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1 COI 利 益 冲 突 声 明 本 次 参 会 得 到 积 华 药 业 资 助 部 分 资 料 由 积 华 药 业 提 供 会 涉 及 该 公 司 产 品 本 人 对 真 实 性 负 责

2 GIOP 防 治 再 认 识 复 旦 大 学 风 湿 免 疫 过 敏 性 疾 病 研 究 中 心 复 旦 大 学 附 属 华 山 医 院 风 湿 科 邹 和 建 2011 年 7 月 重 庆

3 骨 质 疏 松 症 (OP) 分 类 原 发 性 骨 质 疏 松 症 : 如 绝 经 后 老 年 性 骨 质 疏 松 症 等 继 发 性 骨 质 疏 松 症 : 如 甲 旁 亢 GIOP 特 发 性 骨 质 疏 松 症 : 如 遗 传 性 骨 质 疏 松 症 等

4 GIOP 发 生 因 素 开 始 GC 治 疗 3 个 月 内 快 速 下 降,6 个 月 达 到 高 峰, 以 后 进 入 缓 慢 持 久 的 下 降 过 程 2.5mg-7.5mg 甲 强 龙 即 可 增 加 椎 体 和 非 椎 体 骨 折 的 风 险 也 有 文 献 认 为 5mg/d 或 8mg/d 风 险 不 大 在 日 剂 量 与 累 积 剂 量 两 者 之 间, 前 者 对 骨 折 的 影 响 更 大

5 GIOP 与 激 素 剂 量 相 关 病 例 数 非 脊 椎 2192 前 臂 531 髋 骨 236 脊 椎 191 低 剂 量 组 (n=50,649) 经 调 整 RR (95%CI) 1.17 ( ) 1.10 ( ) 0.99 ( ) 1.55 ( ) 病 例 数 中 剂 量 组 (n=104,833) 经 调 整 RR (95%CI) 1.36 ( ) 1.04 ( ) 1.77 ( ) ( ) 病 例 数 高 剂 量 组 (n=87,949) 经 调 整 RR (95%CI) 1.64 ( ) 1.19 ( ) 2.27 ( ) 5.18 ( ) J Bone Miner Res Jun;15(6):

6 GIOP 治 疗 现 状 Undertreated condition 仅 1/3 监 测 BMD, 并 采 用 Vit D, 钙 制 剂 治 疗 采 用 双 膦 酸 盐 治 疗 比 例 低, 在 男 性 和 青 年 女 性 尤 其 突 出

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8 FRAX 工 具 既 往 对 GIOP 风 险 的 评 估 主 要 依 靠 T score GIOP 骨 折 的 发 生 与 BMD 的 改 变 并 不 完 全 一 致 引 入 临 床 风 险 指 标 (patients overall clinical risk profiles)

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13 FRAX 分 级 10 年 骨 折 风 险 <=10% 低 风 险 10 年 骨 折 风 险 10-20% 中 风 险 10 年 骨 折 风 险 >20% 高 风 险

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15 治 疗 药 物 Alendronate ( 阿 仑 膦 酸 钠 ) Risedronate ( 利 塞 膦 酸 钠 ) Teriparatide( 醋 酸 特 立 怕 肽 ) Zoledronic acid ( 唑 来 膦 酸 钠 )

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18 2001 版 与 2010 版 差 异 日 常 监 测 宣 教 方 面 2001 版 : 戒 烟 避 免 过 度 饮 酒 负 重 锻 炼 钙 剂 和 Vit D BMD 基 线 测 试 和 随 访 2010 版 : 增 加 了 跌 倒 评 估 身 高 测 量 25-OH- Vit D 测 定 椎 体 骨 折 的 影 像 学 评 价 ; 强 调 不 论 GC 用 药 时 间 长 短, 均 应 给 与 钙 剂 和 Vit D 治 疗

