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1 中草藥生技醫藥之開發應用 以紅趜為例 國立台灣大學生化科技系特聘教授潘子明 演講大綱 第壹部分機能 ( 保健 ) 食品之現況 一 健康食品之原料管理 二 健康食品之文件管理 第貳部分健康食品之功效評估 一 健康食品之調節血脂功效評估 二 健康食品之胃腸道功能改善評估 三 健康食品之延緩衰老功效評估 第叁部分健康食品之申請與審查 1

2 第壹部分機能 ( 保健 ) 食品之現況 全球已開發中國家的保健食品銷售額 全球已開發中國家的保健食品銷售額, 每年以 13% 的速度成長,2007 年全球保健食品銷售額已接近 2300 億美元 美國保健食品銷售額達 850 億美元 歐洲保健食品市場規模 350 億美元 台灣保健食品規模排名位居世界第七 - 范倩瑋 (2008) 食品工業發展研究所調查,2008 年台灣保健食品整體市場規模約有新台幣 677 億元 (2009 年 734 億 2010 年 840 億 2011 年約 920 億元 ) - 陳淑芳 (2009) 台灣除傳統藥補外, 有 70% 的台灣人曾經服食保健食品 -IFT (2005) 2

3 高齡化人口結構來臨 台灣目前有 2277 萬人, 其中 65 歲以上的人口佔 10.4% 藥品 食品 健康食品 食品 醫療效能 保健功效 營養補充 3

4 健康食品與保健食品 凡具有促進健康功效之食品稱為保健食品 保健食品經衛生福利部安全性 功效性與安定性認證, 符合健康食品相關規範, 核准給予健康食品字號之產品, 稱為健康食品 一 健康食品之原料管理 4

5 機能性食品的材料分類 微生物類 綠藻 藍綠藻或螺旋藻 乳酸菌 酵母菌 ( 健素糖或酵母片 ) 紅麴 靈芝類 香菇類 植物類 人參 剌五加 大蒜 麥草 銀杏葉 杜仲茶 花粉 桑葚 棗子 酪梨油 山白竹 動物類 雞精 燕窩製品 蜂王漿 ( 乳 ) 牡蠣抽出物 鯊魚軟骨 魚油 魚精 卵黃油等 其他成份 膳食纖維 寡糖 幾丁質 蛋白質及 peptide 必需胺基酸 酵素產品 必需脂肪酸 DHA EPA 卵磷脂 核酸 維生素類 β- 胡蘿蔔素 礦物質等 可供食品使用原料 草 木本植物類 (296) 草 木本植物類來源製取之原料 (84) 藻類及其來源製取之原料 (24) 菇蕈類 (62) 微生物及其來源製取之原料 (66) 海洋動物 水產類 爬蟲類及其來源製取之原料 (25) 昆蟲及其來源製取之原料 (11) 禽 畜類及其來源製取之原料 (46) 其他 (3) 肌酸 舒可慢 甲基硫醯基甲烷 5

6 可供食品使用原料彙整一覽表 二 健康食品之文件管理 6

7 各國相關管理制度 皆不得涉及醫療效能! 台灣日本中國大陸美國歐盟 名稱 健康食品 特定保健用食品 保健食品 Dietary Supplement Food Supplement 保健功效項目 13 項 8 項 27 項 管理制度 上市前需向衛生福利部辦理查驗登記 上市前需經內閣府消費者庁審查許可 上市前需向国家食品药品监督管理局辦理註冊審批 依 膳食補充品現行良好作業規範 (cgmp), 監督業者對原料的來源 生產製造及銷售加強自主管理 2007 年公布 Health Claims Regulation, 要求歐盟境內製造的食品和飲品之健康宣稱須備有科學證據支持 (1) 2000 年已刪除 改善性功能 和 抑制腫瘤 2 項目 (2) 目前尚規劃將與腸胃道有關的 4 項功能及與皮膚有關的 2 項功能分別予以合併 ; 刪除 輔助降血壓 改善生長發育 對輻射危害有輔助保護功能 改善皮膚油份 及 改善皮膚水份 等 5 項目 健康食品管理法 於 1999 年 8 月 3 日正式生效施行 宣稱具有保健功效之食品, 須由衛生福利部針對產品安全與生理活性 ( 功效 ) 進行科學評估 截至 2015 年 4 月底止, 共有 366 種產品通過認證 7

8 健康食品管理架構 上市前 申請許可 生產製造 健康食品查驗登記 業者輔導 原料及成品衛生品質 健康食品工廠 GMP 認證 工廠實地查核 上市後 市售產品 標示及廣告 功效成分含量監測 衛生安全監測 非預期反應通報系統 台灣地區健康食品管理現況 健康食品管理法 : 該法共有七章三十一條 1999 年 2 月 3 日公布 2000 年 11 月 8 日第一次修正 2002 年 1 月 30 日第二次修正 法規 2002 年 3 月 28 日刪除第五及第六條 ( 修正移列於健康食品管理法第七條第二項及第三項 ) 2006 年 4 月 28 日再次修正, 增列規格標準型管理辦法 ( 第二軌管理辦法 ) 健康食品管理法施行細則 :1999 年 8 月 1 日公佈, 共十三條 健康食品工廠良好作業規範 :1999 年 8 月 1 日公佈, 共十四項四十八條 8

9 健康食品管理相關法規 法規名稱健康食品管理法健康食品管理法施行細則健康食品安全評估 保健功效評估方法 (13 則 ) 健康食品工廠良好作業規範健康食品申請許可辦法健康食品許可證展延變更登記轉移補發作業要點健康食品查驗委託辦法健康食品營養成分及含量標示方式健康食品查驗登記審查原則健康食品標準圖樣使用規範食品安全衛生管理法食品安全衛生管理法施行細則 性質法律法規命令法規命令法規命令法規命令法規命令法規命令法規命令行政規則行政規則法律法規命令 台灣地區健康食品管理現況 委員會 保健食品安全評審委員會 : 1998 年 6 月 17 日成立 保健食品功能評審委員會 : 1998 年 6 月 17 日成立 所有參與起草委員均為無給職, 其目的為研訂安全及功能評估方法, 以提供產官學界參考依據 健康食品審議委員會 : 1999 年將上述兩委員會合併而成 目前共有 96 位委員 包括不同領域專家 9

10 台灣地區健康食品管理現況 評估辦法 1999 年 8 月 2 日第一次公佈 : 健康食品安全性評估方法 5 項 調整血脂功能評估方法 改善骨質疏鬆功能評估方法 調節免疫機能功能評估方法 腸胃道功能改善評估方法 牙齒保健功能評估方法 2000 年 7 月 31 日第二次公佈 : 2 項 調節血糖功能評估方法 護肝功能評估方法 台灣地區健康食品管理現況 評估辦法 2003 年 8 月 29 日修訂 : 調節血脂功能評估方法 腸胃功能改善評估方法 改善骨質疏鬆功能評估方法 2 護肝功能評估方法項並增訂 抗疲勞功能評估方法 延緩衰老功能評估方法 2006 年增訂 : 2 項 促進鐵吸收功能評估方法 調節血壓功能評估方法 10

11 台灣地區健康食品管理現況 2007 年修訂 2 項 調節血糖功能評估方法 調節血脂功能評估方法 並增訂 : 不易形成體脂肪功能評估方法 輔助改善過敏體質功能評估方法 評估辦法 評估辦法小修改至 2007 年為止 2013 年開始大修改 台灣地區健康食品管理現況 2013 年修訂 1 評估辦法修訂 中華民國 102 年 2 月 5 日發文字號 : 署授食字第 號修正 改善骨質疏鬆功能評估方法 改名稱為 : 健康食品之骨質保健功效評估方法 2013 年修訂 2 中華民國 102 年 10 月 23 日部授食字第 號公告修正 健康食品之不易形成體脂肪保健功效評估方法 11

12 台灣地區健康食品管理現況 預計最近辦理預告 公告事項 : 延緩衰老 ( 再次預告 ) 護肝 調節血糖 抗疲勞 修正草案研擬中 免疫調節 輔助調節過敏 胃腸道功能 血壓 評估辦法修訂 新舊評估方法之銜接 自本公告生效日起兩年內申請健康食品登記案件, 其試驗如係於本公告生效日前已開始執行, 亦得適用本次修正前之公告方法 12

13 台灣地區健康食品安全性評估分類依據 健康食品之安全性評估分為四個類別, 主要係針對以往長期食用之安全性作考量, 考慮因素包括 : 食用目的 方式 製造加工方法 流程 最終產品形式 攝食量 其他足以影響長期食用安全性之因素 台灣地區健康食品安全性評估 第一類 : 產品之原料為傳統食用, 且以通常加工食品形式供應者或產品具有完整之毒理學安全性學術文獻報告及曾供食用之紀錄, 且其原料組成分及製造過程與所提供之學術文獻報告完全相符者 第二類 : 產品之原料為傳統食用而非以通常加工食品形式供應者 第三類 : 產品之原料非屬傳統食用者 第四類 : 產品之原料非屬傳統食用且含有致癌物之類似物者 13

14 台灣地區健康食品安全性評估分類 (1) 第一類 : 產品之原料為傳統食用且以通常加工食品形式供食者 產品具有完整之毒理學安全性學術文獻報告及曾供食用之紀錄, 且其原料 組成成分及製造過程與所提具之學術文獻報告完全相符者 屬上述二種情形之一者, 得免提毒性測試資料 台灣地區健康食品安全性評估分類 (2) 第二類 : 產品之原料為傳統食用而非以通常加工食品形式供食者, 應檢具下列項目之毒性測試資料 : 基因毒性試驗 28 天餵食毒性試驗 14

