目录 目 国内信息 焦点关注 毕井泉 : 遵循监管规律保证药品安全有效 版药典重点增加中药材 药用辅料标准, 品 种遴选看点 2 食品安全法实施条例从草案到送审稿的主要变化 5 临床第四批自查名单详析 : 七大看点 8 政策再发力明年还将增加 10 项中医药国际标准 12 监管动态 C

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1 审评认证参考信息 [2016] 第 9 期 ( 总第 38 期 ) 本期要目 [ 焦点关注 ] 毕井泉 : 遵循监管规律保证药品安全有效 [ 监管动态 ] CFDA 发布医疗器械优先审批程序 [ 审评认证 ] GSP 内审管理征求意见稿解读 [ 行业分析 ] 五大关键词读懂 医药工业发展规划指南 [ 环球新闻 ] 美国药品流通三大特点剖析与中国启示 [ 聚焦 FDA] FDA 正构建关注 CMC 审评和检查的新指示板工具 [ 国外法规动态 ] ICH M10 将协调生物样本分析的方法验证 [ 新产品审批 ] 全球药审报告第三季 广东省食品药品监督管理局审评认证中心信息情报科 2016 年 11 月

2 目录 目 国内信息 焦点关注 毕井泉 : 遵循监管规律保证药品安全有效 版药典重点增加中药材 药用辅料标准, 品 种遴选看点 2 食品安全法实施条例从草案到送审稿的主要变化 5 临床第四批自查名单详析 : 七大看点 8 政策再发力明年还将增加 10 项中医药国际标准 12 监管动态 CFDA 吴浈副局长详细解答医药行业六大关注焦点 13 CFDA 周年盘点 :73 个核查组对 117 个品种开展了 数据核查 15 食品药品审核查验中心主任丁建华 :722 一年之后 深思临床试验几方责任 16 改剂型和改盐基药品一致性评价征求意见稿发布 18 上半年我国医疗器械注册批准数量增长 28.4% 18 CFDA 发布医疗器械优先审批程序 19 化妆品替代试验国际交流会在杭州召开 20 特殊医学用途配方食品临床试验质量管理规范 ( 试行 ) 的解读 21 录 国外信息 环球新闻 美国药品流通三大特点剖析与中国启示 36 生物药中宿主残留 DNA 检测技术日趋完善美国 药典发布唯一推荐方法征求意见 38 全球制药工业发展趋势我们需要在哪里改进? 41 聚焦 FDA FDA 新检查方案项目背景与进展概览 44 FDA 正构建关注 CMC 审评和检查的新指示板工 具 46 FDA 分享关于生物类似药开发的经验教训 48 FDA 表示早期工艺验证研究可避免批准前检查缺 陷 49 国外法规动态 ICH M10 将协调生物样本分析的方法验证 52 新产品审批 全球药审报告第三季 54 审评认证 关联审评百问百答 ( 五至九 ) 23 GSP 内审管理征求意见稿解读 年 10 月 CDE 药品审评情况分析报告 29 药品上市许可持有人制度 下的药品技术转让 33 行业分析 五大关键词读懂 医药工业发展规划指南 34 本刊电子版在中心网站 电子读物 栏目发布

3 焦点关注 焦点关注 毕井泉 : 遵循监管规律保证药品安全有效 党中央 国务院高度重视药品安全监管工作, 近年来推出了一系列重大改革举措, 致力于完善统一权威的食品药品安全监管机构, 建立最严格的覆盖全过程的监管制度, 深化药品审评审批制度改革, 提高药品质量安全水平, 推动医药产业持续健康发展, 为保障和促进公众健康打下坚实基础 这些改革举措, 归根到底就是要求药品监管遵循规律 药品研发生产更加科学 食品药品监管部门必须贯彻落实中央决策部署, 不断提高科学监管水平, 着力保证药品安全有效 保证安全有效是药品科学监管的核心要义药品是防病治病的特殊商品, 必须确保安全并具有确切的疗效 无论是生产者还是监管者, 都不能忘记保证药品安全有效这个初心 为了保证药品安全有效, 药品监管对新药上市作出了一系列严格规定 例如, 一种药物申请和开展临床试验, 首先要对药物的化学结构进行确证 ; 其次要在动物身上进行试验, 研究药物在动物体内的代谢过程 作用靶点和效果 ; 再次要在人体进行 Ⅰ Ⅱ Ⅲ 期临床试验, 证实其安全性和有效性 然后, 才能把实验室的产品转化成工业产品, 建立药品质量控制标准, 确保药品质量稳定可控 在药品研发过程中, 药品安全有效是基本前提 满足这个基本前提, 必须依靠扎实的科学研究 可靠的临床试验 有效的监督管理 整个药品研发过程必须秉持科学严谨的态度, 不能有半点虚假 ; 监管者必须以对生命健康高度负责的态度严格审核检查, 不能有半点马虎 严格遵循规范是药品科学监管的基本要求药品因其特殊性成为各国政府监管最严格的商品, 在研发 生产 流通 使用各环节都有严格规范 药物临床试验要求每一个数据都要如实 及时记录, 确保数据完整 可以追溯 如果这些 数据存在问题, 不仅会给群众用药安全带来隐患, 也会严重影响医药产业健康发展 因此, 对于数据造假问题, 必须以 零容忍 的态度, 严格按照药品管理法的规定, 对相关机构和责任人进行处罚和问责 药品生产过程必须符合 GMP 规范 ( 生产质量管理规范 ), 确保质量控制持续合规 为此, 需要进一步完善监管制度, 建设一支与我国医药产业创新发展相适应的职业化检查员队伍, 严格现场检查, 严厉查处违法违规行为, 净化行业生态环境, 推动形成崇尚科学 尊重科学 良心做药 遵纪守法的社会氛围, 切实保障群众用药安全 开展仿制药一致性评价是药品科学监管的必然选择新药一定要 新, 仿制药一定要 同 这要求仿制药在临床上能够与原研药相互替代, 达不到原研药质量疗效的仿制药不能批准上市 我国的仿制药进入 21 世纪后才统一由国家审批, 限于当时的条件, 审批标准依据国家标准, 没有与原研药进行比对 2012 年国务院印发 国家药品安全 十二五 规划, 提出仿制药一致性评价的任务 2015 年国务院印发 关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见, 重申了仿制药一致性评价的要求 今年 2 月, 国务院办公厅又专门发文, 对仿制药一致性评价作出具体部署 推进仿制药一致性评价, 是我国药品科学监管的一大进步, 对于提高我国制药工业发展质量和国际竞争力 减轻社会医药费负担 促进健康中国建设都具有十分重要的意义 这是补历史的课, 这种补课美国 日本等国家都曾经历过 改革药品审评审批制度是为了促进药品监管更加科学按照党中央 国务院的要求, 我们在药品监 1

4 焦点关注 管方面推出了一系列改革措施 : 简化新药临床试验审批程序, 对仿制药临床试验实行备案管理, 开展药物临床试验数据自查核查, 加快市场急需药品的审批 这些措施减少了药品审评积压的数量 虽然改革取得了成效, 但同企业的期望和产业创新发展的要求相比仍有较大差距 我们将进一步加快药品审评审批制度改革步伐, 重构药品技术审评体系 一是突出临床主导 由具有临床医学背景和经验的审评员作为组长, 组织药学 毒理 统计专家进行集体审评 二是实行项目管理员制度 由管理员负责申报项目审评的组织协调, 让审评员集中精力做好技术审评工作, 减少事务性工作干扰 三是建立审评团队与申请人的会议沟通制度 在临床试验的重要节点, 由审评员与申请人就审评中的重要事项进行沟通讨论, 提高审评效率 四是建立专家咨询委员会制度 对一些重大技术问题和双方存在的重大分歧, 由专家咨询委员会公开论证, 提出意见供决策参考 五是建立审评审批信息公开制度 药品审评审批的标准 程序 结果向社会公开, 接受社会监督 建立这些制度, 将使我们在药品监管科学化道路上前进一大步 增强服务意识是药品科学监管的重要体现对于监管部门而言, 企业既是监管对象, 也是服务对象 随着创新驱动发展战略的深入实施和供给侧结构性改革的稳步推进, 我国制药企业 研发生产能力大幅提升 这对药品科学监管提出了更高要求 我们要坚持寓监管于服务之中, 进一步创新药品审评机制, 优化审评流程 一是做到指导规范在前 加快制定完善药品审评技术指南, 一方面供企业药品研发参考, 让企业少走弯路 ; 另一方面明确药品审评审批标准, 统一审评人员与企业药品研发人员的认识 二是做到沟通交流在中 加强审评人员与企业研发人员的交流, 既要在重要时点召开会议, 也可根据企业或审评员的提议安排临时会议 审评人员要学习新药知识, 与企业一道研究解决新药审评中的问题 三是做到审批决策在后 只要是在做好规范指导 沟通交流基础上形成的共识 作出的决策, 就能够得到理解和支持 不论做什么工作, 尊重科学都是大前提 当前, 医药产业创新驱动发展方兴未艾, 人民群众对保障药品安全有效的要求越来越高 企业必须落实主体责任, 严把产品质量安全关, 让人民群众分享到科技创新给人类健康带来的福利 食品药品监管部门必须抓住机遇 迎难而上, 认真贯彻落实以习近平同志为核心的党中央关于药品监管工作的决策部署, 坚持不懈地推进药品审评审批制度改革和药品流通体制改革, 不断提高监管科学化水平, 为促进全民健康 全面小康做出应有贡献 来源 : 人民日报 2020 版药典重点增加中药材 药用辅料标准, 品种遴选看点 11 月 4 日, 国家药典委员会发布通知, 就 中国药典 2020 年版编制大纲 ( 征求意见稿 ) 向公众征求意见和建议 如有相关意见或建议, 可于 12 月 1 日前, 以电子邮件或纸质文件的方式反馈国家药典委员会 值得注意的是, 药品标准制修订工作与药品一致性评价 中药注射剂安全性评价 药品质量评价性抽验 药品不良反应监测 药品再注册等工作紧密结合 征求意见稿明确了 中国药典 2020 年版编 2

5 焦点关注 制的 7 个具体目标 : 一适度增加品种的收载, 进一步满足临床需要坚持 临床常用 疗效确切 使用安全 工艺成熟 质量可控 的品种遴选原则, 全面覆盖国家基本药物目录 国家基本医疗保险用药目录, 适应临床治疗用药指南调整变化的需要 ; 重点增加原料药 中药材 药用辅料标准的收载 ; 新制剂的收载, 要充分体现我国医药创新成果 2020 版 中国药典 收载品种总数计划达到 6400 个左右, 其中 : 中药增加品种约 220 个, 化学药增加品种约 420 个, 生物制品增加品种收载 30 个, 药用辅料增加品种约 100 个, 药包材品种收载 30 个, 共约 800 个 药典已收载品种计划修订 1400 个, 其中 : 中药 500 个, 化药 600 个, 生物制品 150 个, 药用辅料 150 个 二结合国家药品标准清理, 逐步完善药品标准淘汰机制全面清理国家已有药品标准, 加大对已经取消文号 长期不生产 质量不可控 剂型不合理 稳定性不高的药品标准的淘汰力度 需要开展临床价值或风险效益评价的品种, 提请相关部门进行评价 三健全 中国药典 标准体系, 强化药品质量全程管理的理念进一步提高横向覆盖中药 化学药 生物制品 原料药 药用辅料 药包材以及标准物质的质量控制技术要求, 进一步完善纵向涵盖药典凡例 制剂通则 总论 检验方法以及指导原则的制定和修订, 同时顺应药品监管发展趋势, 逐步加强和完善涉及药品研发 生产 流通和使用等环节的通用性技术要求和以及指导原则体系的建设, 体现药品质量源于设计, 有赖于全过程控制保障的理念 四强化 中国药典 的规范性, 进一步促进药典各部之间的统一协调加强药典各部内容的规范统一, 通用性技术要求与相关技术法规的协调统一, 通用性技术要求与各部内容以及各论标准内容的统一 建立统一规范的药品 药用辅料和药包材通用名称命名原则, 研究制定药品标准编码体系, 制定药典名词术语 五提高通用性技术要求, 全面展现药品质量控制水平紧密跟踪国际先进药典标准发展趋势, 结合我国制药生产实际, 进一步扩大先进检测技术的应用, 重点加强对药品安全性和有效性控制方法的研究和建立 完善和加强 中国药典 通用性技术要求制修订工作, 充分发挥 中国药典 标准规范性和导向性作用, 整体提高药品标准水平 增订相关检测方法约 30 个, 新增通则及总论 20 个, 新增指导原则 15 个 ; 修订完善检测方法 60 个, 修订通则及总论 12 个 指导原则 10 个 六推进纸质标准与实物标准的协调统一加强与中检院的沟通协调和分工合作, 在标准研究起草过程中做好标准品工作的衔接, 积极筛选 推荐标准品候选物, 争取标准与标准品同步推出 七加强药品标准的交流与合作, 促进国际间药典的协调统一与 WHO 合作共同建立药典交换机制和多国药典比对信息平台, 为推进国际间药典协调奠定技术基础 以药品进出口贸易需求为导向开展标准协调工作 通过加强双边和多边的国际交流与合作, 突出中药标准的国际主导地位, 不断扩大 中国药典 和中国药品质量的国际影响力 对比 中国药典 2015 年版梳理发现,2020 年版药典编制大纲将以临床 3

6 焦点关注 需求为目标来遴选出安全有效 质量稳定 标准成熟的品类收录到药典, 并进一步扩大品种收载 ; 预计相比 2015 年版收录的 5608 个品种, 增加约 800 个 此前, 在中国药品监督管理研究会主办的 2016 年首届中国药品监管科学大会上, 国家药典委员会秘书长张伟介绍, 重点增加原料 中药材 药用辅料标准的收录 2020 版 中国药典 仍分为四部 一部中药 ; 二部化学药 ; 三部生物制品 ; 四部通则 / 辅料 药品包材 辅料过去是薄弱环节,2015 版药典加强了包材辅料的收录,2020 版药典也将继续增加收载 数字上,2020 版 中国药典 收载品种总数计划达到 6400 个左右, 其中 : 中药增加品种约 220 个, 化学药增加品种约 420 个, 生物制品增加品种收载 30 个, 药用辅料增加品种约 100 个, 药包材品种收载 30 个, 共约 800 个 药典已收载品种计划修订 1400 个, 其中 : 中药 500 个, 化药 600 个, 生物制品 150 个, 药用辅料 150 个 品种遴选有哪些看点? 与 2015 版药典一致,2020 版药典坚持了 临床常用 疗效确切 使用安全 工艺成熟 质量可控 的品种遴选原则 并明确提出将对部分中药材如 单个中成药处方中含有, 如果该制剂的产量和经济效益很大的 ; 生物制品如疫苗 抗体类 ; 常用药用辅料 关键药包材等品种考虑新增收录 对于中药品种遴选, 征求意见稿明确 : 重点收载标准提高行动计划中已全面提高质量标准符合上述要求的中成药品种 以野生濒危动植物或化石类为原料的中成药以及商品匮乏和有违伦理的中药材不再收入本版药典 对药典新增中药材, 收载原则如下 : 1. 基础研究扎实, 来源单一, 有安全型和有 效性研究资料, 资源 ( 野生和栽培 ) 有保障的 ; 2. 药典收载过, 且现版药典收载的多个中成药处方中含有的 ;3. 药典未曾收载过, 但在现版药典收载的多个中成药处方含有的, 且在临床配方上有应用的 ; 3. 单个中成药处方中含有, 如果该制剂的产量和经济效益很大, 原则上可考虑收录 ; 4. 对于新收录品种, 本着高标准的原则, 严格要求 5. 对于已有药材品种新增基源的, 原则上不考虑, 应按照新药品种报批 对于化药品种遴选, 征求意见稿明确 : 按药典品种遴选程序根据临床需要选择使用安全 疗效确切 剂型与规格合理的品种 慎重遴选尚未在国内生产的进口药制剂, 将临床常用 疗效肯定并已被国外通用药典收载的进口原料药及相应的制剂品种收入药典 淘汰临床已长期不用 临床副作用大或剂型不合理的品种 对于生物制品, 征求意见稿明确 : 进一步完善全过程控制的通用性技术要求, 加强病毒污染安全性方面技术要求, 制定新类别治疗性生物制品的相关技术要求 加快新批准上市疫苗 抗体药物以及 PEG 化重组蛋白制品的标准收载 对于药用辅料和药包材, 征求意见稿明确 : 增加常用药用辅料和关键药包材标准的收载, 推进成熟的新型药用辅料和药包材标准的收载 来源 : 医药经济报 4