19 2001 版 与 2010 版 差 异 药 物 预 防 治 疗 分 层 推 荐 绝 经 后 妇 女 50 岁 以 上 男 性 绝 经 前 妇 女, 不 考 虑 生 育 ; 男 性 50 岁 以 下, 有 脆 性 骨 折 史 绝 经 前 妇 女, 有 生 育 要 求, 有 脆 性 骨 折 史 增 加 了 teriparatide 和 zoledronic acid 的 推 荐 废 除 了 雌 激 素 和 睾 酮 的 应 用 指 证

20 2001 版 与 2010 版 差 异 风 险 评 估 方 法 2001 版 : T score 2010 版 : 总 体 临 床 风 险 因 素 评 估

21 药 物 比 较 18 个 月 临 床 试 验, 加 上 后 续 36 个 月 后 续 观 察,teriparatide (20ug/d) 比 alendronate(10mg/d) 对 于 增 加 脊 椎 髋 骨 BMD, 减 少 新 发 椎 体 骨 折 更 佳 1 年 研 究 : 用 zoledronic acid(1 年 1 次 ) 与 risedronate(5mg/d) 相 比, 腰 椎 股 骨 BMD 升 高 更 明 显 ; 两 药 均 能 减 少 椎 体 骨 折 的 发 生, 无 显 著 差 异

22 双 膦 酸 盐 的 发 展 第 一 代 其 分 子 结 构 中 侧 链 是 直 链 烃 羟 乙 膦 酸 钠 第 二 代 结 构 中 的 侧 链 引 入 了 氨 基 阿 仑 膦 酸 钠 帕 米 膦 酸 钠 伊 班 膦 酸 钠 第 三 代 侧 链 加 上 含 氮 的 杂 环 利 塞 膦 酸 钠 唑 来 膦 酸 钠 Drs DeRuiter and Clark, Endocrine Module, Spring 2002

23 利 塞 膦 酸 钠 的 特 性 抗 骨 吸 收 能 力 药 物 相 对 强 度 唑 来 膦 酸 利 塞 膦 酸 5000 阿 仑 膦 酸 1000 帕 米 磷 酸 100 替 鲁 膦 酸 10 氯 曲 膦 酸 10 依 替 膦 酸 1

24 利 塞 膦 酸 钠 的 特 性 用 药 剂 量 通 用 名 给 药 剂 量 / 日 依 替 膦 酸 钠 400mg 阿 仑 膦 酸 钠 10mg 利 塞 膦 酸 钠 5mg

25 利 塞 膦 酸 钠 的 特 性 利 塞 膦 酸 钠 片 采 用 薄 膜 包 衣 工 艺 通 用 名 剂 型 依 替 膦 酸 钠 素 片 阿 仑 膦 酸 钠 素 片 帕 米 膦 酸 钠 素 片 / 注 射 液 唑 来 膦 酸 钠 注 射 液 利 塞 膦 酸 钠 薄 膜 衣 片

26 骨 转 换 水 平 提 高 BMD 降 低 骨 折 风 险 降 低 并 维 持 在 绝 经 前 水 平 利 塞 膦 酸 钠 的 特 性 临 床 疗 效 - 降 低 所 有 部 位 的 骨 折 风 险 部 位 % 部 位 % 腰 椎 5.9 椎 体 49 股 骨 转 子 6.4 非 椎 体 49 全 髋 4.8 髋 部 岁 髋 部 岁 60 46

27 利 塞 膦 酸 钠 的 特 性 安 全 性 - 消 化 道 (9 项 RCT 研 究 的 总 结 ) 患 者 人 数 名 : 利 塞 膦 酸 钠 组 n=5020, 安 慰 剂 组 n= % 的 患 者 有 胃 肠 道 疾 病 史 38.7% 的 患 者 有 活 动 期 胃 肠 道 疾 病 63% 的 患 者 使 用 NSAIDs 或 阿 司 匹 林 20.5% 的 病 人 使 用 抑 酸 药 物 治 疗 组 与 安 慰 机 组 上 消 化 道 不 良 反 应 无 统 计 学 差 异 同 时 服 用 阿 司 匹 林 和 NSAIDs 类 药 物 者, 上 消 化 道 不 良 反 应 并 未 增 加 有 消 化 道 疾 病 的 患 者 服 用 利 塞 膦 酸 钠 并 未 出 现 更 严 重 的 消 化 道 不 良 反 应 Taggart H. Mayo Clin Proc.2002;77(6):601.

