程與弛緩時間的意義 2. 請詳述磁振造影中, 影像藉由梯度磁場編碼取得的原理與影像對比的原理 3. 請說明哪些條件分別會影響 T 1 與 T 2 弛緩時間 4. 請說明造成各種組織或是成份產生對比的原因 5. 試由 T 1 與 T 2 衰減配合 flip angle 推導梯度迴訊時序影像強度之公式 M ( TR, TE, θ ) = M 0 (1 e 1 e TR / T 1 TR / T 1 )sinθ e cosθ * 2 TE / T 6. 利用上題所推導出來的公式討論梯度迴訊時序的各種影像對比 (T 1 T 2 與 Proton Density) 所需之時序參數 7. 請提出一種從 k 空間進行磁共振造影加速的方式 8. 請說明陣列線圈的優點 9. 請詳述以血氧濃度相依 (BOLD) 為基礎之功能性磁振造影原理 10. 請分析血氧濃度相依訊號的時間特質, 即詳述給予一個短刺激後所引發的一個典型的功能性磁振造影血液動力反應函數行為 11. 請詳述以錳離子增強磁振造影 (MEMRI) 為基礎之功能性磁振造影原理 12. 請詳述錳離子在神經元中傳導路徑 13. 試述何謂磁化轉移 (Magnet Transfer) 效應, 以及其如何影響動脈標記法 14. VASO 技術所使用的 TI 必須要是在血液的抑制時間, 方可將影像中血液的訊號抑止 試討論改變 TI 會對 VASO 影像造成什麼樣的改變, 以及你認為這個改變是代表什麼意義? 15. 請簡述擴散影像的基本原理 16. 請簡單比較擴散張量影像 Q 球影像 擴散頻譜影像的差異及優缺點 17. 請簡單描述生醫分子影像的定義與觀察研究的範疇 18. 由文章中的介紹, 我們可以瞭解分子影像於疾病早期診斷具有相當先進的發展與潛力 ; 在分子影像中, 哪些標定目標是研究者有興趣或是可以加以應用 74

75 的? 19. 在分子影像的研究範疇中, 具有標定功能的顯影劑是一不可或缺的研究環節及介質, 作為具標定功能的顯影劑必須具備哪些特性, 試詳述之 20. 請列舉三項可能由於實驗參數設定不適當所造成的影像假影, 並簡單敘述其解決之方法 21. 請敘述渦電流造成影像假影的原因及可改善的方法 參考文獻 1. Fox, P., Raichle, M., Focal physiological uncoupling of cerebral blood flow and oxidative metabolism during somatosensory stimulation in human subjects. Proc Natl Acad Sci USA 83, Fox, P., Raichle, M., Mintun, M., Dence, C., Nonoxidative glucose consumption during focal physiologic neural activity. Science 241, Malonek, D., Grinvald, A., Interactions between electrical activity and cortical microcirculation revealed by image spectroscopy: implications for functional brain mapping. Science Menon, R., Ogawa, S., Hu, X., Strupp, J., Anderson, P., Ugurbil, K., BOLD based functional MRI at 4 Tesla includes a capillary bed contributions: echo-planar imaging correlates with previous optical imaging using intrinsic signals. Magn Reson Med 33, Moonen, C., Bandettini, P., Functional MRI. Springer, Berlin. 6. Ogawa, S., Lee, T., Kay, A., Tank, D., Brain magnetic resonance imaging with contrast dependent on blood oxygenation. Proc Natl Acad Sci USA 87, Pauling, L., Coryell, C., The magnetic properties and structure of hemoglobin, oxyhemoglobin and carbonmonoxyhemoglobin. Proc Natl Acad Sci 75