7 焦点关注 食品安全法实施条例从草案到送审稿的主要变化 2016 年 10 月 19 日, 国务院法制办网站公布了 食品安全法实施条例 ( 修订草案送审稿 ), 开始向社会公开征求意见, 征求意见截止到 2016 年 11 月 19 日 食品伙伴网标法组此前已经对送审稿和现行条例做了比对研究, 发现一些特别之处, 本次主要是和国家食药总局此前发布的草案进行比较 1 信息公开的要求增加了以下条款 : 国务院卫生行政部门会同国务院食品药品监督管理 质量监督 农业行政等部门制定国家食品安全风险监测计划, 并向社会公开 ( 第八条 ) 省级以上人民政府食品药品监督管理部门会同同级有关部门根据食品安全风险评估结果 食品安全监督管理信息, 对食品安全状况进行综合分析, 对经综合分析可能具有较高程度安全风险的食品, 省级以上人民政府食品药品监督管理部门应当及时提出食品安全风险警示, 并向社会公布 ( 第十九条 ) 国务院卫生行政部门应当会同国务院食品药品监督管理 质量监督 农业行政等部门制定食品安全国家标准规划及其年度实施计划, 并向社会公开 ( 第二十二条 ) 制定食品安全国家标准应当向社会公开征求意见, 并对反映较为集中的意见的处理结果予以公布 ( 第二十三条 ) 具备相关复检资质的复检机构应当积极承担复检任务, 公正 规范地开展复检活动, 不得拒绝或者推脱复检任务 一年内 2 次无故不承接复检任务, 即取消复检资质, 并向社会公布 ( 第一百零九条 ) 2 食品追溯的要求增加了以下条款 : 食品生产经营者应当建立食品安全追溯体 系 保健食品 特殊医学用途配方食品 婴幼儿配方食品 肉制品 乳制品 食用植物油 白酒等生产经营企业应当采用信息化手段推进追溯体系建设 ( 第三十九条 ) 国务院食品药品监督管理部门会同国务院农业行政 质量监督等部门明确食品安全全程追溯基本要求, 制定食品安全全程数据采集指标 传输格式 接口规范及编码规则等, 实现数据互联互通, 信息共享 ( 第四十条 ) 鼓励食品行业协会等社会第三方投资建设追溯信息平台, 采用市场化方式引导食品生产经营者建立追溯体系, 为企业建立追溯体系提供专业服务 ( 第四十一条 ) 3 特殊食品的管理删除了以下条款 : 保健食品生产企业必须具备与生产品种和规模相适应的产品出厂检验能力 同一注册证书或者备案号的保健食品应当使用同一商标 保健食品 特殊医学用途配方食品 婴幼儿配方食品以外的其它食品标签不得标注定量食用 每日规定食用量 增加了以下条款 : 从事保健食品预混料 提取物等生产加工并对外销售的生产者纳入保健食品生产许可管理 ( 第三十一条 ) 食品经营者销售实行备案管理的保健食品 婴幼儿配方食品, 应当查验备案凭证, 核对标签和说明书的信息与食品药品监督管理部门网站公布的信息是否一致 ( 第四十八条 ) 保健食品只能标注注册证书批准的保健功能 ( 第八十条 ) 首次进口的属于补充维生素 矿物质等营养物质的保健食品, 其营养物质应当是列入保健食 5

8 焦点关注 品原料目录的物质 ( 第八十四条 ) 申请人对特殊医学用途配方食品中特定全营养配方食品提出注册申请的, 应当开展临床试验, 并提交临床试验报告 ( 第九十二条 ) 特殊医学用途配方食品生产企业应当按照食品安全国家标准规定的检验项目对出厂产品进行逐批检验 ( 第九十三条 ) 婴幼儿配方食品的产品名称 标签应当真实规范 科学准确 通俗易懂 清晰易辨, 如实标注原料的具体来源, 不得含有虚假 夸大或者绝对化语言, 不得进行含量声称和功能声称 婴幼儿配方食品的广告不得进行含量和功能宣传 婴幼儿配方乳粉产品配方注册时, 应当对婴幼儿配方乳粉的标签 说明书与产品注册配方内容的一致性予以审查 ( 第九十五条 ) 同一集团公司的已经获得婴幼儿配方乳粉产品配方注册及生产许可的全资子公司可以使用集团公司内另一全资子公司已经注册的婴幼儿配方乳粉产品配方 组织生产前, 集团公司应当向国务院食品药品监督管理部门提交书面报告 ( 第九十六条 ) 保健食品 特殊医学用途配方食品 婴幼儿配方乳粉的企业标准已经纳入产品配方 生产工艺等技术要求的, 可以不进行企业标准备案 省级以上人民政府卫生行政部门应当在企业标准备案后 15 个工作日内在其网站上公布备案的企业标准, 供公众免费查阅 下载 食品生产企业应当公开所执行的企业标准, 供公众查询和监督 ( 第二十七条 ) 4 食品生产经营的要求删除了以下条款 : 以电话 会议 讲座等形式销售食品的, 应当依法取得食品经营许可 食品添加剂经营者应当建立食品添加剂销售台账制度, 如实记录所销售食品添加剂名称 规 格 数量 生产日期或者生产批号 保质期 销售日期以及购货者名称 地址 联系方式等内容, 并保存相关凭证 记录和凭证保存期限应当符合食品安全法第五十条第二款的规定 食品添加剂经营者应当在取得营业执照后 30 个工作日内向所在地县级人民政府食品药品监督管理部门备案 增加了以下条款 : 食品生产经营者应当在取得的食品生产经营许可范围内从事生产经营活动, 不得超范围生产经营 ( 第三十三条 ) 食品生产经营者可以委托第三方专业机构定期对本单位的食品安全状况进行检查和评价 第三方专业机构应当具备相应的食品安全专业检查评价能力, 并对其出具的检查评价结论的真实性负责 ( 第四十五条 ) 食品生产者应当综合考虑产品特性 工艺特点 原料控制情况等因素, 确定出厂检验项目 法律 法规 规章 食品安全国家标准另有规定的, 从其规定 ( 第四十七条 ) 5 食品标签标识和广告删除了以下条款 : 食品经营者销售散装食品, 标注的生产日期 保质期应当真实 清晰 易辨识, 与食品生产者标注的内容相一致 食品生产经营者将不同生产日期的散装食品混装销售, 应当在标签上标注所混装销售食品中最早的生产日期和最短的保质期限 食品的标签 说明书不得标注 特供 专供 特制 监制 等字样规定 进口的预包装食品应当有中文标签, 且应当在进口前直接印制在产品包装上, 不得以覆盖外文标签方式加贴 增加了以下条款 : 标签 标识存在瑕疵, 食用后不会造成健康损害的食品, 食品生产者应当改正, 可以自愿召 6

9 焦点关注 回 ( 第六十七条 ) 食品生产经营者所生产经营的食品需要辐照的, 应当委托具有辐照资质的单位进行, 并按照辐照食品相关标准实施检验和标注 使用辐照食品原料的, 应当按照相关规定进行标注 食品生产经营者应当及时将委托辐照处理食品情况 使用辐照食品原料情况向所在地县级人民政府食品药品监督管理部门报告 ( 第六十九条 ) 食用农产品销售者应当按照规定查验相关证明材料, 不符合要求的, 不得采购和销售 ( 第七十五条 ) 按照规定应当包装或者附加标签的食用农产品, 经包装或者附加标签后方可销售 包装或者标签上应当按照规定标注食用农产品名称 产地 生产者 生产日期等内容 ; 对保质期有要求的, 应当标注保质期 ; 保质期与贮藏条件有关的, 应当予以标明 ; 使用食品添加剂的, 应当标明使用的食品添加剂名称 ( 第七十七条 ) 食品配料含有可能导致过敏反应的物质的, 食品生产者应当在配料表中予以标注 ( 第八十一条 ) 6 食品检验的要求删除了以下条款 : 食品保质期少于常规检验所需期限的, 可以采用快速检测方法 抽查检测结果确定有关食品不符合食品安全标准的, 可以作为行政处罚的依据 复检申请人与复检机构存在检验委托等利害关系的, 不得委托其复检 增加了以下条款 : 检验机构应当建立食品安全风险信息报告制度, 检验中发现食品存在严重安全问题, 或者带有区域性 系统性 行业性食品安全风险隐患时, 应当及时向所在地县级以上食品药品监督管理部门报告, 并留存书面报告复印件 检验报告和原 始记录 ( 第一百零三条 ) 鼓励高等院校 科研院所 社会第三方等单位所属的检验机构纳入检验资源整合与共享范围 ( 第一百零四条 ) 国家出入境检验检疫部门应当按照相关食品安全标准对进口婴幼儿配方食品进行全部项目逐批检验 ( 第一百一十二条 ) 7 食品安全监管和法律责任删除了以下条款 : 国务院食品药品监督管理部门会同国务院有关部门根据实际需要分类明确经初加工并包装的食用农产品的保质期限 由食品生产经营者分装的食品, 不得更改原有的生产日期 延长原有的保质期限 食品生产经营者应当建立食品安全信息公示制度, 及时将食品生产经营许可 食品企业标准 风险分级标识 检查检验结果 食品召回和停止经营 不合格食品处置等信息向社会公示 餐饮服务单位在自制食品中使用食品添加剂的, 应当公示其使用的食品添加剂的名称 使用范围及使用量等 增加了以下条款 : 食品药品监督管理部门采用技术手段检出食品中含有非食用物质的, 食品生产经营者不能提供相关证据排除合理怀疑的, 应当承担相应法律责任 ( 第一百四十三条 ) 食品安全监管执法车辆纳入特种用途车辆管理 ( 第一百五十二条 ) 食品生产者超过许可的类别范围从事食品生产的, 食品经营者超过许可的经营项目范围从事食品经营的, 依照食品安全法第一百二十二条第一款的规定给予处罚 ( 第一百七十五条 ) 对生产者具有食品安全法第一百二十三条规定的情形, 因生产记录不全等原因无法确定违法产品的货值金额的, 按照上一年度企业生产经营 7

10 焦点关注 的金额总数计算 ( 第一百七十六条 ) 食品生产经营者不履行进货查验记录制度, 致使不符合食品安全标准的食品无法追溯或者致使食品安全违法行为查处无法继续的, 从重处罚 ( 第一百九十六条 ) 除了增加了以上几个主要条款, 食品伙伴网还注意到送审稿第一百八十八条的规定有所调整, 草案中规定食品生产经营者生产经营的食品符合食品安全标准, 不符合所标注的企业标准的, 食品药品监督管理部门可以责令食品生产经营者改正 而此次送审稿改成了如下条款 : 食品生产经营者生产经营的食品符合食品安全国家标准或者地方标准, 但不符合所标注的企 业标准的, 食品药品监督管理部门应当责令改正, 给予警告 ; 拒不改正的, 处二千元以下罚款 8 其它调整如送审稿对食品安全地方标准的制定范围进行了补充, 增加了与食品安全有关的食品检验方法和规程 ( 第二十五条 ) 关于食品安全风险监测工作, 送审稿增加了如下条款 : 承担食品安全风险监测工作的技术机构不得擅自将食品安全风险监测数据及相关资料对外公布或者用于商业用途 ( 第十一条 ) 送审稿还对网络食品交易相关条款进行了修改补充完善, 具体可以看送审稿第六十一条等相关条款 来源 : 食品伙伴网 临床第四批自查名单详析 : 七大看点 11 月 4 日,CFDA 公布第四批临床自查名单 自 2015 年 7 月 22 日 CFDA 总局公布第一批临床自查名单 ( 公告 2015 年第 117 号 ) 以来,CFDA 共公布了 4 批自查名单 其中 2016 年共公布三批, 分别是第二批自查名单 ( 公告 2016 年第 81 号 ) 第三批自查名单 (2016 年第 142 号 ) 和 11 月 4 日公布的第四批名单 ( 公告 2016 年第 171 号 ) 前四批 大数据与第一批自查目录以我国新药和仿制药占比较高 ( 新药占 58%, 仿制药占 31%, 合计占 89%) 不同, 第二 三 四批自查目录中进口药占比更高 预计这些进口药受理号 ( 即出现前四位字母为 JXHL 的受理号 ) 的阶段为验证性临床申报阶段, 核查的是在中国区已完成的国际多中心临床试验数据 在第四批自查中, 这样的数据高达 37 个, 占据进口药的自查名单的 79% ( 详见表 1) 8

11 焦点关注 省份分析如表 2 所示, 第一批自查目录前三的省份是江苏 浙江和山东 ; 经历四批自查之后, 江苏 北京和山东排名前三 这主要是因为北京在第二批自查名单中排名第一, 一跃排到第二 第四批自查只有四川 江苏 湖北 湖南和重庆 5 个省份产品进入目录, 其中湖南和重庆是第一次有产品进入自查名单 9

12 焦点关注 第四批 七大看点 1 优先审评品种第四批自查共有 6 个产品在优先审评公告名单中 ( 见表 3), 盐酸达拉他韦片 阿舒瑞韦软胶囊 西美瑞韦胶囊和来迪派韦索磷布韦片 4 个药品都是治疗丙型肝炎病毒感染并且进入优先审评程序 HCV 药物注册申请程序 ; 达芦司他片主要治疗抗艾滋病药物 ; 尼达尼布软胶囊用于治疗特发性肺纤维化 (IPF) 和减缓疾病进展 2 与 2016 年申报的关联性? 第四批自查名单中并不是全是 2016 年申报的产品, 有 2010 年申报生产的新药左奥硝唑片 ( 受理号 CXHS ),2011 年申报仿制的吗替麦考酚酯胶囊 ( 受理号 CYHS ) 和氨磺必利片 ( 受理号 CYHS 和 CYHS ) 也不是所有 2016 年报产的产品进入自查名单, 排在成都苑东生物制药股份有限公司布洛芬注射液 ( 受理号 CYHS ) 之前的成都倍特药业有限公司盐酸右美托咪定注射液 ( 受理号数 CYHS 和 CYHS ) 就没有进入自查名单 3 布洛芬注射液成都苑东生物制药的布洛芬注射液 ( 受理号 CYHS 和 CYHS ) 曾在第一批自查名单中并在公告 2016 年第 21 号中撤回 4 个受理号 (CXHS CXHS CXHS 和 CXHS ),2016 年重新启动临床现在还赶上 临床自查第四批名单, 也是第一个撤回之后重新申报生产的产品 4 莫西沙星盐酸莫西沙星片原研厂家是拜耳医药, 已经在我国上市, 仿制药暂无上市 有望成为首仿药的企业中, 第一批自查名单中的江苏天一时制药 ( 受理号 CXHS 和 CXHS ) 和重庆华邦制药有限公司 ( 受理号 CYHS ) 已分别在公告 2016 年第 21 号和公告 2015 年第 287 号中撤回 北京万生药业 ( 受理号 CYHS ) 同在第一批自查名单中, 但暂无撤回公告信息, 也未在已公布的药物临床试验数据现场核查计划公告中 第四批自查新增北大医药的一个受理号 (CYHS ) 5 银杏内酯注射液成都百裕科技制药的银杏内酯注射液 ( 受理号 CYZB ) 补充申请也在第四批自查名单之 10