28 利 塞 膦 酸 钠 的 安 全 性 14.00% 12.00% 10.00% 8.00% 6.00% 4.10% 4.00% 2.00% 0.00% 利 塞 膦 酸 钠 15 天 胃 溃 疡 发 生 率 利 塞 膦 酸 钠 阿 伦 膦 酸 钠 13.20% 阿 伦 膦 酸 钠 利 塞 膦 酸 钠 消 化 道 不 良 反 应 发 生 率 是 阿 仑 膦 酸 钠 1/3 Frank L. Lanza,GASTROENTEROLOGY 2000;119:

29 利 塞 膦 酸 钠 的 安 全 性 胃 肠 道 安 全!!!?

30 利 塞 膦 酸 钠 的 安 全 性 一 项 健 康 女 性 单 中 心 单 盲 研 究 20 位 绝 经 期 骨 松 患 者 按 照 直 立 位 或 45 半 仰 卧 位 的 姿 势, 利 塞 膦 酸 钠 片 Novopharm 和 Teva 2 个 不 同 品 牌 的 阿 仑 膦 酸 钠 片 药 品 采 用 99 锝 标 记, 通 过 γ 照 相 机 观 察 药 物 通 过 食 管 的 时 间 和 药 物 的 崩 解 时 限 (10 分 钟 ) Alan C. Perkins. Clinical Therapeutic 30, (5), 2008:

31 利 塞 膦 酸 钠 的 安 全 性 45 半 仰 卧 位 同 一 个 受 试 者 服 用 3 种 双 膦 酸 盐 服 用 利 塞 膦 酸 钠 片,3 秒 通 过 食 道 进 入 胃 中 服 用 Novopharm 阿 仑 膦 酸 钠 片, 沿 食 道 壁 分 解 服 用 Teva 阿 仑 膦 酸 钠 片,6 秒 后 药 片 在 食 道 中 完 全 崩 解

32 优 势 薄 膜 包 衣 工 艺 : 加 快 通 过 食 道, 减 少 与 黏 膜 的 接 触 时 间

33 利 塞 膦 酸 钠 的 安 全 性 双 膦 酸 盐 对 骨 骼 的 不 良 反 应 长 期 服 用 造 成 的 过 度 抑 制 骨 转 换, 骨 强 度 下 降 引 发 的 脆 性 骨 折 以 及 颌 骨 坏 死 在 FDA 报 道 双 膦 酸 盐 不 良 反 应 事 件 中, 利 塞 膦 酸 钠 不 良 反 应 是 最 少 的 一 个

34 骨 骼 利 塞 膦 酸 钠 的 安 全 性 终 末 半 衰 期 : 代 表 药 物 从 骨 中 解 离 速 率 利 塞 膦 酸 钠 与 骨 组 织 的 结 合 具 有 良 好 可 逆 性, 长 期 服 用 利 塞 膦 酸 钠 不 会 造 成 药 物 在 骨 组 织 中 长 期 蓄 积

35 药 物 经 济 学 零 售 价 / 元 剂 型 特 点 日 治 疗 费 用 阿 仑 膦 酸 钠 70 元 / 盒 素 片 10 元 唑 来 膦 酸 钠 3800 元 / 支 针 剂 10.4 元 利 塞 膦 酸 钠 65 元 / 盒 薄 膜 衣 片 5.4 元

36 FDA 批 准 的 GIOP 预 防 治 疗 药 物 Drug PMO GIO (Women, Men) Men Prevention Estrogen ü Treatment Preventio n Treatment Alendronate PO ü ü ü ü Risedronate PO ü ü ü ü ü Ibandronate PO ü ü Ibandronate IV ü Zoledronate IV ü ü ü ü ü Calcitonin IN Raloxifene PO ü ü Teriparatide SC ü ü ü ü

37 New Concept Osteoarthritis

38 What s New? 骨 关 节 炎 = 老 年 性 疾 病? Young patients with old knees 炎 或 非 炎? 非 炎 : 退 行 性 病 变, 肿 胀 充 血 情 况 炎 : 肿 胀 积 液 冷 膝 症 消 失 血 沉 增 高

