NT-pro BNP与心力衰竭的诊断及临床转归

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2 急性心肌损伤 慢性心力衰竭和动脉粥样硬化等疾病是严重危害人类健康 从 50 年代以来, 动态测定一些代谢酶活性诊断急性心肌梗死 具有高度特异性和敏感性的心肌标志物检测指标已普遍用于诊断, 如 ctnt 或 I 肌红蛋白 CKMB B 型尿钠肽 CRP 等, 为临床诊断 鉴别诊断和判断治疗效果起到了革命性的作用

3 心肌损伤标志物 CK CKMB ctni/ctnt 心力衰竭标志物 炎性标志物

4 心肌坏死时心肌细胞膜完整性被破坏, 常常伴有结构蛋白和其他细胞内大分子释放到心肌间质 这些心肌坏死的生物标志物包括心肌肌钙蛋白 I 和 T(cTnI 和 ctnt) CK 肌红蛋白等 与其他可用的心肌标志物相比, 心肌肌钙蛋白具有良好的灵敏度和组织特异性, 是心肌损伤检测的首选标志物

5 美国患 AMI 90 万 / 年, 其中 22.5 万人 死亡 至少 50% 死于症状发作后 1h 内和到达急诊科之前 2000 年 1 月 1 日 ~2001 年 12 月 31 日期 间, 上海市住院期间死亡率为 %

6 缺血性胸痛临床病史 :75%AMI 表现胸痛 应注意非典型疼痛部位 无痛性心肌梗死和其他不典型表现, 女性常表现为不典型胸痛, 而老年人更多地表现为呼吸困难 ECG 系列变化 :ST 段抬高对诊断 AMI 的特异性为 91 %, 敏感性为 46 % 50% 病人不表现 ST 抬高 血清心肌标志物的升高与降低

7 心肌缺血引起的所有大小的 心肌坏死均应定义为梗死 现有的技术已能识别重量 <1 克的心肌坏死灶

8 满足下列标准中的一项, 即可诊断急性 进展性或新近心肌梗死 1. 新近坏死的生化标志物明显升高并且逐渐下降 ( 肌钙蛋白 ), 或迅速上升与回落 ( CK-MB), 同时至少具有下列一项 : 1 缺血症状 2 心电图病理性 Q 波 3 心电图提示缺血 (ST 抬高或压低 ) 或 4 冠状动脉介入治疗 2. AMI 的病理学证据

9 收缩蛋白 细胞核 细胞膜损伤 CK-MB ctn\ Myo

10 肌钙蛋白 T 肌钙蛋白 I 肌酸激酶同工酶质量 ( CK-MB mass) 和肌红蛋白 (myoglobin) 肌钙蛋白由 3 个亚单位组成, 在钙离子参与下调节介导肌动蛋白和肌球蛋白之间的相互反应, 从而维持心肌的舒张与收缩 在心肌细胞膜完整时, 心肌肌钙蛋白不会透出细胞膜进入血循环, 只有当心肌细胞膜破坏时, 肌钙蛋白才能释放入血 其血循环中肌钙蛋白的浓度与心肌受损的程度呈正比, 且具有长达 15d 的半衰期, 是回顾性检测的最佳指标

11 1 TnC: 分子量 18000, 呈晶体结构, 是肌钙蛋白的钙离子结合亚基 骨骼肌和心肌中的 TnC 是相同的 2 TnI: 分子量 21000, 是肌动蛋白抑制亚基, 可抑制肌球蛋白与肌动蛋白结合, 阻止肌肉收缩 它有三种亚型 : 快骨骼肌亚型 慢骨骼肌亚型和心肌亚型 这三种 TnI 亚型分别源于三种不同的基因 心肌亚型性对于两种骨骼肌亚型约有 40% 的不同源性

12 3 TnT: 分子量 37000, 可能为不对称蛋白结构, 是原肌球蛋白结合亚基 TnT 也有三种亚型 : 快骨骼肌亚型 慢骨骼肌亚型和心肌亚型 他们在骨骼肌和心肌中的表达分别受不同的基因调控 当心肌损伤时, 游离于胞浆内的心肌 TnI TnT 快速释放入血循环,5-8 小时外周血出现增高, 并且随肌原纤维不断溶解破坏,TnI TnT 不断释出, 与 小时内达到高峰,7-14 天后降到正常

13 ctni/ctnt 被美国和欧洲心脏病协会一致评为是诊断急性心肌梗死的高特异性和高敏感性的确诊标志物 血清 / 血浆中 ctn 水平在 AMI 发生后 8~14 h 达高峰,1~2 周后降至正常 胸痛发生 4h 后的患者, 可直接采用 ctni/ctnt 检测, 其血清 / 血浆中水平升高具有诊断的特异性,AMI 的早期诊断可为患者的治疗赢得宝贵时间

14 CK-MB mass 检测的敏感性和特异性都大大高于 CK-MB 活性 (activity), 故当没有开展 ctni 或 ctnt 检测时, 可用 CK-MB mass 协助临床诊断, 其对于诊断急性冠脉综合征和评价心肌损伤程度, 以及在敏感性和特异性方面都接近肌钙蛋白