15 台灣地區健康食品安全性評估分類 (3) 第三類 : 產品之原料非屬傳統食用者, 應檢具下列項目之毒性測試資料 : 基因毒性試驗 90 天餵食毒性試驗 致畸試驗 台灣地區健康食品安全性評估分類 (4) 第四類 : 產品之原料非屬傳統食用且含有致癌物之類似物者, 應檢具下列項目之毒性測試資料 : 基因毒性試驗 90 天餵食毒性試驗 致畸試驗 慢性毒性試驗 / 致癌性試驗 繁殖試驗 15

16 申請健康食品常見之安全性評估分類 微生物類 植物類 動物類 特定成份 靈芝產品 1,2 人蔘 1,2 魚油 1,2,3 維他命 1 冬蟲夏草 1,2 花粉 1 雞精 1 膳食纖維 1,2 酵母菌 1,2 草藥茶 1,2,3 動物臟器 1,2 卵磷脂 1,2 乳酸菌 1,2 麥草製品 1,2 蜂王乳 ( 漿 ) 1 寡糖類 1,2 雙歧桿菌 1,2 苜蓿製品 1,2 蜂膠 2,3 幾丁質 1,2 綠藻 1 大蒜製品 1,2 鯊魚軟骨 1,2 螺旋藻 1 刺五加 1,2 魚蛋白 1,2 紅麴產品 1,2 月見草油 2 免疫奶粉 2 香菇產品 1,2 酪梨油 1,2 台灣健康食品安全及功效評估方法 evel_no=2&doc_no=

17 第二軌規格標準 針對科學上已經相當確知具有保健功效的成分開放規格標準審查, 也就是說產品只要符合衛生署公告的規格標準, 只需要檢驗該成分含量, 不需要再花費實驗成本證明其功效 一般能使用第二軌的規格標準審查者, 必須符合下列條件 : 該產品有長期安全使用歷史 該產品之功效機轉明確 該產品之有效成分明確 該有效成分之分析方法已建立 健康食品許可證及標準圖樣 第一軌 衛署健食字第 A12345 號 第二軌 以字號區別 衛署健食字第規 號 17

18 紅麴健康食品規格標準 第一條本標準依健康食品管理法第三條第二項規定訂定之 第二條本標準適用之紅麴產品 ( 以下簡稱產品 ) 為利用米進行紅麴菌培養並予乾燥, 直接製成粉狀 膠囊或錠狀之食品 前項產品除加工必要使用之抗氧化劑或賦型劑外, 應屬單一配方 第一項所稱之紅麴菌 (Monascus spp.) 應為可供食品原料使用之菌種, 並應備有菌種鑑定報告 紅麴健康食品規格標準 第三條產品之規格成分應符合下列規定 : 一 每日攝取量所含之 monacolin K 至少應達四. 八毫克, 但不得超過十五毫克 二 所含之 citrinin 含量濃度應低於百萬分之二 (2 ppm) 第四條前條第一項規格成分之檢驗方法, 應以國內或國際間公認之方法為之 第五條本標準自中華民國九十六年十二月三十一日施行 18

19 第貳部分健康食品之功效評估 臺灣健康食品功效評估 金車奧利多對腸道菌相改善之研究 ( 評估試驗結果已通過健康食品認證 A00012 號 ) 味全天然紅麴對血脂質影響之研究 ( 評估試驗結果已通過健康食品認證 A00078 號 ) 味全金穗低糖高纖豆漿對血脂質影響之研究 ( 評估試驗結果已通過健康食品認證 A00103 號 ) 味全茶多酚橄欖健康油對血脂質之影響 ( 評估試驗結果已通過健康食品認證 A00104 號 ) 桂格養氣人蔘雞精抗疲勞配方之抗疲勞功能評估計畫 ( 評估試驗結果已通過健康食品認證 A00114 號 ) 桂格能量雞精之抗疲勞功能評估計畫 ( 評估試驗結果已通過健康食品認證 A00143 號 ) 桂格得意的一天健康三益調和油之血脂質影響功能評估計畫 ( 評估試驗結果已通過健康食品認證 A00151 號 ) 19

20 臺灣健康食品功效評估 味全林鳳營發酵乳調節血脂之研究 ( 評估試驗結果已通過健康食品認證領證中 ) 晨暉紅麴膠囊改善阿茲海默症學習記憶能力之研究 ( 評估試驗結果已申請健康食品認證 ) 杏輝蓉易記改善阿茲海默症學習記憶能力之研究 ( 評估試驗結果已申請健康食品認證 ) 安麗產品改善阿茲海默症學習記憶能力之研究 ( 評估試驗結果已申請健康食品認證 ) 晨暉乳酸菌骨質保健能力之研究 ( 評估試驗已完成正準備申請中 ) 一 健康食品之調節血脂功效評估 20

21 ( 一 ) 血脂與健康 調節血脂之重要性 我國健康食品中通過調節血脂為訴求的產品最多, 佔了 38.8% (142/366,2015 年 4 月為止 ) 21

22 膽固醇與健康 膽固醇可以在體內合成, 或由食物攝取 權威學術期刊新英格蘭醫學 (N. Engl. J. Med. 317: (1987)) 提出 1 to 2 的規則, 指出體內的膽固醇每降低 1%, 罹患心血管疾病的機率即降低 2% 血中膽固醇濃度可作為很好的預測指標, 當血清膽固醇濃度大於 200 mg/dl, 因冠狀動脈心臟疾病死亡機率急遽上升 膽固醇值高者冠狀動脈心臟疾病的罹病率和死亡率亦高 台灣地區國人之健康 台灣地區四十餘年來因為經濟發展蓬勃迅速, 生活習慣日漸西化, 飲食型態轉變且應酬多, 但運動量卻相對降低 於民國四十年代, 國人十大死因中以傳染性疾病為主, 然而至民國八十年代以後, 則變成心臟血管疾病居上 22

23 低密度脂蛋白與動脈粥狀硬化 低密度脂蛋白含大量膽固醇 ( 佔血漿總膽固醇的 %), 具有趨動脈粥狀硬化特質, 較容易穿透進入血管壁內 當其中脂質被氧化形成 oxldl, 而被穿透進入血管壁下方的巨噬細胞 (macrophages) 所吞食, 形成泡沫細胞 (foam cells), 再經一連串變化而形成動脈粥狀硬化, 因此目前認為 LDL 的氧化修飾是引發初期動脈粥狀硬化病變的最主要導因 (key step) 高密度脂蛋白與動脈粥狀硬化 高密度脂蛋白含較多量的磷脂質 ( 約 30%) 與較少量的膽固醇 ( 佔血漿總膽固醇的 %) 從肝臟和小腸釋出進入血液循環後, 從周邊組織移走多餘的膽固醇, 因此具有可減少膽固醇在血管壁沈積的作用 23

24 Development of arterial plaque ( 動脈斑之形成 ) (Images from Purves et al., Life: The Science of Biology, 4th Edition, by Sinauer Associates and WH Freeman.) 食物名稱 食物中之膽固醇含量 膽固醇量 (mg/100 g) -- 台灣地區食品營養成份資料庫. 行政院衛生署.87 年 11 月 食物名稱 膽固醇量 (mg/100 g) 食物名稱 膽固醇量 (mg/100 g) 牛腱 66 鴨賞 144 烏魚子 632 食物名稱 原味優酪乳 膽固醇量 (mg/100 g) 牛腿肉 60 全雞 74 鮑魚 59 牛油 182 牛肚 134 雞爪 114 牡蠣 51.1 豬油 102 羊肉 24 雞心 143 小卷 雞油 69 豬大里脊 52 雞肝 359 烏賊 203 鮮雞精 25 五花肉 66 雞胗 196 明蝦 156 巧克力 9 豬舌 105 火雞 54 蝦仁 169 蛋捲 145 豬後腿肉 65 鵝肉 71 海蜇皮 22 蜂蜜蛋糕 豬蹄膀 94 勿仔魚 84 鹹鴨蛋 514 蛋黃酥 577 豬肝 314 虱目魚 38 雞蛋 433 魚丸

25 食物中之膽固醇含量 食物名稱 膽固醇量 (mg/100g) 食物名稱 膽固醇量 (mg/100g) 食物名稱 膽固醇量 (mg/100g) 食物名稱 膽固醇量 (mg/100g) 豬肚 68 草魚 36 雞蛋白 0 福州丸 34 豬腎 267 鯉魚 55 雞蛋黃 1131 甜不辣 11 豬腦 2075 鮭魚 60 鵪鶉蛋 600 豬大腸 112 鱈魚排 23 全脂鮮乳 14 豬小腸 199 秋刀魚 43 西式火腿 果汁調味乳 8 全植物性食品 33 吳郭魚 65 低脂鮮乳 10 五穀類 0 香腸 65 白帶魚 68.7 全脂奶粉 91 植物油 0 培根 49 鰹魚 64 低脂奶粉 56 黃豆製品 豬血 54 白鯧 65.6 羊奶粉 103 蔬菜類 0 鴨肉 93 小魚乾 669 香草冰淇淋 10 水果類 ( 二 ) 調節血脂功效評估 發表論文 : 1. Appl. Microb. & Biotech. (2006) 70: J. Agri. Food Chem. (2007) 55: J. Agri. Food Chem. (2010) 58: J. Agri. Food Chem. (2011) 59: Appl. Microbiol. Biotechnol. (2012) 94: J. Agric. Food Chem. (2013) 61: J. Fun. Food, (2013) 5: Food & Fun. (2013) 4:

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27 乳酸菌降膽固醇五種機制 乳酸菌發酵產物影響肝臟中合成膽固醇之酵素, 抑制酵素作用, 造成膽固醇降低, 體內膽固醇含量也就相對降低 ( Taranto et al., 1997) 直接促使體內膽固醇隨著糞便排洩出體外 (Gilliland and Walker, 1990) 乳酸菌與膽固醇結合, 以抑制膽固醇在體內吸收 ( Gilliland et al., 1985) 影響膽固醇的代謝產物一膽鹽的回收作用 (Crozo and Gilliland, 1999) 乳酸菌本身的同化作用, 將宿主體內的膽固醇同化入菌的細胞膜或細胞壁內, 使乳酸菌細胞膜的強度增加, 可抵抗外在環境的變動, 而達到降膽固醇的效果 (Dambekodi and Gilliland, 1998) 紅麴米調節血脂功效評估 27