13 焦点关注 中, 这是第四批自查名单中唯一的中药注射剂 同类竞品中国人民解放军总医院银杏内酯 B 注射液在第一批自查名单中, 并在公告 2015 年第 287 号撤回 银杏内酯注射液于 2011 年上市, 已上市规格为每支装 2ml( 含萜类内酯 10mg) 2013 年启动银杏内酯注射液 Ⅳ 期临床研究, 主要针对银杏内酯注射液治疗缺血性脑卒中 ( 恢复期 ) 瘀血阻络证非对照 开放式 多中心临床研究 试验目的为评价银杏内酯注射液用于缺血性脑卒中 瘀血阻络证的安全性以及评价银杏内酯注射液不良反应发 生的相关因素 目标入组人数 3600 人, 试验规格为每支装 10ml( 含萜类内酯 10mg), 预计补充申请是增加此规格 6 SGLT2 抑制剂继达格列净片和恩格列净片后,2 型糖尿病用药钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2(SGLT2) 抑制剂又一个产品进入自查名单, 进入第四批自查目录的是西安杨森制药的卡格列净片 达格列净片已经进入药物临床试验数据现场核查计划公告 ( 第 5 号 ), 目前审评审批状态为 在审评 7 申报生产的进口药申报生产的进口药品还有未曾在我国上市的治疗前列腺癌辉凌国际制药 ( 瑞士 ) 有限公司的注射用醋酸地加瑞克 ( 受理号 JXHS 和 JXHS ), 治疗精神分裂症的住友制药 ( 苏州 ) 有限公司的盐酸鲁拉西酮片 ( 受理号 JXHS ), 治疗膀胱过度活动症的安斯泰来 制药 ( 中国 ) 有限公司的米拉贝隆缓释片 ( 受理号 JXHS ) 和治疗晚期脂肪肉瘤的卫材 ( 中国 ) 药业有限公司甲磺酸艾立布尔注射液 ( 受理号 JXHS ) 来源 : 医药经济报 11

14 焦点关注 国务院重新定义保健品行业 10 月 19 日, 国务院法制办公室公布 中华人 许保健食品声称的保健功能目录实施动态管理 民共和国食品安全法实施条例 ( 修订草案送审 鼓励食品行业协会等社会第三方投资建设追溯信 稿 ) 公开向全社会征求意见 其中, 涉及到了保 息平台, 采用市场化方式引导食品生产经营者建 健品的重新定义和监管新规则 立追溯体系, 为企业建立追溯体系提供专业服务 对此修订稿, 业内人士认为 条例 在顶层 保健食品 特殊医学用途配方食品 婴幼儿 设计上, 重视了保健品, 让行业有法可依, 为规 配方食品生产企业应当按照经注册或者备案的产 范经营创造了良好的空间 中国的保健品行业, 品配方 生产工艺等技术要求组织生产 特殊食 在监管合规下, 结束当前鱼龙混杂的局面, 除杂 品企业标准应当符合注册或者备案的产品技术要 草 保良苗, 有望实现裂变式发展 求 保健食品产品生产工艺有原料提取 纯化等 定义保健品销售有章可循 前处理工序的, 生产企业必须具备与生产品种和 此次 条例 明确指出, 保健食品是指声称 规模相适应的原料前处理能力 具有保健功能或者以补充维生素 矿物质等营养 申请保健食品注册的企业, 应当组织开展相 物质为目的, 能够调节人体机能, 不以治疗疾病 关研究工作, 在符合保健食品良好生产规范的生 为目的, 含有特定功能成分, 适宜于特定人群食 产企业内完成样品生产, 并提交具备法定资质的 用, 有规定食用量的食品 检验机构出具的试验报告 对依法实施备案管理 为保证特殊食品注册申请工作需要, 申请保 的保健食品, 食品药品监督管理部门应当按规定 健食品 特殊医学用途配方食品 婴幼儿配方乳 完成备案信息的存档公开及备查等工作, 并根据 粉产品配方注册的, 应当缴纳注册费和检验费 申请事项向备案人发放备案凭证及备案登记号 收费标准由国务院财政部门 国务院价格主管部 食品药品监督管理部门的派出机构可以以自 门会同国务院食品药品监督管理部门制定 己名义对本行政区域内的食品生产经营者开展监 食品销售企业应当设专柜或者专区销售保健 督检查 行政指导等工作, 作出警告 没收违法 食品, 并在专柜或者专区显着位置分别标明 保 所得 没收非法财物 罚款等行政处罚 没收违 健食品销售专区或者专柜 保健食品不得与药品 法所得 没收非法财物 罚款的具体限额由省级 或者普通食品混放销售 保健食品还应当在专柜 食品药品监督管理部门确定 或者专区显着位置标明 本品不能代替药物 字 监管标准的提升, 保障了产品质量, 满足市 样 场需求, 同时利于行业的整体提升 无论从哪个 国人对 食药同源 根深的观念, 模糊了两 角度看, 这个 条例 于保健品行业是用监管呵 者的界限 保健品行业众所周知的混乱, 很大的 护着逐步走强 因素在于整体定位不清, 给了不良企业在这个模 目前, 此 条例 出于征求意见阶段, 公众 棱两可的概念里游走的机会 在这个 条例 对 可在 2016 年 11 月 19 日前, 通过登录中国政府法 其有了明确的定义, 就使行业有利清晰的方向性 制信息网的 法规规章草案意见征集系统 等形 提升保健品的监管处罚标准 式, 对送审稿提出意见 在 条例 中要求, 根据科学研究的进展以 来源 : 环球医药网资讯 及保健食品注册情况, 对保健食品原料目录和允 12

15 监管动态 监管动态 CFDA 吴浈副局长详细解答医药行业六大关注焦点 国家食品药品监督管理总局副局长吴浈在 10 月 29 日在京召开的第八届中国医药企业家年会暨 2016 医药产业创新论坛上发表演讲, 内容包含业界关注的药品审评速度 提高药品审评标准和质量 药品质量和疗效一致性评价 临床数据核查 生产工艺核对 流通领域整治等六个方面 加快药品审评速度当前药品评审速度慢, 已经影响到了创新的速度 2015 年 8 月, 国务院 44 号文件定了 5 项目标 12 项任务,4 项保障措施 5 项目标中的一项是加快审评审批速度, 要求到 2016 年基本消除积压, 到 2018 年实现按时限审评 2015 年药品审评中心 (CDE) 完成了约 件审评审批, 积压 2.3 万件, 今年年底有望完成 件, 预计积压 9000 件, 基本实现消除积压 预期在 2017 年实现年度审批进出平衡,2018 年争取实现按时限审批 完成时限审批必须解决好两个问题 : 一个是增加审评人员 ; 一个是控制申报量 CDE 一通过向省局调 借用专家 社会招聘等多种途径增加审评人员 另一方面,CDE 通过提高门槛控制一定的受理量 为实现审批速度的提高,CDE 将改革审批流程 优化审评程序 简化审评过程, 争取实现 44 号文件的规定 提高审评的标准和质量 44 号文件 5 项目标中有一项是提高审评质量 CFDA 在新药分类上已经做了大量工作, 将化药的 9 类改为现在的 5 类, 在新药的定义方面做了调整 新药的概念是全球首家上市, 而非之前的国内首家上市 我们需要的新药, 不是已有产品的简单重复, 鼓励业界走创新之路 而仿制药则要按原研要求去做, 实现原研的替代 药品在研发过程中有更好定位, 让那些真正 具有创新价值的药品得到更多政策的支持和帮助, 使仿制药回归仿制 如果实现了新药满足临床效果 仿制药跟原研药一致, 实现替代, 药品质量会有极大的提高 全球新的定义会对药品 专利 数据保护等带来一些影响 CFDA 会考虑出台相关配套的文件, 包括指导文件 技术要求 新药专利和数据保护等 仿制药一致性评价创新药要新, 仿制药要同, 改良药要优 对上市以后的药品进行质量和疗效一致性评价是药审改革难度最大 耗时最长的一项改革 在前不久刚刚结束的全国卫生与健康大会上, 习近平总书记讲话中明确提出要做好仿制药上市药品的一致性评价 ; 李克强总理在大会讲话中将这项工作纳入到下一步的工作要求中 ; 刘延东副总理在会议总结时明确要求一定要把这项工作做好 做实 健康中国 2030 医改 十三五 规划 药品 十三五 规划都把一致性评价写进工作计划 这项工作上下共识, 众所期待 在评价中大家主要关注两点 : 参比制剂的获取和生物等效性试验 对于参比制剂的获取, 关注度高是因为选对了, 通过快 CFDA 已收到数百家企业数百个品种的报备案, 且部分回复 大家希望总局能出台参比制剂目录, 可对照 可选择 可依赖 总局正在组织一批专家制定相关规定, 也需要群策群力 希望大家不要等和靠 这些药品如果中国有销售, 首当其冲作为参比制剂 ; 如果国内没销售, 大家有能力在国外购买,CFDA 愿意为大家做好服务 发挥主观能动性, 能做的先做 第二就是生物等效性试验 (BE) 目前总局批了几千个仿制药 BE 试验 如果一致性评价要开 13

16 监管动态 展的话, 可能又要有几千个 BE 试验开展 但目前国内允许做 BE 试验的只有 100 多家临床机构, 如何承接近万的临床试验? CFDA 也正在想办法, 如何推动临床医疗机构积极参加到临床试验当中来, 可能不久会出台相关指导文件 临床数据核查 2015 年 7 月 22 日发布的数据核查公告在国内产生了震荡 核查的积极意义毋庸置疑, 即让那些真正搞研发的机构和企业得到公平对待和研究环境, 让那些做得不规范 不真实的能够主动退出 也正因为有临床数据核查, 我们在申报数量上有所减少 不过这也带来了一些误读 误解 针对有媒体报道 中国临床试验数据 80% 造假, 总局在上周通过新闻发言人进行澄清 在临床数据核查中, 企业主动撤回的申请确实达到 80%, 但有的是数据不规范, 包括数据存在删除 修改 漏填等问题, 有的是数据不真实, 我们不能将这些主动撤回的都视为造假 总局对 100 多个品种进行现场核查, 发现有十几个产品资料不真实, 甚至可能涉嫌造假, 但比例只有百分之十几 针对企业主动撤回 不是数据造假的产品, CFDA 曾经发布通知, 可以有几个渠道通过完善资料允许可以再报 但业界可能对如何再报 资料如何准备 来了以后如何排队 审评时间如何保证等有疑惑 有企业提出了许多积极建议, 总局在听取企业意见后会做深度研究, 合理的意见会被吸纳 生产工艺核对针对工艺核对,CFDA 只是发了一个征求意见稿, 目的是使企业将工艺固定下来, 使那些已经改了工艺的产品不要发生风险 我们的本意是善意的, 但一些企业有误解 我认为, 一方面是征求意见稿的内容没讲明白, 还有完善的余地, 另一方面是企业没读懂 我想说明三点 : 一 工艺是制造产品的流程过程, 这个过程必须固定, 不能擅自改动 ; 二 工艺改进是一个科学发展的过程, 只要改得比原来好, 我们肯定是支持的 三 如果是改变工艺不改变质量, 企业报备案 ; 如果影响质量, 就要补充审批报批 很多企业不愿意报批, 可能是考虑到补充申请时间很长, 半年一年可能出不来 自 2007 年以来,CFDA 开展了若干次工艺核查工作, 我们认为工艺实施情况还是好的 当然一些产品工艺确实有这样那样问题, 比如说中药注射剂 多组分生化制剂等 按照 44 号文我们将对中药注射剂进行质量方面再评价, 使其质量更为稳定 产品更有效 中药注射剂一定要稳定基元, 稳定工艺 有些企业已经实现了指纹图谱 数字化生产, 这些企业要褒奖 对于那些没做到的企业, 我们要给予他们时间让他们改进, 目的是为了让产品质量提高 我们的监管一定是越来越好方向发展, 与大家同心相向而行 流通领域整治 CFDA 于 2016 年 5 月发布了流通领域专项整治公告, 其原因是流通领域乱象丛生, 具体表现在 : 一是流通企业太多, 全国 1.2 万家批发企业 ; 二是从事药品销售的人员太多, 全国医药销售代表号称百万大军 我国 80% 药品批发量集中在前一百家企业 按照市场经济规律, 有一些批发企业是活不下来的 事实上这些批发企业不仅活着, 还活得很好 这就造成了悖论 : 市场经济在药品批发领域失灵了, 优者优胜不出, 劣者淘汰不掉 流通领域整治主要抓两头 : 一头要解决流通环节多的问题, 另一头要对经营者的合法性进行整治 医改小组此次推出了两票制, 其核心点就是缩短流通环节, 挤掉中间的一些水分 现在业界有很多人在讨论, 也有担心 从食药监来说, 我们是坚定不移地支持两票制, 也会按照两票制的要求来履行职责, 把挂靠的 走票的从流通当 14

17 监管动态 中淘汰出去, 让市场干净, 流通过程简洁, 把费用降低, 让公众和老百姓得到实惠 当然, 流通领域整治仅靠这些是不行, 必须全流程改革, 加强监管 在这里提醒 : 药品在流通过程的质量, 生产企业也要担起来, 不能袖手 旁观, 不能自己产品离开药厂就概不负责, 我们要强化生产企业在流通中的担当和责任 总而言之, 流通过程的整治是靠大家一起来进行努力, 共同把它抓好的 来源 : 慧聪制药工业网 CFDA 周年盘点 :73 个核查组对 117 个品种开展了数据核查 我国是仿制药生产大国, 医药产业经过 30 年高速发展, 在满足人民基本医疗用药可及性的同时, 也伴生了产品同质化严重 产能过剩 研发创新能力不足等问题 特别是我国新药研发基础薄弱, 经历过无序 过热阶段, 大批 新药 注册申请在市场利益驱动下涌向注册审批部门 截至 2015 年初, 待批 新药 申请高达 多件, 引发了不少质疑的声音 而身处舆论漩涡中的国家总局却在质疑声中审慎思考, 研究对策 一个 13 亿人口的大国, 满足老百姓基本医疗用药可及性曾经是第一要务, 而当医药产业总产值突破 2.8 万亿元, 成长为全球第二大医药市场时, 产业升级 转变监管方式已经时机成熟, 推进药品审评审批制度改革迫在眉睫 去年 7 月 22 日, 总局印发了 关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告, 决定对已完成临床试验正式申报生产或进口, 在药品审评中心等待审评的 1622 个药品注册申请开展药物临床试验数据自查核查 公告发布后, 引发行业震动 有企业研发人员坦言, 临床试验数据造假早就存在 过去, 越规范的企业越吃亏, 不规范的企业反而获利 这次总局严肃查处不合规企业, 数据不真实的注册申请被撤回, 企业积极拥护, 这项政策有利于规范企业行为和行业发展 当 健康中国 成为大国方略, 作为确保上市药品安全有效的基础, 数据核查工作意义深远 然而, 开展核查最初的日子却让核查中心的每一位同志备感压力, 高负荷的工作就像是给每一个人上紧了发条不停地旋转 到 10 月末, 数据核查队伍初步建立, 审核要点编制完成, 核查工作流程清晰, 国家总局会同核查中心先后下发 关于药物临床试验数据自查有关事项的说明函 国家食品药品监督管理总局关于药物临床试验数据自查情况的公告 (2015 年第 169 号 ) 等 4 个公告, 助推核查工作顺利开展 负重无畏前行按照国家总局的工作安排, 到 2017 年 6 月 30 日, 我国药品临床试验数据核查要完成 289 个品种 为实现工作目标, 核查中心的同志们一直在向前奔跑, 数据核查取得的成效也逐渐显现 : 今年 3 月份以来, 核查中心公示 7 批拟临床试验数据现场核查品种 185 个, 在已经核查品种中, 撤回品种 23 个, 撤回占比仅为 12.4% 这与去年 7 月 22 日发布的公告 1622 个核查品种, 企业自查后主动撤回 1193 个, 占应自查总数 83% 形成了鲜明对比 今年 9 月 1 日, 国家总局公布了自去年 7 月 22 日以后新收到 82 个已完成临床试验申报生产或进口的药品注册申请, 企业申报药品批件的数量 15