39 IL-1β 揭 示 OA 炎 症 真 相

40 IL-1 的 特 性 IL-1 家 族 :IL-1α IL-1β IL-1Ra 等 十 几 个 成 员 编 码 基 因 位 于 2q13-24 IL-1α 和 IL-1β 具 有 同 样 的 致 炎 作 用 IL-1β 主 要 由 活 化 的 单 核 - 巨 噬 细 胞 产 生, 通 过 IL-1β 转 换 酶 (ICE) 的 处 理, 能 分 泌 到 细 胞 膜 外 发 挥 作 用 IL-1α 是 由 钙 蛋 白 酶 处 理, 通 过 钙 依 赖 方 式 在 细 胞 膜 附 近 被 激 活, 由 于 只 能 停 留 在 细 胞 膜, 其 致 炎 作 用 较 弱

41 IL-1β 的 调 节 在 OA 组 织 中,ICE 与 IL-1β 的 成 熟 密 切 相 关 IL-1β 生 物 学 效 应 天 然 抑 制 物 :IL-1 受 体 拮 抗 剂 ( IL-1Ra, interleukin-1 receptor antagonist, ) 和 IL-1 受 体 ( IL-1R) IL-1Ra 在 广 谱 细 胞 类 型 中 持 续 低 表 达 IL-1β/IL-1Ra 失 衡 导 致 炎 症 改 变

42 OA 时 IL-1β 改 变 正 常 关 节 的 滑 液 中 含 有 微 量 IL-1, 其 中 以 IL-1β 为 主, 为 正 常 软 骨 细 胞 和 滑 膜 组 织 细 胞 产 生 激 活 的 滑 膜 细 胞 单 核 细 胞 和 关 节 软 骨 细 胞 也 能 够 产 生 IL-1β OA 患 者 的 滑 膜 细 胞 及 软 骨 细 胞 中 可 合 成 较 高 水 平 的 IL-1β OA 患 者 的 关 节 滑 液 中 IL-1β 增 高 水 平 与 关 节 软 骨 损 伤 呈 正 相 关

43 下 调 蛋 白 聚 糖 (proteoglycan, PG) 和 胶 原 的 合 成 PG 和 胶 原 减 少, 关 节 软 骨 受 压 损 伤, 从 而 诱 发 炎 症 反 应 使 用 IL-1β 处 理 OA 患 者 软 骨 细 胞 后, 蛋 白 聚 糖 聚 合 物 mrna 的 表 达 水 平 至 少 减 少 了 40% IL-1β 能 够 降 低 正 常 人 的 膝 软 骨 和 踝 软 骨 的 PG 合 成 IL-1β 能 够 抑 制 软 骨 细 胞 II 型 胶 原 mrna 的 表 达, 抑 制 胶 原 的 合 成

44 IL-1β 致 病 机 制 - 基 质 改 变 IL-1β 上 调 细 胞 外 金 属 蛋 白 酶 ( MMP) 和 蛋 白 聚 糖 酶 (ADAMTS) 加 速 软 骨 的 分 解 代 谢, 抑 制 软 骨 细 胞 的 合 成 代 谢

45 IL-1β 致 病 机 制 - 炎 性 通 路 OA 患 者 的 滑 膜 炎 中, 以 IL-1β 为 代 表 的 细 胞 因 子 起 着 重 要 作 用 IL-1β 可 以 诱 导 多 条 信 号 传 导 通 路, 导 致 细 胞 内 Ca2+ 增 加, 从 而 激 活 PKC, p38,erk1/2, JNK, NF-kB, ATF 和 AP1 等 通 路, 导 致 炎 症 介 质 释 放, 损 伤 软 骨 细 胞 IL-1β 刺 激 软 骨 细 胞, 可 以 诱 导 TNF-α,IL-8, 补 体, 前 列 腺 素 E2, 从 而 加 速 局 部 炎 症 反 应 和 组 织 破 坏 IL-1β 能 够 诱 导 血 管 生 成 因 子 ( 例 如 血 管 内 皮 生 长 因 子 ), 趋 化 因 子 ( 例 如 RANTES) 和 化 学 介 质 受 体 ( 例 如 CCR4), 从 而 导 致 炎 症 细 胞 浸 润 到 滑 膜, 造 成 滑 膜 细 胞 高 反 应 性, 从 而 促 进 OA 进 展