28 降低膽固醇功能評估 試驗種類 廠商除須提供與其產品相關之資料與科學文獻, 以佐證該產品或其部分原料可能具有調節血脂質之功能外, 必須針對擬以 健康食品 上市之產品, 進行至少包括下列所規定之 人體實驗 或 動物實驗 之一 若過去的科學文獻對所提產品的特性瞭解不足時, 應同時進行 人體實驗 和 動物實驗, 以加強證據之可信度 降低膽固醇功能評估 人體實驗 實驗單位 : 必須委託國內外大學食品營養 醫藥等相關研究所 醫學中心或其他中央衛生主管機關認可之研究機構執行, 需有醫師參與, 並遵循衛生單位對保健食品人體實驗有關之相關規定 每組人數 8 人 實驗對象與人數視實驗特性與設計之周密性而定, 採用血脂異常病患時, 宜考慮選用同型 ( 例如 Type IIb) 者 實驗期 4 週 28

29 降低膽固醇功能評估 人體實驗 實驗前必須有一適當的穩定期, 以獲得受試者之血脂質值作為基礎線, 才開始進行攝食含欲檢測產品之飲食 實驗後宜有一適當的恢復期, 以觀察停止攝取檢測之產品後, 血脂質恢復之情形作為參考 實驗前, 實驗期和實驗後除檢測之樣品外, 得按受試者按原飲食習慣攝食, 但必須維持每天相近穩定之飲食型態 ( 例如應盡量避免應酬和外食 ) 與營養攝取, 且不得有太明顯干擾血脂質之因子 ( 含運動量 ) 實驗採自體比較的方式, 若其於實驗後比實驗前有明顯 (P<0.05) 改善, 則可認定該產品具有該項生理功能 實驗動物品種 來源與隻數 ( 規定 ) 以測定生化指標為主的實驗應採用倉鼠 (Hamster), 進行其他指標實驗者可採用其他適宜之實驗動物 動物必須來自公立研究機構 公私立大學或其他中央衛生主管機關認可之實驗動物中心 每組動物 8 隻 建議實驗飼料應有 2-3 組高低不同的欲測保健食品劑量進行實驗, 實驗後廠商得由所獲結果來推估該產品的適當建議攝取量 ( 以每人每日攝取 500 克乾重食物為基準 ) 29

30 實驗樣品劑量 ( 規定 ) 從 天然食品 中經萃取濃縮製成之產品, 當以動物實驗來檢測其生理功能時, 建議人攝取劑量應為動物適當劑量的 1-1/2 倍 ( 即動物實驗劑量為人攝取劑量的 1-2 倍 ) 產品之主成分除脫水外, 保有大部分的天然食品成分時, 則其建議人攝取劑量得為動物適當劑量的 1-1/5 倍 ( 即動物實驗劑量為人攝取劑量的 1-5 倍 ) 實驗樣品劑量 ( 規定 ) 實驗可採先餵一合理範圍之高油脂 ( 倉鼠實驗得添加 0.2% 的膽固醇 ) 飼料, 使動物升高其血清脂質 ( 可由尾巴採血或另分一組動物來確定 ), 才開始正式實驗 實驗期以相同之高油脂飼料為基礎飼料 實驗結束時, 如攝取含檢測食品之飼料組的血脂質明顯 (P<0.05) 比控制組低, 則可認定該產品具降低血脂質之功能 實驗亦可採以血脂質正常的動物來進行, 基礎飼料可為高油脂 ( 得添加 0.2% 的膽固醇 ) 飼料 經飼養適當週數後, 控制組之血脂質會逐漸上升, 若攝取含檢測樣品飼料的實驗組, 其血脂質明顯 (P<0.05) 低於控制組, 則可認定該產品具降低血脂質之功能 30

31 飼料配方配製與投予途徑 建議實驗飼料應有 2-3 組高低不同的欲測保健食品劑量進行實驗, 實驗後廠商得由所獲結果來推估該產品的適當建議攝取量 ( 以每人每日攝取 500 克乾重食物為基準 ) 將 AIN-76 飼料配方加以修正 八週期間之食用正常飲食飼料之組別為 control 組, 食用高膽固醇飲食之組別如下 : HChol 組為高膽固醇飲食組 HChol-probucol 組為食用含 1 倍劑量降膽固醇藥物 probucol (100 mg/kg bw) 之正對照組 HChol-M1/2 組為食用 1/2 倍劑量之紅麴實驗組 HChol-M1 組為食用 1 倍劑量之紅麴實驗組 HChol-M5 組為食用 5 倍劑量之紅麴實驗組 實驗動物飼養與照料 試驗動物 :Syrian 系雄性倉鼠購自行政院國家科學委員會實驗動物中心, 共 104 隻, 四週齡 飼養前分別犧牲 8 隻倉鼠, 取其血液與肝組織, 剩餘的 96 隻倉鼠分別隨機分成 6 組, 每組 16 隻 在飼養期達四週與八週時, 各組取 8 隻犧牲 飼養時控制相對溼度 60%, 溫度控制於 25 ± 2 o C, 光照時間為 8:00-20:00 之 12 小時光照循環 每週測定飼料攝取量與體重 依規定控制動物室溫度 清潔及燈光調節, 並保持安靜 應加飲水 ( 逆滲透水 ); 每 2 天換墊料一次 ; 飼料需保持充足 餵食係採用管餵法供給固定量的樣品餵飼倉鼠 31

32 餵食劑量之計算 以 FDA 所提供之體表面積換算公式計算 ( 以體表面積方式換算 人體表面積以身高 170 cm, 體重 65 kg 為基準, 代入 Boyd s 公式,BSA (m 2 ) = Height (cm) 0.3 Weight (grams) ( ( LOG (grams))), 求出人體表面積約為 m 2 倉鼠體表面積則依 FDA 提供之公式換算 ( 以體重 0.10 kg 為基準,BSA (m 2 ) = 8.99 Weight (kg) (0.6899) /100, 求出倉鼠表面積約為 m 2 則可由人體每平方公尺表面積所需劑量, 求出倉鼠每公斤體重所需劑量 32

33 哺乳動物壽命 ( 年 ) 猩猩犬大鼠山羊貓小鼠馬兔猴豚鼠豬最長 平均 犬與人的年齡對應犬年齡 人年齡 實驗動物與人體每公斤體重劑量換算係數表 ( 參考動物 ) ( 實驗動物 ) 查詢時, 參考動物選 A 組, 實驗動物選 B 組, 交叉格中數字即為乘以倍數 33

34 測定三種樣品膽固醇濃度 血清 肝臟 糞便 血漿三酸甘油酯濃度之測定 利用 Fully-enzymatic GPO-PAO 法 在定量血漿中加入呈色劑,37 下水浴 15 分鐘, 利用 4 種酵素 : 脂解酶 甘油激酶 甘油 -3- 磷酸氧化酶和過氧化氫酶依次與樣品中的三酸甘油酯作用, 最後生成紅色之 4-(obenzoquinonemonoimine)phenazone 利用分光光度計在 500 nm 波長下測其吸光度, 再與標準溶液之吸光度對照而得三酸甘油酯濃度 34

35 檢測項目 總膽固醇 TC (Total Cholesterol ) 三酸甘油酯 TG (Triglyceride) 低密度脂蛋白膽固醇 LDL-C 高密度脂蛋白膽固醇 HDL-C 肝指數 AST (aspartate aminotransferase) [GOT (glutamic-oxaloacetic transaminase)] 肝指數 ALT (aspartate aminotransferase) [GPT (glutamic-pyruvic transaminase)] 生物檢測 Biopsy 生物統計分析方法 所有實驗皆進行三重複 以 SAS 系統之單因子變方分析 (One-way ANOVA) 進行統計處理, 再以 Duncan s Multiple Range Test 作組間的差異性比較, p<0.05 表示具有顯著性差異 35

36 由 Monascus purpureus NTU 568 生產紅麴降膽固醇功效 (4 周, mg/ 天 /100 g 體重 ) HDL-C 11.6% TC TG LDL-C LDL-C/HDL-C 31.2% 30.1% 36.0% 39.2% In vivo hypolipidemic effects and safety of low dosage monascus powder in a hamster model of hyperlipidemia, Appl. Microb. & Biotech. (2006) 70: 紅麴在預防醫學上之應用 血脂調節之結論 餵食紅麴組 ( 每天每 100 克體重餵食 毫克 ), 經四周後血漿中總膽固醇顯著下降 31.2% 餵食紅麴組, 經四周後血漿中總三酸甘油酯及低密度脂蛋白膽固醇比高飲食組顯著下降 30.1% 及 36.0% 高密度脂蛋白膽固醇比高飲食組顯著上升 11.6% 餵食紅麴血漿中 GOT 及 GPT 無明顯變化 餵食紅麴組之肝切片與控制組無差異 36

37 經八周動物試驗後各組實驗動物之血清脂質過氧化程度 MDA concentration ( μ M) b ab a a a a a a a NOR HC MK MS AF SWA-0.5 NTU568 NTU568 SWA-1 NTU568 SWA-2 SWA-5 NTU X -1X -2X -5X MS 及 AK 可降低 MAD 濃度 胸腔主動脈之脂質斑塊染色與分析 評估動脈粥狀硬化症的另一重要指標為動脈脂質斑塊的染色分析, 由染色結果可瞭解脂質斑塊是否沉積於動脈血管壁上 大量的脂質過氧化會造成泡沫細胞大量沉積, 血管壁失去彈性且沉積大量的脂質斑塊, 引起動脈粥狀硬化症 胸腔主動脈染色切片結果如上圖所示, 圖中的紅色部分為脂質斑塊的部分 37