18 监管动态 已经大幅减少, 比对发达国家注册申请数量已经回归正常水平 核查中心研究核查处负责人表示, 现在医药企业提交注册申请已经变得慎重 理性, 临床试验数据真实已经成为行业的共识 然而, 一些媒体对总局开展数据核查后,1622 个注册申请企业自查大面积主动撤回的理解仍有偏颇, 出现了诸多不客观报道 核查中心负责人指出, 媒体不能简单把企业主动撤回归结为数据造假, 企业自查主动撤回有多种原因 药物研发耗资巨大, 企业投入大量时间 精力, 药品研发必须科学 严谨, 不能有半点虚假, 更不能故意作假 开展数据核查就是为了打击数据造假, 鼓励创新, 营造公平竞争的良好环境, 确保批准上市的药品安全有效 截至今年 9 月 30 日, 核查中心共组织检查员 587 人次, 组成 73 个检查组, 完成了 117 个注册申请品种的核查, 对其中存在真实性问题的 30 个注册申报品种不予批准 核查涉及药物临床试验机构 220 家次 生物样本分析单位 31 家次 检查员的足迹遍布全国 25 个省 自治区和直辖市 30 个城市 彻底扭转了我国药品研发领域弄虚作假, 急功近利的风气, 尊重科学 崇尚真实的氛围正在形成 核查中心负责人强调, 在开展数据核查中发现, 个别企业仍抱有侥幸心理存在弄虚作假行为 比较典型的案例包括 : 编造受试者信息男变女 ; 裁剪化验单, 隐去报告时间和人员信息, 无法核实真实情况 ; 用自己的样品替换已经上市销售的产品 ; 仪器还没有买就有了检测数据 ; 修改 挑选 删除 制造好的数据 综合来看, 企业注册申请人不履行职责 医药研发合同外包服务机构 (CRO) 不负责任 药物临床试验管理机构责任不落实 主要研究者缺乏科学精神是当前临床数据核查中存在的共性问题 来源 :CFDA 官网 食品药品审核查验中心主任丁建华 : 722 一年之后深思临床试验几方责任 10 月 30 日,CFDA 食品药品审核查验中心主任丁建华出席第八届中国医药企业家年会期间, 就这些问题对业界做出了阐释, 并就未来临床数据核查工作的思路做了详细介绍 临床试验的五方责任丁建华指出, 临床试验不是一方责任, 而是企业 主要研究者 临床机构负责人, 合同研究组织和监管机构的共同责任, 如美国 FDA 查项目的时候, 不仅会查 CRO, 申办者, 还要查分析测试机构, 查伦理委员会等 但最主要的责任方是申办者 申办方缺什么? 一个企业真正的能力是产品的研发, 生产和市场能力 但作为申办者, 我国很多药企在药品研发上存在多方面的不足 主要表现为 : 一是对研发重要性认识不够, 重生产轻研发, 不注意研发能力培养提高, 只专注生产能力, 没有研发部门, 而且生产过剩, 恶性竞争, 缺乏新产品 二是研发投入严重不足 国内平均不足 3%, 而国际大公司 15% 以上销售额投入研发, 一个产品需 15 亿美元 如在 1622 个品种的多中心临床 16

19 监管动态 试验填报的资料中, 进口药和国产药在临床试验费用上差别很大, 其中一项进口药临床费用合同金额大于 500 万的占 59%, 而国产药合同金额大于 500 万的只有 6%, 从钱上能看出一些端倪 三是缺乏研发能力, 很多企业不把临床试验当企业的事, 过度依赖 CRO 公司, 不知道如何开展临床试验, 很少设立医学部 四是缺认识, 国际上临床试验应占研发费用 80% 以上, 国内临床试验投入不足 企业只想成功, 不能失败 ; 只想要时间快 数据 好 研究者缺什么? 丁建华指出, 国内研究者方面缺乏专业培训和科学精神 临床试验不是看病 不是治疗 也不是会当医生就能做临床试验, 而是另一门独立科学, 是科学研究, 是医学理论重要基础 研究者亟需提高临床研究能力, 研究者要进行专门培训, 经过大量临床试验研究实践, 要坚持科学精神 监管方面缺什么? 丁建华认为, 在监管方面缺乏统一权威体制机制 科学有效制度和专业专职的核查队伍 主要表现为, 一是专业缺失, 为何省里都逐一查过还存在大量问题? 核查需要专业能力和专家能力, 医药学相关大量专门知识 ; 二是监管分散, 各自为政, 条块分割 这一条需重新审视全国体制机制问题 还需加强国家的 集中核查能力, 设立 区域核查机构, 并形成合力 ; 三是人员缺乏 : 目前核查力量配备严重不足, 核查中心只有 6 个人, 除了查药物的临床还要查医疗器械的临床试验 专职化核查队伍 建设迫在眉睫 ; 四是责任不明 : 申办者 ( 企业 ) 没有承担起 首要责任 而临床试验机构由 认证制 改为 备案制 还在推进当中 ; 五是现有规定处罚太轻 ( 警告 撤销批准 1-3 万元罚款 ), 责任追究不到人, 无法追究刑事责任 针对该问题, 还需建立 食药警察 并抓紧修订相关法律, 将数据造假入刑 临床核查工作未来怎么做? 丁建华表示, 在临床数据核查方面未来的工作愿景主要概括为三个方面 一是建设队伍 : 大力推进专职化检查员队伍建设,2017 年人员编制需要达到 200 人, 到 2010 年人员编制达到 600 人 ( 含派出机构 400 人 ), 其中临床试验核查人员 185 人 二是扶正祛邪 : 临床试验的核查工作一定会坚持下去, 并且以国际规则来扶正去邪 要进一步加强临床试验的规范性, 杜绝临床试验造假 ; 制定政策, 鼓励医疗机构与医生按照指导原则开展临床试验 ; 接轨国际核查标准, 加强核查人员业务水平培训 ; 加大处罚力度, 刑事处罚和行政处罚并行 三是合作发展 : 提升监管能力, 促进企业研发能力, 医疗机构临床试验能力提高, 提升中国临床试验的 国家能力 另外监管部门要转变理念 面对公众健康的主题, 监管和企业都有责任 核查中心将与业界更多地合作交流, 一起共同面对挑战, 解决问题, 让临床试验越来越好 全面推动中国新药创制水平, 使 中国创造 新药真正走出国门 来源 :E 药脸谱网 17

20 监管动态 改剂型和改盐基药品一致性评价征求意见稿发布 11 月 7 日, 国家食品药品监管总局针对仿制致性评价工作中改盐基药品评价一般考虑 ( 征求药质量和疗效一致性评价工作中改剂型药品 ( 普意见稿 ) 征求意见稿表示, 改盐基药品是指制通口服固体制剂 ) 和改盐基药品评价一般考虑, 剂中使用的原料药在美国 欧盟或日本均未获准分别向社会公开征求意见 使用或无法确定含有相同原料药的参比制剂的药 仿制药质量和疗效一致性评价工作中改剂品 不同药品如果活性成分相同, 仅成盐形式不型药品 ( 普通口服固体制剂 ) 评价一般考虑 ( 征同, 称为改盐基药品, 包括改变已知盐类活性成求意见稿 ) 提出, 改剂型药品是指该剂型在美国 分的酸根 碱基或金属离子, 对游离形式药品成欧盟或日本均未获准上市, 或无法确定同剂型参盐或把成盐药品改为游离形式等原料药与制剂 比制剂的药品 普通口服固体制剂改剂型药品, 原则上讲, 通过改变成盐形式制成的药品应不改从药代动力学角度可分为不显着改变药代动力学变其药理作用, 仅改变其溶解性 稳定性等理化行为和改变药代动力学行为两类, 前者包括片剂 性质, 但理化性质的改变可引起药理作用程度或胶囊剂 干混悬剂和颗粒剂等剂型间的改变及肠性质 体内过程的改变 ( 如溶解度改变可影响药溶片剂与肠溶胶囊间改变 ; 后者包括普通口服固品的体内吸收 ), 或将影响药品的药效和安全性 体制剂改为缓控释制剂 普通口服固体制剂与速意见称, 对此类药品进行再评价是仿制药质量与释制剂间的改变 评价内容将包括改剂型的科学疗效一致性评价工作的重要组成部分, 评价应以性和合理性 药学评价 生物等效性试验或临床被改盐基药品为对照, 进行对比试验, 并对二者试验等 在各项目的异同与优劣进行评价 国家总局同期发布了 仿制药质量和疗效一来源 : 中国医药报 上半年我国医疗器械注册批准数量增长 28.4% 今年上半年, 国家食品药品监管总局共批准 批准总数量略有下降 同年, 国家总局共对 1297 医疗器械注册申请 4346 项, 同比增幅达到 28.4% 项医疗器械注册申请不予注册 而在今年 1~6 月, 我国医疗器械注册管理法规体系初步形成, 医 国家总局医疗器械批准注册数量显着增加, 达到 疗器械审评审批机制改革有序推进, 创新医疗器 4346 项, 超过去年总批准数量的半数 其中, 首 械审批成果显现 今年上半年, 国家总局医疗器 次注册 1140 项, 延续注册 2487 项, 许可事项变 械注册批准数量同比增长迅猛 国家总局医疗 更注册 719 项 同期, 国家总局共对 298 项医疗 器械注册管理司司长王者雄近日在由中国药品监 器械注册申请不予注册 督管理研究会举办的 医疗器械科学监管 论坛 谈到今年上半年国产第三类医疗器械注册发 上说 展趋势, 王者雄分析 : 一是国产医疗器械整体发 据统计,2015 年, 国家总局共批准医疗器械 展态势良好 国产第三类医疗器械的注册数量多 注册 7530 项 其中, 首次注册 2707 项, 延续注 于进口医疗器械的注册数量 二是国产体外诊断 册 4072 项, 许可事项变更注册 751 项 与 2013 试剂 (IVD) 增长势头迅猛 国产第三类 IVD 年 2014 年相比,2015 年国家总局医疗器械注册 产品的注册数量是国产有源和无源医疗器械产品 18

21 监管动态 注册数量的 2.5 倍 注册数量前 5 位的企业都是第三类 IVD 企业 三是国产医疗器械与进口器械的差异化趋势逐渐显现 进口医疗器械产品主要在有源 无源产品上具有优势, 国产医疗器械主要在 IVD 产品上具有优势 目前, 从法规 规章 规范性文件到指导原则, 四级医疗器械注册管理法规体系已经形成 王者雄分析说, 新修订的 医疗器械监督管理条例 自 2014 年 6 月 1 日起实施, 标志着我国医疗器械监督管理进入新阶段 国家总局修订发布了配套规章 6 部, 规范性文件 27 部 据介绍, 为贯彻落实 国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见, 国家总局从健全审评质量控制体系, 改革审批方式, 加强审评队伍建设, 严肃查处注册申请弄虚作假行为, 全面公开医疗器械审评审批信息等方面大力推进医疗器械审评审批改革 创新医疗器械审批是备受业界关注的热点问题 截至今年 6 月, 国家总局共收到创新医疗器械特别审批申请 379 项, 确定 63 个产品进入创新 医疗器械特别审批通道, 已批准 16 个创新医疗器械产品进入市场 如, 华大基因等公司的 第二代基因测序仪, 可为遗传疾病诊断 特殊疾病的精确治疗打下基础和提供保障 ; 天津科宁公司的 乳腺 X 射线数字化体层摄影设备 是我国首个真实三维乳腺成像系统, 其解决了钼靶成像的乳腺组织重叠问题 ; 北京品驰公司的 植入式迷走神经刺激器, 是通过迷走神经刺激治疗癫痫的首个国产医疗器械, 其有望降低治疗费用, 惠及药物难治性癫痫病患者 ; 北京先瑞达公司的 药物洗脱外周球囊扩张导管, 是整体交换型球囊扩张导管, 其涂层中药物可释放至靶病变血管壁, 以达到抑制新生内膜过度增生的作用 值得关注的是, 国家总局正在制订 医疗器械优先审批程序, 对临床急需, 治疗罕见病 恶性肿瘤, 以及列入国家科技重大专项或重点研发计划等的医疗器械设置优先审批通道, 以适应临床需要, 推动医疗器械产业创新发展 来源 : 中国医药报 CFDA 发布医疗器械优先审批程序 为进一步落实国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度意见, 保障医疗器械临床使用需求, 国家食品药品监督管理总局经深入研究并广泛征求意见, 于近日发布了 医疗器械优先审批程序, 自 2017 年 1 月 1 日起施行 根据该程序, 食品药品监管总局对下列医疗器械实施优先审批 : 一是诊断或治疗罕见病 恶性肿瘤且具有明显临床优势的医疗器械 诊断或治疗老年人特有和多发疾病且目前尚无有效诊断或治疗手段的医疗器械 专用于儿童且具有明显临床优势的医疗器械 临床急需且在我国尚无同 品种产品获准注册的医疗器械 ; 二是列入国家科技重大专项或国家重点研发计划的医疗器械 此外, 食品药品监管总局将根据各方面情况和意见, 组织专家审查后, 确定对 其它应当优先审批的医疗器械 予以优先审批 对确定予以优先审批的项目, 国家食品药品监督管理总局将全环节加快审评审批效率, 优先进行技术审评, 优先安排医疗器械注册质量管理体系核查, 优先进行行政审批, 缩短产品上市时间, 保证相应成果和产品能够尽快应用于临床使用 19

22 监管动态 本程序的发布是落实国务院关于转变政府职 能, 推进 放管服 工作要求的具体体现, 将进 一步推动我国医疗器械产业发展, 促进临床急需 等产品尽快进入市场, 提升人民群众实现更好的 卫生健康水平 来源 :CFDA 化妆品替代试验国际交流会在杭州召开 日前, 化妆品替代试验国际交流会在杭州召开 大会主要内容包括国内外化妆品替代试验验证程序及研究现状的介绍 化妆品替代试验的新科研进展和组织工程学模型在体外毒性评价中的应用等 化妆品在使用过程中可能会产生刺激 过敏和光毒性等不良反应, 为确保使用安全, 在上市前都需要进行安全性评价和研究 传统的检测方法是以动物实验为主, 也有少量检测采用体外和人体试验的方法 随着实验动物伦理 3R 原则 ( 即替代 优化 减少 ) 的不断深化, 以及全球化妆品监管越来越严格, 对化妆品的检测采用非动物检测方法的呼声越来越高, 要求化妆品的安全性测试更加先进 高效 科学 欧盟 美国 英国 加拿大 日本等国家和地区专门设立了研究替代方法的科研中心或网络平台, 以便交流和分享替代方法 国家食品药品监管总局药化注册司副司长黄敏表示, 近年来, 我国也越来越重视动物体外替代试验的研究, 国家总局将替代试验列为研究工作的重点项目, 启动了一系列与体外替代试验研究相关的工作以及政策调整, 积极推动替代方法的研究和应用 英国内政部实验动物监管司总负责人 Judy MacArthur Clark 在交流会上表示, 化妆品替代试验是动物伦理实践的开始, 替代方法更加经济 高效, 并将因此促进全世界化妆品市场的自由流通 中检院副院长王佑春表示, 检验机构作为化妆品安全监管的技术支撑单位, 要对国内外化妆品的安全性评价体外替代技术进行全面性 系统性的认识, 对中外化妆品技术法规的更新进行追踪了解, 不断推进化妆品替代试验技术在我国的研究和应用 浙江省是全国化妆品产业强省, 企业较多, 产业发展迅猛, 国际化水平也得到较快提高 2013 年以来, 浙江省食品药品监管局和省食药检验院投入大量经费, 专门建立了替代试验实验室, 仪器设备等按国际一流水平配置, 组建了一支技术水平高 创新能力强的研究队伍, 并与美国体外科学研究院建立了合作关系, 选派多名技术人员赴国外进修学习, 参加国际性交流会, 不断提升技术能力, 为推进我国化妆品产业国际化发展发挥了积极作用 目前, 浙江省食药检验院已完成了替代化妆品皮肤光毒性试验 皮肤过敏反应试验 皮肤刺激性试验 眼刺激性试验等 8 项技术研究, 技术研究水平逐步与国际接轨 该院相关人员表示, 其下一阶段的工作重点是, 一方面将以培训学习的方式, 积极推广替代试验方法的使用 ; 另一方面将继续加大新替代技术研究力度, 积极参与国家和地方替代相关的标准研究和制定, 不断把替代试验技术拓展到其它领域 来源 : 中国医药报 20