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82 圖目錄圖 15-1 自旋粒子產生磁矩示意圖 15-2 無靜磁場之下磁偶極呈不規則的分布圖 15-3 在外加磁場之下磁偶極產生順與逆磁場排列方向圖 15-4 重力場中陀螺儀的旋進現象圖 15-5 受到外加磁場的影響氫原子依旋進方向重新排列圖 15-6 氫原子在正 Z 軸方向產生靜磁矩圖 15-7 以實驗室坐標系觀察射頻電磁波之高頻磁場 B 1 與小磁矩做同步旋轉圖 15-8 以旋轉坐標系觀察射頻電磁波之高頻磁場 B 1 與小磁矩做同步旋轉圖 15-9 磁矩受射頻影響依 Larmor Relation, 而射頻方向遵照左手定則旋轉, 則巨觀上的淨磁矩由 Z 軸向 Y 軸轉動圖 被 RF 激發使得低能態原子核, 因吸收能量, 使得分佈偏向高能態圖 在接收線圈上其磁場依時間變化產生出電動勢(AC 訊號 ) 而在平面上之淨磁矩圖 淨磁矩會隨著時間而減少其衰變的信號稱為 FID 圖 XY 平面上的淨磁矩減少的時間常數是 T 2 圖 Z 軸方向之淨磁矩隨時間恢復至熱平衡狀態之 M z 的時間常數稱為 T 1 圖 在磁場梯度下不同位置的氫原子共振訊號, 經過傅立葉轉換 (Fourier Transform) 之淨磁矩之頻譜分佈 :a) 無磁場梯度 ;b) 外加磁場梯度圖 縱軸(Z 軸 ) 上加上磁場梯度並使用一個窄頻 90 度的 RF, 只激發在此相關截面上的氫原子而得到此截面的訊號圖 K-space 之各種掃描方式圖 大腦與腦脊髓液之氫原子 T 1 曲線圖 利用 T 1 之不同來突顯大腦與腦脊髓液的對比 圖 縱向的磁偶變化 : 信號隨著時間的改變增強, 變化的速率則是由 T 1 弛緩時間常數決定 82

83 圖 橫向的磁偶變化: 因著個別磁偶之間的失相, 磁偶總和量隨著時間衰減, 由 T 2 表示圖 同一張切面卻不同種類的對比影像, 左邊是 T 2 對比, 右邊是 T 1 對比圖 不同的 TE TR 組合能夠取得不同種類的對比影像示意圖. 實線虛線各代表有不同的 T 1 與 T 2 弛緩時間常數的組織或成分, 弛緩時間常數所反映出來的便是磁化量在每個時間強弱的不同. 如圖所示選擇不同的 TR, 組織在影像裡的信號便會有不同的強弱變化, 進而造成不同種類的影像對比圖 (a) 自旋迴訊時序及 (b) 梯度迴訊時序圖圖 (a) 迴訊面造影之 k 空間資料及 (b) 時序圖圖 (a) 半傅立葉 k 空間擷取法 實線代表有擷取的資料, 虛線代表省略的資料 此法擷取一半的 k 空間, 使用一半的資料來填補整個空間 (b) 修正過的半傅立葉, 所擷取的是一半的 k 空間再多幾行, 用以修正填補時的差異圖 各種平行影像擷取法與重建成效:(a)SENSE 的加速因子與重建影像 左列 1~5 代表加速因子 (k 空間資料量省略的倍數 ) 以及省略過後個別線圈所重建出的折疊影像 中間列則是由每個獨立線圈經由空間敏感度分布圖所重建回來的影像, 最右列則是用以評估重建影像品質的 g 參數圖 可以看見當加速越高 (k 空間資料點越不齊全 ), 重建出來的影像品質越差 (b) 加速因子與 k 空間擷取資料量的示意圖圖 四通道的相位陣列線圈, 由四個正方形的表面線圈組成圖 神經元活動與大腦血液動力學及 BOLD 訊號之關係圖 老鼠於腳掌刺激之下相對應於大腦皮質區的功能性磁振造影與隨時間之活化區域訊號變化圖 功能性磁振造影視覺研究: 左圖為大腦皮質對視覺刺激局部的反應, 右圖則為大腦皮質對視覺刺激整體輪廓的反應 圖 功能性磁振造影中文研究: 左圖為大腦皮質在處理中文單字的字形時 83