38 經八周動物試驗後各組實驗動物之胸腔主動脈脂質斑塊 (A) Lipid plaque (%) ab d cd bc b c ab 5 a a 0 NOR HC MK MS AF SWA-0.5 NTU568 NTU568 SWA-1 SWA-2 NTU568 SWA-5 NTU X -1X -2X -5X proportion of the area of the atherosclerotic plaque in the aorta ( 經八周動物試驗後各組實驗動物之胸腔主動脈脂質斑塊沉積比率 ) 38

39 紅麴山藥調節血清總膽固醇 三酸甘油酯 高密度脂蛋白膽固醇與低密度脂蛋白膽固醇效果 Groups TC (mg/dl) TG (mg/dl) HDL-C (mg/dl) LDL-C (mg/dl) LDL-C/HDL-C ratio NOR 111.8±10.7 a 168.8±35.6 c 66.6±5.97 a 19.9±2.59 a 0.278±0.038 a HC 236.5±18.9 e 226.3±76.5 d 98.1±8.89 b 68.3±9.75 d 0.569±0.093 e MK 190.3±25.1 cd 131.1±36.7 b 96.9±8.84 b 45.0±6.97 bc 0.489±0.050 d MS 165.8±10.6 b 82.8±9.0 a 114.2±9.36 c 45.1±3.36 bc 0.416±0.022 bc AF 168.9±11.5 b 94.5±18.0 ab 118.6±8.09 cd 39.4±5.80 b 0.355±0.049 b RMD-0.5X 192.8±14.8 d 124.9±18.8 b 101.2±4.74 b 46.9±4.52 c 0.457±0.037 c RMD-1X 177.6±12.6 bcd 114.0±18.2 ab 111.4±8.12 c 45.6±5.45 bc 0.449±0.048 cd RMD-2X 176.5±9.6 bc 109.9±21.1 ab 112.7±7.01 c 40.5±5.86 bc 0.415±0.036 cd RMD-5X 162.4±8.3 b 111.0±19.4 ab 123.6±11.53 d 41.9±3.83 bc 0.372±0.041 c MS 及 AK 之效果要比 MK 好 結論 本研究以八周動物試驗探討 NTU 568 紅麴山藥之降血脂功效, 本研究結果證實 NTU 568 紅麴山藥發酵產品於一倍劑量以上可顯著降低因連續八周高膽固醇飲食所提高之血清 TC TG LDL-C 與肝臟 TC TG 濃度 紅麴次級代謝物中的 monacolin K monascin 與 ankaflavin 呈現良好的降血脂效果 NTU 568 紅麴產品與其代謝物 monascin 與 ankaflavin 除了具有顯著的降血脂效果外, 可顯著 提升 HDL-C 之濃度 降低動脈粥狀硬化症的危險因數脂質過氧化程度 胸腔主動脈之脂質斑塊含量 39

40 結論 安全性評估方面,NTU 568 紅麴山藥發酵產品不會造成對於肝功能指數增加, 且經肝臟與腎臟組織病理切片分析, 並無顯著造成病變之現象 本研究結果顯示 NTU 568 紅麴山藥發酵生成之黃色素 monascin 與 ankaflavin 具有良好的降血脂效果, 故可推論此兩項代謝物為 NTU 568 紅麴山藥發酵產品降血脂之功效成分之一 實驗動物肝臟切片鏡檢結果 實驗組 (HChol-M1 組 ) 以 400 X 及 100 X 鏡檢之結果 40

41 降低血脂肪及提升高密度脂蛋白之組成分及其製備方法專利 Composition for lowering blood lipid and elevating high density lipoprotein and method for manufacturing the same ( 降低血脂肪及提升高密度脂蛋白之組成分及其製備方法 ) Taiwan ( ) Korea ( ) European Union ( ) (13 國 ) (Germany, France, United Kingdom, Switzerland, Ireland, Netherlands, Sweden, Austria, Belgium, Italy, Portugal, Spain, Turkey) 41

42 NTU 568 紅麴發酵產品降低血脂肪及提升高密度脂蛋白膽固醇 (HDL-C) 已通過衛生福利部食品藥物管理署健康食品認證, 正領證中 二 健康食品之胃腸道功能改善評估 42

43 腸胃道功能改善之重要性 人體腸胃道的生理機能極易受到內在及外來的環境影響, 特別是工業社會的緊張繁忙 壓力及西方飲食的高脂肪少纖維, 對於多數人都造成許多腸胃道的不適, 如便秘 下痢等 日本特定用保健食品中, 以腸胃道功能改善為訴求的產品佔有 60.8% (2002 年 3 月為止 ) 我國健康食品中通過以改善胃道功能為訴求的產品也佔了 30.5% (93/305,2014 年 10 月為止 ) 人體腸道棲息之細菌 人體的腸道中棲息細菌, 以一個成年人而言, 約有 400 種,100 兆個以上細菌 人體的腸中雖然有許多細菌, 但是這些細菌大致可分好菌與壞菌兩種, 此兩種菌一直處於競爭狀態, 以一位健康的人而言, 腸中的好菌應該是處於比較多或比較佔優勢的狀態 然而當身體不適 飲食 環境的改變 壓力或老化等因子就可能破壞此種狀態, 而使好菌減少, 壞菌增加, 進而影響腸道生理 43

44 人體腸道棲息之好菌與壞菌 好菌是以 Bifidobacterium 為代表, 它除了會產生乳酸與醋酸外, 也具有抑制壞菌的功能 因此近幾年來科學家對於 Bifidobacterium 的生理功能非常注意 壞菌大致以大腸桿菌與 Clostridium perfringens 為代表, 不過由於有一些大腸菌具有一些生理功能, 因此直接把大腸菌當作害菌代表, 在學理的嚴密性上可能會出現一些爭議, 而 Clostridium perfringens 對於人體腸道的危害則爭議性較少, 因此評估小組決議以 Clostridium perfringens 作為腸道壞菌的代表 Clostridium perfringens 會分解蛋白質成 NH 3 胺類 indoles 硫化氫等而引起身體的不適 改善腸胃機能之重要性 由於老化可能會導致腸內 Bifidobacterium 的下降及的 Clostridium perfringens 上升 因此, 有些學者提出以改善腸道相來延緩老化的學說 以國內目前人口分佈言, 在未來幾年內, 我們就要面臨老人化社會的來臨, 因此改善腸胃機能在未來將越形重要 44

45 好菌指標之改變 乳酸菌視為好菌的代表可能會引起許多爭議性的問題 喝牛奶後腸內乳酸菌就可能上升, 則牛奶可視為健康食品? 隨著年齡的上升, 腸內乳酸菌也會上升, 如果在作人體實驗時, 此種變異因子如何排除? 評估小組幾經討論後, 決定把乳酸菌排除 日本特定用保健食品的保健功能, 也是強調以腸道 Bifidobacterium 上升為改善腸道菌相之訴求 促進腸胃道蠕動之修正 促進腸胃道蠕動 此名詞與營養學上的食物纖維 (dietary fiber) 的功能相似, 因此如果促進腸道蠕動為健康食品之法定使用名詞, 則食物纖維有關此項之營養功能就不能使用 考量食物纖維對於腸胃道蠕動的促進長期以來已是大家所接受的關念, 所以評估小組幾經討論後, 決定建議衛生署以 促進腸胃道運動 潤腸通便 有助於排便 等名詞來取代原有的名詞 45

46 保護胃黏膜之修正 保護胃黏膜 項目, 則有醫學界的先進提出此名詞似乎與藥效太接近之意見 在藥品裡確實有一些藥物之功效是可以保護胃黏膜, 但是我們也可以在食品裡發現有些食品也具有這方面的功效, 例如日本明治乳業所出品的 LG21 乳酸菌經實驗証明可以保護胃黏膜不受幽門桿菌 (Helicobacter pylori) 的感染 考量以上因素, 評估小組最後建議衛生署以 有助於胃黏膜之保護作用 來取代原有的名詞, 以避免與一般藥效混淆 評估對胃腸道功能改善之要點 改善胃腸功能必須明確具有以下四種功能指標之ㄧ 促進消化吸收 改善腸內細菌菌相 幫助 ( 改善 ) 胃腸運動 有助於胃黏膜之保護作用 46

47 實驗對象 所進行的實驗可分為 動物實驗 人體實驗兩者可擇一施行 若廠商所提產品的相關科學研究證據不明確或不足時, 須同時進行 人體實驗 和 動物實驗, 以加強證據之可信度 實驗時間與數量 時間 : 動物實驗進行時間至少需 4 星期以上 人體實驗至少需進行 2 星期以上 數量與品質 : 動物 : 所使用的實驗動物以哺乳類動物為原則 動物隻數每組至少為 8 隻, 小白鼠隻數每組至少為 10 隻 實驗動物必須來自各大實驗動物中心 人體 : 實驗每組人數至少為 8 人, 且必須有控制組 人體實驗必須由大學食品 營養 醫藥等相關系所 研究機構 醫學中心執行, 需有醫師參與, 並遵循衛生單位對人體實驗有關之相關規定 47

48 飼料飲食與實驗方法 飼料與飲食 : 動物實驗進行時, 飼料的內容與比例必須符合 AIN(American Institute of Nutrition) 之規範 進行人體實驗的飲食內容與比例必須符合衛生署所公佈之飲食指南 實驗方法 : 評估對胃腸道功能所採用的實驗方法, 必須是學術界或醫學單位所採用或普遍認可之方法, 亦可使用市售的生化試劑 (test kit) 直接測定之 改善腸內細菌菌相 動物實驗 : 檢測 1 種益生菌 :Bifidobacterium 檢測 1 種有害 ( 或無益 ) 菌 :Clostridium perfringens 人體實驗 : 檢測 1 種益生菌 :Bifidobacterium 檢測 1 種有害 ( 或無益 ) 菌 :Clostridium perfringens 結果判定 : 若發現 bifidobacteria 明顯增加, 而 Clostridium perfringens 減少或無明顯變化者, 則可認定此測試物質具有明顯改善腸道細菌菌相的功效 48

