CONCERTATM （ 盐 酸 哌 甲 酯） 缓 释 片 的 说 明 书

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1 核 准 日 期 :2007 年 01 月 15 日 修 改 日 期 :2008 年 03 月 26 日 2008 年 04 月 17 日 2009 年 01 月 09 日 2009 年 09 月 21 日 2010 年 04 月 01 日 2012 年 07 月 03 日 2012 年 08 月 02 日 2012 年 10 月 23 日 2012 年 11 月 29 日 2014 年 02 月 10 日 2014 年 03 月 04 日 2014 年 05 月 18 日 2015 年 02 月 09 日 注 射 用 硼 替 佐 米 说 明 书 请 仔 细 阅 读 说 明 书 并 在 医 师 指 导 下 使 用 药 品 名 称 成 份 通 用 名 称 : 注 射 用 硼 替 佐 米 商 品 名 称 : 万 珂 英 文 名 称 :Bortezomib for Injection 汉 语 拼 音 :Zhusheyong Pengtizuomi 活 性 成 份 : 硼 替 佐 米 化 学 名 称 :[(1R)-3- 甲 基 -1-[[(2S)-1- 氧 -3- 苯 基 -2-[( 吡 嗪 羧 基 ) 氨 基 ] 丙 基 ] 氨 基 ] 丁 基 ] 硼 酸 化 学 结 构 式 : CCDS 2014 June 30 1 / 34

2 分 子 式 :C 19 H 25 BN 4 O 4 分 子 量 : 辅 料 : 甘 露 醇 氮 气 性 状 本 品 为 白 色 或 类 白 色 块 状 物 或 粉 末 适 应 症 多 发 性 骨 髓 瘤 本 品 可 联 合 美 法 仑 和 泼 尼 松 (MP 方 案 ) 用 于 既 往 未 经 治 疗 的 且 不 适 合 大 剂 量 化 疗 和 骨 髓 移 植 的 多 发 性 骨 髓 瘤 患 者 的 治 疗 ; 或 单 药 用 于 至 少 接 受 过 一 种 或 一 种 以 上 治 疗 后 复 发 的 多 发 性 骨 髓 瘤 患 者 的 治 疗 套 细 胞 淋 巴 瘤 本 品 可 用 于 复 发 或 难 治 性 套 细 胞 淋 巴 瘤 患 者 的 治 疗, 此 患 者 在 使 用 本 品 前 至 少 接 受 过 一 种 治 疗 用 于 该 适 应 症 的 安 全 有 效 性 数 据 来 自 国 外 一 项 针 对 既 往 治 疗 后 复 发 的 套 细 胞 淋 巴 瘤 的 单 臂 II 期 临 床 研 究 ( 见 临 床 试 验 ), 尚 缺 乏 针 对 中 国 人 群 的 临 床 研 究 数 据 规 格 1.0mg 用 法 用 量 本 品 仅 用 于 静 脉 注 射 给 药, 鞘 内 注 射 会 导 致 死 亡 未 经 治 疗 的 多 发 性 骨 髓 瘤 患 者 本 品 在 联 合 口 服 美 法 仑 和 口 服 泼 尼 松 进 行 治 疗 时, 于 3~5 秒 内 经 静 脉 推 注 每 个 疗 程 6 周 ( 如 表 1 所 示 ), 共 9 个 疗 程 在 第 1~4 疗 程 内, 每 周 给 予 本 品 2 次 ( 第 和 32 天 ) 在 第 5~9 疗 程 内, 每 周 给 予 本 品 1 次 ( 第 和 29 天 ) 两 次 给 药 至 少 间 隔 72 小 时 表 1: 未 经 治 疗 的 多 发 性 骨 髓 瘤 患 者 的 给 药 方 案 每 周 给 予 本 品 2 次 ( 第 1~4 个 疗 程 ) CCDS 2014 June 30 2 / 34

3 周 本 品 (1.3mg/m 2 ) 美 法 仑 (9mg/m 2 ) 泼 尼 松 (60mg/m 2 ) 第 1 天 第 1 天 第 2 天 第 3 天 第 4 天 第 4 天 第 8 天 第 11 天 休 息 期 第 22 天 第 25 天 第 29 天 第 32 天 休 息 期 休 息 期 休 息 期 每 周 给 予 本 品 一 次 ( 第 5~9 个 疗 程 ) 周 本 品 (1.3mg/m 2 ) 第 1 天 美 法 仑 (9mg/m 2 第 第 第 第 ) 泼 尼 松 (60mg/m 2 天 天 天 天 ) 本 品 与 美 法 仑 泼 尼 松 联 合 治 疗 的 剂 量 调 整 第 8 天 休 息 期 第 22 天 第 29 天 休 息 期 -- 休 息 期 休 息 期 本 品 与 美 法 仑 泼 尼 松 联 合 治 疗 的 任 一 疗 程 开 始 之 前, 患 者 应 符 合 以 下 条 件 : 血 小 板 计 数 应 /L,ANC 应 /L 非 血 液 学 毒 性 应 降 至 1 级 或 基 线 水 平 表 2: 本 品 与 美 法 仑 泼 尼 松 联 合 治 疗 的 剂 量 调 整 毒 性 剂 量 调 整 或 延 迟 给 药 疗 程 内 的 血 液 学 毒 性 : 如 果 在 前 一 个 疗 程 内 观 察 到 持 续 的 4 级 中 性 粒 细 胞 减 少 症 或 血 小 板 减 少 症, 或 血 小 板 减 少 症 伴 考 虑 在 后 一 个 疗 程 减 少 美 法 仑 剂 量 的 25% 出 血 如 果 给 予 本 品 当 日 ( 除 第 1 天 外 ) 的 血 小 板 计 数 /L 或 ANC /L 应 停 用 本 品 如 果 在 一 个 疗 程 内 数 次 停 用 了 本 品 ( 每 周 2 次 给 药 治 疗 期 间 停 药 3 次, 或 者 每 周 1 次 给 药 治 疗 期 应 在 后 一 疗 程 降 低 一 个 剂 量 水 平 ( 从 1.3mg/m 2 降 至 1mg/m 2, 或 者 从 1mg/m 2 降 至 0.7mg/m 2 ) 间 停 药 2 次 ) 3 级 及 以 上 的 非 血 液 学 毒 性 停 用 本 品 直 至 毒 性 症 状 减 轻 至 1 级 或 基 线 水 平 然 后, 以 降 低 一 个 剂 量 水 平 ( 从 1.3mg/m 2 降 至 1mg/m 2, 或 从 1mg/m 2 降 至 0.7mg/m 2 ) 重 新 开 始 本 品 治 疗 对 于 与 本 品 相 关 的 神 经 性 疼 痛 和 / 或 周 围 神 经 病, 可 根 据 表 3 所 示 暂 停 或 调 整 本 品 的 剂 量 美 法 仑 和 泼 尼 松 的 有 关 信 息 请 参 见 其 说 明 书 复 发 的 多 发 性 骨 髓 瘤 患 者 和 复 发 的 套 细 胞 淋 巴 瘤 患 者 单 药 治 疗 推 荐 剂 量 本 品 的 推 荐 剂 量 为 单 次 注 射 1.3mg/m 2, 每 周 注 射 2 次, 连 续 注 射 2 周 ( 即 在 第 和 11 天 注 射 ) 后 停 药 10 天 ( 即 从 第 12 至 第 21 天 ) CCDS 2014 June 30 3 / 34

4 3 周 为 1 个 疗 程, 两 次 给 药 至 少 间 隔 72 小 时 对 于 超 过 8 个 疗 程 的 延 续 性 治 疗, 可 按 标 准 方 案 给 药 对 于 复 发 的 多 发 性 骨 髓 瘤 患 者, 也 可 以 按 每 周 1 次 给 药 连 续 给 药 4 周 的 维 持 方 案 ( 第 和 22 天 ), 随 后 是 13 天 的 休 息 期 ( 第 23 至 35 天 ) 剂 量 调 整 以 及 重 新 开 始 治 疗 当 发 生 任 何 3 级 非 血 液 学 毒 性 或 任 何 4 级 血 液 学 毒 性 ( 不 包 括 下 面 讨 论 的 神 经 病 变 ) 时, 应 暂 停 本 品 治 疗 一 旦 毒 性 症 状 得 到 缓 解, 可 以 重 新 开 始 本 品 的 治 疗, 剂 量 减 少 25% ( 例 如 :1.3mg/m 2 降 低 到 1.0mg/m 2 ;1.0mg/m 2 降 低 到 0.7mg/m 2 ) 如 果 患 者 发 生 与 本 品 治 疗 有 关 的 神 经 性 疼 痛 或 周 围 感 觉 神 经 病 变, 建 议 按 下 表 推 荐 的 调 整 剂 量 进 行 治 疗, 主 治 医 生 应 根 据 患 者 实 际 病 情 选 择 合 适 的 剂 量 调 整 方 案 有 因 严 重 自 主 神 经 病 变 导 致 中 断 或 停 止 治 疗 的 报 告 如 果 患 者 本 身 患 有 严 重 的 神 经 病 变, 只 有 权 衡 利 弊 后 方 可 使 用 本 品 表 3: 当 发 生 与 本 品 治 疗 有 关 的 神 经 性 疼 痛 或 者 周 围 感 觉 或 运 动 神 经 病 变 时 推 荐 的 剂 量 调 整 周 围 神 经 病 变 症 状 和 体 征 的 严 重 程 度 * 1 级 ( 无 症 状 ; 感 觉 异 常 或 者 深 肌 腱 反 射 丧 失 ), 不 伴 有 疼 痛 或 者 功 能 丧 失 1 级 伴 有 疼 痛 或 者 2 级 ( 中 度 症 状 ; 工 具 性 日 常 活 动 (ADL) 受 限 )** 2 级 伴 有 疼 痛 或 者 3 级 ( 重 度 症 状 ; 自 理 性 日 常 活 动 (ADL) 受 限 ***) 不 改 变 4 级 ( 导 致 危 及 生 命 ; 出 现 需 紧 急 干 预 的 指 征 ) 停 止 本 品 的 治 疗 * 根 据 NCI 常 见 毒 性 标 准 CTCAE v 4.0 分 级 ; ** 工 具 性 ADL: 系 指 做 饭 购 买 杂 物 或 衣 物 打 电 话 理 财 等 ; 用 法 用 量 调 整 剂 量 降 至 1.0mg/m 2 或 将 本 品 的 治 疗 方 案 改 为 1.3mg/m 2 每 周 1 次 暂 停 本 品 的 治 疗, 直 至 毒 性 症 状 缓 解 后 恢 复 本 品 的 治 疗, 剂 量 降 至 0.7mg/m 2, 每 周 注 射 1 次 *** 自 理 性 ADL: 系 指 洗 澡 穿 衣 和 脱 衣 自 己 吃 饭 如 厕 服 药 且 无 需 卧 床 肝 功 能 损 伤 患 者 轻 度 肝 功 能 损 伤 患 者 不 需 要 调 整 起 始 剂 量 并 应 按 推 荐 剂 量 治 疗 中 重 度 肝 功 能 损 伤 患 者 使 用 本 品 的 起 始 剂 量 应 降 为 0.7mg/m 2, 根 据 患 者 第 一 个 周 期 的 耐 受 性, 随 后 的 治 疗 剂 量 增 加 至 1.0mg/m 2 或 进 一 步 降 至 0.5mg/m 2 表 4: 肝 功 能 损 伤 患 者 的 推 荐 起 始 剂 量 调 整 表 胆 红 素 水 平 SGOT (AST) 水 平 起 始 剂 量 调 整 ( 单 次 1.3mg/m 2, 每 周 2 次 ) 轻 度 1.0x ULN > ULN 不 变 > 1.0x~1.5x ULN 任 何 值 不 变 中 度 重 度 > 1.5x~3x ULN > 3x ULN 任 何 值 任 何 值 第 一 个 治 疗 周 期 的 剂 量 降 至 0.7mg/m 2 根 据 患 者 的 耐 受 性, 随 后 的 治 疗 剂 量 增 加 至 1.0mg/m 2 或 进 一 步 降 至 0.5mg/m 2 CCDS 2014 June 30 4 / 34

5 缩 写 : SGOT = 血 清 谷 草 转 氨 酶 AST = 天 冬 氨 酸 氨 基 转 移 酶 ULN = 正 常 值 的 上 限 肾 功 能 损 伤 的 患 者 本 品 的 药 代 动 力 学 不 受 患 者 肾 功 能 损 伤 程 度 的 影 响, 故 肾 功 能 损 伤 的 患 者 无 需 调 整 本 品 的 剂 量 由 于 透 析 会 降 低 本 品 的 浓 度, 故 应 该 在 透 析 结 束 后 再 给 予 本 品 给 药 方 法 本 品 须 用 生 理 盐 水 完 全 溶 解 后 在 3~5 秒 内 通 过 中 央 静 脉 导 管 或 外 周 静 脉 注 射, 随 后 使 用 注 射 用 0.9% 氯 化 钠 溶 液 冲 洗 不 良 反 应 复 发 或 难 治 性 多 发 性 骨 髓 瘤 患 者 静 脉 注 射 给 药 的 临 床 试 验 不 良 反 应 总 结 在 三 项 临 床 研 究 中 评 价 了 本 品 在 推 荐 剂 量 1.3mg/m 2 下 的 疗 效 和 安 全 性, 包 括 一 项 随 机 的 地 塞 米 松 对 照 III 期 试 验 (M ), 治 疗 669 例 经 1~3 线 治 疗 后 复 发 或 难 治 性 多 发 性 骨 髓 瘤 患 者 ; 一 项 单 臂 开 放 性 多 中 心 的 II 期 试 验, 治 疗 202 例 至 少 曾 接 受 过 2 种 治 疗 且 近 期 发 现 疾 病 进 展 的 患 者 (M ); 一 项 评 价 本 品 剂 量 - 效 应 的 II 期 临 床 试 验, 对 复 发 性 多 发 性 骨 髓 瘤 患 者 使 用 本 品 1.0mg/m 2 或 1.3mg/m 2 治 疗 (M ), 这 些 患 者 曾 在 一 线 治 疗 过 程 中 或 过 后 发 生 疾 病 进 展 或 复 发 表 5: 在 治 疗 复 发 或 难 治 性 多 发 性 骨 髓 瘤 的 II 期 和 III 期 临 床 试 验 中 本 品 的 不 良 反 应 MedDRA 系 统 器 官 分 类 首 选 术 语 M (N=331) 试 验 编 号 M /025 (N=228 a ) 血 液 和 淋 巴 系 统 疾 病 血 小 板 减 少 症 115 (35%) 97 (43%) 贫 血 87 (26%) 74 (32%) 中 性 粒 细 胞 减 少 症 62 (19%) 55 (24%) 白 细 胞 减 少 症 24 (7%) 15 (7%) 淋 巴 细 胞 减 少 症 15 (5%) 11 (5%) 全 血 细 胞 减 少 症 2 (<1%) 6 (3%) 发 热 性 中 性 粒 细 胞 减 少 症 1 (<1%) 1 (<1%) 心 脏 器 官 疾 病 心 律 失 常 4 (1%) 2 (<1%) 心 动 过 速 9 (3%) 17 (7%) 房 颤 6 (2%) 2 (<1%) 心 悸 5 (2%) 4 (2%) 心 力 衰 竭 急 性 发 生 或 恶 化, 包 含 充 血 性 心 力 衰 竭 7 (2%) 8 (4%) 肺 水 肿 6 (2%) 3 (1%) b 心 源 性 休 克 1 (<1%) - 新 出 现 的 左 心 室 射 血 分 数 下 降 1 (<1%) - 心 房 扑 动 1 (<1%) - 心 动 过 缓 3 (<1%) 1 (<1%) 耳 及 迷 路 类 疾 病 听 觉 受 损 1 (<1%) 1 (<1%) CCDS 2014 June 30 5 / 34