23 监管动态 特殊医学用途配方食品临床试验质量管理规范 ( 试行 ) 的解读 为规范特殊医学用途配方食品临床试验研究过程, 保证临床研究结果的科学性 可靠性, 保护受试者的权益并保障其安全, 根据 中华人民共和国食品安全法 及其实施条例 特殊医学用途配方食品注册管理办法, 食品药品监管总局制定颁布了 特殊医学用途配方食品临床试验质量管理规范 ( 试行 ) ( 以下简称 规范 ) 现就有关问题解读如下 : 一 规范 制定背景? 2015 年 4 月 24 日, 第十二届全国人大常委会第十四次会议修订通过的 中华人民共和食品安全法 第八十条规定 特殊医学用途配方食品应当经国务院食品药品监督管理部门注册 注册时, 应当提交产品配方 生产工艺 标签 说明书以及表明产品安全性 营养充足性和特殊医学用途临床效果的材料 2016 年 3 月 7 日颁布的 特殊医学用途配方食品注册管理办法 ( 国家食品药品监督管理总局令第 24 号 ) 规定 : 申请特定全营养配方食品注册, 需要进行临床试验, 提交临床试验报告 ; 临床试验应当按照特殊医学用途配方食品临床试验质量管理规范开展 为此, 总局组织起草了 特殊医学用途配方食品临床试验质量管理规范 ( 征求意见稿 ), 于 2016 年 4 月 15 日至 5 月 15 日公开征求社会意见, 并征求国家卫生计生委等部门意见后, 制定发布了本 规范 二 规范 包括哪些主要内容? 规范 包括总则 临床试验实施条件 职责要求 受试者权益保障 临床试验方案内容 试样用产品管理 质量保障和风险管理 数据管理与统计分析 临床试验总结报告内容 其它 附则共十一章五十二条内容 三 哪些机构可以开展特殊医学用途配方食品临床试验? 满足下列要求的机构可以开展特殊医学用途配方食品临床试验 :(1) 应当为药物临床试验机构 ;(2) 具有营养科室和经过认定的与所研究的特殊医学用途配方食品相关的专业科室 ;(3) 具备开展特殊医学用途配方食品临床试验研究的条件 四 是否需要食品药品监管部门批准后方可开展特殊医学用途配方食品临床试验? 开展特殊医学用途配方食品的临床试验无须食品药品监管部门批准, 申请人 临床试验单位 研究者等相关主体按照本 规范 要求即可开展临床试验 食品药品监管总局相关核查机构可对临床试验的真实性 完整性 准确性等情况进行现场核查 五 临床试验用特殊医学用途配方食品 ( 试验样品 ) 需要符合哪些要求? 试验样品由申请人提供, 并符合以下要求 : (1) 产品质量要求应当符合相应食品安全国家标准和 ( 或 ) 相关规定 ;(2) 按照与申请注册产品相同配方 相同生产工艺生产, 生产条件应当满足 特殊医学用途配方食品良好生产规范 相关要求 ;(3) 应当经具有法定资质的食品检验机构检验合格 六 如何选择临床试验用对照样品? 临床试验用对照样品应当是已获批准的相同类别的特定全营养配方食品 如无该类产品, 可选择已获批准的全营养配方食品或相应类别的肠内营养制剂 七 哪些主体与临床试验相关? 其主要职责包括哪些? 与临床试验相关的主要主体包括申请人 临 21

24 监管动态 床试验机构 伦理委员会 监查员等 申请人负责发起临床试验, 并对试验的启动 管理 财务和监查负责 申请人同时对临床试验用产品的质量及临床试验安全负责 临床试验机构应当具备相应的资质及条件, 负责临床试验的实施, 并在临床试验完成后形成临床试验总结报告 伦理委员会负责对临床试验项目的科学性 伦理合理性进行审查, 批准后方可进行临床试验 ; 并负责在临床试验进行过程中对批准的临床试验进行跟踪审查 监查员负责在临床试验期间, 定期到试验单位监查并向申请人报告试验进行情况 ; 保证受试者选择 试验用产品使用和保存 数据记录和管理 不良事件记录等按照临床试验方案和标准操作规程进行 八 如何选择临床试验设计方法? 特殊医学用途配方食品临床试验应当遵循随机 对照和重复的原则 规范 规定特殊医学用途配方食品临床试验原则上应采用随机对照试验, 如采用其它试验设计的, 需提供无法实施随机对照试验的原因 该试验设计的科学程度和研究控制条件等依据 九 规范 对保障受试者权益作了哪些规定? 规范 对保障受试者权益的主要规定有: 申请人应当制定临床试验质量控制和质量保证措施并有效执行 ; 临床试验方案的科学性 伦理性必须经伦理委员会审查批准后方可进行临床试验 ; 所有参与试验人员必须具备相应资质并经过培训合格 ; 受试者对临床试验知情同意 ; 试验期间出现的所有不良事件均能得到及时适当的治疗和处置 ; 受试者自愿参加试验, 无需任何理由有权在试验的任何阶段退出试验, 且其医疗待遇与 权益不受影响 ; 发生与试验相关的损害时将获得治疗和 ( 或 ) 相应的补偿 十 特殊医学用途配方食品临床试验的观察例数 观察时间? 为保证有足够的研究例数对试验用产品进行安全性评估, 试验组不少于 100 例 同时, 受试者入选时, 应充分考虑试验组和对照组受试期间临床治疗用药在品种 用法和用量等方面应具有可比性 依据研究目的和拟考察的主要实验室检测指标的生物学特性合理设置观察时间, 原则上不少于 7 天, 且营养充足性和特殊医学用途临床效果观察指标应有临床意义并能满足统计学要求 十一 临床试验的观察指标有哪些? 规范 规定特殊医学用途配方食品临床试验观察指标包括安全性 ( 耐受性 ) 指标及营养充足性和特殊医学用途临床效果观察指标 安全性 ( 耐受性 ) 指标 : 如胃肠道反应等指标 生命体征指标 血常规 尿常规 血生化指标等 营养充足性和特殊医学用途临床效果观察指标 : 保证适用人群维持基本生理功能的营养需求 维持或改善适用人群营养状况, 控制或缓解适用人群特殊疾病状态的指标 十二 是否可以开展多中心临床试验, 如可以, 有哪些要求? 规范 规定特殊医学用途配方食品可进行多中心临床试验 进行多中心临床试验的, 统一培训内容, 临床试验开始之前对所有参与临床试验研究人员进行培训 统一临床试验方案 资料收集和评价方法, 集中管理与分析数据资料 主要观察指标由中心实验室统一检测或各个实验室检测前进行校正 临床试验病例分布应科学合理, 防止偏倚 22

25 审评认证 十三 规范 对临床试验期间的不良事件有何规定? 规范 规定参与临床试验的研究者及试验单位保证受试者在试验期间出现不良事件时得到及时适当的治疗和处置 ; 发生严重不良事件采取必要的紧急措施, 以确保受试者安全, 并在确认后 24 小时内由研究者向负责及参加临床试验单位的伦理委员会 申请人报告, 同时向涉及同一临床试验的其它研究者通报 所有不良事件的名称 例次 严重程度 治疗措施 受试者转归及不良事件与试验用产品的 关联性等应详细记录并分析 严重不良事件应单独进行总结和分析并撰写病例报告 十四 申请人在产品注册申请阶段需要提交哪些临床试验相关资料? 申请人在产品注册申请时应当提交以下临床试验相关资料包括 : 国内 / 外临床试验资料综述 合格的试验用产品检验报告 临床试验方案 研究者手册 伦理委员会批准文件 知情同意书模板 数据管理计划及报告 统计分析计划及报告 锁定数据库光盘 ( 一式两份 ) 临床试验总结报告 来源 :CFDA 审评认证 关联审评百问百答 ( 五至九 ) 关联审评百问百答 ( 五 ) 药包材发生改变处方 工艺 质量标准 原材料来源等影响产品质量的变更时, 使用该药包材的药企如何申报? 如何审评? 按照公告, 各级食品药品监督管理部门不再单独受理药包材 药用辅料注册申请, 不再单独核发相关注册批准证明文件 目前药用辅料和药包材的变更渠道尚不清晰, 后续还会专门制定药用辅料和药包材的变更指导原则 如影响到原使用的制剂产品, 可根据注册管理办法由制剂企业按照补充申请申报 药包材企业生产新产品, 是否必须通过药企注册新药时的关联申报才能进行备案并获得备案号? 按照公告, 新辅料或新包材, 均需按照 用到再报 的原则, 与制剂产品进行关联申报, 即凭制剂产品的受理号提交申报资料 因此需及早参与制剂产品的早期开发 原进口包材在进口注册证到期后, 原用户用何文件支持其继续使用? 包材生产企业是否对其进行资料备案申报即可? 按照公告, 已获证的辅料不再进行再注册, 有效期延至 2017 年 12 月 31 日, 并且在原有制剂产品中使用时不受任何影响 ;2018 年 1 月 1 日后, 如使用在其它制剂产品中时, 需按照新的申报资料要求与制剂产品关联申报 关联审评百问百答 ( 六 ) 已受理临床和已有临床批件的生物制品制剂, 使用了无注册证辅料, 报产时需要关联审评吗? 根据总局关于药包材药用辅料与药品关联审评审批有关事项的公告第三条, 自本公告发布之日起, 药包材 药用辅料应按程序与药品注册申请关联申报和审评审批, 药包材及药用辅料申报资料要求 另行公布 各级食品药品监督管理部 23

26 审评认证 门不再单独受理药包材 药用辅料注册申请, 不再单独核发相关注册批准证明文件 生物制品企业在新产品中使用无注册证辅料, 必须按照规定进行关联审评, 提交审评资料 2018 年 1 月 1 日后药品再注册, 仍然使用的原药包材 辅料不涉及要求变更, 需要关联审评吗? 根据总局关于药包材药用辅料与药品关联审评审批有关事项的公告第五条, 已批准的药包材 药用辅料, 其批准证明文件在效期内继续有效 有效期届满后, 可继续在原药品中使用 如用于其它药品的药物临床试验或生产申请时, 应按本公告要求报送相关资料 批准证明文件在 2017 年 12 月 31 日 ( 含当日 ) 前到期的药包材 药用辅料, 有效期延续至 2017 年 12 月 31 日 自 2018 年 1 月 1 日起, 用于其它药品的药物临床试验或生产申请时, 应按本公告要求报送相关资料 在已上市药品中历史沿用的其它符合药用要求的药用辅料, 可继续在原药品中沿用 但用于其它药品的药物临床试验申请或生产申请时, 应按本公告要求报送相关资料 仍然使用原药包材 辅料不涉及要求变更时, 应补充备案资料, 获取新备案号 关联审评百问百答 ( 七 ) 新客户购买老制剂, 药包材没有注册证如何办理? 药品生产企业关联审评时, 是自己申报材料还是用药包材企业在别的药企申报的同品种数据即可? 国家食品药品监督管理总局关于药包材药用辅料与药品关联审评审批有关事项的公告第五条明确规定, 已批准的药包材 药用辅料, 其批准证明文件在效期内继续有效 有效期届满后, 可继续在原药品中使用 如用于其它药品的药物临 床试验或生产申请时, 应按本公告要求报送相关资料 包括关联研究资料及须补充的药包材资料 新客户购买制剂, 制剂采用的药包材没有注册证, 应按照相关规定重新开展关联审评 在关联审评中可以采用已经备案的包材申报的数据 ( 应有药包材企业的授权信和符合相关法规 ), 经审评如果需要补充材料要进行补充 药包材开展兼容性试验时需要先与制剂企业沟通确定品种后再开展试验吗? 药包材企业应协助制剂企业开展兼容性试验 按照总局关于药包材药用辅料与药品关联审评审批有关事项的公告第三条规定, 自公告发布之日起, 药包材 药用辅料应按程序与药品注册申请关联申报和审评审批, 药包材及药用辅料申报资料要求 另行公布 各级食品药品监督管理部门不再单独受理药包材 药用辅料注册申请, 不再单独核发相关注册批准证明文件 实施关联审评后, 制剂企业是质量责任主体, 在整个研发阶段应研究药包材的适用性与药物的兼容性 关联审评百问百答 ( 八 ) 药包材辅料注册证在 2018 年 1 月 1 日后仍在有效期内的, 是否可代替核准准号或受理号? 答 : 根据 总局关于药包材药用辅料与药品关联审评审批有关事项的公告 第五条, 已批准的药包材 药用辅料, 其批准证明文件在效期内继续有效 有效期届满后, 可继续在原药品中使用 如用于其它药品的药物临床试验或生产申请时, 应按本公告要求报送相关资料 批准证明文件在 2017 年 12 月 31 日 ( 含当日 ) 前到期的药包材 药用辅料, 有效期延续至 2017 年 12 月 31 日 自 2018 年 1 月 1 日起, 用于其它药品的药物临床试验或生产申请时, 应按本公告要求报送相关资料 24