49 取樣及均質 動物實驗 : 以按摩方式收集糞便於密閉容器內 ( 維持厭氧狀態 ), 再於厭氧操作箱內秤取約 0.5 g, 加入含 4.5 ml 無菌厭氧稀釋液之試管中 ( 內含 5 粒玻璃珠 ), 以試管震盪器混合 大白鼠經餵養試驗後, 麻醉 解剖, 在厭氧狀況取出盲腸 (cecum) 內容物, 秤取約 1 g, 加入含 9 ml 無菌厭氧稀釋液之試管中 ( 內含 5 粒玻璃珠 ), 以試管震盪器混合 人體試驗 : 收集糞便於密閉容器內 ( 維持厭氧狀態 ), 再於厭氧操作箱內, 進行如同上述大白鼠樣品之秤重及均質操作 稀釋及微生物平板分析請依照 BAM (Bacteriological Analytical Manual) Bacteriological Analytical Manual, 8 th Ed. AOAC International. 49

50 測定方法 大白鼠 :6 週大雄性 Spraguae Dawley(SD) 或 Wistar 系統大白鼠 培養基 雙叉桿菌 (Bifidobacteria) 參考培養基 : Bifidobacteria iodoacetate medium 25 (BIM-25) MPN medium 產氣莢膜梭菌 (Clostridium perfringens) 參考培養基 Tryptose-sulfite-D-cycloserine (TSC) agar 有關操作請參考美國 FDA 發行的 Bacteriological Analytical Manual (BAM) Bifidobacterium 培養使用培養基 Bifidobacteria iodoacetate medium 25(BIM-25) Reinforced clostridial agar( 基礎培養基 ) BBL Microbiology systems, Cockeyville, MD) 51 g Nalidixic acid 20 mg Polymyxin B sulfate 8.5 mg Kanamycin sulfate 50 mg Iodoacetic acid (sodium salt) 25 mg 2,3,5-triphenyltetrazolium chloride 25 mg Distilled water 1 L 基礎培養基先在殺菌釜殺菌, 冷卻至 50, 再加入薄膜過濾之上述各抗生素及藥品 50

51 產氣莢膜梭菌參考培養基 Tryptose-sulfite-cycloserine(TSC)agar 基礎培養基 : Tryptose 15 g Yeast extract 5 g Soytone 5 g Ferric ammonium citrate 1 g Sodium metabisulfite 1 g Agar 20 g Distilled water 1 L 上述基礎培養基加熱溶解後, 在 121 殺菌 15 min, 冷卻至 50, 備用 D-cycloserine solution: 溶解 1 g D-cycloserine (Sigma) 於 200 ml distilled water, 以濾膜過濾法除菌, 存於 4 備用 50% egg yolk emulsion: 新鮮蛋刷洗後, 浸泡於 70% (v/v) 酒精中 1 小時, 取出, 以無菌技術將蛋打破, 取出蛋黃, 加入等量無菌生理食鹽水 (0.85% NaCl) 混合, 存於 4 備用 最終 TSC medium: 將 250 ml TSC 之基礎培養基, 加入 20 ml D- cycloserine solution, 以及 20 ml 50% egg yolk emulsion, 混合, 倒入培養皿中 51

52 厭氧稀釋液 Gelatin (Difco) 0.2 g Distilled water 50 ml Salts solution 50 ml Resazurin solution (25 mg/100 ml H 2 O) 0.4 ml 將各成分混合, 煮沸, 冷卻, 再加入 0.05 g cysteine, 以厭氧操作分裝入試管中, 每一試管裝 9 ml, 以 121 殺菌 15 min, 殺菌完成或實驗過程呈粉紅色, 請勿使用 其他厭氧操作設備 厭氧操作箱 厭氧罐 (anaerobic jar) 厭氧包 (gas generating kit:anaerobic system) 52

53 Gas Pak 利用厭氧包 GasPak 於密閉器內產生 5-7% CO 2 之環境 BBL GasPak 厭氧系統之組成 每一厭氧包包含 : 濾紙 硼氫化鈉 (sodium borohydride,nabh 4 ), 顆粒 碳酸氫鈉 (sodium bicarbonate, NaHCO 3 ) 顆粒 檸檬酸 (citric acid) 顆粒 53

54 BBL GasPak 厭氧包使用說明 未使用前應於 2 到 30 乾燥處貯存 將厭氧包沿點線剪開, 置於厭氧缸內, 有字一面朝外 以吸管或針筒吸取 10 ml 自來水 蒸餾水或去離子水, 將其加入厭氧包中 馬上將厭氧缸密封 此厭氧包只適用於密閉性良好之密閉系統 BBL GasPak 厭氧指示劑使用方法 厭氧指示劑使用前確認其為潮濕且為白色, 當暴露於空氣中後會變為藍色 如指示劑打開時為乾燥或呈藍色則勿使用 指示劑在厭氧條件下應呈白色 54

55 稀釋及微生物平板分析 雙叉桿菌 於厭氧狀況下, 取 1 ml 均質液, 加入含 9 ml 厭氧稀釋液之試管中, 進行一系列十倍稀釋 取適當稀釋倍數, 以表面塗抹法 (spread plate method) 或混稀平板法 (pour plate method) 加入雙叉桿菌培養基中, 置於厭氧操作箱或厭氧缸中 ( 內含厭氧包, 或抽氣維持厭氧狀態 ), 於 35~37 培養, 計數菌落數 稀釋及微生物平板分析 產氣莢膜梭菌 取適當稀釋倍數樣品 0.1 ml, 塗抹於含 eggyolk 之 TSC 培養基上, 待乾後, 再倒入不含 egg-yolk 之 TSC medium ( 約 5-10 ml), 待固化後, 將培養皿朝上培養, 置於厭氧操作箱或厭氧缸中 ( 內含厭氧包, 或抽氣維持厭氧狀態 ), 於 35~37 ( 培養 小時 ) 計數中心呈黑色且周圍有環之菌落, 即為產氣莢膜梭菌數 55

56 統計分析 實驗數據經統計變異數分析 (Analysis of variance ANOVA) 測試各實驗組間是否有差異 若有差異再以鄧肯氏多變試驗 (Duncan s multiple range test) 作進一步分析, 以決定各實驗組在 95% 可信度內是否有差異 結果判定 動物實驗 : 若盲腸或糞便的 bifidobacteria 明顯增加, 以及 Clostridium perfringens 減少或無明顯變化者, 則稱之具改善腸內細菌相功能 人體試驗 : 若 bifidobacteria 明顯增加, 以及 Clostridium perfringens 減少或無明顯變化者, 則稱之具改善腸內細菌相功能 56

57 幫助 ( 改善 ) 胃腸運動, 促進腸道正常機能之維持 動物實驗 : 胃腸運動 ( 活性碳 腸鋇計檢查或核子醫學檢查 ) 胃黏膜保護 觀察糞便之乾重 粒數 水分及形狀 人體實驗 : 腸運動 ( 腸鋇計檢查或核子醫學檢查 ) 觀察排便時間, 糞便重量 水分及形狀及排便感覺之變化 檢查方法 胃腸運動測定 ( 動物實驗 ) 離體實驗 : 擷取絕食老鼠之胃或腸片段約 1-2 cm, 放於組織浴 (organ bath) 中並通氣之 (95%O 2,5%CO 2 ), 放置 2 hr 使其穩定而後做等長收縮 (0.5-1 gm), 視測試食品對於胃或腸片段之收縮情況 若實驗組明顯優於控制組 (p<0.05), 即可判定測試食品具有改善胃腸運動之功能 57

58 檢查方法 胃腸運動測定 ( 動物實驗 ) 活體實驗 : 動物配置的灌胃溶液灌食 ( 含有 10% 活性碳及測試物 ) 追蹤計算排空率, 活性碳則以黑色易觀察之特性作為胃腸排空之另一指標 30 分鐘後, 大白鼠去頭犧牲, 隨後剪開腹腔以線綁住賁門處, 將胃 小腸完整取出, 計算胃腸排空率, 方法如下 : Charcoal marker Charcoal Transit = 100% Intestinal length 檢查方法 胃腸運動測定 ( 人體實驗 ) 核子醫學檢查 : 目前只使用於 gastric emptying study 讓病人服下含有放射源 (Tc-99m and In-111) 的固體及液體食物 測量病人 90 分後的胃排空率 放射線科檢查 : 小腸排空速度檢測 請病人喝下 600 cc 鋇鹽 (barium salt) 後, 隔 15 分透視一次, 直到鋇鹽完全排出迴腸辮 (ileocecal valve) 58

59 結果判定 糞便重量或粒數明顯增加, 再加上胃腸運動實驗或排便時間中有任何一項結果為實驗組明顯優於控制組 (p<0.05), 即可判定測試食品具有潤腸通便之功能 有助於胃黏膜之保護作用維持腸道正常機能 ( 實驗內容 ) 離體實驗 : 培養鼠胃黏膜細胞, 先將測試物置於胃黏膜細胞內, 培養 2 小時, 而後置入酸性培養液 (ph=4) 或含 indomethacin 之培養液下 測定胃黏膜細胞之存活率 (viability) 的變化 (MTT assay), 若實驗組明顯優於控制組 (p<0.05), 即可判定測試食品具有保護作用之功能 59