6 MedDRA 系 统 器 官 分 类 首 选 术 语 M (N=331) 试 验 编 号 M /025 (N=228 a ) 眼 器 官 疾 病 视 力 模 糊 9 (3%) 25 (11%) 结 膜 感 染 和 刺 激 感 14 (4%) 7 (3%) 胃 肠 系 统 疾 病 便 秘 140 (42%) 97 (43%) 腹 泻 190 (57%) 116 (51%) 恶 心 190 (57%) 145 (64%) 呕 吐 117 (35%) 82 (36%) 胃 肠 道 和 腹 部 疼 痛, 口 咽 疼 痛 除 外 80 (24%) 48 (21%) 消 化 不 良 32 (10%) 30 (13%) 咽 喉 疼 痛 25 (8%) 19 (8%) 胃 食 管 反 流 10 (3%) 1 (<1%) 嗳 气 2 (<1%) 4 (2%) 腹 胀 14 (4%) 13 (6%) 口 腔 炎 和 口 腔 溃 疡 24 (7%) 10 (4%) 吞 咽 困 难 4 (1%) 5 (2%) 胃 肠 道 出 血 ( 上 下 消 化 道 ) b 7 (2%) 3 (1%) 直 肠 出 血 ( 包 括 出 血 性 腹 泻 ) 7 (2%) 3 (1%) 舌 部 溃 疡 2 (<1%) 1 (<1%) 干 呕 3 (<1%) 2 (<1%) 上 消 化 道 出 血 1 (<1%) - 呕 血 1 (<1%) - 口 腔 粘 膜 瘀 血 3 (<1%) - 麻 痹 性 肠 梗 阻 1 (<1%) 2 (<1%) 全 身 性 疾 病 和 给 药 部 位 各 种 反 应 虚 弱 状 态 201 (61%) 149 (65%) - 虚 弱 40 (12%) 44 (19%) - 疲 乏 140 (42%) 118 (52%) - 困 倦 12 (4%) 9 (4%) - 不 适 13 (4%) 22 (10%) 发 热 116 (35%) 82 (36%) 寒 战 37 (11%) 27 (12%) 下 肢 浮 肿 35 (11%) 27 (12%) 神 经 性 疼 痛 21 (6%) 5 (2%) 胸 痛 26 (8%) 16 (7%) 注 射 部 位 疼 痛 和 刺 激 1 (<1%) 1 (<1%) 注 射 部 位 静 脉 炎 1 (<1%) 1 (<1%) 肝 胆 系 统 疾 病 高 胆 红 素 血 症 1 (<1%) - 肝 功 能 检 验 异 常 3 (<1%) 2 (<1%) 肝 炎 2 (<1%) 在 M 试 - c 验 中 免 疫 系 统 疾 病 药 物 性 超 敏 反 应 1 (<1%) 1 (<1%) 感 染 和 侵 染 上 呼 吸 道 感 染 26 (8%) 41 (18%) 鼻 咽 炎 45 (14%) 17 (7%) 下 呼 吸 道 和 肺 部 感 染 48 (15%) 29 (13%) CCDS 2014 June 30 6 / 34

7 试 验 编 号 MedDRA 系 统 器 官 分 类 M M /025 首 选 术 语 (N=331) (N=228 a ) b 感 染 性 肺 炎 21 (6%) 23 (10%) 带 状 疱 疹 ( 包 括 多 皮 区 的 或 弥 散 性 的 ) 42 (13%) 26 (11%) 单 纯 性 疱 疹 25 (8%) 13 (6%) 支 气 管 炎 26 (8%) 6 (3%) 带 状 疱 疹 后 神 经 性 疼 痛 4 (1%) 1 (<1%) 鼻 窦 炎 14 (4%) 15 (7%) 咽 炎 6 (2%) 2 (<1%) 口 腔 念 珠 菌 病 6 (2%) 3 (1%) 尿 道 感 染 13 (4%) 14 (6%) 插 管 相 关 感 染 10 (3%) 6 (3%) b 败 血 症 和 菌 血 症 9 (3%) 9 (4%) 胃 肠 炎 7 (2%) - 各 种 损 伤 中 毒 及 手 术 并 发 症 插 管 相 关 并 发 症 7 (2%) 8 (4%) 各 类 检 查 ALT 升 高 3 (<1%) 10 (4%) AST 升 高 5 (2%) 12 (5%) 碱 性 磷 酸 酶 升 高 6 (2%) 8 (4%) GGT 升 高 1 (<1%) 4 (2%) 代 谢 及 营 养 类 疾 病 食 欲 减 退 和 厌 食 112 (34%) 99 (43%) 脱 水 24 (7%) 42 (18%) 高 血 糖 症 5 (2%) 16 (7%) 低 血 糖 症 7 (2%) 4 (2%) 低 钠 血 症 8 (2%) 18 (8%) 肌 肉 骨 骼 和 结 缔 组 织 疾 病 肢 体 痛 50 (15%) 59 (26%) 肌 痛 39 (12%) 32 (14%) 关 节 痛 45 (14%) 60 (26%) 良 性 恶 性 和 未 明 确 的 肿 瘤 ( 包 括 囊 肿 和 息 肉 ) 肿 瘤 溶 解 综 合 征 2 (<1%) 在 M 试 - c 验 中 神 经 系 统 疾 病 d 周 围 神 经 病 变 120 (36%) 84 (37%) 感 觉 异 常 和 感 觉 迟 钝 91 (27%) 53 (23%) 头 晕, 不 包 括 眩 晕 45 (14%) 48 (21%) 头 痛 85 (26%) 63 (28%) 味 觉 障 碍 17 (5%) 29 (13%) 多 发 性 神 经 病 变 9 (3%) 1 (<1%) 晕 厥 8 (2%) 17 (7%) 惊 厥 4 (1%) - 意 识 丧 失 2 (<1%) - 味 觉 丧 失 2 (<1%) - 精 神 疾 病 障 碍 焦 虑 31 (9%) 32 (14%) 肾 脏 和 泌 尿 系 统 疾 病 肾 损 伤 和 衰 竭 21 (6%) 21 (9%) 排 尿 困 难 2 (1%) 3 (1%) CCDS 2014 June 30 7 / 34

8 试 验 编 号 MedDRA 系 统 器 官 分 类 M M /025 首 选 术 语 (N=331) (N=228 a ) 血 尿 5 (2%) 4 (2%) 呼 吸 系 统 胸 及 纵 膈 疾 病 鼻 出 血 21 (6%) 23 (10%) 咳 嗽 70 (21%) 39 (17%) 呼 吸 困 难 65 (20%) 50 (22%) 活 动 时 呼 吸 困 难 21 (6%) 18 (8%) 胸 腔 积 液 4 (1%) 9 (4%) 鼻 漏 4 (1%) 14 (6%) 咯 血 3 (<1%) 2 (<1%) 皮 肤 及 皮 下 组 织 疾 病 皮 疹, 可 能 是 瘙 痒 性, 红 斑 性, 也 可 能 有 白 细 胞 破 裂 性 血 管 炎 表 现 61 (18%) 47 (21%) 荨 麻 疹 7 (2%) 5 (2%) 血 管 与 淋 巴 管 类 疾 病 低 血 压 20 (6%) 27 (12%) 体 位 性 / 直 立 性 低 血 压 14 (4%) 8 (4%) 瘀 点 6 (2%) 7 (3%) b 脑 出 血 1 (<1%) - a 所 有 228 名 患 者 接 受 本 品 的 剂 量 为 1.3mg/m 2 b 包 括 致 死 性 结 果 c 一 项 本 品 以 1.3mg/m 2 推 荐 剂 量 治 疗 多 发 性 骨 髓 瘤 的 研 究, 患 者 曾 接 受 过 至 少 4 种 疗 法 或 在 方 案 M 中 接 受 高 剂 量 地 塞 米 松 后 病 情 恶 化 d 包 括 在 MedDRA HLT 周 围 神 经 病 变 ( 不 另 分 类 ) 下 面 的 所 有 首 选 术 语 复 发 的 多 发 性 骨 髓 瘤 患 者 静 脉 注 射 给 药 对 比 皮 下 给 药 的 临 床 试 验 不 良 反 应 总 结 在 一 项 III 期 临 床 试 验 中 评 价 本 品 皮 下 给 药 在 推 荐 剂 量 1.3mg/m 2 下 的 安 全 性 和 有 效 性 这 是 一 项 在 222 名 复 发 的 多 发 性 骨 髓 瘤 患 者 中 进 行 的 皮 下 给 药 对 比 静 脉 注 射 给 药 的 随 机 对 照 试 验 表 6: 在 静 脉 注 射 给 药 对 比 皮 下 注 射 给 药 治 疗 复 发 的 多 发 性 骨 髓 瘤 的 III 期 临 床 试 验 中, 10% 患 者 报 告 的 本 品 药 物 不 良 反 应 静 脉 注 射 给 药 (N=74) 皮 下 注 射 给 药 (N=147) MedDRA 系 统 器 官 分 类 总 计 毒 性 分 级, 总 计 毒 性 分 级, 首 选 术 语 血 液 和 淋 巴 系 统 疾 病 贫 血 26( 35) 6( 8) 0 53( 36) 14( 10) 4( 3) 白 细 胞 减 少 症 16( 22) 4( 5) 1 ( 1) 29( 20) 9 ( 6) 0 中 性 粒 细 胞 减 少 症 20( 27) 10( 14) 3 ( 4) 42( 29) 22( 15) 4( 3) 血 小 板 减 少 症 27( 36) 8( 11) 6 ( 8) 52( 35) 12( 8) 7( 5) 胃 肠 系 统 疾 病 CCDS 2014 June 30 8 / 34

9 腹 痛 8 ( 11) ( 3) 1 ( 1) 0 上 腹 痛 8 ( 11) ( 2) 0 0 便 秘 11 ( 15) 1 ( 1) 0 21 ( 14) 1 ( 1) 0 腹 泻 27( 36) 3 ( 4) 1 ( 1) 35( 24) 2 ( 1) 1( 1) 恶 心 14( 19) ( 18) 0 0 呕 吐 12( 16) 0 1 ( 1) 17( 12) 3 ( 2) 0 全 身 性 疾 病 和 给 药 部 位 各 种 反 应 乏 力 14( 19) 4 ( 5) 0 23( 16) 3( 2) 0 疲 乏 15( 20) 3 ( 4) 0 17( 12) 3( 2) 0 发 热 12( 16) ( 19) 0 0 感 染 和 侵 染 带 状 疱 疹 7( 9) 1( 1) 0 16( 11) 2( 1) 0 代 谢 及 营 养 类 疾 病 食 欲 下 降 7( 9) ( 10) 0 0 肌 肉 骨 骼 和 结 缔 组 织 疾 病 肢 体 疼 痛 8 ( 11) 2 ( 3) 0 8 ( 5) 1 ( 1) 0 神 经 系 统 疾 病 头 痛 8( 11) 0 0 5( 3) 0 0 神 经 性 疼 痛 17( 23) 7 ( 9) 0 35( 24) 5( 3) 0 周 围 感 觉 神 经 病 变 36( 49) 10 ( 14) 1 ( 1) 51( 35) 7( 5) 0 精 神 疾 病 障 碍 失 眠 8( 11) ( 12) 0 0 呼 吸 系 统 胸 和 纵 膈 疾 病 呼 吸 困 难 9( 12) 2 ( 3) 0 11( 7) 2( 1) 0 注 : 以 每 组 受 试 者 人 数 作 为 分 母 计 算 每 组 总 计 项 下 的 百 分 率 以 每 组 受 试 者 人 数 作 为 分 母 计 算 毒 性 分 级 亚 组 项 下 的 百 分 率 虽 然 静 脉 注 射 给 药 与 皮 下 给 药 治 疗 组 的 总 体 安 全 性 数 据 类 似, 下 表 重 点 列 出 了 在 两 个 治 疗 组 中 总 发 生 率 相 差 超 过 10% 的 药 物 不 良 反 应 表 7: 在 治 疗 复 发 的 多 发 性 骨 髓 瘤 的 III 期 试 验 中, 静 脉 注 射 给 药 治 疗 组 与 皮 下 注 射 给 药 治 疗 组 间 总 发 生 率 相 差 >10% 的 药 物 不 良 反 应, 按 毒 性 分 级 和 是 否 导 致 停 药 分 类 静 脉 注 射 给 药 (N=74) 皮 下 注 射 给 药 (N=147) MedDRA 系 统 器 官 分 类 分 类, 分 类, MedDRA 高 位 术 语 TEAE G 3 Disc TEAE G 3 Disc CCDS 2014 June 30 9 / 34