27 审评认证 在已上市药品中历史沿用的其它符合药用要求的药用辅料, 可继续在原药品中沿用 但用于其它药品的药物临床试验申请或生产申请时, 应按本公告要求报送相关资料 上述问题中的药包材辅料注册证在 2018 年 1 月 1 日后仍在有效期内, 在原产品中仍有效使用 ; 用于新产品的按照公告要求报送相关资料 药包材辅料有没有风险等级划分, 不同风险等级如何办理变更? 答 : 根据 总局关于药包材药用辅料与药品关联审评审批有关事项的公告 第四条, 药包材 药用辅料发生改变处方 工艺 质量标准等影响产品质量的变更时, 其生产企业应主动开展相应的评估, 及时通知药品生产企业, 并按要求向食品药品监督管理部门报送相关资料 药包材 药用辅料变更的相关要求由国家食品药品监督管理总局另行制定 药包材辅料的风险等级划分以途径为主, 药包材辅料企业发生认何变更都应该与生产企业及时沟通, 药品生产企业要根据影响产品质量风险程度进行自我评估, 对高风险变更申请变更 关联审评百问百答 ( 九 ) 有一个药品 2017 年 6 月注册证到期, 它使用的药包材还在有效期内 如果药包材再注册是否需要先备案, 重新提交资料? 提交的资料是否可以 沿用药包材原注册证的资料? 答 : 按照总局关于药包材药用辅料与药品关联审评审批有关事项的公告第五条规定, 已批准的药包材 药用辅料, 其批准证明文件在效期内继续有效 有效期届满后, 可继续在原药品中使用 如用于其它药品的药物临床试验或生产申请时, 应按本公告要求报送相关资料 批准证明文件在 2017 年 12 月 31 日 ( 含当日 ) 前到期的药包材 药用辅料, 有效期延续至 2017 年 12 月 31 日 自 2018 年 1 月 1 日起, 用于其它药品的药物临床试验或生产申请时, 应按本公告要求报送相关资料 在已上市药品中历史沿用的其它符合药用要求的药用辅料, 可继续在原药品中沿用 但用于其它药品的药物临床试验申请或生产申请时, 应按本公告要求报送相关资料 上述药品注册证到期换证, 药包材在有效期内可以继续使用 药包材再注册时需要根据关联审评相关规定报送材料 生产企业提交药品注册申请, 所使用的药包材辅料如果在有效期内是否还要提交资料? 按照药包材辅料与药品关联审评审批有关事项公告, 药品提交注册申请所使用的药包材辅料在 2017 年 12 月 31 日 ( 含当日 ) 有效期内可以直接使用 来源 : 中国医药报 GSP 内审管理征求意见稿解读 10 月 18 日,CFDA 公开征求 药品经营质量管理规范 内审管理 药品零售连锁管理 和 药品零售药学服务规范内审管理 3 个附录的意见 要求于 2016 年 11 月 18 日前将意见反馈至 CFDA 药化监管司 其中, 附录 6 内审管理征求意见稿明确提出 并细化了 GSP 法规中关于企业内审工作的内容 这也许是医药企业未来内审工作的一个趋势及方向 四个注意事项 何时开展内审? 全面内审 : 由之前 定期及质量管理关键要 25

28 审评认证 素发生重大变化时开展质量内审, 明确为企业体系文件版本更新 发生严重药品质量安全事故以及被食品药品监督管理部门责令停业整顿或被撤销认证证书等情况, 皆需开展全面内审 专项内审 : 特别明确国家相关法律法规颁布或修订 药品经营许可证 许可事项发生变更 组织机构调整 关键设施设备更换, 以及企业体系文件规定需要开展专项内审的其它情形 需要注意的是, 设置非法人分支机构的, 应当将非法人分支机构纳入全面内审范围之内 人员与职责人员与职责见右表 另外, 意见稿中写道 : 内审小组由质量管理部门与相关部门制定人员组成, 可看出内审小组包括质量管理部门的人员与涉及 GSP 相关工作的部门人员 并且使用交叉式检查的方式, 避免因自查导致内审结果不客观 内审小组人员均须经过企业内审培训, 掌握内审工作技能 此次还明确企业内审小组可邀请第三方专家参与, 共同进行企业内审 内审小组组长由质量管理部门负责人担任 内审文件企业需根据内审的类型和目标, 确定每次内审的审核范围及内容, 内审内容应当对应 规范 及附录等相关内容 内审完成后应建立内审档案, 包括 : 内审计划 内审标准 内审方案 内审记录 内审报告 整改方案 检查记录等 内审档案应至少保存 5 年 26

29 审评认证 检查方式质量管理部门需提前将批准的内审方案 内审标准发至受审部门, 受审部门提前依据内审标准开展自查, 并准备内审所需资料 即展开内审前, 受审的部门需提前进行部门自查 十个内审项目 组织机构内 重点内容 1) 重点审核企业相关部门及岗位实际设置与组织机构设置文件的符合性 ;2) 部门及岗位设置与企业经营管理实际 经营范围的适应性 ;3) 质量管理机构和岗位人员履职的有效性 解析 企业需联合计算机管理系统人员权限设置, 检查与其岗位职责是否一致 ; 日常票据及质量文件的姓名签署, 与企业在册人员岗位 姓名是否一致 人员资质内审 重点内容 调阅受审部门人员花名册, 确认该部门关键岗位人员, 重点审核其学历 专业 就业经历 岗位任命 社保缴纳情况等资料, 判断其是否符合要求 解析 企业应严格按照新版 GSP 中各岗位对人员学历及工作经历要求进行检查 还需重视人员岗位任命 岗位任命需结合人员岗前或换岗前培训结果及培训时间进行, 培训合格后方可对该人员进行任命 此外, 社保缴纳情况被明确纳入人员资质内审 这对企业人员在职不在岗或挂靠行为起到一定防范作用 岗位技能内审 重点内容 1) 确定每一位员工是否经过培训且能正确理解和掌握各项培训内容 ; 2) 能否完整 正确讲述本岗位工作职责, 并 通过实际操作演示, 正确开展本岗位规定的各项工作 准确执行操作规程 解析 企业应对员工进行理论与操作规程实操相结合的考核, 确保各岗位人员熟悉法规知识, 并能运用到企业日常经营工作中 培训工作内审 重点内容 至少涵盖培训的实施过程和培训效果, 审核相关部门是否对岗位人员分别制定岗前培训 年度继续教育的培训内容, 包括依据相关法律法规制定的企业质量管理制度, 以及针对不同岗位所需药品专业知识及技能制定的岗位职责及操作规程等 解析 企业员工应进行岗前及定期培训, 培训内容应包括相关法律法规 药品专业知识及技能 质量管理制度 职责及岗位操作规程等 冷链药品及特殊管理药品需按照相关要求培训并考核, 考核合格后方能上岗 另外, 企业还需根据自己的经营范围 各岗位所需掌握的药品专业知识及技能增加培训内容 体系文件内审 重点内容 主要审核文件制定的程序是否合规, 记录是否完整 ; 文件包含的内容是否完整, 并结合法律法规及企业实际的发展变化, 确定有无改进完善的方面 ; 各岗位人员对体系文件的理解与执行情况等 解析 确保体系文件的合规性, 体系文件的修改应随着法规政策信息 企业组织架构的调整 经营规模的变化而不断修改或新编 确定有无待完善的地方, 审查各岗位人员对最新的体系文件的理解及执行情况 设施设备内审 重点内容 主要审核设施设备台账和档案的建立, 设施设备使用 维修与保养记录的建立 27

30 审评认证 和保管情况, 并通过现场抽查核实设施设备配备和运行状况 解析 不少企业会发生部分设施设备未建立档案的情况, 导致无法根据档案表定期对设施设备进行使用 维修和保养 或设施设备档案未及时更新, 导致档案内设备与实际数量 型号不一致 计算机系统内审 重点内容 1) 查看质量管理部门和信息管理部门履行相应计算机系统管理职责的情况 ; 2) 对照企业组织机构设置, 检查质量管理 采购 收货 验收 储存 养护 出库复核 销售等岗位人员是否配备专用的终端设备 ; 3) 对照企业人员名册, 抽查核实各操作岗位是否分配专有用户名和登陆密码 ; 逐一检查质量管理 采购 收货 验收 储存 养护 出库复核 销售等岗位的权限与岗位职责相符情况, 各岗位操作权限不得存在超出和缺失职责的情况 ; 4) 检查企业近一年内的系统工作日志和数据库日志, 核实是否存在违规操作 异常登录以及其它影响系统安全的状况 ; 5) 检查系统各类记录和数据是否按规定存储和按日备份, 检查服务器和备份数据介质存放安全, 确认使用备份数据恢复系统的机制的有效性 ; 6) 确认计算机系统质量管理基础数据库中数据的完整性和关联性, 以及有效性的控制 ; 7) 对照 规范 及其附录逐一核对企业计算机系统各项功能是否具备, 且符合要求 解析 检查质量管理部门是否有效履行计算机管理相关职责, 企业计算机系统终端设备与 企业实际是否相符合, 计算机系统操作及备份 维护管理是否符合规定 具体可参照 附录 2: 药品经营企业计算机系统 业务经营活动内审 重点内容 对应计算机系统流程和近一年内的数据 票据, 对采购 收货 验收 储存 养护 销售 退货 运输等全面审核 解析 结合计算机系统近一年的经营数据, 票据及药品购销中各个环节产生的记录性文件, 检查企业各项经营是否完整 真实 有效 应急管理内审 重点内容 审核 评价现有应急预案是否与企业实际管理相适应, 能否有效应对出现药品不良反应报告 药品生产企业召回药品 药品储运过程中出现设施设备故障 异常天气影响以及发生灾情 疫情 突发事件或临床紧急救治等各类情况 解析 对可能发生的药品质量风险进行评估, 确保企业各项应急预案与企业实际相适应 并对该文件进行审核及评价 票据管理内审 重点内容 审核发票收集情况, 应付发票与随货同行单 采购记录的吻合情况, 应收发票与随货同行单 销售记录吻合情况, 现金收款情况等 解析 结合今年 5 月份 CFDA 发布的 关于整治药品流通领域违法经营行为的公告 与 GSP 之规定, 企业药品经营活动中务必做到票 账 货 款一致 来源 : 医药经济报 28

31 审评认证 2016 年 10 月 CDE 药品审评情况分析报告 据药智数据库最新统计,2016 年 10 月份 CDE 共承办新的药品注册申请以受理号计有 199 个 ( 复 审除外, 下同 ) 图一 2016 年 1-10 月 CDE 药品受理情况图一可见, 从 2016 年 5 月开始, 受理总量跌至 300 以下 本月受理总量持续下降, 相比 9 月, 减少 49 个受理号, 仅为 199 个 从 CDE 收审情况来看, 其中化药 137 个, 中药 26 个, 生物制品 32 个, 药用辅料 4 个 以下让我们分析一下化药 中药 生物制品的注册受理及审评情况 一化药 10 月份 CDE 共承办新的化药注册申请以受理号计有 137 个 图二 2016 年 7-10 月 CDE 化药各申请类型受理情况从化药领域来看, 本月化药注册申报总量减少, 但新药的申报较 9 月增加 52.9% 1. 化药 1 类新药申报情况本月 CDE 受理化药 1 类共计 23 个受理号, 涉及 10 个品种 8 家企业 下图为 10 月新承办 1 类新药 29

32 审评认证 表一 2016 年 10 月新承办的化药 1 类新药 苏州沪云肿瘤研究中心股份有限公司的申报 的 SPT-07A 原料及其注射剂为脑血管系统药物, 该药物系公司自主开发的拟用于脑血管的国家一 类新药, 临床试验申请获受理 该产品是从天然药物中提取分离的小分子单 体化合物, 有 2000 多年的用药历史与经验, 用于 急性缺血性脑卒中的神经保护治疗 目前临床上 的同类产品主要有依达拉奉和丁苯酞, 这两个品 种经过近 10 年的临床扩大应用, 已被临床医生公 认疗效不确切 目前, 临床上没有好的神经保护 治疗药物 相比之下,SPT-07A 的优势主要有以 下三点 :(1) 调控 γ- 氨基丁酸受体 ;(2) 抑制 炎症因子分泌 ;(3) 对缺血再灌损伤具有神经保 护作用 正大天晴药业集团股份有限公司本月共计申报 3 项 1 类新药, 分别为 TQ-B3233 TQ-B3203 TQ-A3334, 暂未查到更多相关信息 广州市香雪新药开发有限公司申报的 KX02 及片剂已正式获得 CDE 受理 KX02 是小分子抗肿瘤新药, 申报的临床适应症为治疗恶性脑胶质瘤 根据广州市香雪制药股份有限公司受理公告知 : KX02 的抗肿瘤作用机理清晰, 主要针对细胞微管系统和原癌基因 Src 的抗肿瘤治疗靶点, 一方面通过抑制微管蛋白聚合 产生细胞毒作用 ; 同时作为酪氨酸激酶 Src 抑制剂发挥作用 KX02 易于通过血脑屏障, 在多个动物模型中显示对脑胶质瘤有效, 且能够激发 T 细胞浸润和免疫记忆, 具有独特的治疗优势 30

33 审评认证 NL-101 为杭州民生药物研究所设计并合成的一种连接组蛋白去乙酰化酶抑制剂 SAHA 以及烷化剂苯达莫司汀的活性基团化合物 前期的系列研究表明其具有令人意外的抗性肿瘤的作用, 测试发现,NL-101 体外抑制肿瘤的活性平均是苯达莫司汀的 35 倍, 与 SAHA 相当 广东众生药业股份有限公司 10 月 2 项化药 1 类新药获得药审中心受理,ZSP1601 和 ZSP1602 系广东众生药业股份有限公司与上海药明康德新药开发有限公司共同研发 ZSP1601 用于治疗 NASH( 非酒精性脂肪性肝炎 ), 相关的化合物及其用途已经申请国内专利及国际 PCT 专利 ; ZSP1602 用于治疗小细胞肺癌等恶性肿瘤, 现有资料表明, 罗氏 诺华和辉瑞等国际制药巨头公司研发的五个同类药物处于不同的开发阶段, 国内目前还没有同类药物上市 2. 化药审结情况每月新受理的数据下降的同时, 审评完结的药品数据却呈现高数量水平 根据药智注册与受理数据库最新统计,2016 年 10 月份 ( 状态开始日 期从 2016 年 10 月 1 日至 2016 年 10 月 31 日 ) 审评完结受理号数量 ( 指 CDE 完成技术审评并移交 CFDA 审批的品种数量, 办理状态包括在审批 待审批 审批完毕或制证完毕等状态, 以受理号计 ) 共计 1812 个, 其中化药 1475 个, 中药 224 个, 生物制品 103 个 图三 2016 年 10 月审评完结情况注 : 数据统计时间为 2016 年 11 月 1 日 其中本月化药审评完结受理号 1475 个, 为本月新申报受理号数量的 10.8 倍 图四 2016 年 10 月化药审评完结情况 二中药 10 月份 CDE 承办新的中药注册申请受理号共计 26 个, 其中新药 2 个, 补充申请 24 个 31

34 审评认证 图五 2016 年 7-10 月 CDE 中药受理情况 三生物制品 10 月份 CDE 承办新的生物制品注册申请受理号共计 32 个, 新药 12 个, 补充申请 13 个, 进口 7 个 图六 2016 年 7-10 月 CDE 生物制品受理情况 本月有 1 个 1 类治疗用生物制品和 1 个 1 类预防用生物制品获得承办, 目前均已经进入相应序列 排队待审 表二 2016 年 10 月新承办的生物制品 1 类新药 注 : 排队序号截止至 2016 年 11 月 1 日 来源 : 药智数据 32

35 审评认证 药品上市许可持有人制度 下的药品技术转让 2016 年 6 月 06 日, 国务院办公厅印发 药品上市许可持有人制度试点方案, 在北京 天津 河北 上海 江苏 浙江 福建 山东 广东 四川等 10 省市正式开展试点 药品上市许可持有人制度 为制药行业带来了一缕冬日暖阳, 打破了我国医药行业药品上市许可与生产许可捆绑式的管理模式, 并为药品技术转让带来新的可能 现有药品技术转让的方式 1. 新药证书 或持有 新药证书 的药品批准文号的, 可直接提出转让 2. 没有 新药证书 的品种 : 2.1 整体搬迁,38 号文规定, 药品生产企业整体搬迁的情况下, 原址药品生产企业的药品生产技术转让可转至新址药品生产企业 2.2 生产线转让,38 号文规定, 因药品 GMP 新修订导致部分药品生产企业放弃全部或部分剂型生产改造, 这部分药品生产企业可将其直接转让给已通过新修订药品 GMP 认证的生产企业 但有时间限制, 注射剂等无菌药品是转让申请截止日期为 2014 年 12 月 31 日, 其他类别药品技术转让申请截止日期为 2016 年 12 月 31 日 2.3 控股转让, 兼并重组中一方持有另一方 50% 以上股权或股份, 或为同一企业控股 50% 以上的子公司 2.4 厂外车间分离, 食药监注函 [2003]56 号规定, 厂外车间被独立为药品生产企业后, 原在该车间合法生产的品种, 在品种产权明晰的前提下, 仍然在该车间生产的, 可按变更药品生产企业名 称的补充申请办理品种划转手续 2.5 买断经营权, 药品生产企业通过将药品技术包装成为独家商业化权利转让, 受让方买断其药品经营权, 达到 转让 目的 药品上市许可持有人制度 为技术转让带来新的机遇转让方式自由化 : 允许药品研发机构或者科研人员可以作为药品注册申请人, 提交药物临床试验申请 药品上市申请, 申请人取得药品上市许可及药品批准文号的, 可以成为药品上市许可持有人并可委托其他生产企业生产药品 简化转让流程 : 持有人的药品上市申请获得批准后, 可以提交补充申请, 变更持有人及受托生产企业 在已受理药物临床试验申请或者药品上市申请 尚未批准阶段, 申请人可以提交补充申请, 变更申请人及受托生产企业 不受 地方保护主义 的限制 : 变更持有人或者申请人的, 仅需转让和受让双方共同向受让方所在地省级药品监督管理部门申请, 由省级药品监督管理部门报食品药品监管总局审批 本次转让品种介绍共 13 个化药生产批件, 厂址为山东省, 可打包转让也可投钱做一致性评价, 按上市持有人制度转让 来源 : 药智网 33