60 有助於胃黏膜之保護作用維持腸道正常機能 ( 實驗內容 ) 活體實驗 : 胃酸的分泌測定 :Shay 潰瘍法 (Shay s ulcer) 雄性實驗絕食老鼠 (24 小時 ), 胃部幽門結紮, 再予以縫合復原, 俟 4 小時後, 將其犧牲取出胃部, 收集胃液並定量胃液體積, 並以 0.1 N NaOH 溶液滴定, 求其實驗組及控制組之總酸度之變化若 p<0.05, 即可判定測試食品具有胃黏膜保護作用之功能 結果判定 任何一項結果為實驗組明顯優於控制組 (p<0.05), 即可判定測試食品具有幫助胃黏膜保護之功能 60

61 三 健康食品之延緩衰老功效評估 高齡化社會 高齡社會與超高齡社會 根據世界衛生組織 (World Health Organization, 簡稱為 WHO) 的定義 : 高齡化社會 (aging society):65 歲以上老年人口比率超過人口 7% 的國家 高齡社會 (aged society):65 歲以上老年人口比率達 14% 超高齡社會 (hyper-aged society):65 歲以上老年人口比率達 20% 依此界定, 台灣地區 2011 年老年人口已達 10.8%,2012 年更達 11.5% (2,694,406 人 ), 已達高齡化社會標準, 除了繼續朝向高齡社會的方向前進外, 推估到 2056 年時就可能會增加至 37.5%, 甚至於使得台灣迅速成為全球最老的國家 61

62 老化的機制 自由基的傷害 : 一旦體內自由基數量超出人體天然防禦範圍, 造成氧化壓力 (oxidative stress), 則各種疾病與老化便接踵而至 遺傳基因的影響 : 不同種別 品系 個體之間的老化速率會因為遺傳基因組成的不同而有明顯差異 粒線體 DNA 的傷害 : 粒線體產生的 reactive oxygen species (ROS) 含量是控制老化速率的主因 老化的評估指標 : 氧化壓力 (oxidative stress) 所造成的老化現象, 特別容易受到影響的器官是腦部組織 (Herrera et al., 2009) 自由基產生方式 一種是由身體內在正常新陳代謝或自衛機制所產生, 即當細菌 黴菌 病毒或異物等入侵時, 體內防衛系統在吞噬異物後, 會產生 含氧自由基 另一種是受外在影響因子影響, 如輻射線或紫外線 抽菸 空氣污染或攝取的不飽和脂肪酸被氧化等, 甚至心理壓力也會形成 含氧自由基 62

63 老化動物模式之選擇 正常動物長期飼養至老化年紀才進行器官的老化測試 年輕或中年之動物進行預防性試驗飼養至老化年齡 基因遺傳型老化動物模式 ( 例如 :SAM 老化促進小鼠 ) 誘導型老化動物模式 ( 例如 :Alzheimer s disease animal model Parkinson s disease animal model 或 D-galactose model 等 ) 國際期刊認可之其他老化動物模式 ( 申請時應檢附參考資料 ) 老齡動物模式 選用 18 月齡大鼠或 12 月齡小鼠, 隨機分為對照組和 2-3 個受試物劑量組, 開始進行樣品測試實驗 動物須進行實驗飼養 12 週以上, 然後測定與比較受試組與對照組的老化生物活性指標 63

64 長期試驗之少齡動物模式 建議選用 6 月齡大鼠或 3 月齡小鼠, 隨機分為對照組和 2-3 個受試物劑量組, 開始進行樣品測試實驗 大 小鼠各須飼養 12 9 個月以上, 然後測定與比較受試組與對照組的老化生物活性指標 遺傳型老化動物模式 選擇 SAM 老化促進小鼠的老齡 (6 月齡 ) 或少齡 (2-3 月齡 ) 動物, 或選擇其他國際期刊認可之遺傳型老化動物模式 隨機分為對照組和 2-3 個受試物劑量組, 開始進行樣品測試實驗, 動物各需飼養 12 週以上, 然後測定與比較受試組與對照組的老化生物活性指標 64

65 誘導腦部組織退化的阿茲海默症動物模式 原理 : 阿茲海默症的成因頗為複雜, 包括基因突變 環境因素與個人習性都可能影響該病的發生及進展 ; 而類澱粉樣蛋白質 (amyloid β-peptide,aβ) 假說則是目前最為學界所接受的理論 該假說指出 Aβ 乃是阿茲海默症形成的主要元兇,Aβ 會在大腦皮質 (cortex) 及海馬迴 (hippocampus) 中過度分泌而大量沉積, 導致神經元傷害而產生老年斑 (senile plaque) 和神經纏結 (neurofibrillary tangles), 此為阿茲海默症之病理特徵 Flood 等人 (1991) 以 amyloid β-peptide 1-40 (Aβ40) 於大鼠側腦室中進行連續輸注來誘導大鼠腦中形成似老年斑塊的沉積, 並造成神經損壞與學習操作能力障礙, 以作為擬似阿茲海默症之動物模式 建立阿茲海默症動物模式 阿茲海默症基因轉殖動物, 例如 Amyloid precursor protein (APP) transgenic mice (Tg2576), 或參考國際期刊之建議 利用誘導阿茲海默症之方法, 以直接連續輸注幫浦將 Aβ40 連續 28 天輸注於大鼠腦部側腦室中, 使 Aβ 直接於腦部大量沉積而引發阿茲海默症 試驗期間每日餵食受試物以探討對於腦部中 Aβ 之毒性抑制效果, 同時亦探討受試物對於 Aβ 所引起記憶能力受損之改善效果 65

66 誘導阿茲海默症動物模式 實驗可採用 8 週齡 Wistar 品系雄性大鼠, 體重約 250 g, 每組 8 隻以上, 預養至體重達到 300 g 時進行實驗分組, 並進行腦部輸注幫浦植入手術 (Mini-Osmotic Pump, Model 2004, Alzet Corporation, PaloAlto, CA, USA) 輸注速率 0.28 μl/hr, 內容量 234 μl, 軟管 ( 長約 4-5 cm, 內容量約 80 μl) 輸注針頭 (brain infusion kit II,3-5 mm,alzet ) 所構成, 配合動物腦部立體定位儀對大鼠腦部進行定位, 進而將藥品輸入至大鼠腦部以誘發擬似阿茲海默症之大鼠 Mini-Osmotic Pump, Model 2004, Alzet Corporation 66

67 劑量分組與受試物試驗期間 設空白對照組與 2-3 個試驗樣品劑量組, 試驗必須含人體建議劑量之 1 倍劑量為基礎, 另自設 1-2 個劑量 ( 建議其一含 2-3 倍劑量組 ) 每組大鼠雌雄各 8 隻以上, 小鼠雌雄各 10 隻以上 受試物須經消化道連續飼養, 飼養期間之長度得依試驗產品之特性與不同動物試驗模式而自行訂定 人體與高等實驗動物間試驗劑量換算 一般的認知, 身體的新陳代謝速率與其體表面積的相關性明顯超過其體重之相關性 體表的精確測量非常不易, 而即使在同一物種 (species) 內之體表, 其與體重間並沒有一簡單正確的公式可換算, 且其關係又會隨著體重和體型的改變而與體表之關係係數又會有不規則的變異 在實驗期間之試驗劑量要維持與其代謝率之固定相關性 ; 或人體與動物間之試驗劑量要精確的換算有其實際的困難 67

68 人體與高等實驗動物間試驗劑量換算 本評估方法的人體與高等實驗動物間試驗劑量之換算, 原則上根據 2005 年美國食品藥物管理局所公告之實驗初期估算方法 (Estimating the maximum safe starting dose in initial clinical trials for therapeutics in adult healthy volunteers)(us FDA, 2005) 以 60 公斤之成人為基準, 使用高等實驗動物進行試驗時, 劑量之換算原則上以人體每日每公斤體重之建議攝取量 (/kg bw/d) 6.2 倍為大鼠 (Rat) 之 1 倍劑量 7.4 倍為倉鼠 (Hamster) 之 1 倍劑量 12.3 倍為小鼠 (Mouse) 之 1 倍劑量 其他動物或更詳細的換算可上網參閱該方法之說明 ( 另換算 人體與高等實驗動物間試驗劑量換算 上述換算方法適用於根據每天每隻動物之個別體重變異而換算出給予直接管灌之試驗樣品劑量 如實驗設計採將試驗樣品直接混加於飼料中, 而讓動物自由攝食時, 其換算方法為估計成人每天攝取 500 g 乾重食物, 而人體建議劑量佔每天食物總攝取量 (500 g) 之百分比, 即亦為飼料之 1 倍劑量 由於動物會隨著體重之增加而增加其攝食量, 因此上述二項換算的方式, 動物每天所獲得受試樣品的攝取量相差不大 68

69 動物記憶學習能力試驗 被動迴避反應 (Passive avoidance task) (Yamaguchi et al. 2006) 主動迴避試驗 (Yagi et al. 1988)(active shuttle avoidance test) Morris 水迷宮試驗 (Yamaguchi et al., 2006) 參考記憶試驗 (Reference memory task) 空間性探測試驗 (Probe test) 工作記憶試驗 (Working memory task) 以上三種模式中任選其中二種進行實驗評估 圖被動迴避試驗裝置 ( 參考李俊霖,2007) 69

70 主動迴避試驗 (Yagi et al. 1988) (active shuttle avoidance test) 使用一 35(W) 17(D) 20(H) cm 之鋁箱 (shuttle cage, Coulbourn Instruments Model E10-15), 分成兩個箱室, 其中央有一 7.5(W) 6.5(D) cm 之小閘門中隔可相通, 箱底設有間隔 1 cm 平行排列的金屬桿, 並接上電流器 實驗流程全由電腦程式設計控制時間 聲光及電擊 測試時, 先將小鼠放置一邊, 待適應 10 秒鐘後 (intertrial interval), 電腦隨即出現 10 秒鐘的光及聲音的刺激 (conditioned stimulus ; CS), 假如小鼠處在 CS 系統下, 仍然停留在同一邊無任何反應, 則電腦隨即給予 5 秒鐘 0.3 毫安培 (0.3 ma) 的電擊一次 (unconditioned stimulus ; UCS); 若小鼠在 CS 系統下進入另一邊, 即不給予電擊 70