10 有 TEAE 的 所 有 受 试 者 73( 99) 52( 70) 20( 27) 140( 95) 84( 57) 33( 22) 胃 肠 系 统 疾 病 腹 泻 ( 感 染 性 腹 泻 除 外 ) 27( 36) 4( 5) 1( 1) 35 ( 24) 3( 2) 1( 1) 胃 肠 和 腹 部 疼 痛 ( 口 咽 疼 14( 19) 0 0 9( 6) 1( 1) 0 痛 除 外 ) 全 身 性 疾 病 和 给 药 部 位 各 种 反 应 虚 弱 状 态 29( 39) 7 ( 9) 1 ( 1) 40 ( 27) 6 ( 4) 2 ( 1) 感 染 和 侵 染 上 呼 吸 道 感 染 19( 26) 2( 3) 0 20( 14) 0 0 神 经 系 统 疾 病 周 围 神 经 病 变 a 39( 53) 12( 16) 10( 14) 56 ( 38) 9( 6) 9( 6) a 代 表 高 位 术 语 ; TEAE 表 示 治 疗 中 出 现 的 不 良 事 件 ; G 3 表 示 毒 性 分 级 3; Disc 表 示 停 用 任 何 研 究 药 物 接 受 皮 下 给 药 的 患 者 发 生 3 级 或 以 上 毒 性 的 治 疗 中 出 现 的 药 物 不 良 反 应 的 总 发 生 率 比 静 脉 给 药 组 低 13%( 分 别 为 57% 对 70%), 导 致 停 用 本 品 的 比 例 比 静 脉 给 药 组 低 5%(22% 对 27%) 有 关 腹 泻 ( 皮 下 组 为 24% 对 静 注 组 为 36%) 胃 肠 和 腹 部 疼 痛 ( 皮 下 组 为 6% 对 静 注 组 为 19%) 虚 弱 状 态 ( 皮 下 组 为 27% 对 静 注 组 为 39%) 上 呼 吸 道 感 染 ( 皮 下 组 为 14% 对 静 注 组 为 26%) 以 及 周 围 神 经 病 变 ( 不 另 分 类 )( 皮 下 组 为 38% 对 静 注 组 为 53%) 的 总 体 发 生 率, 皮 下 组 比 静 注 组 低 12%~15% 另 外, 3 级 及 以 上 毒 性 的 周 围 神 经 病 变 的 发 生 率 皮 下 组 比 静 注 组 低 10%( 皮 下 组 为 6% 对 静 注 组 为 16%), 而 且 因 周 围 神 经 病 变 而 停 药 的 比 例 皮 下 组 (5%) 比 静 注 组 (12%) 低 8% 有 6% 的 患 者 报 告 在 皮 下 给 药 后 出 现 了 局 部 不 良 反 应, 多 数 为 发 红 只 有 2 名 (1%) 受 试 者 报 告 有 重 度 反 应 这 些 重 度 局 部 反 应 包 括 1 例 瘙 痒,1 例 发 红 这 些 反 应 很 少 导 致 剂 量 调 整, 经 过 6 天 ( 中 位 数 ) 后 均 消 退 复 发 的 多 发 性 骨 髓 瘤 患 者 的 再 治 疗 下 表 总 结 了 经 静 脉 注 射 本 品 再 治 疗 的 复 发 的 多 发 性 骨 髓 瘤 患 者 中, 至 少 10% 患 者 报 告 的 本 品 药 物 不 良 反 应 (MMY-2036 研 究 ) 表 8: 10% 患 者 报 告 的 本 品 药 物 不 良 反 应 的 发 生 率 (MMY-2036 研 究 ) 本 品 再 治 疗 (MMY-2036) 毒 性 级 别 合 计 3 4 分 析 集 : 安 全 性 人 群, 数 目 130 发 生 药 物 不 良 反 应 的 受 试 者 数 目, 126 (97) CCDS 2014 June / 34

11 本 品 再 治 疗 (MMY-2036) 毒 性 级 别 合 计 3 4 MedDRA 系 统 器 官 分 类 首 选 术 语 血 液 和 淋 巴 系 统 疾 病 血 小 板 减 少 症 71 (55) 19 (15) 14 (11) 贫 血 48 (37) 5 (4) 1 (1) 中 性 粒 细 胞 减 少 症 23 (18) 9 (7) 0 白 细 胞 减 少 症 20 (15) 5 (4) 0 胃 肠 系 统 疾 病 腹 泻 45 (35) 9 (7) 0 便 秘 36 (28) 0 0 恶 心 14 (11) 0 0 全 身 性 疾 病 和 给 药 部 位 各 种 反 应 发 热 31 (24) 2 (2) 0 无 力 29 (22) 6 (5) 0 疲 乏 21 (16) 0 0 外 周 水 肿 15 (12) 0 0 感 染 和 侵 染 呼 吸 道 感 染 17 (13) 3 (2) 1 (1) 支 气 管 炎 13 (10) 1 (1) 0 神 经 系 统 疾 病 周 围 感 觉 神 经 病 22 (17) 4 (3) 0 周 围 神 经 病 13 (10) 3 (2) 0 呼 吸 道 胸 部 及 纵 膈 疾 病 咳 嗽 15 (12) 1 (1) 0 呼 吸 困 难 14 (11) 1 (1) 0 注 : 百 分 比 以 各 组 受 试 者 数 目 为 分 母 进 行 计 算 不 良 事 件 按 照 MedDRA 第 14.1 版 本 进 行 报 告 研 究 MMY-2036 中, 对 于 仅 报 告 了 严 重 级 别 的 不 良 事 件, 其 严 重 级 别 按 照 NCI CTCAE 毒 性 级 别 进 行 重 新 映 射 缺 失 毒 性 级 别 的 不 良 事 件 按 照 3 级 进 行 统 计 本 品 联 合 给 药 治 疗 复 发 的 多 发 性 骨 髓 瘤 患 者 的 临 床 试 验 总 结 下 表 总 结 了 接 受 本 品 联 合 地 塞 米 松 (MMY-2045 研 究 ) 或 本 品 联 合 聚 乙 二 醇 多 柔 比 星 脂 质 体 (DOXIL-MMY-3001 研 究 ) 治 疗 复 发 的 多 发 性 骨 髓 瘤, 至 少 10% 患 者 报 告 的 药 物 不 良 反 应 表 9: 最 常 见 的 ( 任 一 治 疗 组 至 少 10% 患 者 报 告 ) 治 疗 期 间 出 现 的 药 物 不 良 反 应, 根 据 毒 性 级 别 系 统 器 官 分 类 首 选 术 语 分 类, 安 全 性 分 析 集 (DOXIL-MMY-3001 研 究 和 MMY- 本 品 单 药 2045 研 究 ) 本 品 + 聚 乙 二 醇 多 柔 比 星 脂 质 体 联 合 治 疗 合 计 级 别 3 合 计 级 别 3 合 计 分 析 集 : 安 全 性 人 群 发 生 药 物 不 良 反 应 的 受 试 者 301 (95) 314 (99) 154 (94) 本 品 + 地 塞 米 松 级 别 3 CCDS 2014 June / 34

12 合 计 本 品 单 药 级 别 3 本 品 + 聚 乙 二 醇 多 柔 比 星 脂 质 体 合 计 级 别 3 联 合 治 疗 本 品 + 地 塞 米 松 合 计 级 别 3 MedDRA 系 统 器 官 分 类 首 选 术 语 胃 肠 系 统 疾 病 腹 泻 124 (39) 16 (5) 145 (46) 23 (7) 51 (31) 7 (4) 恶 心 126 (40) 3 (1) 154 (48) 8 (3) 20 (12) 1 (1) 便 秘 98 (31) 2 (1) 99 (31) 3 (1) 50 (31) 9 (6) 呕 吐 69 (22) 3 (1) 101 (32) 13 (4) 11 (7) 2 (1) 口 腔 炎 11 (3) 1 (< 1) 56 (18) 7 (2) 1 (1) 0 腹 痛 24 (8) 4 (1) 34 (11) 2 (1) 11 (7) 1 (1) 神 经 系 统 疾 病 周 围 神 经 病 a 143 (45) 35 (11) 133 (42) 22 (7) 79 (48) 23 (14) 神 经 性 疼 痛 63 (20) 14 (4) 54 (17) 9 (3) 26 (16) 4 (2) 头 痛 56 (18) 0 59 (19) 3 (1) 9 (6) 0 感 觉 异 常 31 (10) 0 41 (13) 1 (< 1) 22 (13) 2 (1) 头 晕 26 (8) 4 (1) 32 (10) 4 (1) 14 (9) 0 全 身 性 疾 病 和 给 药 部 位 各 种 反 应 疲 乏 88 (28) 8 (3) 115 (36) 22 (7) 37 (23) 2 (1) 发 热 71 (22) 4 (1) 100 (31) 4 (1) 21 (13) 4 (2) 无 力 56 (18) 12 (4) 71 (22) 19 (6) 33 (20) 2 (1) 外 周 水 肿 27 (8) 1 (< 1) 32 (10) 1 (< 1) 43 (26) 3 (2) 血 液 及 淋 巴 系 统 疾 病 血 小 板 减 少 症 89 (28) 53 (17) 106 (33) 76 (24) 61 (37) 28 (17) 中 性 粒 细 胞 减 少 症 71 (22) 51 (16) 114 (36) 102 (32) 12 (7) 6 (4) 贫 血 68 (21) 30 (9) 80 (25) 29 (9) 35 (21) 16 (10) 感 染 和 侵 染 带 状 疱 疹 29 (9) 6 (2) 34 (11) 6 (2) 16 (10) 1 (1) 支 气 管 炎 21 (7) 3 (1) 31 (10) 1 (< 1) 18 (11) 1 (1) 上 呼 吸 道 感 染 33 (10) 3 (1) 33 (10) 2 (1) 15 (9) 3 (2) 肌 肉 骨 骼 和 结 缔 组 织 疾 病 背 痛 39 (12) 6 (2) 39 (12) 4 (1) 25 (15) 2 (1) 肢 体 疼 痛 48 (15) 8 (3) 34 (11) 1 (< 1) 16 (10) 2 (1) 关 节 痛 27 (8) 5 (2) 34 (11) 1 (< 1) 14 (9) 1 (1) 呼 吸 道 胸 部 及 纵 膈 疾 病 咳 嗽 38 (12) 0 58 (18) 0 26 (16) 1 (1) 呼 吸 困 难 28 (9) 10 (3) 34 (11) 3 (1) 13 (8) 3 (2) 代 谢 及 营 养 类 疾 病 食 欲 减 低 50 (16) 1 (< 1) 83 (26) 8 (3) 9 (6) 0 皮 肤 和 皮 下 组 织 疾 病 皮 疹 29 (9) 3 (1) 48 (15) 2 (1) 8 (5) 0 各 类 检 查 体 重 降 低 12 (4) 0 37 (12) 0 3 (2) 0 精 神 疾 病 失 眠 43 (14) 2 (1) 35 (11) 0 18 (11) 1 (1) CCDS 2014 June / 34

13 a 合 计 本 品 单 药 级 别 3 本 品 + 聚 乙 二 醇 多 柔 比 星 脂 质 体 合 计 级 别 3 联 合 治 疗 本 品 + 地 塞 米 松 合 计 级 别 3 包 括 以 下 首 选 术 语 : 周 围 神 经 病 周 围 感 觉 神 经 病 周 围 运 动 神 经 病 周 围 感 觉 运 动 神 经 病 多 神 经 病 注 : 百 分 比 以 各 组 受 试 者 数 目 为 分 母 进 行 计 算 不 良 事 件 按 照 MedDRA 第 14.1 版 本 进 行 报 告 研 究 MMY-2045 中, 对 于 仅 报 告 了 严 重 级 别 的 不 良 事 件, 其 严 重 级 别 按 照 NCI CTCAE 毒 性 级 别 进 行 重 新 映 射 未 经 治 疗 的 多 发 性 骨 髓 瘤 患 者 的 临 床 试 验 不 良 反 应 总 结 下 表 列 出 了 在 一 项 前 瞻 性 III 期 研 究 中, 未 经 治 疗 的 340 例 多 发 性 骨 髓 瘤 患 者, 本 品 静 脉 注 射 (1.3 mg/m 2 ) 合 用 MP 联 合 疗 法 [ 美 法 仑 (9mg/m 2 ) 和 泼 尼 松 (60mg/m 2 )] 的 安 全 性 数 据 表 10: 在 本 品 合 用 MP 联 合 疗 法 的 试 验 中, 10% 的 患 者 报 告 的 治 疗 中 出 现 的 与 药 物 相 关 的 MedDRA 系 统 器 官 分 类 不 良 事 件 本 品 合 用 MP 组 (n=340) MP 组 (n=337) 总 计 毒 性 等 级, 总 计 毒 性 等 级, 首 选 术 语 血 液 和 淋 巴 系 统 疾 病 血 小 板 减 少 症 164 ( 48) 60 ( 18) 57 ( 17) 140 ( 42) 48 ( 14) 39 ( 12) 中 性 粒 细 胞 减 少 160 ( 47) 101 ( 30) 33 ( 10) 143 ( 42) 77 ( 23) 42 ( 12) 症 贫 血 109 ( 32) 41 ( 12) 4 ( 1) 156 ( 46) 61 ( 18) 18 ( 5) 白 细 胞 减 少 症 108 ( 32) 64 ( 19) 8 ( 2) 93 ( 28) 53 ( 16) 11 ( 3) 淋 巴 细 胞 减 少 症 78 ( 23) 46 ( 14) 17 ( 5) 51 ( 15) 26 ( 8) 7 ( 2) 胃 肠 系 统 疾 病 恶 心 134 ( 39) 10 ( 3) 0 70 ( 21) 1 ( <1) 0 腹 泻 119 ( 35) 19 ( 6) 2 ( 1) 20 ( 6) 1 ( <1) 0 呕 吐 87 ( 26) 13 ( 4) 0 41 ( 12) 2 ( 1) 0 便 秘 77 ( 23) 2 ( 1) 0 14 ( 4) 0 0 上 腹 痛 34 ( 10) 1 ( <1) 0 20 ( 6) 0 0 神 经 系 统 疾 病 周 围 神 经 病 变 156 ( 46) 42 ( 12) 2 ( 1) 4 ( 1) 0 0 神 经 性 疼 痛 117 ( 34) 27 ( 8) 2 ( 1) 1 ( <1) 0 0 感 觉 异 常 42 ( 12) 6 ( 2) 0 4 ( 1) 0 0 全 身 性 疾 病 和 给 药 部 位 各 种 反 应 疲 乏 85 ( 25) 19 ( 6) 2 ( 1) 48 ( 14) 4 ( 1) 0 虚 弱 54 ( 16) 18 ( 5) 0 23 ( 7) 3 ( 1) 0 发 热 53 ( 16) 4 ( 1) 0 19 ( 6) 1 ( <1) 1 ( <1) 感 染 和 侵 染 带 状 疱 疹 39 ( 11) 11 ( 3) 0 9 ( 3) 4 ( 1) 0 CCDS 2014 June / 34