84 的反應, 中圖為處理中文單字的字音時的反應, 右圖則為處理中文單字的字義時的反應圖 目前解釋錳離子被吸收與傳輸的模型圖 錳離子增強磁振造影研究老鼠於鬍鬚刺激下大腦功能反應圖 連續動脈標記法:a. 標記組 ;b. 對照組圖 EPISTAR 之血液灌流差異 :a. 標記組 ;b. 對照組圖 FAIR 之血液灌流差異 :a. 截面選擇反相激發 ;b. 非選擇反相激發圖 雙極脈衝梯度自旋迴訊時序(Bipolar Pulsed Gradient Spin Echo Sequence) 圖 擴散張量影像在人類大腦上的應用 (a) 非等向性指標圖, 由於在大腦白質區域水分子擴散的非等向性較高, 因此在非等向性指標圖上會有較亮的現象 (b) 擴散張量影像在大腦上的應用 利用線條表線出擴散張量影像所得到的特徵向量, 並且將其方向的 x,y,z 分量分別以 RGB 表示 圖 (a) 擴散頻譜影像主要向量圖以及 (b) 擴散張量影像第一特徵向量圖, 在白質區, 兩圖有類似的表現, 但在神經交會或是皮層灰質區, 擴散頻譜影像呈現較複雜之構造圖 擴散頻譜影像與 Q 球影像於三維 q 空間之取樣說明 (A) 擴散頻譜影像取 樣為整個求體共 515 個取樣點 ;(B)Q 球影像只取球體表面之取樣點數 圖 Q 球影像在大腦上的應用 (a) 綜合非等向性指標圖 ;(b) 方向分佈函數圖圖 利用抗體- 抗原之特異結合將其顯影劑應用於分子影像之細胞或組織的標定圖 四氧化三鐵磁性於蛋白質分離與細胞標定作為磁振造影分子影像技術之示意圖圖 磁性奈米粒子應用於細胞標定及動物疾病模式之磁振造影相關研究 a. 正常口腔細胞 ;b. 口腔癌細胞之標定 ( 藍色點狀分佈為利用普魯士藍試劑針對氧化鐵奈米粒子染色之結果 ) c. 口腔癌之動物疾病模式利用記標定功 84 [42]

85 能之奈米顯影劑於磁振造影之結果 ( 紅色圈內為腫瘤位置 ) 圖 正常腦磁振造影 (a) FLAIR T2 權重影像 (b)spin echo T2- 權重影像 兩種不同脈衝波序 T2 權重影像均可表現出灰白質之區別 FLAIR 波序中利用反轉回復波序 (inversion recovery pulse) 來去除由腦脊髓液產生之訊號圖 典型早期之腦栓塞 本個案擴散影像左邊基底核外側呈現高訊號(a) 而於 ADC 圖呈現低訊號 (b) 圖 左中腦動脈阻塞( 箭號 ), 清楚顯現於對比劑顯影磁振造影血管攝影檢查 並造成圖 病案之腦栓塞圖 顱內血管異常位於右枕葉, 在 (a) T2 權重影像呈現局部管狀蜿蜒低訊號變化代表動靜脈畸形 (b)tof 磁振造影血管攝影檢查明顯表現其典型型態圖 L4-5 椎間盤之突出 ( 箭號 ) T2 權重影像 MRI 可以清楚看到脊椎體 椎間盤 脊髓 及腦脊髓液 (CSF) 等構造 L4-5 椎間盤之訊號低於其上方之椎間盤表示水分減少圖 脊椎之轉移腫瘤於胸椎 T1-T3 (a) 矢狀切面 T2 權重 MRI 影像合併脂肪訊號壓抑, 可清楚看到脊髓受到壓迫 ( 箭號 ) 並減少周圍之腦脊髓液之高訊號,(b) 矢狀切面 T1 權重顯影 MRI 影像顯示脊突有不正常之顯影 ( 箭號 ), (c) 橫切面 T1 權重顯影 MRI 影像顯示因左側浸潤腫瘤之壓迫造成脊髓腔與脊髓之變形與位移 ( 箭號 ) 圖 正常 MR 膽道胰管造影圖 (MRCP) 可以強化水分 ( 膽汁 胰液 胃液 腸液或水囊 ) 之訊號, 並壓抑背景訊號 因此可顯現膽管 ( 大箭號 ) 與胰管 ( 小箭號 ) 圖 MR 泌尿道攝影 (MR urography) 可以強化水分( 尿液 ) 之訊號, 並壓抑背景訊號 因此可顯現腎盞 腎盂 輸尿管與膀胱 (a) 顯示兩側阻塞性水腫, 左側較嚴重 (b) 橫切面 T1 權重顯影 MRI 影像顯示其為左側膀胱浸潤腫瘤之壓迫所造成 ( 箭號 ) 圖 良性病灶為規則外觀及均勻, 如本病案所顯示之纖維腺瘤 (fibroadenoma) 85