71 整個過程小鼠如果仍停留在同一邊, 表示小鼠尚未學會則給予電擊, 此為一種學習訓練的歷程 ; 若小鼠移動至另一邊表示小鼠已經學會則不會給予電擊, 此為記憶能力的表現 電腦會依小鼠的反應自動出現 CS 及 UCS 的狀態, 每隻小鼠一次接受 5 回的 CS 及 UCS 的測試, 然後將小鼠放回鼠籠中, 間隔 分鐘後以相同的 CS 及 UCS 的操作流程 4 次, 連續 4 天 此測試求其於 CS 系統下迴避反應的次數, 判定餵食不同劑量試驗物質後, 對小鼠學習記憶能力之影響 Morris 水迷宮試驗 (Yamaguchi et al., 2006) 圖水迷宮試驗裝置 ( 參考李俊霖,2007) 71

72 阿茲海默症動物腦部老化生物活性指標測定 大腦皮質與海馬迴組織之乙醯膽鹼酶 (Acetylcholinesterase,AChE) 活性 大腦皮質與海馬迴組織中 β-secretase 蛋白質表現量與活性之評估 大腦皮質與海馬迴組織中 ApoE 蛋白質表現量之評估 海馬迴組織中 Aβ40 或 Aβ42 蛋白質沈積量之評估與組織免疫染色法 海馬迴組織中 sappα 蛋白質表現量之評估與組織免疫染色方法 存活期限試驗與其老化生物活性指標測定 ( 可參考國際期刊選擇其他不同動物測試生命期模式, 但申請健康食品認證時須附其參考資料 ) 低等動物模式的線蟲 果蠅或其他有其他國際期刊佐證之適當非哺乳類動物中任選其一 齧齒類動物模式中任選小鼠 大鼠或其他適當老化基因型小鼠等老鼠中任選其一 以血清 Dehydroepiandrosterone sulfate (DHEAS) 為評估指標之人體試驗模式 三種模式中任選其中二種進行實驗 72

73 標示或廣告 實驗結果須經適當的統計方法加以比較, 當試驗組之測定指標結果明顯優於對照組 (p<0.05) 時, 得根據其實驗設計與結果之判斷, 同意該試驗樣品宣稱 此產品能延緩身體之老化 或明確指出 能延緩某項器官或組織之某項生理功能的老化 實驗屬檢測試驗食品能延長壽命者, 得宣稱 該產品能提供增進健康與延長壽命之有利因子 紅麴延緩衰老之研究 73

74 Monascus purpureus NTU 568 紅麴抗阿茲海默症功效 - 輸注類澱粉樣蛋白 Aβ1-40 之手術 發表論文 : 1. J. Neurosci. Rese. (2007) 85: Appl. Microb. & Biotech. (2008) 79: J. Agri. Food Chem. (2010) 58: Appl. Microb. & Biotech. (2011) 91: 阿茲海默症鼠模式之建立 74

75 動物之分群 分組 Aβ40 輸注 NTU 568 紅麴 (monacolin K) (mg/kg rat per day) Lovastatin (mg/kg rat per day) 控制組 Aβ 組 LS 組 低劑量組 (1.43) - 高劑量組 (7.15) - 為比較方便, 低劑量 NTU 568 紅麴組所含之 monacolin K 與 lovastatin 組相同, 均為 1.43 mg/kg rat per day 行為試驗 被動迴避試驗 水迷宮試驗 參考記憶試驗 空間性探測試驗 工作記憶試驗 75

76 被動迴避試驗 被動迴避試驗施行時期 76

77 被動迴避試驗設備 56 cm 26cm 26 cm 閘門 30 cm 10 cm 26 cm 10 cm 明室 電擊線 暗室 供電開關 低劑量紅麴組與高劑量 NTU 568 紅麴組明顯比輸注類澱粉樣蛋白組, 在明室停留時間較長 77

78 參考 ( 長期 ) 記憶試驗 水迷宮試驗設備 140 cm 2 cm 45 cm 25 cm 23 o C 10 cm 水迷宮試驗使用一圓形貯水池, 其內放一可移動之休息平台 78

79 每次試驗將老鼠置於四個起始點之ㄧ, 參考記憶試驗係將休息平台固定放置於第四象限 第一象限 sp 1 第二象限 sp 2 sp 5 sp 4 休息平台 第四象限 sp 3 第三象限 攝食 NTU 568 紅麴組 ( 低劑量及高劑量組 ) 在第 2 至第 9 次試驗均顯著比輸注類澱粉樣蛋白組花較少時間即能找到休息平台 79

80 空間性探測試驗 空間性探測試驗施行方法 I 進入點 Starting Rat Point 1 II III IV 將休息平臺移出泳池, 將大鼠由第一象限之進入點 1 進入泳池, 游泳 90 sec, 記錄大鼠於原參考記憶試驗中休息平臺放置之象限 ( 第四象限 ) 中所停留之時間與全程游泳之路徑 80

81 48.0% 攝食 NTU 568 紅麴一倍及五倍劑量組於目標象限之游泳時間顯著比輸注類澱粉樣蛋白大鼠多出 38.2% 及 48.0% 攝食 NTU 568 紅麴一倍及五倍劑量組游泳路徑較集中在目標象限 空間性記憶試驗中大鼠之游泳路徑 81

82 工作 ( 短期 ) 記憶試驗 Session Entrance Exit 休息平臺每日放置於不同象限 ( 第一 二或三象限 ), 每天訓練 5 次, 大鼠頭向外依序隨機分別進入 5 個進入點, 每次 90 sec 每日的第 1 次訓練為認知訓練, 故不列入計算 1st day 2nd day 3rd day I II P2 P3 P4 P2 P P4 IV 3 III 82

83 RMR 提高在工作記憶試驗之學習能力 58.9% 攝食 NTU 568 紅麴組游泳時間比輸注類澱粉樣蛋白組明顯降低 57.3% 及 58.9% 生理與生化指標變化 83

84 生理與生化指標測試項目 Enzymatic activity of AChE ( 乙醯膽鹼酶酵素活性 ) : 攝食一倍及五倍紅麴米可顯著降低因輸注類澱粉樣蛋白所引起乙醯膽鹼酶活性之增加, 而 lovastatin 則無此效果 Total antioxidant status ( 總抗氧化力 ): 低劑量紅麴組大腦皮層及海馬迴組織之總抗氧化力顯著增加了 24.6% 及 46.2%, 高劑量紅麴組之總抗氧化力比控制組高 SOD activity ( 超氧歧化酶活性 ): 攝食紅麴組能使大腦皮層及海馬迴組織 SOD 活性增加達 27.2% 及 52.7% ROS levels in hippocampus and cortex ( 海馬迴組織與大腦皮質活性氧原子 ) : 餵食紅麴米的阿滋海默症大鼠之大腦皮質與海馬迴組織中 ROS 濃度均會降低 其中 RL 組可分別降低 16.0% 與 21.2%,RH 組則可分別降低 35.4% 與 21.3% inos and Aβ40 in hippocampus ( 海馬迴組織中誘導型一氧化氮合成酶及類澱粉樣蛋白量 ) Aβ40 accumulation in hippocampus ( 海馬迴組織中有大量 Aβ 40 的沈積 ) 紅麴在預防醫學上之應用 抗阿茲海默症 紅麴之神經保護效果以下列兩種方式確認 行為模式 動物試驗腦部之生化檢查 記憶試驗之結果顯示 : 在被動迴避試驗中, 攝食紅麴組於明室的停留時間會顯著延長 參考記憶之影響方面, 餵食紅麴米的阿茲海默症大鼠可顯著降低尋找平台的時間 試驗結果證實 : 每日攝食紅麴米可改善由於輸注類澱粉樣蛋白所引起之記憶損傷 84

85 紅麴在預防醫學上之應用 抗阿茲海默症 大腦皮層及海馬迴組織中乙醯膽鹼酶 氧化壓力 發炎反應均會受到攝食紅麴米之抑制, 因而改善記憶能力損傷 紅麴米在生體外及生體內神經保護效果均優於 lovastatin 此結論顯示紅麴米對阿茲海默症之改善效果, 除 monacolin K 外, 紅麴米中其他類型之 monacolins 抗氧化劑 抗發炎之代謝物均應有效 阿茲海默症大腦之病理表徵 170 Source: 85

86 NTU 568 紅麴米的 RL 組與 RH 組則有較為顯著降低 Aβ40 累積量的效果 紅麴米降低 Aβ40 於海馬迴組織之累積量的原因主要歸因於其對氧化壓力與發炎反應的抑制 輸注至腦部的 Aβ40 不受氧化發炎物質促進而沈積 使 Aβ40 無法對於腦部造成損傷, 進而有效改善記憶學習的能力 結論 (1) 本研究首次使用紅麴米改善以輸注類澱粉樣蛋白誘發阿茲海默老鼠之學習能力 紅麴之神經保護效果以下列兩種方式確認 行為模式 試驗動物腦部之生化檢查 記憶試驗之結果顯示 : 在被動迴避試驗中, 攝食紅麴組於明室的停留時間會顯著延長 參考記憶之影響方面, 餵食紅麴米的阿茲海默症大鼠可顯著降低尋找平台的時間 試驗結果證實 : 每日攝食紅麴米可改善由於輸注類澱粉樣蛋白所引起之記憶損傷 86