14 MedDRA 系 统 器 官 分 类 本 品 合 用 MP 组 (n=340) MP 组 (n=337) 总 计 毒 性 等 级, 总 计 毒 性 等 级, 首 选 术 语 代 谢 及 营 养 类 疾 病 食 欲 减 退 64 ( 19) 6 ( 2) 0 19 ( 6) 0 0 皮 肤 及 皮 下 组 织 类 疾 病 皮 疹 38 ( 11) 2 ( 1) 0 7 ( 2) 0 0 精 神 疾 病 障 碍 失 眠 35 ( 10) 1 ( <1) 0 21 ( 6) 0 0 带 状 疱 疹 病 毒 再 激 活 医 生 应 考 虑 对 使 用 本 品 的 患 者 给 予 抗 病 毒 预 防 性 治 疗 在 参 加 III 期 研 究 的 未 经 治 疗 的 多 发 性 骨 髓 瘤 患 者 中, 与 MP 治 疗 组 相 比, 带 状 疱 疹 的 复 发 在 本 品 合 用 MP 组 的 患 者 中 更 常 见 ( 分 别 为 4% 和 14%) 在 本 品 合 用 MP 治 疗 组 中,26% 的 患 者 接 受 了 抗 病 毒 预 防, 在 未 接 受 预 防 性 抗 病 毒 治 疗 的 患 者 中 带 状 疱 疹 发 生 率 为 17%, 而 在 接 受 预 防 性 抗 病 毒 治 疗 的 患 者 中 为 3% 在 未 经 治 疗 的 且 适 合 骨 髓 移 植 的 多 发 性 骨 髓 瘤 患 者 接 受 本 品 静 脉 注 射 (1.3mg/m 2 ) 后, 可 能 与 本 品 有 因 果 关 联 的 不 良 反 应 列 于 下 表 在 MMY-3003 研 究 中,410 名 接 受 本 品 联 合 多 柔 比 星 和 地 塞 米 松 治 疗 的 患 者 与 411 名 接 受 长 春 新 碱 多 柔 比 星 和 地 塞 米 松 治 疗 的 患 者 进 行 对 比 ; 在 IFM 研 究 中,239 名 接 受 本 品 仅 联 合 地 塞 米 松 治 疗 的 患 者 与 239 名 接 受 长 春 新 碱 多 柔 比 星 和 地 塞 米 松 治 疗 的 患 者 的 进 行 对 比 ; 在 MMY-3010 研 究 中,130 名 接 受 本 品 联 合 沙 立 度 胺 和 地 塞 米 松 治 疗 的 患 者 与 126 名 接 受 沙 立 度 胺 和 地 塞 米 松 治 疗 的 患 者 进 行 对 比 上 述 三 项 研 究 (MMY3003 IFM 和 MMY3010) 若 在 移 植 情 况 下 进 行, 则 下 表 中 所 列 不 良 反 应 仅 限 于 诱 导 期 表 11: 诱 导 期 发 生 率 10% 的 治 疗 中 出 现 的 药 物 不 良 反 应 的 发 生 率 合 用 本 品 (N=779) 不 合 用 本 品 (N=776) MedDRA 系 统 器 官 分 类 总 计 毒 性 等 级, 总 计 毒 性 等 级, 首 选 术 语 出 现 不 良 反 应 的 所 有 受 试 者 715 (92) 679 (88) 胃 肠 系 统 疾 病 便 秘 242 (31) 89 (11) 10 (1) 214 (28) 67 (9) 8 (1) 恶 心 215 (28) 71 (9) 22 (3) 206 (27) 77 (10) 9 (1) 腹 泻 133 (17) 29 (4) 23 (3) 110 (14) 26 (3) 6 (1) 呕 吐 95 (12) 30 (4) 18 (2) 87 (11) 35 (5) 6 (1) 神 经 系 统 疾 病 CCDS 2014 June / 34

15 周 围 神 经 病 变 147 (19) 53 (7) 20 (3) 54 (7) 11 (1) 4 (1) 感 觉 异 常 101 (13) 24 (3) 11 (1) 80 (10) 15 (2) 2 (<1) 周 围 感 觉 神 经 病 变 101 (13) 41 (5) 19 (2) 55 (7) 13 (2) 1 (<1) 头 痛 64 (8) 23 (3) 4 (1) 76 (10) 23 (3) 1 (<1) 全 身 性 疾 病 和 给 药 部 位 各 种 反 应 疲 乏 158 (20) 50 (6) 21 (3) 161 (21) 68 (9) 21 (3) 发 热 153 (20) 56 (7) 25 (3) 159 (20) 40 (5) 36 (5) 虚 弱 110 (14) 33 (4) 16 (2) 91 (12) 33 (4) 10 (1) 血 液 和 淋 巴 系 统 疾 病 血 小 板 减 少 症 239 (31) 54 (7) 63 (8) 171 (22) 27 (3) 27 (3) 贫 血 211 (27) 95 (12) 55 (7) 222 (29) 108 (14) 77 (10) 白 细 胞 减 少 症 196 (25) 51 (7) 109 (14) 206 (27) 53 (7) 120 (15) 感 染 和 侵 染 带 状 疱 疹 86 (11) 50 (6) 24 (3) 18 (2) 9 (1) 5 (1) 代 谢 及 营 养 类 疾 病 高 血 糖 症 122 (16) 46 (6) 26 (3) 138 (18) 46 (6) 31 (4) 低 钠 血 症 100 (13) 2 (<1) 29 (4) 82 (11) 6 (1) 12 (2) 精 神 疾 病 障 碍 失 眠 96 (12) 32 (4) 6 (1) 82 (11) 30 (4) 6 (1) 注 : 以 每 组 受 试 者 人 数 作 为 分 母 计 算 每 组 的 百 分 率 以 出 现 至 少 一 种 不 良 反 应 的 受 试 者 人 数 计 算 的 发 生 率, 而 非 事 件 数 不 良 事 件 按 照 MedDRA 第 13.1 版 本 进 行 报 告 中 国 患 者 的 不 良 反 应 此 项 针 对 未 经 治 疗 的 多 发 性 骨 髓 瘤 患 者 的 研 究 入 选 了 41 例 中 国 患 者, 其 中 20 例 被 随 机 分 入 本 品 联 合 MP 治 疗 组,21 例 被 随 机 分 入 MP 治 疗 组 下 表 列 出 了 中 国 患 者 在 治 疗 中 出 现 的 药 物 相 关 不 良 事 件 表 12: 中 国 患 者 在 治 疗 中 出 现 的 与 药 物 相 关 的 不 良 事 件 中 国 患 者 n=21 MP 组 总 体 n=337 中 国 患 者 n=20 本 品 合 用 MP 组 总 体 n=340 MedDRA 系 统 器 官 分 类 治 疗 时 出 现 不 良 事 件 的 受 试 者 总 数 n(%) 21(100) 326(97) 20(100) 338(99) 血 液 及 淋 巴 系 统 疾 病 18(86) 259(77) 20(100) 279(82) 心 脏 器 官 疾 病 3(14) 48(14) 3(15) 59(17) 先 天 性 家 族 性 及 遗 传 性 疾 病 (<1) 耳 及 迷 路 类 疾 病 0 18(5) 0 38(11) 内 分 泌 系 统 疾 病 0 2(1) 1(5) 10(3) 眼 器 官 疾 病 0 28(8) 1(5) 73(21) 胃 肠 系 统 疾 病 9(43) 185(55) 18(90) 262(77) 全 身 性 疾 病 及 给 药 部 位 各 种 反 应 8(38) 199(59) 16(80) 239(70) 肝 胆 系 统 疾 病 2(10) 27(8) 5(25) 31(9) 免 疫 系 统 疾 病 1(5) 6(2) 0 5(1) 感 染 及 侵 染 10(48) 182(54) 13(65) 234(69) 各 类 损 伤 中 毒 及 手 术 并 发 症 0 40(12) 0 40(12) 各 类 检 查 2(10) 21(6) 1(5) 32(9) 代 谢 及 营 养 类 疾 病 6(29) 124(37) 10(50) 159(47) CCDS 2014 June / 34

16 肌 肉 骨 骼 和 结 缔 组 织 疾 病 5(24) 151(45) 7(35) 172(51) 良 性 恶 性 和 未 明 确 的 肿 瘤 ( 包 括 囊 肿 和 息 肉 ) 0 4(1) 0 7(2) 神 经 系 统 疾 病 4(19) 122(36) 13(65) 253(74) 精 神 疾 病 障 碍 4(19) 76(23) 0 112(33) 肾 脏 和 泌 尿 系 统 疾 病 4(19) 62(18) 2(10) 54(16) 生 殖 系 统 和 乳 腺 疾 病 1(5) 15(4) 1(5) 21(6) 呼 吸 系 统 胸 及 纵 膈 疾 病 5(24) 123(36) 8(40) 133(39) 皮 肤 及 皮 下 组 织 类 疾 病 1(5) 80(24) 8(40) 140(41) 各 种 手 术 及 医 疗 操 作 0 3(1) 0 7(2) 血 管 与 淋 巴 管 类 疾 病 1(5) 69(20) 6(30) 112(33) 复 发 的 套 细 胞 淋 巴 瘤 患 者 的 临 床 试 验 不 良 反 应 总 结 在 一 项 II 期 临 床 研 究 中 (M ) 评 价 了 155 例 复 发 的 套 细 胞 淋 巴 瘤 患 者 接 受 本 品 的 推 荐 剂 量 1.3mg/m 2 的 安 全 性 本 品 在 套 细 胞 淋 巴 瘤 患 者 中 的 总 体 安 全 性 与 在 多 发 性 骨 髓 瘤 患 者 中 观 察 到 的 相 似 在 上 述 两 类 患 者 群 中 明 显 的 区 别 为 : 多 发 性 骨 髓 瘤 患 者 报 告 出 现 的 血 小 板 减 少 症 中 性 粒 细 胞 减 少 症 贫 血 恶 心 呕 吐 和 发 热 高 于 套 细 胞 淋 巴 瘤 患 者, 而 套 细 胞 淋 巴 瘤 患 者 报 告 出 现 的 周 围 神 经 病 变 皮 疹 和 瘙 痒 高 于 多 发 性 骨 髓 瘤 患 者 上 市 后 经 验 以 上 临 床 试 验 中 未 报 告 的, 但 有 临 床 重 要 意 义 的 药 物 不 良 反 应 列 于 表 13 以 下 不 良 反 应 的 发 生 率 是 基 于 本 品 上 市 后 的 全 球 用 药 经 验 不 良 反 应 根 据 发 生 频 率 分 为 : 很 常 见 ( 1/10 ); 常 见 ( 1/100, 且 <1/10 ); 少 见 ( 1/1000, 且 <1/100) ; 罕 见 ( 1/10000, 且 <1/1000); 极 罕 见 (<1/10000, 包 括 个 别 病 例 ) 如 下 自 发 报 告 的 不 良 反 应 数 据 并 不 能 精 确 评 价 在 临 床 试 验 和 流 行 病 学 研 究 中 得 出 的 发 生 率 并 不 代 表 临 床 试 验 或 流 行 病 学 研 究 中 所 示 的 真 实 发 生 率 表 13: 上 市 后 不 良 反 应 报 告 CCDS 2014 June / 34

17 血 液 及 淋 巴 系 统 疾 病 罕 见 心 脏 器 官 疾 病 罕 见 耳 及 迷 路 类 疾 病 罕 见 眼 器 官 疾 病 罕 见 胃 肠 系 统 疾 病 罕 见 感 染 及 侵 染 罕 见 极 罕 见 免 疫 系 统 疾 病 罕 见 极 罕 见 神 经 系 统 疾 病 罕 见 呼 吸 系 统, 胸 及 纵 膈 疾 病 罕 见 皮 肤 及 皮 下 组 织 类 疾 病 极 罕 见 弥 漫 性 血 管 内 凝 血 完 全 性 房 室 传 导 阻 滞 心 包 填 塞 双 侧 耳 聋 眼 部 疱 疹 视 神 经 病 变 失 明 缺 血 性 结 肠 炎 急 性 胰 腺 炎 疱 疹 性 脑 膜 脑 炎 感 染 性 休 克 * 进 行 性 多 灶 性 脑 白 质 病 血 管 性 水 肿 速 发 过 敏 反 应 脑 病 自 主 神 经 病 可 逆 性 后 部 脑 病 综 合 征 急 性 弥 漫 性 浸 润 性 肺 部 疾 病 肺 高 压 重 症 多 形 红 斑 (Stevens- Johnson Syndrome) 和 中 毒 性 表 皮 坏 死 溶 解 罕 见 急 性 发 热 性 中 性 白 细 胞 增 多 性 皮 肤 病 (Sweet s syndrome) * 极 罕 见 病 例, 报 告 患 者 在 接 受 本 品 治 疗 期 间, 感 染 John Cunningham(JC) 病 毒, 导 致 进 行 性 多 灶 性 脑 白 质 病 和 死 亡, 其 因 果 关 系 尚 不 明 确 禁 忌 对 硼 替 佐 米 硼 或 者 甘 露 醇 过 敏 的 患 者 禁 用 注 意 事 项 应 在 有 抗 肿 瘤 药 物 使 用 经 验 的 医 生 监 督 下 使 用, 且 应 在 使 用 本 品 的 过 程 中 频 繁 地 监 测 全 血 细 胞 计 数 (CBC) 本 品 为 抗 肿 瘤 药 物, 配 制 时 应 小 心, 戴 手 套 操 作 以 防 皮 肤 接 触 内 注 射 本 品 曾 有 因 不 慎 的 鞘 内 注 射 而 致 死 亡 的 病 例 报 告 因 此, 本 品 仅 用 于 静 脉 注 射, 严 禁 鞘 总 体 上, 本 品 单 药 治 疗 的 安 全 性 特 点 与 联 合 美 法 仑 和 泼 尼 松 的 治 疗 方 案 观 察 到 的 相 似 周 围 神 经 病 变 使 用 本 品 治 疗 可 能 会 导 致 周 围 神 经 病 变 (PN), 主 要 影 响 感 觉 神 经, 但 是 也 有 伴 或 不 伴 周 围 感 觉 神 经 病 变 的 严 重 运 动 神 经 病 变 的 报 告 曾 出 现 周 围 神 经 病 变 症 状 ( 脚 或 手 有 麻 木 疼 痛 或 灼 烧 感 ) 或 周 围 神 经 病 变 体 征 的 患 者 在 使 用 本 品 治 疗 期 间 神 经 病 变 的 症 状 ( 包 括 3 级 ) 可 能 加 重 建 议 监 测 此 类 患 者 神 经 病 变 的 症 状, 如 灼 烧 感 感 觉 过 敏 感 觉 减 退 感 觉 异 常 不 适 感 神 经 性 疼 痛 或 乏 力 在 一 项 对 比 本 品 静 脉 注 射 与 皮 下 注 射 的 III 期 试 验 中, 皮 下 给 药 组 2 级 及 2 级 以 上 的 周 围 神 经 病 变 事 件 CCDS 2014 June / 34