46 IL-1β 致 病 机 制 - 细 胞 凋 亡 软 骨 细 胞 凋 亡 :OA 发 病 机 制 中 软 骨 细 胞 的 凋 亡 以 及 自 由 基 起 着 重 要 重 要 作 用 IL-1β 能 通 过 NO 介 导, 参 与 了 软 骨 细 胞 的 凋 亡 过 程 正 常 人 关 节 分 泌 的 NO 检 测 不 到,OA 患 者 的 软 骨 细 胞 能 够 自 发 分 泌 NO, 并 且 IL-1β 能 够 上 调 NO 的 分 泌 量 IL-1β 可 以 通 过 激 活 诱 导 型 的 NO 合 成 酶 而 增 加 NO 的 浓 度, 从 而 诱 导 软 骨 细 胞 的 凋 亡 * 大 量 的 NO 还 可 以 通 过 抑 制 线 粒 体 呼 吸 产 生 自 由 基 的 细 胞 毒 性 这 两 种 损 伤 机 制, 直 接 导 致 软 骨 细 胞 损 伤

47 IL-1β 在 OA 发 病 中 起 着 重 要 作 用 靶 向 治 疗?! Target Therapy

48 双 醋 瑞 英 ( 安 必 丁 ) Diacerein, 双 醋 瑞 因 ( 安 必 丁 ) 蒽 醌 类 药 物 IL-1β 抑 制 剂 1994 年 问 世, 瑞 士 赞 备 臣 制 药 有 限 公 司 全 球 专 利 产 品 2005 年 进 入 中 国 市 场

49 OA 治 疗 新 概 念 RA AS- 减 轻 症 状 药 DMARDs OA-DMOADs Disease-modifying OA drugs SYSADOA Symptomatic slow-acting drugs in osteoarthritis

50 Eular 的 OA 治 疗 指 南 (2003 年 ) 药 物 与 非 药 物 治 疗 联 合 膝 OA 的 非 药 物 治 疗 : 教 育 锻 炼 辅 助 器 械 减 肥 对 乙 酰 氨 基 酚 局 部 用 药 安 全 有 效 对 乙 酰 氨 基 酚 无 效 者 应 考 虑 NSAIDs NSAIDs 禁 忌 / 无 效 / 不 耐 受 者 : 阿 片 类 / 对 乙 酰 氨 基 酚 SYSADOA 对 改 善 症 状 有 效, 也 可 能 会 改 善 结 构 ( 双 醋 瑞 因 氨 基 葡 萄 糖 硫 酸 软 骨 素 ) 关 节 穿 刺 用 长 效 激 素 治 疗 对 急 性 ( 尤 其 积 液 ) 者 关 节 置 换

51 安 必 丁 的 使 用 策 略 早 期 联 合 长 期 足 量

52 联 合 治 疗 在 治 疗 的 初 期, 安 必 丁 与 NSAIDs 联 合 使 用 2-4 周 4 周 后, 单 用 安 必 丁 安 必 丁 + 氨 基 葡 萄 糖 +NSAIDs Nguyen M, et al. Arthritis & Rheumatism 1994;4:

53 足 量 使 用 50mg 胶 囊,Bid, 餐 后 服 用 起 效 时 间 2-3 周 每 个 疗 程 不 短 于 3 个 月 多 个 疗 程 服 用, 患 者 收 益 更 好 * 迄 今 为 止, 至 少 5 篇 文 献 证 明, 安 必 丁 若 连 续 治 疗 3 个 月 以 后 停 药, 疗 效 至 少 可 持 续 1-3 个 月 ( 后 续 效 应 )

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56 谢 谢!

1600 1000 40 50 2030 2000 采 取 行 动 的 机 会 90% 开 拓 成 功 的 道 路 2

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