15 CK 测试大多采用 DGKC 法,ADP 和肌酸磷酸在 CK 催化下, 生成 ATP 与肌酸,ATP 在己糖激酶的催化下, 生成葡萄糖 -6- 磷酸, 该物质在葡萄糖 -6- 磷酸脱氢酶的催化下与 NADP+ 反应生成 NADPH,NADPH 在 340nm 处有特异吸收峰, 通过测定 NADPH 的生成速率来计算 CK 的活性 而对于 CK-MB 则是事先用抗人 CK- MM 抗体封闭 M 亚基, 再测定 B 亚基的活性, 其结果乘以 2 就是 CK-MB 的活性

16 CK-MB 会出现假阳性, 甚至于 CK-MB 活性超过总 CK 活性, 这在理论上是不应该的 原因有 : 试剂失效 定标失败等质量控制原因和偶然误差 其他原因

17 肌红蛋白主要存于横纹肌 ( 心肌 骨骼肌 ) 细胞中, 在细胞膜的氧化功能中具有重要作用 因其为小分子物质 ( 相对分子质量 17000~18000), 当心肌细胞发生损伤时,Mb 是最早进入血液的生物的标志物, 其扩散入血的速度比 CK-MB mass 或 ctni/ctnt 更快 但因肌红蛋白在骨骼肌中也有表达, 故骨骼肌损伤时也可有大量肌红蛋白释放, 其不具有心肌特异性

18 美国纽约心脏病协会的建议认为, 肌红蛋白是用于心肌损伤的最佳早期标志物 由于其为小分子物质, 在急性心肌梗死 (AMI) 时可快速入血, 故在 AMI 发生的 1.5~6 h 内, 通过动态检测二次血清肌红蛋白水平可早期诊断是否有急性心肌梗死发生 但应注意的是, 严重休克 严重的广泛性创伤 终末期肾功能不全 心肌炎 急性感染 肌炎或肌病时肌红蛋白均可能升高 由于肌红蛋白的窗口时间最短, 仅为 3~4d, 故在疾病发生后该指标不能用于回顾性分析

19 心肌损伤标志物 CK CKMB, ctni/ctnt 二 心力衰竭标志物 炎性标志物

20 Prevalence of heart failure by sex and age (National Health and Nutrition Examination Survey: Circulation. 2012;125:e12-e230

21 2.0% 不同年龄和性别的成年人 (35-74 岁 ) 的心衰患病率 (%) 1.5% 1.0% 0.5% 0.5% 0.4% 0.3% * 1.3% 1.0% 0.6% 1.5% 1.4% 1.3% 1.3% 1.3% 1.1% 0.7% * 1.0% 0.9% 男性患病率 女性患病率 整体患病率 0.0% 合计 * 男 女性心衰患病率相比,P<0.05; 不同年龄组间患病率相比,P< 年在中国开展的大型多中心研究显示, 在 岁成人中, 心衰总患病率为 0.9% 顾东风, 等. 中国心衰流行病学调查及其患病率. 中华心血管病杂志, 2003, 31(1): 3-6.

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23 心脏结构或功能的异常 心室充盈或射血能力受损 症状 : 呼吸困难乏力体征 : 肺部湿罗音颈静脉压力升高水肿 引起心衰的原发病 : 冠心病 高血压病 风湿性心瓣膜

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26 治疗效果的评估 NYHA 心功能 6 分钟步行超声心动图 BNP/NT-proBNP 生活质量 疾病进展的评估症状 治疗改变再住院 死亡 预后的评定 LVEF 肾功能低钠 低血压 BNP/NT-proBNP

27 诊断和鉴别诊断 : 急性心衰的排除标准 : BNP 100 pg/ml NT-proBNP 300pg/ml 评价严重程度和预后 慢性心衰的排除标准 : BNP 35 pg/ml NT-proBNP 125pg/ml 动态监测可作为评估心衰疗效评估的辅助手段 BNP/NT-proBNP 水平降幅 30% 治疗有效的标准

28 2014 中国心衰指南 急性心力衰竭的实验室检查 常规实验室检查血常规 血生化检查高敏 C 反应蛋白 生物学标志物 BNP NT-proBNP 有助于心衰的诊断和鉴别诊 危险分层和预后评估 心肌坏死标记物 其它生物学标记物 MR-proANP 反映纤维化及肾损害的标记物

29 ANP( 心房利钠肽,28 肽 ) ANP 存在于成人的心房, 胚胎和新生儿的心室组织和肥大的心室 BNP ( B 型利钠肽,32 肽 ) 主要存在于心脏中 ; 心房 心室肌细胞是 BNP 的主要来源 CNP ( C 型利钠肽,22 或 53 肽 ) CNP 主要在中枢神经系统和血管组织合成, 心脏组织中几乎没有 CNP Urodilatin(U 型利钠肽,32 肽 ) 由肾脏以旁分泌的方式分泌, 具有利钠利尿作用 DNP 和 VNP 研究不多 虽然所有利钠肽都能在非心肌细胞中找到, 但大多数人类利钠肽均主要由心脏分泌