18 的 发 生 率 为 24%, 静 脉 给 药 组 为 41% (p=0.0124) 皮 下 组 3 级 及 3 级 以 上 的 周 围 神 经 病 变 的 发 生 率 为 6%, 而 静 注 组 为 16% (p=0.0264)( 表 7) 因 此 在 静 脉 注 射 与 皮 下 注 射 两 组 治 疗 反 应 率 相 当 的 基 础 上, 从 皮 下 给 药 开 始 治 疗 可 使 已 有 周 围 神 经 病 变 或 周 围 神 经 病 变 高 危 患 者 获 益 如 果 患 者 出 现 新 的 周 围 神 经 病 变 或 其 症 状 加 重, 可 能 需 要 调 整 本 品 的 剂 量 治 疗 方 案 或 调 整 为 皮 下 给 药 途 径 在 一 项 本 品 对 地 塞 米 松 单 药 治 疗 多 发 性 骨 髓 瘤 的 III 期 试 验 中 随 着 剂 量 的 调 整, 有 51% 的 2 级 及 2 级 以 上 的 周 围 神 经 病 变 患 者 报 告 周 围 神 经 病 变 有 改 善 或 消 失 在 一 项 多 发 性 骨 髓 瘤 的 II 期 试 验 中, 因 2 级 神 经 病 变 而 退 出 或 有 3 级 及 以 上 周 围 神 经 病 变 的 患 者 中 有 73% 报 告 周 围 神 经 病 变 改 善 或 消 失 在 套 细 胞 淋 巴 瘤 中 尚 未 对 周 围 神 经 病 变 的 长 期 转 归 进 行 过 研 究 低 血 压 在 单 药 治 疗 多 发 性 骨 髓 瘤 的 II 期 和 III 期 试 验 中, 低 血 压 ( 直 立 性 或 体 位 性 及 未 特 殊 说 明 的 低 血 压 ) 的 发 生 率 为 11% 至 12% 此 现 象 在 整 个 治 疗 过 程 中 均 能 观 察 到 如 果 已 知 患 者 有 晕 厥 的 病 史 服 用 能 导 致 低 血 压 的 药 物 或 者 脱 水, 建 议 慎 用 本 品 可 以 通 过 调 整 抗 高 血 压 药 物 补 液 或 使 用 盐 皮 质 类 激 素 和 / 或 拟 交 感 神 经 药 物 治 疗 直 立 性 或 体 位 性 低 血 压 心 脏 疾 病 有 发 生 急 性 充 血 性 心 衰 或 恶 化, 和 / 或 发 生 左 心 室 射 血 分 数 降 低 的 报 告, 其 中 包 括 无 左 心 室 射 血 分 数 降 低 风 险 或 危 险 系 数 极 低 患 者 的 报 告 应 对 存 在 此 危 险 的 患 者 或 有 心 脏 疾 病 的 患 者 进 行 密 切 监 测 一 项 单 药 治 疗 多 发 性 骨 髓 瘤 的 III 期 试 验 中, 硼 替 佐 米 组 突 发 心 脏 疾 病 的 发 生 率 为 15%, 地 塞 米 松 组 为 13% 两 组 心 力 衰 竭 ( 急 性 肺 水 肿 心 力 衰 竭 充 血 性 心 力 衰 竭 心 源 性 休 克 肺 水 肿 ) 的 发 生 率 相 似, 分 别 为 5% 和 4% 有 发 生 QT 间 期 延 长 的 个 别 案 例, 但 并 未 确 立 因 果 关 系 肝 脏 的 不 良 事 件 对 于 那 些 同 时 使 用 多 种 其 它 药 物 的 患 者 和 有 严 重 基 础 疾 病 的 患 者 有 罕 见 的 急 性 肝 功 能 衰 竭 的 报 告 其 它 的 肝 脏 不 良 事 件 包 括 肝 酶 升 高 高 胆 红 素 血 症 和 肝 炎 停 止 使 用 本 品, 上 述 改 变 可 能 是 可 逆 的 对 这 些 患 者 再 次 给 药 的 信 息 有 限 肺 部 疾 病 曾 有 患 者 发 生 病 因 不 明 的 急 性 弥 漫 性 浸 润 性 肺 部 疾 病 的 报 告, 例 如 非 感 染 性 肺 炎 间 质 性 肺 炎 肺 浸 润 性 和 急 性 呼 吸 窘 迫 综 合 症 (ARDS) 上 述 事 件 中 有 些 是 致 死 性 的 日 本 对 上 述 事 件 的 报 告 比 例 较 高 对 于 新 出 现 的 肺 部 疾 病 症 状 或 症 状 恶 化 的 患 者, 应 迅 速 诊 断 并 及 时 救 治 CCDS 2014 June / 34

19 在 一 项 临 床 试 验 中,2 例 复 发 的 急 性 髓 白 血 病 患 者 在 接 受 大 剂 量 ( 每 天 2g/m 2 ) 的 阿 糖 胞 苷 持 续 输 注 合 并 柔 红 霉 素 和 硼 替 佐 米 治 疗 的 初 期 发 生 了 ARDS 而 死 亡 有 报 告 不 伴 有 左 心 衰 或 严 重 肺 疾 病 的 患 者 出 现 与 本 品 相 关 的 肺 动 脉 高 压 出 现 新 的 心 肺 疾 病 或 加 重, 应 迅 速 进 行 全 面 诊 断 评 价 可 逆 性 后 部 脑 病 综 合 征 (PRES) 本 品 治 疗 的 患 者 曾 报 告 出 现 PRES PRES 是 一 种 罕 见 的 可 逆 的 神 经 障 碍, 可 表 现 为 癫 痫 发 作 高 血 压 头 痛 昏 睡 意 识 模 糊 失 明 以 及 其 他 视 觉 和 神 经 障 碍 脑 成 像, 最 好 是 MRI( 磁 共 振 成 像 ) 可 用 于 证 实 该 诊 断 出 现 PRES 的 患 者 应 停 用 本 品 曾 有 PRES 史 的 患 者 重 新 开 始 本 品 治 疗 的 安 全 性 尚 不 清 楚 实 验 室 检 查 在 使 用 本 品 治 疗 期 间 应 密 切 监 测 全 血 细 胞 计 数 血 小 板 减 少 症 / 中 性 粒 细 胞 减 少 症 本 品 可 引 起 血 小 板 减 少 症 和 中 性 粒 细 胞 减 少 症, 通 常 在 每 个 疗 程 的 第 11 天 血 小 板 降 到 最 低 值, 在 下 一 个 疗 程 开 始 时 恢 复 到 基 线 水 平 血 小 板 计 数 降 低 和 恢 复 这 种 周 期 性 模 式 在 对 多 发 性 骨 髓 瘤 和 套 细 胞 淋 巴 瘤 的 研 究 中 保 持 一 致, 并 且 在 任 一 给 药 方 案 中 未 观 察 到 累 积 血 小 板 减 少 症 和 中 性 粒 细 胞 减 少 症 的 现 象 在 每 次 给 药 前 应 对 血 小 板 计 数 进 行 监 测 当 血 小 板 计 数 <25000/µL, 应 停 止 治 疗 已 有 与 本 品 相 关 的 胃 肠 或 脑 内 出 血 的 报 告, 此 类 患 者 应 考 虑 输 血 和 支 持 疗 法 在 一 项 本 品 对 比 地 塞 米 松 的 单 药 治 疗 多 发 性 骨 髓 瘤 的 研 究 中, 平 均 血 小 板 计 数 最 低 值 约 为 基 线 的 40% 血 小 板 减 少 的 严 重 程 度 与 治 疗 前 血 小 板 计 数 的 关 系 列 于 表 14 地 塞 米 松 组 和 硼 替 佐 米 组 重 要 的 出 血 事 件 的 发 生 率 ( 3 级 ) 相 似, 分 别 为 5% 和 4% 表 14: 在 一 项 本 品 对 比 地 塞 米 松 的 III 期 试 验 中 血 小 板 减 少 的 严 重 程 度 与 治 疗 前 血 小 板 计 数 治 疗 前 血 小 板 计 数 * 患 者 人 数 (N=331)** 的 关 系 血 小 板 计 数 <10000/µL 的 患 者 人 数 (%) 血 小 板 计 数 10000/µL~ 25000/µL 的 患 者 人 数 (%) 75000/µL 309 8(3%) 36 (12%) 50000/µL ~<75000/µL 14 2(14%) 11 (79%) 10000/µL ~<50000/µL 7 1(14%) 5 (71%) * 血 小 板 计 数 为 50000/µL 是 此 试 验 的 入 组 合 格 性 要 求 **1 个 患 者 的 基 线 数 据 缺 失 在 既 往 未 经 治 疗 的 套 细 胞 淋 巴 瘤 患 者 中 进 行 了 一 项 本 品 与 利 妥 昔 单 抗 环 磷 酰 胺 多 柔 比 星 和 泼 尼 松 (VcR-CAP) 联 合 治 疗 研 究, 结 果 显 示 VcR-CAP 组 4 级 血 小 板 减 少 症 不 良 事 件 的 发 生 率 为 32%, 而 利 妥 昔 单 抗 环 磷 酰 胺 多 柔 比 星 长 春 新 碱 和 泼 尼 松 (R-CHOP) 组 则 为 2% VcR-CAP 组 和 R-CHOP 组 3 级 出 血 不 良 事 件 的 发 生 率 分 别 为 1.7%(4 例 患 者 ) 和 1.2%(3 例 患 者 ) CCDS 2014 June / 34

20 两 组 中 均 无 患 者 因 出 血 事 件 而 死 亡 VcR-CAP 组 中 无 中 枢 神 经 系 统 (CNS) 出 血 事 件, 而 R-CHOP 组 中 有 1 例 CNS 出 血 事 件 VcR-CAP 组 和 R-CHOP 组 中 分 别 有 23% 和 3% 的 患 者 进 行 了 血 小 板 输 注 VcR-CAP 组 和 R-CHOP 组 4 级 中 性 粒 细 胞 减 少 症 的 发 生 率 分 别 为 70% 和 52%,VcR- CAP 组 和 R-CHOP 组 4 级 发 热 性 中 性 粒 细 胞 减 少 症 的 发 生 率 分 别 为 5% 和 6% 两 组 中 分 别 有 78% 和 61% 的 患 者 接 受 了 集 落 刺 激 因 子 支 持 性 治 疗 胃 肠 道 不 良 事 件 使 用 本 品 治 疗 可 能 引 起 恶 心 腹 泻 便 秘 和 呕 吐, 有 时 需 要 使 用 止 吐 药 和 止 泻 药 治 疗 如 果 患 者 脱 水, 应 补 充 体 液 和 电 解 质 因 为 患 者 接 受 本 品 治 疗 可 能 引 起 呕 吐 和 / 或 腹 泻, 应 告 知 患 者 采 取 适 当 的 措 施 以 避 免 脱 水 应 告 知 患 者 如 果 出 现 眩 晕 轻 度 头 痛 或 昏 迷 应 咨 询 医 生 肿 瘤 溶 解 综 合 征 因 为 本 品 是 细 胞 毒 性 药 物, 并 且 可 以 快 速 杀 死 恶 性 细 胞, 可 能 引 起 肿 瘤 溶 解 综 合 征 的 并 发 症 在 治 疗 前 处 于 高 肿 瘤 负 荷 的 患 者 具 有 肿 瘤 溶 解 综 合 征 的 风 险 应 密 切 监 测 此 类 患 者 并 采 取 适 当 的 预 防 措 施 肝 功 能 损 伤 的 患 者 本 品 通 过 肝 酶 代 谢, 在 中 重 度 肝 功 能 损 伤 患 者 体 内 的 暴 露 会 增 加 此 类 患 者 在 使 用 本 品 治 疗 时 应 降 低 起 始 剂 量 并 应 严 密 监 测 其 毒 性 对 驾 驶 及 操 作 机 械 能 力 的 影 响 本 品 会 引 起 疲 劳 头 晕 昏 晕 或 视 力 模 糊 故 出 现 上 述 症 状 的 患 者, 不 建 议 驾 驶 及 操 作 机 械 请 置 于 儿 童 不 易 拿 到 处 孕 妇 及 哺 乳 期 妇 女 用 药 妊 娠 妇 女 用 药 育 龄 妇 女 在 使 用 本 品 治 疗 期 间 应 避 免 受 孕 临 床 前 毒 理 学 研 究 显 示, 在 器 官 发 育 期 给 大 鼠 0.075mg/kg ( 0.5mg/m 2 ) 和 家 兔 0.05mg/kg(0.6mg/m 2 ) 注 射 最 高 试 验 剂 量 的 硼 替 佐 米 未 产 生 畸 形 上 述 剂 量 大 约 是 临 床 剂 量 1.3mg/m 2 的 一 半 ( 按 体 表 面 积 计 算 ) 在 器 官 发 育 期 给 怀 孕 的 家 兔 注 射 0.05mg/kg(0.6mg/m 2 ), 表 现 出 明 显 的 流 产 以 及 胎 仔 成 活 率 下 降 成 活 的 胎 仔 体 重 明 显 降 低 上 述 剂 量 大 约 是 临 床 剂 量 1.3mg/m 2 的 一 半 ( 按 体 表 面 积 计 算 ) CCDS 2014 June / 34

21 尚 未 进 行 硼 替 佐 米 是 否 透 过 胎 盘 屏 障 的 研 究 对 妊 娠 妇 女 尚 未 进 行 足 够 的 正 规 研 究 如 果 在 孕 期 使 用 本 品 或 在 治 疗 期 间 受 孕, 孕 妇 应 被 告 知 本 品 对 胎 儿 可 能 存 在 的 危 害 在 使 用 本 品 治 疗 期 间, 建 议 患 者 使 用 有 效 的 避 孕 措 施, 并 且 避 免 哺 乳 哺 乳 期 妇 女 用 药 尚 不 知 硼 替 佐 米 是 否 通 过 人 体 乳 汁 分 泌 鉴 于 许 多 药 物 经 人 体 乳 汁 分 泌, 以 及 用 含 有 本 品 的 乳 汁 喂 养 婴 儿 可 能 引 起 潜 在 严 重 不 良 反 应, 应 建 议 哺 乳 期 妇 女 在 接 受 本 品 治 疗 期 间 不 要 哺 乳 儿 童 用 药 18 岁 以 下 儿 童 用 药 的 安 全 有 效 性 尚 未 确 立 老 年 用 药 在 复 发 的 多 发 性 骨 髓 瘤 研 究 的 669 例 患 者 中,245(37%) 例 患 者 的 年 龄 65 岁 : 本 品 组 125(38%) 例, 地 塞 米 松 组 120(36%) 例 本 品 组 65 岁 患 者 的 至 疾 病 进 展 中 位 时 间 和 中 位 缓 解 持 续 时 间 长 于 地 塞 米 松 组 ( 至 疾 病 进 展 中 位 时 间 :5.5 与 4.3 个 月, 中 位 缓 解 持 续 时 间 : 8.0 与 4.9 个 月 ) 本 品 组 年 龄 65 岁 可 评 价 的 患 者 中,40%(n=46) 的 患 者 出 现 了 缓 解 (CR+PR), 而 地 塞 米 松 组 仅 为 18%(n=21) 本 品 组 50 岁 51~64 岁 和 65 岁 的 患 者 中 3 和 4 级 不 良 事 件 的 发 生 率 分 别 为 64% 78% 和 75% 在 接 受 本 品 治 疗 的 患 者 中, 65 岁 与 年 轻 患 者 在 安 全 性 和 疗 效 上 没 有 总 体 差 异 ; 但 不 排 除 一 些 多 发 性 骨 髓 瘤 和 套 细 胞 淋 巴 瘤 老 年 患 者 对 本 品 的 敏 感 性 更 高 药 物 相 互 作 用 体 外 和 动 物 离 体 研 究 显 示, 硼 替 佐 米 是 细 胞 色 素 P450(CYP) 酶 系 1A2 2C9 2C19 2D6 和 3A4 的 弱 抑 制 剂 由 于 CYP2D6 对 硼 替 佐 米 代 谢 的 作 用 有 限 (7%), 故 可 以 预 期 慢 代 谢 表 型 CYP2D6 不 会 影 响 硼 替 佐 米 的 整 体 分 布 在 一 项 药 物 相 互 作 用 的 研 究 中, 评 价 了 酮 康 唑 (CYP3A4 强 效 抑 制 剂 ) 对 硼 替 佐 米 药 代 动 力 学 的 作 用,12 例 患 者 的 数 据 结 果 显 示 硼 替 佐 米 AUC 平 均 值 增 加 了 35% 因 此, 当 硼 替 佐 米 与 CYP3A4 抑 制 剂 ( 如 酮 康 唑 利 托 那 韦 ) 合 用 时 应 对 患 者 进 行 密 切 的 监 测 在 一 项 药 物 相 互 作 用 的 研 究 中, 评 价 了 奥 美 拉 唑 (CYP2C19 强 效 抑 制 剂 ) 对 硼 替 佐 米 的 药 代 动 力 学 的 作 用,17 例 患 者 的 数 据 结 果 显 示 其 对 硼 替 佐 米 的 药 代 动 力 学 无 明 显 影 响 在 一 项 药 物 相 互 作 用 试 验 中 评 价 利 福 平 (CYP3A4 强 诱 导 剂 ) 对 硼 替 佐 米 的 药 代 动 力 学 的 作 用,6 名 患 者 的 数 据 显 示 硼 替 佐 米 AUC 平 均 值 降 低 45% 因 此, 不 推 荐 本 品 与 CYP3A4 强 诱 导 剂 合 用, 因 为 其 有 效 性 可 能 会 降 低 CYP3A4 诱 导 剂 如 利 福 平 卡 马 西 平 苯 妥 英 苯 巴 比 妥 和 圣 约 翰 草 在 此 项 药 物 相 互 作 用 试 验 中 还 评 价 了 CYP3A4 弱 诱 导 剂 地 塞 米 松 的 作 用,7 名 患 者 的 数 据 显 示 对 硼 替 佐 米 的 药 代 动 力 学 没 有 显 著 影 响 CCDS 2014 June / 34