36 行业分析 行业分析 五大关键词读懂 医药工业发展规划指南 11 月 7 日,6 部委联合发布 医药工业发展规划指南, 创新 质量 整合 绿色 国际化, 成为接下来中国医药工业跃升发展, 由大到强的 5 个关键词 由此可以看到仿制药质量与疗效一致性评价 产业整合加速以及国际竞争力提升等, 将成为接下来中国医药工业发展的大事件! 医药工业发展规划指南 ( 以下简称 指南 ) 作为中国医药工业总纲式的发展规划,11 月 7 日, 由工信部 国家发改委 科学技术部 商务部 国家卫生和计划生育委员会 国家食品药品监督管理总局等六部委正式联合发布 这一指南基本预告了接下来 5 年, 医药产业发展的路径方向和关键词 首先, 十二五 期间, 规模以上医药工业增加值年均增长 13.4%, 占全国工业增加值的比重从 2.3% 提高至 3.0% 2015 年规模以上企业实现主营业务收入 亿元, 实现利润总额 2768 亿元 其次,2015 年规模以上企业研发投入约 450 亿元, 较 2010 年翻两番 且在 十二五 期间, 210 个创新药获批开展临床试验 15 个 1 类创新药获批生产 110 多个新化学仿制药上市 第三, 累计 600 多个原料药品种和 60 多家制剂企业达到国际先进水平 GMP 要求 第四, 十二五 期间全行业完成固定资产投资超过 2 万亿元 第五, 十二五 期间收购兼并交易额达 1500 亿元以上 工业主营业务收入超过 100 亿元的企业达到 16 家,89 家企业在国内外证券市场上市 第六,2015 年出口额达 564 亿美元 累计上百个仿制药获得欧美国家注册批件,50 多个新药开展国际临床研究 境外投资从设立研发中心向建立生产基地发展, 超亿美元的境外并购项目达 10 个以上 虽然数据上的提升明显, 但医药工业发展仍存在一些问题, 主要表现在 : 原始创新能力不强, 基础研究和转化研究能力薄弱, 高质量创新成果少 ; 产品质量升级任务紧迫, 化学仿制药 中药材和中成药 医疗设备 辅料包材等领域质量标准和质量水平亟待提高 ; 药品供应保障存在短板, 低价药 儿童用药和罕见病药短缺情况仍有发生 ; 清洁生产和 三废 治理水平较低, 化学原料药可持续发展能力不足 ; 行业集中度低, 企业多 小 散, 产品同质化和重复建设突出 ; 国际竞争力弱, 出口产品附加值低 ; 研发 营销等环节存在不规范行为, 影响行业良性竞争和健康发展 且外部环境也发生了巨大变化, 主要体现在 : 发达国家依靠技术变革与技术突破正在形成新的竞争优势, 其他新兴市场国家已在仿制药国际竞争中赢得先机 ; 前期支撑我国医药工业高速增长的动力正在减弱, 各种约束条件不断强化, 结构性矛盾进一步凸显 这些都是接下来医药工业在发展中需要逐步完善的内容 从何入手? 以下是 5 大发展关键词 : 1 研发创新提高研发投入是实现研发创新的重要路径 医药工业发展规划指南 希望到 2020 年, 全行业的规模以上企业研发投入强度达到 2% 以上 事实上, 对比跨国药企动辄 10% 以上的研发投入, 2% 之于创新药的研发来说并不算高 此外, 医药工业发展规划指南 还提出通过建设医药制造业创新中心 小微企业创新创业服务平台 医药产业创投计划 医药研发数据和公共资源平台等方式, 进一步为研发创新提供一 34

37 行业分析 个良性发展的生态圈 其中值得关注的几个数字是 : 首先, 整各方面力量, 围绕产业发展共性关键技术问题开展合作, 实现 项重点技术突破 其次, 引导社会资本设立 50 个以上医药产业创投基金, 总规模达到 100 亿元以上, 为医药技术创新项目提供投融资支持 医药工业发展规划指南 还对重点开发的药物类型进行了描述 抗体新药方面 PCSK9 抑制剂 肿瘤免疫治疗药物 PD-1/PD-L1 治疗骨质疏松的 RANKL 等 ; 生物类似物方面, 推动针对 TNFα CD20 VEGF Her2 EGFR 等靶点的产品的产业化 ; 糖尿病等慢性病药物 ; 治疗性疫苗 ; 化学药的创新方向 ; 中药的创新路径等, 都在规划指南希望能够加快研发上市的范畴内 2 完成一致性评价仿制药质量与疗效一致性评价是提升中国药品质量的中国途径, 医药工业发展规划指南 要求在规划期间内, 完成国家基本药物口服固体制剂的一致性评价任务 这一曾经被写在 十二五 规划中的重要事件, 随着国家的重视, 在 十三五 期间有望完成 除此之外, 培育一批销售额超过 20 亿元大品种也是此次规划的重点, 这一举措的目的是改变产品同质化发展 市场集中度低的局面, 促进质量安全水平提升和产业升级 对于中药产品而言, 振兴发展是关键词, 其中中药饮片 中药基本药物等都是发展重点 3 加速产品整合并购 医药工业发展规划指南 中一个明显的趋势是加速行业的整合, 不断提高行业集中度 目标是到 2020 年, 前 100 位企业主营业务收入所占比重提高 10 个百分点, 大型企业对行业发展引领作用进一步加强 实现这一目标的路径是 : 首先, 通过提高注册 质量 节能 环保 安全生产等标准, 严格市场准入, 形成市场倒逼机制, 促进企业重组和落后企业退出 其次, 推动大型医药企业整合中小型创新创业企业, 促进新产品 新技术和已有产能对接 第三, 实施上市许可持有人制度试点, 发展专业化委托生产业务, 着力化解产能过剩 第四, 鼓励社会资本发展并购基金, 拓宽企业兼并重组融资渠道 4 提升国际竞争力国际竞争力的提升是中国制剂有大到强的重要一步 医药工业发展规划指南 提到的制剂国际化战略包括 : 支持建设一批高标准制剂生产基地, 通过欧美 GMP 认证, 目标是在 十三五 期间, 达到 100 家以上 现在中国有 60 多家 还希望中国的医药工业能够实现 3~5 个新药和 200 个以上化学仿制药在发达国家市场上市 除此之外, 医药工业发展规划指南 支持企业收购或投资建设境外化学原料药 制剂 中药材生产基地, 促进产能国际合作, 充分利用境外环境资源, 更好服务当地市场 5 鼓励新业态对新业态的鼓励, 对于医药工业而言, 值得关注的有以下几点 : 首先, 发展大健康产品, 支持医药企业向功能食品 特殊医学用途配方食品 化妆品以及保健 预防 治未病等领域延伸 其次, 大力发展合同生产 合同研发 医药电子商务 生物技术服务 医疗器械第三方维护保养等新型生产性服务业, 促进分工进一步专业化, 提高效率和降低成本 第三, 推动生产性服务业和服务型制造发展 围绕生物技术药物和化药制剂, 鼓励建设若干个 35

38 环球新闻 从事合同生产为主的高标准药品生产基地 第四, 鼓励医疗器械 制药设备企业开展产 品延伸服务, 从提供产品向提供整体解决方案转 变, 建设第三方检验中心 影像中心 透析中心 和病理中心等 来源 : E 药经理人 环球新闻美国药品流通三大特点剖析与中国启示 众所周知, 美国药品流通行业集中度颇高, 在与美国第一大药品连锁企业 Walgreens 合约市场主要集中于三大企业公司 : 麦肯森到期后,Cardinal Health 转投美国第二大药品零售 (McKessen) 美源伯根 (AmerisourceBergen Corp, 企业 CVS 的怀抱, 在 2013 年成立合资公司 Red ABC) 以及卡迪那 (Cardinal Health), 三大公司 Oak, 该公司已成为美国仿制药的最大采购实体 2014 年药品分销业务合计占市场的 85% 左右, 并而 Walgreens 目前拥有美源伯根 30% 的股份且是董且在最新财年规模均已突破千亿美元 事会成员, 双方在药品采购销售 股权合作等方强大的规模效应之下, 美国药品流通市场靠面开展合作 McKessen 建立一站式仿制药采购计量驱动, 产业链上的合纵连横屡屡上演 各家企划 (OneStopR Generics program), 借此维持与大业面向市场, 为上下游客户提供创新性增值服务, 客户的稳定关系, 并不断虹吸新客户,2015 年, 并逐步建立起差异化竞争优势, 同时通过技术升 McKessen 与世界 500 强大型商超集团 Albertsons 级或精益手段降低成本 力求高效 签约, 包揽该集团在美国 33 个洲下属 1700 多家目前, 中国药品流通企业环境错综复杂 竞超市药店的药品采购与配送, 而此前多年, 争趋于白热化 毛利日益下行, 美国药品流通行 McKessen 与沃尔玛在仿制药采购批发上一直维持业经验将对中国形成借鉴 稳定的战略合作 规模化之下合纵连横综上所述, 美国药品流通产业的批零一体化近年来, 美国药品流通产业发展的一大显著是产业集中度提升以及市场化量价挂钩的必然结特点是终端各主体之间的合纵连横 比如批发商果, 基本逻辑是通过扩大量的优势以压低采购价与大型零售药店合作,PBM 与零售药店合作, 借格, 但这同样也是药品批发业务在大客户上利润以推高采购量从而压低价格 再如医院联合成空间极低的原因 同时, 大型批发商的关键客户 GPO 或 ACO 模式, 尽量扩大采购主体的量, 从而对其业务贡献比例非常高, 也在一定程度上加大获取药品价格的最优折扣 ; 单体药店结成联盟, 了批发企业的运营风险 由联盟去采购, 得以增加谈判优势 微利化高效运行随着仿制药逐渐主导美国市场, 加之付费方在美国, 有 65% 左右的处方药由批发企业配控费力度加大, 以采购与议价为导向的药品流通送, 批发行业的平均毛利率约为 5%, 净利率在 1% 批零合作模式逐渐形成, 规模效应下的强强联合左右 根据中国医药商业协会的统计,2015 年我屡见不鲜 国药品批发企业平均毛利率 6.9%, 净利率 1.7% 36

39 环球新闻 中美医药批发企业均保持微利化属性, 不同之处在于美国药品批发行业运行更高效 平均费用率更低 美国药品批发企业平均每天需处理 25 万份订单 1000 万条信息, 配送 12.5 万个分销机构, 隔天配送的响应率高达 95%, 准确率达到 99%, 每个订单条目的配送成本仅有 0.3 美分 通过对比中美医药流通环境与运作模式, 首先, 成本控制与高效运行是产业高度集约化的结果, 区别于我国小 散 乱的医药产业生态, 美国的药品流通环境经过长期的竞争和淘汰, 已经形成了高度集中和规范的产业格局 数字对比发现, 美国三大公司纯利润在 0.81% ~ 1.07% 之间, 资产占比约是销售总额的 21%~25%, 大部分资产为库存产品, 这也正好映射出大规模的集团化运营模式, 在这种模式下管理体系必须十分高效, 管理者必须能够驾驭大规模的物流网络 为提升工作效率, 美国药品流通企业往往会借助先进高效的 IT 管理系统来传递订单并进行订单确认和库存盘点等作业, 因此人工作业较少, 药品的分拣效率高且错误率低 除了 ERP 的广泛使用, 美国药品流通企业通过战略合作 或持续开发并应用最新科技, 用于提升采购 运营及配送效率, 降低成本 提升客户体验 Cardinal 就通过与关键供应商和大客户达成进一步合作, 简化药品采购和供应流程, 从而提升整体运营效率 除了实施六西格玛精益管理方法降本增效之外,McKesson 为其 31 个分销中心开发各种先进的软硬件技术, 以提升自身及客户运营效率 例如, 大多数分销中心都采用 AcumaxR Plus 技术 该技术以条码扫描 腕带式硬件 无线信号接入为基本特征, 通过集成和跟踪所有与库存相关的信息, 如采购 存储 发货等等, 为客户提供实时订单进度, 保证了行业领先的订单质量, 精度可达 99.9%, 该技术因此也蜚声业界 多次获奖 从效率维度对比可以发现, 我国药品流通企业运行现状与当前所处的医药政策市场环境紧密相关 医疗机构作为我国药品流通的最大终端向来强势, 而医保红利时代的终结加之大刀阔斧的公立医院药品零差率, 致使医疗机构拖欠批发企业欠款的状况愈发严重 同时, 药品流通行业地方保护主义和招标对配送商的行政性限制等因素在很大程度上制约了流通产业运营效率提升和升级换代 分析发现, 美源伯根公司的运营效率最高, 无论是应收应付账款周转, 还是存货周转, 都显著领先于对标企业, 这也是该公司仅拥有 2.56% 的平均毛利, 却依然能在竞争激烈 盈利空间有限的市场环境中保持规模扩张和多元化发展的原因之一 差异化与多元化突围随着竞争的日益白热化, 大型药品批发企业施行不同的发展战略, 行业呈现多元化趋势 流通企业以并购为起点, 在不断壮大药品分销业务的同时开展延伸服务, 聚焦多元产品, 放眼国际化 美国药品流通企业为提升竞争实力, 在进行市场细分后, 针对不同客户群设计不同类型的增值服务以提高客户黏性 以医药供应链技术服务见长的 McKesson 公司为其三大客户群设计多种类型的增值服务, 做到了精细化精准化的服务延伸 针对上游药品制造商,McKesson 为其提供产品全生命周期管理, 包括新药的临床试验支持 患者招募 上市许可 商业化运作 营销推广 供应链服务 第三方物流 报销服务以及风险评估与减灾服务 (REMS) 等 一直以来,McKesson 正是以创新高效的服务延伸得到上下游重磅合作伙伴的不懈支持 再以 Cardinal 为例, 该公司通过一系列收购不 37