86 圖 大型乳癌(intraductal carcinoma)(a) 軸向橫切面顯影 T1 加權影像呈現不均勻腫瘤顯影與腫瘤不規則邊緣,(b) 腫瘤周圍並有擴大之血管, 及 (c) 動態顯影檢查顯示早期達到尖峰但快速降低之顯影特性圖 對比劑顯影磁振造影血管攝影檢查顯示上升大動脈術後變化與殘留之下降大血管剝裂 (aortic dissection) 圖 MRI 裝置圖示圖 MRI 主要硬體設備圖 鳥籠式體線圈圖 表面線圈裝置圖 Bruker 廠牌體線圈與表面線圈組合裝置圖 Bruker 廠牌的 8 通道頭部陣列式線圈圖 發射/ 接收切換迴路設計示意圖 Bruker 廠牌脈衝時序控制功能 : 以 MSME (Multi Slice Multi Echo) 脈衝時序為例, 調整 TE 與 TR 則可得到不同權重的影像 表目錄表 15-1 Magnetic resonance properties of some diagnostically relevant nuclei. 表 15-2 大腦神經活化相關的生理與磁振造影參數變化表 15-3 常見的假影及可能原因 專有名詞對照表 2 dimensional Fourier transform 二維傅立葉轉換 Angular momentum 角動量 Arterial Spin Labeling, ASL 動脈標記法 86

87 Antibodies 抗體 Array processer 向量運算器 Apparent diffusion coefficient, ADC mapping 擴散係數圖 Aliasing 交疊 Aneurysm 大血管動脈瘤 Anomaly 血管異常 Blood oxygenation level dependence, BOLD 血氧濃度相依 Brownian motion 布朗運動 Bipolar Pulsed Gradient Spin Echo Sequence, PGSE 雙極脈衝梯度自旋迴訊時序 Brain infarct 腦栓塞 Chemical shift 化學位移 Cartesian lattice 笛卡兒晶格 Cerebrospinal fluid, CSF 腦脊髓液 Cranial nerves 顱神經 Computed tomography 電腦斷層檢查 Cerebral vascular accident, stroke 腦血管中風 Cartilage 軟骨 Cryogen 冷凝劑 Diffusion MRI, dmri 擴散磁振造影 Diffusion tensor imaging, DTI 擴散張量影像 Diffusion coefficient 擴散係數 Diffusion time 擴散時間 Dynamic range 動態範圍 87

88 Dephase 失相 Diffusion image 擴散影像 Diffusion spectrum imaging 擴散頻譜影像 Diffusion-weighted image 擴散權重影像 Diffusion tensor 擴散張量矩陣 Demyelinating disease 去髓化疾病 Dura 硬膜 Dissection 大血管剝裂 Double balanced mixer 雙平衡混波器 ( Echo 迴訊 EM suppression 通訊信號之抑制 Echo Planar Imaging, EPI 迴訊平面造影 Echo Volume Imaging, EVI 迴訊體造影 Echo-Planar Imaging and Signal Targeting with Alternating Radiofrequency, EPISTAR 射頻標記迴訊平面造影技術 Echo time, TE 迴訊時間 Eddy current 渦形電流 Eigenvector 特徵向量 Eigenvalue 特徵值 Endoscopic retrograde cholangiopancreatography, ERCP 逆行性膽管胰管攝影 Extrastriate cortex 視覺相關皮質 Free diffusion 自由擴散 Fractional anisotropy, FA 部份非等向性 Free Induction Decay 簡稱 FID 弛緩 88

89 Flow-sensitive Alternating Inversion Recovery, FAIR 灌流偵測反相回復技術 Functional MRI, fmri 功能性磁振造影 Flip angle 激發角度 Filling in 向內擴散 Funk-Radon transform, FRT Funk-Radon 轉換 Fibroadenoma 纖維腺瘤 Gradient echo, GE 梯度迴訊 Gyromagnetic ratio 磁旋比 Generalized Fractional Anisotropy, GFA 綜合非等向性指標 Grey matter 灰質 Gadonilium 鉈 Gaussian distribution 高斯分佈 Hepatocellular cell carcinoma 惡性肝細胞癌 Hemangioma 血管瘤 Homogeneity 均質性 Index 指標 Infarct 腦栓塞 Internal derangement 內在錯亂 Impingement syndrome 夾入症狀 Iatrogenic acute pancreatitis 醫源性急性胰臟炎 Joints 關節 Larmor relation : Larmor 關係式 89