22 在 一 项 药 物 相 互 作 用 的 研 究 中, 评 价 了 美 法 仑 和 泼 尼 松 联 合 疗 法 对 硼 替 佐 米 的 作 用,21 例 患 者 的 数 据 结 果 显 示 硼 替 佐 米 AUC 平 均 值 增 加 了 17% 此 结 果 被 认 为 无 临 床 相 关 性 在 临 床 试 验 中, 有 糖 尿 病 患 者 口 服 降 糖 药 后 出 现 低 血 糖 症 和 高 血 糖 症 的 报 告 在 使 用 本 品 治 疗 时, 应 密 切 监 测 口 服 抗 糖 尿 病 药 患 者 的 血 糖 水 平, 并 注 意 调 节 抗 糖 尿 病 药 的 剂 量 告 知 患 者 应 谨 慎 合 用 可 能 会 引 起 周 围 神 经 病 变 的 药 物 ( 如 胺 碘 酮 抗 病 毒 药 异 烟 肼 呋 喃 妥 因 或 他 汀 类 ) 及 引 起 血 压 降 低 的 药 物 药 物 过 量 猴 子 和 犬 的 心 血 管 安 全 性 药 理 学 研 究 显 示, 静 脉 注 射 的 剂 量 ( 以 mg/m 2 计 约 为 临 床 推 荐 剂 量 2~3 倍 ) 与 心 率 增 加 收 缩 力 降 低 低 血 压 和 死 亡 有 关 心 脏 收 缩 力 降 低 和 低 血 压 可 用 正 性 肌 力 药 或 升 压 药 治 疗 给 予 犬 致 死 剂 量 后, 曾 观 察 到 QT 间 期 轻 微 增 加 猴 给 予 3.0mg/m 2 及 更 高 剂 量 ( 约 为 临 床 推 荐 剂 量 的 2 倍 ), 在 用 药 后 1 小 时 出 现 低 血 压, 进 而 在 用 药 后 12~14 小 时 死 亡 有 报 告 用 药 量 高 于 推 荐 剂 量 2 倍 的 患 者 出 现 症 状 性 低 血 压 急 性 发 作 和 致 死 性 血 小 板 减 少 尚 无 本 品 过 量 的 特 异 性 解 救 药 一 旦 发 生 过 量, 应 监 测 患 者 的 生 命 指 征, 并 采 取 支 持 疗 法 以 维 持 血 压 ( 如 补 液 升 压 药 和 / 或 正 性 肌 力 药 ) 和 体 温 临 床 试 验 至 少 接 受 过 两 种 治 疗 后 复 发 的 或 者 难 治 的 多 发 性 骨 髓 瘤 的 临 床 研 究 为 了 评 价 本 品 的 安 全 性 和 有 效 性, 进 行 了 一 项 至 少 曾 接 受 过 两 种 治 疗 且 近 期 发 现 病 情 进 展 的 202 例 患 者 参 加 的 开 放 单 臂 多 中 心 临 床 研 究 (M ) 曾 接 受 治 疗 的 中 位 次 数 为 6 表 15 对 患 者 入 组 时 的 基 本 情 况 和 疾 病 特 征 进 行 了 总 结 静 脉 给 予 本 品, 剂 量 为 1.3mg/m 2, 每 周 注 射 2 次, 连 续 注 射 2 周 后 停 药 10 天 ( 即 21 天 为 1 个 疗 程 ), 最 长 8 个 疗 程 研 究 中 考 虑 到 毒 性, 对 剂 量 进 行 了 调 整 那 些 对 本 品 的 治 疗 显 效 的 患 者 允 许 继 续 参 加 延 续 性 试 验 表 15: 患 者 人 群 和 疾 病 特 征 总 结 * 病 例 数 =202 患 者 特 征 年 龄 的 中 位 数 ( 范 围 ) 59(34,84) 性 别 : 男 / 女 60%/40% 人 种 : 高 加 索 人 种 / 黑 人 / 其 他 81%/10%/8% 卡 氏 体 力 状 况 评 分 70 20% 血 红 蛋 白 <100g/L 44% 血 小 板 计 数 < /L 21% 疾 病 特 征 骨 髓 瘤 类 型 (%):IgG / IgA / 轻 链 60%/24%/14% CCDS 2014 June / 34

23 β 2 - 微 球 蛋 白 中 位 数 (mg/l) 3.5 肌 酐 清 除 率 中 位 数 (ml/min) 73.9 异 常 细 胞 遗 传 学 35% 13 号 染 色 体 缺 失 15% 诊 断 为 多 发 性 骨 髓 瘤 后 持 续 时 间 的 中 位 数 ( 年 ) 4.0 曾 接 受 的 治 疗 任 何 类 固 醇, 如 地 塞 米 松 VAD 99% 任 何 烷 化 剂, 如 巯 嘌 呤 VBMCP 92% 任 何 蒽 环 霉 素, 如 VAD 米 托 蒽 醌 81% 任 何 沙 利 度 胺 的 治 疗 83% 接 受 至 少 上 述 两 种 治 疗 98% 接 受 至 少 上 述 三 种 治 疗 92% 接 受 上 述 所 有 四 种 治 疗 66% 任 何 干 细 胞 移 植 / 其 它 高 剂 量 治 疗 64% 参 加 过 试 验 或 者 其 它 类 型 治 疗 44% * 基 于 有 基 本 情 况 数 据 的 患 者 人 数 对 本 品 单 药 治 疗 的 疗 效 情 况 列 于 表 16 中 对 本 品 的 缓 解 率 由 独 立 审 评 委 员 会 根 据 Bladé 等 人 发 表 的 标 准 确 定 完 全 缓 解 要 求 骨 髓 中 浆 细 胞 小 于 5%,M- 蛋 白 减 少 100%, 免 疫 固 定 电 泳 检 测 为 阴 性 (IF - ) 表 16 中 同 时 列 出 了 使 用 SWOG 标 准 判 定 的 缓 解 率 SWOG 缓 解 要 求 血 清 M- 蛋 白 减 少 75% 和 / 或 尿 M- 蛋 白 减 少 90% 对 188 例 患 者 进 行 疗 效 评 价 9 例 患 者 因 疾 病 不 可 测 量 不 能 进 行 疗 效 评 价 5 例 患 者 因 前 期 治 疗 次 数 过 少 而 被 排 除 疗 效 评 价 98% 的 患 者 接 受 了 初 始 剂 量 1.3mg/m 2 其 中 28% 的 患 者 在 整 个 试 验 中 维 持 此 剂 量, 有 33% 的 患 者 在 试 验 过 程 中 降 低 了 剂 量 63% 的 患 者 在 研 究 过 程 中 至 少 保 持 了 一 种 剂 量 通 常, 确 认 完 全 缓 解 后, 患 者 再 继 续 接 受 2 个 疗 程 的 本 品 治 疗 给 药 疗 程 的 平 均 值 为 6 中 位 起 效 时 间 为 38 天 ( 范 围 30~127 天 ) 所 有 患 者 生 存 时 间 的 中 位 数 为 16 个 月 ( 范 围 1~18 个 月 ) 表 16: 疾 病 结 果 总 结 疗 效 分 析 ( 本 品 单 药 治 疗 )N=188 N(%) (95%CI) 总 缓 解 率 (Bladé)(CR+PR) 52(27.7%) (21,35) 完 全 缓 解 (CR) 1 5(2.7%) (1,6) 部 分 缓 解 (PR) 2 47(25%) (19,32) 临 床 缓 解 (SWOG) 3 33(17.6%) (12,24) Kaplan-Meier 估 计 的 缓 解 持 续 时 间 中 位 数 (95%CI) 365 天 (224,NE) 1 完 全 缓 解 : 要 求 骨 髓 中 浆 细 胞 小 于 5%,M- 蛋 白 减 少 100%, 免 疫 固 定 电 泳 检 测 为 阴 性 (IF - ) 2 部 分 缓 解 : 要 求 最 少 6 周 两 次 测 定, 血 清 M- 蛋 白 减 少 50% 和 / 或 尿 M- 蛋 白 减 少 90%; 钙 和 骨 疾 病 稳 定 3 临 床 缓 解 (SWOG): 要 求 最 少 6 周 两 次 测 定, 血 清 M- 蛋 白 减 少 75% 和 / 或 尿 M- 蛋 白 减 少 90%; 钙 和 骨 疾 病 稳 定 CCDS 2014 June / 34

24 在 此 研 究 中, 对 本 品 的 缓 解 率 与 曾 接 受 治 疗 的 次 数 和 类 型 无 关 骨 髓 中 浆 细 胞 大 于 50% 或 者 有 细 胞 遗 传 学 异 常 的 患 者 存 在 缓 解 率 降 低 的 可 能 性 试 验 中 观 察 到 本 品 对 13 号 染 色 体 异 常 的 患 者 有 效 对 54 例 多 发 性 骨 髓 瘤 患 者 进 行 的 量 效 关 系 研 究 (M ) 中, 注 射 本 品 每 次 1.0 mg/m 2 或 1.3 mg/m 2, 每 周 注 射 2 次, 连 续 2 周, 停 药 1 周 两 个 剂 量 均 观 察 到 完 全 缓 解, 总 缓 解 率 (CR+PR) 分 别 为 30%(8/27) 和 38%(10/26) 至 少 接 受 一 种 或 以 上 治 疗 后 复 发 的 多 发 性 骨 髓 瘤 的 随 机 开 放 性 临 床 研 究 在 一 项 国 际 性 前 瞻 性 随 机 (1:1) 分 层 的 开 放 性 III 期 临 床 试 验 [M (APEX)] 中, 比 较 了 本 品 与 大 剂 量 的 地 塞 米 松 对 至 疾 病 进 展 时 间 (TTP) 的 改 善 作 用, 本 试 验 纳 入 了 669 例 曾 接 受 过 1 到 3 种 治 疗 的 进 展 性 多 发 性 骨 髓 瘤 患 者 对 大 剂 量 的 地 塞 米 松 难 治 的 患 者 和 基 线 期 时 外 周 神 经 病 变 达 2 级 及 2 级 以 上 或 血 小 板 计 数 <50000/µL 的 患 者 不 能 参 加 试 验 共 对 627 例 患 者 进 行 了 疗 效 评 价 分 层 因 素 包 括 曾 接 受 治 疗 的 种 类 (1 种 与 1 种 以 上 ) 较 先 前 治 疗 的 至 疾 病 进 展 的 时 间 ( 最 后 一 种 治 疗 期 间 或 治 疗 停 止 后 6 个 月 内 疾 病 进 展 与 最 后 一 种 治 疗 6 个 月 后 复 发 ) 和 筛 选 的 β 2 - 微 球 蛋 白 水 平 ( 2.5mg/L 与 >2.5mg/L) 患 者 的 基 线 值 和 基 线 期 的 疾 病 特 征 见 表 17 表 17:III 期 试 验 中 患 者 的 基 线 值 和 基 线 期 的 疾 病 特 征 CCDS 2014 June / 34

25 患 者 特 征 本 品 N=333 地 塞 米 松 N=336 年 龄 中 位 数 ( 范 围 ) 62.0 (33, 84) 61.0 (27, 86) 性 别 : 男 / 女 56% / 44% 60% / 40% 种 族 : 高 加 索 人 / 黑 人 / 其 他 90% / 6% / 4% 88% / 7% / 5% 卡 氏 体 力 状 况 评 分 70 13% 17% 血 红 蛋 白 <100g/L 32% 28% 血 小 板 计 数 < /L 6% 4% 疾 病 特 征 骨 髓 瘤 类 型 (%):IgG / IgA / 轻 链 60% / 23% / 12% 59% / 24% / 13% β 2 - 微 球 蛋 白 中 位 数 (mg/l) 白 蛋 白 中 位 数 (g/l) 肌 肝 清 除 率 30ml/min [] 17 (5%) 11 (3%) 诊 断 为 多 发 性 骨 髓 瘤 后 持 续 时 间 的 中 位 数 ( 年 ) 曾 接 受 治 疗 的 次 数 中 位 数 2 2 一 种 治 疗 40% 35% 一 种 以 上 治 疗 60% 65% 所 有 患 者 (N=333) (N=336) 曾 接 受 任 何 类 固 醇, 如 地 塞 米 松 VAD 98% 99% 曾 接 受 任 何 蒽 环 霉 素, 如 VAD 米 托 蒽 醌 77% 76% 曾 接 受 任 何 烷 化 剂, 如 巯 嘌 呤 VBMCP 91% 92% 曾 接 受 任 何 沙 利 度 胺 的 治 疗 48% 50% 曾 接 受 长 春 花 碱 类 74% 72% 曾 接 受 干 细 胞 移 植 / 其 他 高 剂 量 疗 法 67% 68% 曾 接 受 试 验 的 或 其 他 种 类 的 治 疗 3% 2% 本 品 组 的 患 者 在 接 受 了 8 个 疗 程 的 ( 每 疗 程 3 周 ) 治 疗 后 接 受 了 3 个 疗 程 的 ( 每 疗 程 5 周 ) 治 疗 在 3 周 治 疗 中, 单 独 静 脉 给 予 本 品 1.3mg/m 2, 每 周 注 射 2 次, 连 续 注 射 2 周 ( 即 在 第 和 11 天 注 射 ) 后 停 药 10 天 ( 即 从 第 12 至 第 21 天 ) 在 5 周 治 疗 中, 单 独 静 脉 给 予 本 品 1.3mg/m 2, 每 周 注 射 1 次, 连 续 注 射 4 周 ( 即 在 第 和 22 天 注 射 ) 后 停 药 13 天 ( 即 从 第 23 至 第 35 天 ) 地 塞 米 松 组 患 者 在 接 受 了 4 个 疗 程 的 ( 每 疗 程 5 周 ) 治 疗 后 接 受 了 5 个 疗 程 的 ( 每 疗 程 4 周 ) 治 疗 在 5 周 的 治 疗 中, 第 1 天 至 第 4 天 第 9 天 至 第 12 天 和 第 17 天 至 第 20 天 口 服 地 塞 米 松 40mg/ 天, 之 后 停 药 15 天 ( 即 从 第 21 至 第 35 天 ) 在 4 周 的 治 疗 中, 第 1 天 至 第 4 天 口 服 地 塞 米 松 40mg/ 天, 之 后 停 药 24 天 ( 即 从 第 5 至 第 28 天 ) 将 口 服 地 塞 米 松 出 现 疾 病 进 展 的 患 者 纳 入 相 关 的 其 他 试 验 中 按 照 标 准 剂 量 和 方 法 给 予 本 品 治 疗 按 计 划 对 至 疾 病 进 展 时 间 进 行 了 中 期 分 析 之 后, 地 塞 米 松 组 停 止 给 药 不 论 病 情 如 何, 所 有 随 机 分 入 地 塞 米 松 组 的 患 者 都 改 为 接 受 本 品 治 疗 在 试 验 停 止 时 进 行 最 终 的 统 计 分 析 由 于 试 验 结 束 较 早, 所 以 生 存 患 者 (n=534) 的 随 访 中 位 数 定 为 8.3 个 月 CCDS 2014 June / 34