40 环球新闻 断优化上下游服务 1995 年 Cardinal 开始第一笔非医药批发类的收购 (Medicine Shoppe) Medicine Shoppe 主要经营处方药, 同时以提供健康检查 护理中心等独特服务闻名 年,Cardinal 共完成 6 次大并购, 涉及业务领域包括心脏医疗器械 手术用品 专业药品等, 同时布局中国市场, 业务多元化与差异化可见一斑 美源伯根作为三大企业中的后起之秀, 在竞争中另辟蹊径, 着力发展专科药品分销业务, 目前已成为该领域当之无愧的领头羊, 占据全美近 50% 的份额 该业务板块已是公司重要的盈利部门, 利润率高出核心配送业务 0.5 个百分点 下属 子公司 ABSG 系全美最大的社区肿瘤专科药综合服务供应商, 除了专科药品终端的全国覆盖, 公司还提供各种类型的专科药综合服务解决方案, 同时通过自营专科药房以及提供专科药用药咨询和指导服务盈利 总体而言, 三大公司最终在市场中胜出, 关键在于收购重组 差异经营与内在规模发展的有机结合 他们利用自身规模优势为客户开发各种增值服务, 并不断拓展新的业务领域 如今, 三家企业早已超越单纯的药品批发商范畴, 成为实力雄厚的医药供应链综合服务商 来源 : 医药经济报 生物药中宿主残留 DNA 检测技术日趋完善美国药典发布唯一推荐方法征求意见 美国药典今年 9 月在药典论坛 42(5) 发布了编号为 <509> 的通则征求意见稿, 反馈的截止日期为 2016 年 11 月 30 日 该草案详细阐述了 qpcr 法是残留核酸检测的唯一推荐方法 这一变化可能会对企业的单抗 疫苗等重组药物的研发 注册 生产提出了更高的要求 熟悉美国药典的同行们知道, 编号大于 1000 的通则属于比较宽泛的一般介绍, 而编号 1000 以内的通则属于用户需要特别注意与遵守的技术要求, 包含有检测技术 系统适应性标准和标准物质 现行 USP 中对于残留 DNA 检测的通则编号为 <1130>, 其中简单介绍了杂交法 阈值法及 qpcr 法检测原理及应用 但随着药品质量要求的提高, 及对核酸残留危害的认识加深,USP 意识到必须尽快统一检测方法 USP 于 2014 年成立专门委员会, 验证修订 <1130> 中的各种检测方法, 最终推出了更准确 可靠 科学的 qpcr 法作为残留 DNA 检测的唯一推荐方法 由此可见,2015 版中国药典附录收载的探针杂交法和荧光染料法渐渐不能满足产品生产与质控的 要求, 已逐步被发达国家药典所淘汰 据悉, 我国药典会已经组织中检院专家开始验证 qpcr 方法用于生物技术药中宿主残留 DNA 的检测, 最终可能会公布包括 CHO E.coli 毕赤酵母 Vero NS0 等多个物种的探针及引物序列, 还将考察碘化钠法及磁珠法用于样品前处理的可行性 如果验证工作进展顺利, 预计 qpcr 法将会出现在明年的药典增补版中 对于国内生物技术药的研发与生产企业, 以及生产纯化填料的上下游企业, 建议尽早建立以 qpcr 方法为基础的宿主残余 DNA 检测体系, 必将有利于新药注册申报 工艺优化 质量提高, 并实现与欧美发达国家生物药品质控技术的接轨 详细解读 USP 通则 <509> 最新征求意见稿前言 :USP 这次发布的内容包括了碘化钠的提取方法和 qpcr 的检测方法, 以及 CHO E.coli 两种 DNA 标准物质 目前常用的微量 DNA 提取方法有 : 碘化钠法 磁珠法 柱层析法, 基于提取技术和操作技巧的差异, 可能会影响加样回收率 38

41 环球新闻 另外, 虽然 USP 公布了引物及探针的序列, 但并未详细公布 Mix 的配方, 用户需要购买商业试剂, 并需验证其在本 qpcr 体系中的适用性 最后, 由于前处理试剂及检测试剂分别由多个厂家提供的商品组合而成, 用户可根据自身待测样品的特点调整试剂配方 USP 或中国药典公布的探针和引物序列仅供参考, 非强制要求, 但为建立稳定 可靠的检测方法, 建议用户选用已验证过前处理试剂与检测试剂匹配性的成套试剂盒, 或对自建方法进行系统的适用性验证 以下为 USP 发布的 <509> 拟修订内容译文 : <509> 残留 DNA 检测 在生物技术产品在细胞体系生产过程中, 必须尽可能减少产品中宿主细胞 DNA 的残留 因此, 在工艺过程检测或放行检测时要求生产方提供宿主 DNA 减少或清除的证据 这次新发布的章节提供了一种经过验证的检测方法, 适合检测 E.coli 和 CHO 细胞表达基因重组治疗产品中宿主细胞残留 DNA 的含量 这个章节也包含了一个可选择使用的提取方法, 适用于 qpcr 检测前的微量 DNA 提取 提交建议截止日期 :2016 年 11 月 30 日 <509> 残留 DNA 检测简介 : 下面介绍的方法适用于检测 E.coli 和 CHO 细胞表达的重组治疗生物产品中宿主细胞残留 DNA 含量 也提供了一种可供选择的 DNA 提取方法, 用于 qpcr 检测宿主细胞残留 DNA 的样品前处理 关于这种方法的原理和实践介绍, 请参考 核酸检测技术 微量 DNA 检测方法 <1130> 通则 实验方案 l 样本制备很多 DNA 提取方法可能适用于生物技术药物类样品 下面详细介绍的提取方法, 验证了起始 DNA 浓度从 0.01 到 50pg/μL 范围的适用性 备注 : 其他提取技术经方法学验证后也可用于 qpcr 检 测技术 重悬溶液 :10mM(pH8.0)Tris-HCl 1.0mM EDTA 缓冲溶液 DNA 标准品储备液 : 用重悬溶液稀释 USP CHO 基因组 DNA 参考品或 E.coli 基因组 DNA 参考品, 浓度为 1μg/mL 的溶液 样品溶液 : 待测样品可能需要稀释或再浓缩, 以满足以下目的 :1) 克服基质对 DNA 回收率的干扰 ;2) 调整到合适的起始体积 ;3) 把待测样品的浓度调整到 qpcr 方法的定量检测范围以内 样品可以根据需要用水或者重悬溶液稀释 对于药品原料的样品, 如有相应限度要求, 样品溶液应当包含足够的起始量, 以便确认残留 DNA 的含量 阳性对照溶液 : 通过在样品溶液中加入 DNA 标准品储备溶液, 制备适用于该检测方法的合适浓度的溶液 阴性对照溶液 : 在提取流程中, 用水或者空白重悬溶液替代样品溶液, 进行提取操作 对阴性对照溶液进行 qpcr 分析, 确认分析操作中不存在背景 DNA 干扰和交叉污染 70% 乙醇 : 加水至乙醇中制备终浓度为 70% ( 体积比 ) 的溶液 蛋白酶 K 溶液 : 加水溶解 Tris-HCl EDTA SDS 试剂, 制备分别含 100mM(pH8.0) 5mM 100mg/mL 的混合溶液 加入蛋白酶 K [1] 至终浓度为 10mg/mL 的溶液 碘化钠溶液 :6M 碘化钠 15mM EDTA 0.25% 亚硫酸钠 0.5%sodium N-lauroyl sarcosinate 25mM Tris-HCl(pH8.0) 35μg/mL 丙烯酰胺 在制备 100mL 溶液时, 磁力搅拌器混合并按顺序加入 : 50mL 无核酶的水,0.25g 亚硫酸钠,3.0mL 的 0.5M EDTA 溶液,2.5mL 的 1M Tris-HCl(pH8.0); 接着慢慢加入 89.93g 碘化钠 最后加入无核酶的水定容至 100mL 采用 0.2μm 尼龙膜过滤器过滤 备 39

42 环球新闻 注 : 这个储备液能够在 4 暗处保存一年 使用当天, 加入丙烯酰胺及 sodium N-lauroyl sarcosinate 至终浓度分别为 35ug/mL 及 0.5%(w/v) 备注: sodium N-lauroyl sarcosinate 加入碘化钠溶液后可能产生浑浊, 可于提取操作前置于 50~55 水浴加热 2-3 分钟, 帮助消除沉淀 提取操作 : 取 2mL 离心管, 加入 450μL 的样品液 阳性对照液 ( 各包含三个重复 ) 及至少一份的阴性对照液, 然后加入 50μL 蛋白酶 K 溶液 混匀并于 60±2 培养 1-24 小时 加 500μL 碘化钠溶液到每只离心管中 混匀并于 40 培养 15 分钟 加入 900μL 的 100% 乙醇, 混匀并放置室温 15 分钟 于 10,000 g 离心 15 分钟收集 DNA 沉淀 DNA 回收率 小心移除上清液, 加 1mL 的 70% 乙醇 ( 含 3μg/mL 丙烯酰胺 ) 洗涤沉淀, 离心, 弃去上清液 空气干燥约 5-10 分钟, 直到观察没 有明显的液体残留 用合适体积的水或重悬溶液 溶解 DNA 沉淀 记录实际的样品回收和体积改变 情况, 以便将来计算最终结果 l qpcr 分析 2 Master Mix: 包含有氯化镁 datp,dctp, [2] dgtp,dutp,dttp, 以及高纯度的 Taq 酶 使 用前混匀 DNA 引物及探针储备液 : 根据待测 DNA 的物 种, 合成以下基因序列, 分别制备无 DNA 酶的 10uM 水溶液 ( 表 1) 备注 : 于较低的温度环境下离心有助于提高表 1 E. coli: Forward primer 5 -CCTTACGACCAGGGCTACACA-3 Reverse primer 5 -CTCGCGAGGTCGCTTCTC-3 Probe5 -CGTGCTACAATGGCGCATACA-3 CHO: Forward primer 5 -CCTGAGTTCAATTCCCAGCAA-3 Reverse primer 5 -ACATTCTGCTTCCATGTATATCTGCA-3 Probe5 -TGGCTCACAACCATCCGTTATGAGACCT-3 DNA 探针溶液 : 用 DNAse-free 的水稀释 DNA 探针储备液到 2.5μM 标准溶液 : 稀释 DNA 标准品储备液, 制备 5 个或更多浓度范围在 0.001~100pg/μL 的标准溶液 分析测试待测样品 : 样品液 阳性对照 阴性对照 标准溶液 ; 备注: 如果样品经过提取, 应加入提取的样品液及提取的对照溶液 转移 25μL 的 2 Master Mix 到 96 孔 qpcr 板每个孔中, 分别加入对应检测物种的 DNA 上下游引物 探针溶液各 5μL 加入 10μL 样品液 ( 提 取 ) 标准溶液 阴性对照液( 提取 ) 阳性对照液 ( 提取 ) 到不同孔中 备注 :qpcr 的反应体积应该根据所用仪器进行调整, 已期达到最好效果 混匀, 密封平板,1000 g 离心 1 分钟 将平板置于 qpcr 仪中,50 孵育 2 分钟,95 10 分钟, 接着运行 40 个循环, 每循环维持 秒及 60 1 分钟 一些仪器和试剂要求预孵育过程, 注意厂家建议 使用合适的荧光检测设备观察标记探针的信号 根据仪器生产厂家的建议设置阈值 记录每个样品的 Ct 值 数据计算标注标准溶液 log 值所对应的 Ct 值, 计算斜 40

43 环球新闻 率和截距 使用以下方程式计算每孔中 DNA 的总量 Ct= 样品液的阈值循环数 b= 标准曲线的截距 m= 标准曲线斜率计算每个样品溶液的 DNA 含量, 计算最终浓度需考虑每次浓缩或稀释操作 系统适用性样品 : 阴性对照液及标准溶液适用性要求阴性对照液 : 阴性对照品的 Ct 值不少于标准曲线最低浓度的 Ct 值 灵敏度 : 标准溶液最低浓度 ( 标准曲线最低 一个点 ) 的 Ct 值不大于 39 线性 : 标准曲线回归系数不低于 0.98 斜率在 -3.1~-3.8 之间 操作合格标准任何可检出样品浓度必须落在标准曲线范围内 准确性 : 三个重复阳性对照样品的平均回收率在 50~150% 之间 备注 : 如果有提取操作, 应注意修正稀释倍数 相对标准差 : 检测样品三复孔之间不大于 30%; 阳性对照品三复孔之间不大于 30% 来源 :HPC 药闻药事 全球制药工业发展趋势我们需要在哪里改进? 近年来, 新药研发越来越艰难, 新药问世步伐放缓 然而, 每一个新药的上市都意味着人类离攻克某种疾病近了一步, 如吉利德的丙肝神药 sofosbuvir, 几乎能够根治丙肝, 但从另外一个角度来说, 药价的节节攀升也让更多人只能望药兴叹 新药研发的成本又是如何逐步攀升达到今天的 " 天价 "? 新药的问世为何如此艰难? 指数增长的新药成本 表 1: 数据来自 COVENCE CHINATRIALS 玖会议 PPT 在图 1 中, 我们可以清楚地看到新药研发的过程中, 无论是临床前 (Pre-Human) 还是临床 (Clinical) 阶段, 自 1970 年以来费用都在一直节节攀升, 尤其是 s 早期和 2000s-2010 早期期间, 临床前费用增长 151.8%, 临床阶段费用增长 %, 全部费用增长 145.0% 很多新药折戟于 III 期阶段, 很多人对此会产生一个误解 :III 期阶段研发费用必然是占整个临床试验中比重最大的 但从表 1 中, 我们可以看到在 Ⅰ 期 Ⅱ 期 III 期阶段的花费并没有明显的区别, 41

44 环球新闻 这就意味着, 即使新药在 III 期阶段研发失败, 研发者也将为前期的巨大投入蒙受损失 表 2: 数据来自 COVENCE CHINATRIALS 玖会议 PPT 虽然新药研发像是一台深不见底的无底洞, 风险性极大, 但新药的开发成功意味着巨大的市场和 利润, 很多世界大药企和投资人们源源不断地投钱, 以推进更多的新药上市, 即使每一个新药的研发 成本越来越高 表 3:Research Spending Per New Drug( ) 表 3: 数据来自 COVENCE CHINATRIALS 玖会议 PPT 控制新药的成本要素科文斯全球药物临床开发负责人 Eric Lang 副总裁认为新药研发成本的构成有 : 临床成本 (Clinical Procedures), 人员管理 (Administrative Staff), 现场监督成本 (Site Monitoring Costs) Eric Lang 认为, 临床试验花费中仅有 20% 直接与临床数据相关, 比如, 临床试验中产生的大量样品需要存储, 而这些存储的样品中有相当一部分是不会被使用测得数据的 ; 一些额外存留的样品会被用来重新测定, 以避免实验中一些不明确的结果 ( 比如试验滴定结果 ); 一些收集的数据部分是为了取悦纳税人和投资者 ( 衡量病人的生活质量 ) 试验中最终被弃用的数据比例在 15%-30% 范围之间, 折合约有两千万至两千五百万美金, 而这些正是可以重新考量, 压缩成本的地方 42

45 环球新闻 数据显示, 人员管理在整个新药研发过程中占到了 11%-20% 的比例, 现场监督成本则占到 9%-14% Eric Lang 表示, 现场监督成本可以通过更加广泛地使用移动科技进一步降低, 集中处理分析数据可以用来评估监督效果, 电子数据捕获正确性以及风险控制 新药的问世缘何放缓? 众所周知, 新药问世步伐放缓的一大因素就在于现代医疗水平不能够完全了解人体生理机制, 更多时候, 新药的研发不是主动设计药物分子, 而是在茫茫的生物化学分子的海洋中搜寻有潜力的新药, 再进一步研究开发 同时, 随着时代的不断进步, 药品安全性受到越来越多的重视, 监管部门也出台了越来越多的政策法规, 要求企业招募更多的临床病例 做更多的安全性试验 提交更详细的试验报告 以 2000 年 年数据为例, 药企所做的试验设计 项目的复杂性也在显着上升 表 4: 数据来自 COVENCE CHINATRIALS 玖会议 PPT 与之相对的是, 美国 FDA 平均审批新药的时间在整个新药研发上市的比重却在逐年下降 图 5: 数据来自 COVENCE CHINATRIALS 玖会议 PPT 43