87 結論 (2) 大腦皮層及海馬迴組織中乙醯膽鹼酶 氧化壓力 發炎反應均會受到攝食紅麴米之抑制, 因而改善記憶能力損傷 紅麴米在生體外及生體內神經保護效果均優於 lovastatin 此結論顯示紅麴米對阿茲海默症之改善效果, 除 monacolin K 外, 紅麴米中其他類型之 monacolins 抗氧化劑 抗發炎之代謝物均應有效 通過多國專利 ( 通過八國專利 兩國領證中 ) 中文專利名稱 : 一種治療與預防阿茲海默症之組合物及其製作方法英文專利名稱 :Composition and Method for Prevention and Treatment of Alzheimer s Disease 專利國別申請日期申請案號 台灣 ( 核准 ) ( 核准字號 I 號 ) 大陸 日本 ( 核准 ) 韓國 ( 核准 ) 特願 ( 核准字號 號 ) ( 核准字號 號 ) 馬來西亞 PI ( 領證中 ) 泰國 新加坡 ( 核准 ) 美國 ( 核准 ) 加拿大 ( 核准 ) ( 核准字號 號 ) ( 核准字號 US 8,097,259 B2 號 ) ( 核准字號 2,616,971 號 ) 澳洲 歐盟 EP ( 領證中 ) 87

88 第叁部分健康食品之申請與審查 申請廠商 衛生福利部食藥署文件初審 健康食品審議委員會安全評估功效評估 衛生福利部食藥署評估結果審核 健康食品申請許可作業流程 - 個案審查 ( 第一軌 ) 申請文件 一 申請書表 八 良好作業規範之證明資料 二 產品原料成分規格含量表 九 產品衛生檢驗規格及其檢驗報告 三 產品之安全評估報告 十 一般營養成分分析報告 四 產品之保健功效評估報告 十一 相關研究報告文獻資料 五 保健功效成分鑒定報告及其檢驗方法 十二 產品包裝標籤及說明書 六 保健功效安定性試驗報告 十三 申請者營利事業登記證影本 七 產品制程概要 十四 完整樣品及審查費 (166,000) 檔資料之齊全性 申請廠商資料第一類傳統食用且為通常加工食品形式完整安全性文獻資料免進行毒性測試提文獻資料證明 免疫調節作用 調節血脂作用 改善骨質疏鬆 調整腸胃功能 衛生福利部食藥署 (TFDA) 送驗確認 共 180 天 第二類非通常加工食品形式 28 日連續口服餵食試驗基因毒性試驗 抗疲勞功能 牙齒保健 調節血糖 護肝 推遲衰老功能 衛生福利部食藥署審核結果 合格 核發許可證 產品包裝標籤及說明書之內容 產品原料成分之一般食用安全性第三類非傳統食用 90 日餵食試驗基因毒性試驗致畸試驗 第四類含致癌類似物 90 日餵食試驗基因毒性試驗致畸試驗致癌性試驗繁殖試驗 促進鐵吸收功能 調節血壓功能 不易形成體脂肪功能 輔助改善過敏體質功能 其他未合格 通知未核准原因或補件 88

89 177 查驗登記雙軌制 第一軌的個案審查制度之缺點 在第一軌的個案審查制度下, 第一種紅麴產品訴求血脂調節功效, 必須做動物或人體試驗, 證實其有此功效 同樣是紅麴產品, 訴求的功效仍為血脂調節, 一樣要花費約新台幣一百萬進行功效評估, 才能申請健康食品 紅麴調節血脂之機轉已甚明確, 有效成分種類與分析方法均已確定, 每一種同類產品雖訴求功效相同, 卻仍要花費高額評估費用 89

90 健康食品推行雙軌制 健康食品管理法修正草案 於 2006 年 4 月 28 日立法院三續通過 2006 年 5 月 17 日總統華總一義字第 號令公布 正式邁向雙軌查驗登記制度 健康食品申請許可作業流程 - 規格標準 ( 第二軌 ) 申請廠商 申請文件 一 申請書表 七 產品衛生檢驗規格及其檢驗報告 二 產品原料成分規格含量表 八 一般營養成分分析報告 三 成分規格檢驗報告 九 產品包裝標籤及說明書 四 保健功效安定性試驗報告 十 申請者營利事業登記證影本 五 產品制程概要 十一 完整樣品及審查費 (54,000) 六 良好作業規範之證明資料 衛生福利部食藥署文件初審 檔資料之齊全性 申請廠商資料 / 規格標準符合性 產品包裝標籤及說明書之內容 產品原料成分之一般食用安全性 衛生福利部食藥署評估結果審核 衛生福利部食藥署 (TFDA) 送驗確認 衛生福利部食藥署審核結果 合格 未合格 通知未核准原因或補件 共 120 天 核發許可證 90

91 個案審查 ( 第二軌 ) 健康食品規格標準 魚油健康食品規格標準 ( 公告 ) 紅麴健康食品規格標準 ( 公告 ) 182 健康食品審查作業分工 91

92 健康食品審查作業分工 183 TFDA 研檢組研擬功效成分分析方法審查申請案廠規方法發證前含量分析 藥技中心行政作業文件初審諮詢服務 健康食品審議會專業審查技術審查 TFDA 食品組制訂法規政策受理申請案及核發許可證諮詢服務 健康食品審議會之設置 行政院衛生福利部食品藥物管理署健康食品審議會設置要點 遴聘委員係先請相關專業團體推薦, 再由食品藥物管理署署長圈選, 委員名單公布於食品藥物管理署網站週知 行政院衛生福利部食品藥物管理署食品藥物化粧品審議或諮議委員保密及利益迴避注意事項 92

93 新案審查委員安排原則 每申請案之審查委員人數 8-12 人 依申請案審查委員包含 : 功效評估審查 (4-8 人 ) 安全性評估審查 ( 至少 2 人 ) 安定性評估審查 (1-2 人 ) 各委員獨立審查後, 召開會議加以討論並作決議, 目的就在確保審查案件的公正性 正確性 資深委員與新任委員共同參與審查, 力求歷年案件審查一致化 申復案審查委員安排原則 因考量審查委員對案件之熟悉度及廠商是否能解除原批審查委員審查疑慮, 故除了原批審查委員外, 應再加上符合專長之新委員 2-3 位參加審查該申復案件 ( 第 120 次健康食品審議會 ) 93

94 委員審查任務 審查健康食品查驗登記案件之相關文件及資料 審查查驗登記健康食品之安全性 保健功效 安定性 包裝標示及說明書之確實性 針對健康食品查驗登記申請案件提出評審意見 審查重點 安全委員 : 產品安全性 ( 健康食品安全評估方法 ) 功效委員 : 產品宣稱之保健功效, 是否符合科學實證結果 (13 項健康食品功效評估方法 ) 安定委員 : 產品於有效期限內之保健功效成分含量是否能與標示相符 是否應加註警語及食用注意事項 申請案之若依衛生署公告之評估方法完成實驗, 已符合基本門檻 包裝標示以與保健功效有關者為審查重點, 餘得依一般食品管理規定辦理 94

95 健康食品重新評估機制 有效期限內得重新評估 ( 9) 科學研究對產品功效質疑 成分 配方 生產方式質疑 必要時 依照健康食品管理法之立法精神暨其重新評估規定, 凡產品之成分遭受質疑, 致有影響國民健康及消費者權益之虞時, 即有重新評估必要 通過健康食品認證發酵乳甜度 在臺灣由於董氏基金會屢次反映, 發酵乳為使消費者有較高接受度, 常加入較高之含糖量, 對健康不利, 建議降低含糖量 衛生福利部食品藥物管理署乃召集專家學者進行檢討, 決議 健康食品 每份建議攝取量中所添加精致糖不宜超過 25 克 95

96 通過健康食品認證發酵乳甜度 已核可之 健康食品 應配合政府政策, 減少含精製糖量, 對於業者為兼顧維持原本產品之風味或適口性, 保有原本消費族群之接受性, 以致於調整配方 ( 非單純降低配方中精製糖量 ), 采專案方式辦理 原本通過 健康食品 審查之發酵乳共有 11 案變更產品配方, 其含精製糖量均降至 25 克以下, 在 健康食品 證件到期時, 應繼續准予展延 台灣衛生福利部審核通過之健康食品 96

97 飼料添加之應用 (2 papers and 1 patent) 應用蛋白質體學探討生化特性 (6 papers) 紅麴之安全性探討 (2 paper) 臺灣大學潘子明研究室紅麴相關研究 新加工技術之探討 (2 papers) 縱論 (9 papers) 代謝物結構鑑定 (5 papers) Monascus purpureus NTU 568 預防醫學研究 (63 papers and 10 patents) 菌株鑑定 (1 papers) 二次代謝產物之分析研究 (3 papers) 變異株之誘導分離與篩選 (2 papers) 二次代謝產物之生產 (5 papers and 2 patent) 臺灣大學潘子明研究室乳酸菌相關研究 胃黏膜損傷修復 (1 paper) 不易形成體脂肪 (1 paper) 美白 (1 paper) 縱論 (4 papers) 與中草藥共同發酵產品特性研究 (3 papers) 改善骨質酥鬆 (3 papers) 預防蛀牙 (1 paper) 免疫調節 (5 papers) 調節血壓 (2 papers) Lactobacillus paracasei subsp. paracasei NTU 101 基改黃豆發酵奶調節血脂 (1 paper) 調節血脂 (3 papers) 菌株特性研究 (1 paper) 菌株安全性研究 (1 paper) 添加於魚蝦飼料提高白蝦免疫力 (1 paper) 腸道菌相改善 (2 papers) 97

98 臺灣健康食品保健功效通過概況 ( , 共 366 件 ) 牙齒保健 6 項 (1.6%) 抗疲勞 9 項 (2.5%) 骨質保健 9 項 (2.5%) 調節血糖 14 項 (3.8%) 調整過敏體質 15 項 (4.1%) 不易形成脂肪 16 項 (4.4%) 護肝功能 (32 項 ) 8.7% 免疫調節 (40 項 ) 10.9% 延緩衰老 4 項 (1.1%) 調節血壓 3 項 (0.8%) 促進鐵吸收 4 項 (1.1%) 調節血脂 (142 項 ) 38.8% ( 包括二軌之紅麴與魚油 ) 胃腸道功能 (72 項 ) 19.7% 98