26 本 品 组 全 部 8 个 疗 程 ( 每 疗 程 3 周 ) 治 疗 期 间,34% 的 患 者 接 受 了 至 少 1 个 剂 量 的 本 品, 在 全 部 11 个 疗 程 中 有 13% 的 患 者 接 受 了 至 少 1 个 剂 量 的 本 品 此 试 验 中 本 品 的 给 药 次 数 的 均 值 是 22, 范 围 是 1 至 44 地 塞 米 松 4 个 疗 程 ( 每 疗 程 5 周 ) 治 疗 期 间, 40% 的 患 者 接 受 了 至 少 1 个 剂 量 的 地 塞 米 松, 在 全 部 9 个 疗 程 中 有 6% 的 患 者 接 受 了 至 少 1 个 剂 量 的 地 塞 米 松 上 述 III 期 临 床 试 验 的 事 件 发 生 时 间 分 析 和 缓 解 率 见 表 18 应 用 欧 洲 骨 髓 移 植 协 作 组 (EBMT) 的 标 准 来 评 价 缓 解 和 进 展 完 全 缓 解 (CR): 要 求 骨 髓 中 浆 细 胞 小 于 5%, 血 清 M- 蛋 白 减 少 100%, 免 疫 固 定 电 泳 检 测 为 阴 性 (IF - ) 部 分 缓 解 (PR): 要 求 最 少 每 6 周 检 测 不 少 于 两 次, 血 清 M- 蛋 白 减 少 50% 和 / 或 尿 M- 蛋 白 减 少 90%; 钙 正 常 和 骨 疾 病 稳 定 接 近 完 全 缓 解 (ncr) 定 义 为 达 到 所 有 完 全 缓 解 的 标 准 包 括 蛋 白 电 泳 结 果 M- 蛋 白 减 少 100%, 但 在 免 疫 固 定 电 泳 检 测 中 仍 可 测 到 M- 蛋 白 (IF + ) 表 18:III 期 随 机 临 床 试 验 的 有 效 性 分 析 所 有 患 者 曾 接 受 一 种 治 疗 曾 接 受 一 种 以 上 治 疗 本 品 地 塞 米 松 本 品 地 塞 米 本 品 地 塞 米 松 松 疗 效 终 点 n=333 n=336 n=132 n=119 n=200 n=217 至 疾 病 进 展 时 间 事 件 147(44) 196(58) 55(42) 64(54) 92(46) 132(61) 6.2 月 3.5 月 7.0 月 5.6 月 4.9 月 2.9 月 中 位 数 a (95% CI) (4.9, 6.9) (2.9, 4.2) (6.2, 8.8) (3.4, 6.3) (4.2, 6.3) (2.8, 3.5) b 风 险 比 (95% CI) 0.55 (0.44, 0.69) 0.55 (0.38, 0.81) 0.54 (0.41, 0.72) c p 值 < < 总 生 存 率 事 件 ( 死 亡 ) 51(15) 84(25) 12(9) 24(20) 39(20) 60(28) b 风 险 比 (95% CI) 0.57 (0.40, 0.81) 0.39 (0.19, 0.81) 0.65 (0.43, 0.97) p 值 c,d <0.05 <0.05 <0.05 缓 解 率 病 例 数 n = 627 n=315 n=312 n=128 n=110 n=187 n=202 CR f 20(6) 2(<1) 8(6) 2(2) 12(6) 0(0) PR f n(%) 101(32) 54(17) 49(38) 27(25) 52(28) 27(13) ncr f,g n(%) 21(7) 3(<1) 8(6) 2(2) 13(7) 1(<1) CR + PR f 121 (38) 56 (18) 57(45) 29(26) 64(34) 27(13) h p 值 < < 缓 解 持 续 时 间 的 中 位 数 n CR f 9.9 月 NE i 9.9 月 NE 6.3 月 NA j ncr f 11.5 月 9.2 月 NE NE 11.5 月 9.2 月 CR + PR f 8.0 月 5.6 月 8.1 月 6.2 月 7.8 月 4.1 月 a Kaplan-Meier 评 估 b 风 险 比 是 通 过 COX 比 例 - 风 险 模 型 以 治 疗 作 为 独 立 变 量 而 得 到 的 风 险 比 小 于 1 说 明 本 品 有 优 势 c p 值 由 包 括 随 机 分 层 因 素 在 内 的 分 层 log-rank 检 验 得 到 d 不 能 得 到 精 确 的 p 值 CCDS 2014 June / 34

27 e 缓 解 评 价 的 病 例 数, 包 括 在 基 线 期 疾 病 可 评 价 且 接 受 过 至 少 一 次 本 试 验 治 疗 的 患 者 f EBMT 标 准 ; ncr 符 合 所 有 EBMT 的 CR 标 准, 但 IF 检 测 阳 性 在 EBMT 标 准 中,nCR 包 括 在 PR 内 g 在 2 例 患 者 中, IF 结 果 未 知 h 缓 解 率 (CR + PR) 的 p 值 是 由 分 层 因 素 校 正 后 的 Cochran-Mantel-Haenszel 卡 方 检 验 得 到 的 i 未 评 估 j 不 适 用, 此 分 类 中 无 患 者 未 经 治 疗 的 多 发 性 骨 髓 瘤 的 随 机 开 放 性 临 床 研 究 在 682 名 患 者 中 进 行 的 一 项 国 际 多 中 心 前 瞻 性 随 机 (1:1) 分 层 的 开 放 性 III 期 临 床 试 验 [MMY-3002 (VISTA)] 中, 研 究 与 MP 联 合 疗 法 相 比, 本 品 (1.3mg/m 2 ) 合 用 MP 联 合 疗 法 是 否 可 以 改 善 未 经 治 疗 的 多 发 性 骨 髓 瘤 患 者 的 至 疾 病 进 展 时 间 (TTP) 最 长 的 治 疗 为 9 个 疗 程 ( 约 54 周 ), 若 出 现 疾 病 进 展 或 无 法 耐 受 的 毒 性 即 可 提 早 终 止 治 疗 患 者 的 基 线 值 和 基 线 期 的 疾 病 特 征 见 表 19 患 者 特 点 表 19:VISTA 试 验 中 患 者 的 基 线 值 和 基 线 期 的 疾 病 特 征 本 品 合 用 MP 组 N=344 MP 组 N=338 年 龄 中 位 数 ( 范 围 ) 71.0 (57, 90) 71.0 (48, 91) 性 别 : 男 / 女 51% / 49% 49% / 51% 种 族 : 高 加 索 人 / 亚 洲 人 / 黑 人 / 其 他 88% / 10% / 1% / 1% 87% / 11% / 2% / 0% 卡 氏 体 力 状 况 评 分 70 35% 33% 血 红 蛋 白 <100 g/l 37% 36% 血 小 板 计 数 < /L <1% 1% 疾 病 特 点 骨 髓 瘤 类 型 (%):IgG/IgA/ 轻 链 64% / 24% / 8% 62% / 26% / 8% β 2 - 微 球 蛋 白 中 位 数 (mg/l) 白 蛋 白 中 位 数 (g/l) 肌 酐 清 除 率 30ml/min [] 20 (6%) 16 (5%) 预 先 设 定 中 期 分 析, 中 位 随 访 16.3 个 月, 主 要 研 究 终 点 至 疾 病 进 展 时 间 已 经 达 到, MP 组 患 者 交 叉 到 本 品 合 用 MP 组 接 受 治 疗 在 中 位 随 访 60.1 个 月 时 对 生 存 数 据 进 行 最 终 更 新 尽 管 在 后 续 治 疗 中 使 用 了 以 本 品 为 基 础 的 化 疗 方 案, 本 品 合 用 MP 组 中 仍 然 观 察 到 了 有 统 计 学 意 义 的 生 存 获 益 (HR=0.695; p= ) MP 组 的 中 位 生 存 期 为 43.1 个 月, 本 品 合 用 MP 组 的 中 位 生 存 期 为 56.4 个 月, 疗 效 结 果 见 表 20 疗 效 终 点 表 20:VISTA 试 验 的 有 效 性 分 析 总 结 本 品 合 用 MP 组 n=344 MP 组 n=338 至 疾 病 进 展 时 间 事 件 101 (29) 152 (45) a 中 位 数 (95%CI) 20.7 月 (17.6, 24.7) 15.0 月 (14.1, 17.9) b 风 险 比 (95%CI) 0.54 (0.42, 0.70) c p 值 CCDS 2014 June / 34

28 无 进 展 生 存 期 事 件 135 (39) 190 (56) a 中 位 数 (95%CI) 18.3 月 (16.6, 21.7) 14.0 月 (11.1, 15.0) b 风 险 比 (95%CI) 0.61 (0.49, 0.76) c p 值 h 总 生 存 率 事 件 ( 死 亡 ) 176 (51.2) 211 (62.4) 中 位 数 a (95%CI) 56.4 月 (52.8, 60,9) 43.1 月 (35.3, 48.3) b 风 险 比 (95%CI) (0.567, 0.852) c p 值 缓 解 率 n=337 n=331 病 例 数 n = 668 CR f 102 (30) 12 (4) PR f 136 (40) 103 (31) ncr 5 (1) 0 CR + PR f 238 (71) 115 (35) d <10-10 p 值 血 清 -M 蛋 白 下 降 n=336 n=331 病 例 数 n=667 >=90% 151 (45) 34 (10) CR 和 PR 病 例 中 出 现 首 次 缓 解 的 时 间 中 位 数 1.4 月 4.2 月 a 缓 解 持 续 时 间 的 中 位 数 CR f 24.0 月 12.8 月 CR + PR f 19.9 月 13.1 月 至 下 次 治 疗 时 间 事 件 224 (65.1) 260 (76.9) a 中 位 数 (95%CI) 27.0 月 19.2 月 (24.7, 31.1) (17.0, 21.0) b 风 险 比 (95%CI) (0.462, 0.671) c p 值 (< ) 注 : 所 有 的 结 果 基 于 16.3 个 月 的 中 位 随 访 分 析, 除 了 用 于 整 体 生 存 期 的 分 析 是 基 于 中 位 随 访 了 60.1 个 月 a Kaplan-Meier 评 估 b 风 险 比 是 基 于 对 分 层 因 素 (β 2 - 微 球 蛋 白 白 蛋 白 和 地 区 ) 校 正 后 的 COX 比 例 - 风 险 模 型 而 得 到 的 风 险 比 小 于 1 说 明 本 品 合 用 MP 组 有 优 势 c p 值 是 基 于 对 分 层 因 素 (β 2 - 微 球 蛋 白 白 蛋 白 和 地 区 ) 校 正 后 的 分 层 log-rank 检 验 得 到 d 缓 解 率 (CR + PR) 的 p 值 是 由 分 层 因 素 校 正 后 的 Cochran-Mantel-Haenszel 卡 方 检 验 得 到 e 缓 解 病 例, 包 括 在 基 线 期 具 有 可 评 价 病 灶 的 患 者 f EBMT 标 准 g 所 有 患 分 泌 性 疾 病 的 随 机 患 者 h 依 据 60.1 个 月 的 中 位 随 访 期 对 生 存 率 进 行 更 新 NE: 未 评 估 中 国 患 者 中 的 有 效 性 数 据 总 结 CCDS 2014 June / 34

29 上 述 未 经 治 疗 的 多 发 性 骨 髓 瘤 研 究 入 选 41 例 中 国 患 者, 其 中 20 例 被 随 机 分 入 本 品 联 合 MP 治 疗 组,21 例 被 随 机 分 入 MP 治 疗 组 表 21 列 出 了 中 国 患 者 亚 组 的 有 效 性 分 析 结 果 疗 效 终 点 表 21:VISTA 试 验 中 中 国 患 者 亚 组 的 有 效 性 分 析 结 果 MP 组 n=21 本 品 合 用 MP 组 n=20 至 疾 病 进 展 时 间 事 件 14(67) 9(45) 中 位 数 (95%CI) 11.1 月 14.8 月 ( 8.4, 15.7) (7.2, NE ) 风 险 比 (95%CI) (0.183;1.199) p 值 无 进 展 生 存 期 事 件 19(90) 12(60) 中 位 数 (95%CI) 9.7 月 (7.3, 12.6) 9.6 月 (6.2, NE) 风 险 比 (95%CI) (0.279;1.309) p 值 总 生 存 率 事 件 9(43) 4(20) 风 险 比 (95%CI) (0.117;1.259) p 值 缓 解 率 CR 0 (0) 8(40) PR 5(24) 5(25) CR + PR 5(24) 13(65) 优 势 比 6.1(1.4,27.2) p 值 NE: 未 评 估 注 : 表 中 所 有 的 结 果 基 于 16.3 个 月 的 中 位 随 访 分 析 复 发 的 套 细 胞 淋 巴 瘤 的 II 期 单 臂 临 床 研 究 在 一 项 开 放 性 单 臂 多 中 心 试 验 中 [M (PINNACLE)] 评 价 了 本 品 用 于 治 疗 复 发 的 或 难 治 的 套 细 胞 淋 巴 瘤 患 者 的 安 全 性 和 有 效 性, 本 试 验 纳 入 的 155 例 患 者 都 曾 至 少 接 受 过 一 次 治 疗 且 疾 病 进 展 患 者 的 年 龄 中 位 数 为 65 岁 (42~89 岁 ), 其 中 81% 为 男 性,92% 为 白 人 75% 的 患 者 有 一 处 或 多 处 结 节 外 病 灶,77% 的 患 者 属 于 套 细 胞 淋 巴 瘤 IV 期 91% 的 患 者 采 用 的 曾 接 受 治 疗 是 一 种 蒽 环 类 抗 生 素 或 米 托 蒽 醌 环 磷 酰 胺 和 利 妥 昔 单 抗 37% 的 患 者 对 曾 接 受 的 最 后 一 个 治 疗 耐 药 本 品 的 推 荐 剂 量 是 1.3mg/m 2, 每 周 2 次, 连 续 2 周 ( 在 第 和 11 天 给 药, 之 后 休 息 10 天 ) 所 有 接 受 本 品 治 疗 的 患 者 的 中 位 治 疗 周 期 数 是 4 ( 范 围 :1~17), 对 本 品 显 效 的 患 者 的 周 期 中 位 数 是 8 试 验 中 本 品 治 疗 后 的 缓 解 率 见 表 22 依 照 国 际 研 讨 会 缓 解 标 准 (International Workshop Response Criteria, IWRC) 基 于 对 CT 扫 描 的 独 立 放 射 学 评 价 确 定 本 品 治 疗 后 的 缓 解 率 CCDS 2014 June / 34