90 Larmor Frequency 旋進頻率 Long-range interaction 長距離互動 Lobular carcinoma 小葉型乳癌 Magnetization 靜磁矩 Magnetic dipole 磁偶 Magnetic moment 磁矩 Magnetic gradient 磁場梯度 Manganese-enhanced MRI, MEMRI 錳離子增強磁振造影 Molecular Imaging 分子造影 Mean diffusivity, MD 平均擴散係數 Magnetization density or spin density 淨磁矩密度 Magnet Preparing GE 磁化準備梯度迴訊時序 Magnetic Resonance Spectrum, MRS 磁振光譜 Magnetic resonance angiography, MRA 腦部之磁振造影血管檢查 Multiple sclerosis 多發生硬化症 Meniscus 半月板 Meniscal injury 半月狀軟骨受傷 Multi-detectors computed tomography, MDCT 多切面電腦斷層 MR cholangiopancreatography, MRCP MR 膽道胰管造影圖 MR urography, MRU MR 泌尿道攝影 Mammography X 光乳房攝影 Modulation 調變 NMR (Nuclear Magnetic Resonance) 核磁共振 90

91 Non-selective Inversion Recovery,nsIR 非選擇反相激發 Null imaging 未開擴散梯度磁場的影像 Nyquist Sampling Theorem 奈奎斯特取樣定理 Nanodiagnostic 奈米醫學診斷 Negative contrast agents 負向顯影劑 Oligonucleotides 寡核酸結構 Orientation distribution function ODF 方向分佈函數 Oscillator 振盪器 Parallel Imaging 平行影像 Paramagnetic 順磁性 Pulse sequence 脈衝時序 Precession 旋進 Partial volume effect 部分體積效應 Probes 探針 Positron emission tomography, PET 正電子發射電腦斷層掃描 Perturbation 擾動 Phase encoding 相位編碼 Probability distribution function, PDF 機率分佈函數 Polyethyl imide, PEI 聚醯亞胺 Polyacetic acid, PAA 聚乙酸 Polyethyl glycol, PEG 聚乙二醇 Positive contrast agents 正向顯影劑 Posterior fossa 後顱窩 Perifocal edema 周邊水腫 91

92 Permanent magnet 永久磁鐵 Permanent magnet 永久磁場 Phase sensitive detector, PSD 相位偵測器 Q-ball imaging q 球影像 Quadrature detection 四極偵測 Resonance 共振 Receiver 接收系統 Relaxation time 弛緩時間 Relaxation time constant 弛緩時間常數 Restricted diffusion 限制性擴散 Receptive field 接受域 Radio Frequency, RF 射頻無線電波 Repetition Time, TR 反覆時間 Random distribution 不規則的分布 Radial projection 放射投影量 Receptor 受器 Rotator cuff 肩旋轉袖 Rim enhancement 環狀顯影 Resistive magnet 電磁鐵 Reference RF signal 參考射頻訊號 Spin 自旋 Spin-lattices relaxation time, T 1 自旋 - 晶格弛緩時間 92

93 Spin-spin relaxation time, T 2 自旋 - 自旋弛緩時間 Signal to noise ratio, SNR 雜訊比 Spin echo, SE 自旋迴訊 Soft tissue 軟組織 Spatial frequency or K-space 空間頻率坐標 Stability 穩定性 Steady-State Free Procession, SSFP 穩定態自由旋進 Slice-selective Inversion Recovery,ssIR 截面選擇反相激發 Spherical shell 球體表面 Sub-micromolar 次微莫爾濃度 Sub-nanomolar 次奈莫爾 Superparamagnetic 超順磁 Superparamagnetic iron oxide nanoparticles, SPIO 超順磁的氧化鐵奈米粒子 Seizure 癲癎 Spine 脊椎 Spinal cord 脊髓 Spinal nerve 脊神經 Surface coil 表面線圈 Spatial resolution 空間解析度 Supraspinatus tear 棘上肌腱之撕裂 Static Magnetic Field 靜磁場 Superconducting magnet 超導磁場 Shaped pulse 形狀脈衝 T 1 縱向弛緩時間 T 2 橫向弛緩時間 93

94 TI 反相時間 Tract crossing 神經交會 Time of flight, TOF 飛行時間 Transmitter 發射系統 Transmit/Receive Switch, T/R switch 發射 / 接收切換 Time varying magnetic field, TVMF 因時間改變強度的磁場 Thrombus 血栓 Ultrasound 超音波 Vascular Space Occupancy, VASO 血容積佔據技術 Voxel 體素 Volume coil 體線圈 White matter 白質 White matter disease 白質病變 Waveform generator 波形產生器 94