30 心肌细胞受刺激后, 产生含 134 个氨基酸的 B 型利钠肽原前体 Pre- ProBNP, 随后形成含 108 个氨基酸的 BNP 前体 ProBNP, 后者在内切酶的作用下裂解为含有 76 个氨基酸 无生物活性的 NT-ProBNP 和含有 32 个氨基酸 有活性的 B 型利钠肽 BNP. Congest Heart Fail Sep-Oct;10(5 Suppl 3):1-30

31 Heart 2006;92:

32 高 BNP 水平提示包括死亡在内的严重心脏事件 如果心衰患者的 BNP 水平治疗后下降, 患者的预后可以改善 存在心源性呼吸困难的患者 BNP 水平通常高于 400 pg/ml 如果 BNP 低于 100 pg/ml, 则不支持心衰的诊断 如果 BNP 介于 pg/ml, 医师必须考虑呼吸困难的其它原因, 如 COPD 肺栓塞以及心衰的代偿期等

33 Heart 2005;91:

34 NT-proBNP BNP 差异性 半衰期 分钟 20 分钟 NT-proBNP 检测早期或轻度心衰敏感性更高 稳定性 常温 72 小时 常温 4 小时 4 C 24 小时 血样送至实验室的时间更充分 清除 肾脏 ( 部分 ), 主要经其他未知机制 受体, NEP, 肾脏及可能存在其他途径 在肾功能不全患者未发现区别 实验方法 NT-proBNP 检测方法为唯一专利方法 多种 (Biosite, Bayer, Abbot 等 ) 所有实验室数据可以共享

35 影响正常人 NT-pro BNP 水平的生理因素主要包括年龄 性别 肥胖和肾功能等 Eur Heart J. 2005:26 (21):

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38 患者入院时有急性呼吸困难 病史 体格检查 胸片 NT-proBNP检测 NT-proBNP <300 ng/l NT-proBNP 灰区 NT-proBNP >按年龄调整 的阳性 HF可能性很小 可能为HF 很有可能HF 建议评估是否有非 心源性的呼吸困难 原因 需要结合临床 按需分类治疗 按需分类和进行治 疗 可能早期出院 如有HF病史 预后好 NT-proBNP Δ >25% NT-proBNP >10000 ng/l 很有可能是严重并 存在高风险 入院 严密监测

39 新西兰 Christchurch 研究 (2003 年,205 例 ) 西班牙 Barcelona 研究 (2004 年,100 例 ) PRIDE 研究 (2005 年,599 例 ) ICON 研究 (2006 年,1256 例 ) Januzzi et al, Am J Cardiol 2005;95:948

40 敏感度 ( 真阳性 ) NT-proBNP vs 临床诊断, P =.006 联合诊断 vs NT-proBNP, P =.04 联合诊断 versus 临床诊断, P < 特异性 ( 假阳性 ) 联合诊断, AUC=0.96 NT-proBNP, AUC=0.94 临床诊断, AUC=0.90

41 国际氨基末端脑钠肽原协助数据 ( 急性情况 ): 诊断急性心力衰竭 年龄分层 合适界值 敏感性特异性阳性预测 值 阴性预测值 所有 <50 岁 (n=183) 450 pg/ml 97% 93% 76% 99% 95% 精确度 所有 岁 (n=554) 900 pg/ml 90% 82% 82% 88% 85% 所有 >75 岁 (n=519) 1800pg/ml 85% 75% 92% 55% 83% 总计 90% 84% 88% 66% 86% *Very superior to single cut-point strategy in multivariable bootstrapping models

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46 心肌损伤标志物 CK CKMB, ctni/ctnt 心力衰竭标志物 三 炎性标志物

47 反映动脉硬化斑块不稳定的标记物 : C 反应蛋白血清淀粉样蛋白 A 白介素 -6

48 CRP 由肝细胞合成 ( 相对分子质量为 ~144000), 正常情况下在血清 / 血浆中含量极低, 而当炎症或组织损伤时 CRP 含量可成倍增加, 被临床作为炎症及感染的最佳实验室指标

49 hs-crp 水平用超敏乳胶增强散射比浊法才能准确测定 欧美等发达国家已将 hs-crp 作为预防心血管疾病的相对独立的一个新的筛查指标 大量的数据分析显示, 当 hs-crp 低于 2mg/L 时, 发生心血管疾病的危险性很低, 而当 hs-crp 大于 2.1mg/L 时, 发生心血管疾病的危险性增加

50 随着 hs-crp 水平的进一步升高, 发生冠脉综合征或心肌梗死的危险因素显著升高, 如将 hs-crp 与总胆固醇和 HDL 浓度的比率联合应用, 评价高危人群患冠心病的危险因素更具有客观的应用价值

51 反映不稳定心绞痛患者危险性增高的标记物细胞内黏附分子 -1 血管细胞黏附分子 -1 E 选择蛋白 上述标记物的价值尚在研究中

52 The use of biomarkers for diagnosis is always secondary to clinical judgment! Biomarkers will make bad doctors worse and good doctors better!

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流行病学调查 Page 2

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