30 对 生 存 患 者 的 随 访 中 位 数 超 过 13 个 月, 生 存 中 位 数 尚 未 得 到,1 年 生 存 率 的 Kaplan Meier 评 估 是 69%, 出 现 缓 解 的 患 者 中 1- 年 生 存 率 的 Kaplan Meier 评 估 是 94%, 达 到 CR 或 CRu 的 患 者 中 1- 年 生 存 率 的 Kaplan Meier 评 估 是 100% 表 22: 套 细 胞 淋 巴 瘤 的 II 期 试 验 有 效 性 结 果 总 结 a 疗 效 分 析 (N = 141) N (%) 95% CI 总 缓 解 率 (IWRC) (CR + CRu + PR) 47 (33) (26, 42) 完 全 缓 解 率 (CR + CRu) 11 (8) (4, 14) CR 9 (6) (3, 12) CRu 2 (1) (0, 5) 部 分 缓 解 (PR) 36 (26) (19, 34) 事 件 发 生 时 间 分 析 中 位 数 95% CI a Kaplan-Merier 评 估 的 缓 解 持 续 时 间 CR + CRu + PR (N = 47) 9.2 月 (4.9, 13.5) CR + CRu (N = 11) 13.5 月 (13.5, NE) Kaplan-Meier 评 估 的 至 病 情 进 展 时 间 (N = 155) 6.2 月 (4.0, 6.9) ** Kaplan-Merier 评 估 的 停 药 间 期 CR + CRu (N = 11) 13.8 月 (13.4, NE) 至 下 次 治 疗 的 时 间 中 位 数 CR + CRu + PR (N = 47) 12.7 月 (9.33, NE) CR+CRu (N=11) 19.4 月 (17.8, NE) 依 据 国 际 研 讨 会 缓 解 标 准 (IRWC) 用 于 疗 效 分 析 的 患 者 是 在 筛 选 时 具 有 可 测 量 病 灶, 且 至 少 进 行 过 1 次 基 线 后 肿 瘤 评 价 ( 包 括 可 测 量 或 可 评 价 病 变 ) 的 患 者 (N=141) CRu= 未 经 确 认 的 完 全 缓 解 NE= 不 可 评 估 ** 附 加 分 析 药 理 毒 理 药 理 作 用 硼 替 佐 米 是 哺 乳 动 物 细 胞 中 26S 蛋 白 酶 体 糜 蛋 白 酶 样 活 性 的 可 逆 抑 制 剂 26S 蛋 白 酶 体 是 一 种 大 的 蛋 白 质 复 合 体, 可 降 解 被 泛 素 化 的 蛋 白 质 泛 素 蛋 白 酶 体 通 道 在 调 节 特 异 蛋 白 在 细 胞 内 的 浓 度 中 起 到 重 要 作 用, 以 维 持 细 胞 内 稳 态 蛋 白 水 解 会 影 响 细 胞 内 多 级 信 号 级 联 反 应, 这 种 对 正 常 稳 态 机 制 的 破 坏 会 导 致 细 胞 的 死 亡 而 对 26S 蛋 白 酶 体 的 抑 制 可 阻 止 这 种 靶 向 蛋 白 水 解 体 外 试 验 显 示 硼 替 佐 米 对 多 种 类 型 的 癌 细 胞 具 有 细 胞 毒 性 临 床 前 肿 瘤 模 型 体 内 试 验 证 明 硼 替 佐 米 能 够 延 缓 包 括 多 发 性 骨 髓 瘤 在 内 的 肿 瘤 生 长 体 外 试 验 离 体 试 验 及 动 物 模 型 数 据 表 明, 硼 替 佐 米 能 够 促 进 成 骨 细 胞 分 化 和 增 加 其 活 性, 且 抑 制 破 骨 细 胞 的 功 能 上 述 作 用 可 以 在 使 用 本 品 治 疗 的 罹 患 晚 期 溶 骨 性 病 变 的 多 发 性 骨 髓 瘤 患 者 中 观 察 到 每 周 两 次 给 予 1mg/m 2 和 1.3mg/m 2 剂 量 的 硼 替 佐 米 后 ( 每 剂 量 水 平 n=12), 对 于 全 血 中 20S 蛋 白 酶 体 活 性 的 最 大 抑 制 ( 相 对 于 基 线 ) 出 现 在 给 药 后 5 分 钟 1 和 1.3mg/m 2 剂 量 对 CCDS 2014 June / 34

31 20S 蛋 白 酶 体 有 着 大 体 相 同 的 最 大 抑 制 1mg/m 2 和 1.3mg/m 2 给 药 剂 量 的 最 大 抑 制 范 围 分 别 是 70% 到 84% 和 73% 到 83% 毒 理 研 究 采 用 类 似 于 患 者 推 荐 给 药 剂 量 和 给 药 频 率 进 行 动 物 试 验 ( 即 2 周 内 每 周 2 次 给 药, 随 后 休 息 一 周 ), 观 察 到 的 毒 性 包 括 重 度 贫 血 和 血 小 板 减 少 症 以 及 胃 肠 道 神 经 和 淋 巴 组 织 样 系 统 毒 性 动 物 试 验 中 硼 替 佐 米 的 神 经 毒 性 包 括 轴 突 肿 胀 和 周 围 神 经 脊 髓 神 经 根 以 及 脊 髓 束 的 退 行 性 变 化 此 外, 大 脑 眼 睛 和 心 脏 中 出 现 了 多 灶 性 出 血 和 坏 死 心 血 管 毒 性 : 猴 给 予 约 2 倍 于 临 床 推 荐 剂 量 的 硼 替 佐 米 可 造 成 心 率 升 高, 随 后 伴 以 严 重 的 进 行 性 低 血 压 心 率 过 缓 并 在 给 药 后 12 到 14 小 时 死 亡 大 于 等 于 1.2mg/m 2 的 剂 量 可 诱 导 各 心 脏 参 数 出 现 与 剂 量 成 正 比 的 变 化 研 究 显 示 硼 替 佐 米 可 分 布 于 体 内 大 部 分 组 织 中, 其 中 包 括 了 心 肌 在 猴 重 复 给 药 毒 性 试 验 观 察 到 了 心 肌 出 血 炎 症 和 坏 死 遗 传 毒 性 : 中 国 仓 鼠 卵 巢 细 胞 体 外 染 色 体 畸 变 试 验 显 示 硼 替 佐 米 具 有 诱 裂 变 活 性 ( 染 色 体 结 构 畸 变 ) Ames 试 验 和 小 鼠 体 内 微 核 试 验 结 果 未 显 示 硼 替 佐 米 有 遗 传 毒 性 生 殖 毒 性 : 尚 未 对 生 育 影 响 进 行 研 究, 但 在 系 统 毒 性 试 验 中 对 生 殖 组 织 进 行 了 评 价 6 个 月 的 大 鼠 毒 理 试 验 显 示, 剂 量 0.3mg/m 2 ( 临 床 推 荐 剂 量 的 1/4) 时 硼 替 佐 米 可 使 卵 巢 发 生 退 化, 剂 量 为 1.2mg/m 2 时 可 观 察 到 卵 巢 有 退 化 性 改 变 本 品 可 能 对 男 性 或 女 性 的 生 育 能 力 有 潜 在 影 响 致 癌 性 : 尚 未 进 行 硼 替 佐 米 的 致 癌 性 研 究 药 代 动 力 学 对 11 例 多 发 性 骨 髓 瘤 患 者 静 脉 给 予 本 品 1.0mg/m 2 和 1.3mg/m 2 后, 首 剂 量 ( 第 1 天 ) 的 最 大 血 药 浓 度 均 值 分 别 是 57 和 112ng/ml 在 随 后 的 给 药 过 程 中, 本 品 的 最 大 血 药 浓 度 均 值 的 范 围 是 67 至 106ng/ml (1.0mg/m 2 剂 量 组 ) 和 89 至 120ng/ml(1.3mg/m 2 剂 量 组 ) 多 次 给 药 后 的 硼 替 佐 米 的 平 均 消 除 半 衰 期 是 40~193 小 时 与 随 后 剂 量 相 比, 硼 替 佐 米 首 次 给 药 后 的 清 除 更 快 1.0mg/m 2 和 1.3mg/m 2 组 首 次 给 药 后 的 总 体 清 除 均 值 分 别 为 102 和 112L/h, 而 1.0mg/m 2 和 1.3mg/m 2 组 随 后 剂 量 的 总 体 清 除 均 值 在 15~32 L/h 之 间 在 III 期 试 验 的 PK/PD 研 究 中, 多 发 性 骨 髓 瘤 患 者 在 接 受 一 次 1.3mg/m 2 剂 量 的 静 脉 给 药 或 皮 下 给 药 ( 静 注 组 n = 14, 皮 下 给 药 组 n = 17) 后, 两 组 重 复 给 药 后 的 全 身 暴 露 总 量 (AUC last ) 相 等 皮 下 给 药 后 的 C max (20.4ng/ml) 低 于 静 注 (223ng/ml) 给 药 AUC last 几 何 均 值 之 比 为 0.99,90% 置 信 区 间 为 80.18% ~ % CCDS 2014 June / 34

32 分 布 多 发 性 骨 髓 瘤 患 者 单 次 给 药 或 多 次 给 药 1.0mg/m 2 或 1.3mg/m 2 硼 替 佐 米 后, 患 者 体 内 的 分 布 容 积 均 值 的 范 围 是 489~1884L/m 2, 这 说 明 硼 替 佐 米 可 广 泛 分 布 于 外 周 组 织 浓 度 为 100~1000ng/ml 时, 硼 替 佐 米 与 人 体 血 浆 蛋 白 的 平 均 结 合 率 为 83% 代 谢 利 用 人 体 肝 微 粒 体 和 互 补 脱 氧 核 糖 核 酸 (cdna) 表 达 的 细 胞 色 素 P450 同 工 酶 进 行 的 体 外 研 究 显 示, 硼 替 佐 米 主 要 通 过 细 胞 色 素 P450 酶 系 的 3A4 2C19 和 1A2 酶 氧 化 代 谢, 少 量 经 2D6 和 2C9 代 谢 主 要 代 谢 途 径 是 去 硼 酸 化, 形 成 2 个 去 硼 酸 化 代 谢 物, 再 通 过 羟 基 化 形 成 几 个 代 谢 产 物 去 硼 酸 化 的 硼 替 佐 米 代 谢 产 物 无 抑 制 26S 蛋 白 酶 体 的 活 性 8 名 患 者 给 药 后 10 分 钟 和 30 分 钟 的 血 浆 数 据 显 示, 血 浆 中 代 谢 产 物 的 浓 度 比 原 形 药 物 低 消 除 年 龄 尚 未 对 硼 替 佐 米 在 人 体 内 的 消 除 途 径 进 行 研 究 对 39 例 接 受 1.0mg/m 2 和 1.3mg/m 2 硼 替 佐 米 静 脉 注 射 的 多 发 性 骨 髓 瘤 患 者 第 1 个 疗 程 的 首 剂 量 ( 第 1 天 ) 数 据 的 分 析 表 明, 年 轻 患 者 体 内 剂 量 标 准 化 的 AUC 和 C max 更 低 <65 岁 患 者 (n=26) 体 内 剂 量 标 准 化 AUC 和 C max 低 于 65 岁 患 者 约 25%(n=13) 性 别 第 1 个 疗 程 的 首 次 给 药 ( 剂 量 为 1 和 1.3mg/m 2 ) 后, 男 性 (n=22) 与 女 性 (n=17) 患 者 的 剂 量 标 准 化 AUC 和 C max 均 值 具 有 可 比 性 人 种 因 大 部 分 患 者 为 白 种 人, 故 无 法 评 价 人 种 对 硼 替 佐 米 暴 露 量 的 影 响 肝 功 能 损 伤 的 患 者 评 价 了 60 例 癌 症 伴 肝 功 能 损 伤 患 者 对 硼 替 佐 米 药 代 动 力 学 的 影 响, 试 验 中 硼 替 佐 米 剂 量 范 围 从 0.5 到 1.3mg/m 2 与 肝 功 能 正 常 的 患 者 相 比, 轻 度 肝 功 能 损 伤 不 会 改 变 硼 替 佐 米 剂 量 归 一 化 后 的 AUC 但 在 中 度 或 重 度 肝 功 能 损 伤 患 者 中 硼 替 佐 米 剂 量 归 一 化 后 的 AUC 均 值 会 增 加 约 60% 建 议 中 度 或 重 度 肝 功 能 损 伤 的 患 者 使 用 本 品 时 降 低 起 始 剂 量, 同 时 应 进 行 严 密 的 监 测 肾 功 能 损 伤 的 患 者 在 一 项 药 代 动 力 学 研 究 中, 不 同 程 度 的 肾 功 能 损 伤 患 者 按 肌 肝 清 除 率 (CrCL) 分 组 : 正 常 (CrCL 60 ml/ 分 钟 /1.73 m 2, n=12), 轻 度 (CrCL=40~59 ml/ 分 钟 /1.73 m 2, n=10), 中 度 (CrCL=20~39 ml/ 分 钟 /1.73 m 2, n=9) 和 重 度 (CrCL < 20 ml/ 分 钟 /1.73 m 2, n=3) 本 研 究 包 括 需 透 析 且 在 透 析 结 束 后 再 给 予 本 品 的 患 者 8 例 本 品 静 脉 给 药 的 CCDS 2014 June / 34

33 剂 量 为 0.7~1.3 mg/m 2, 每 周 2 次 本 品 的 暴 露 量 ( 剂 量 - 校 正 后 的 AUC 和 C max ) 在 各 组 中 有 可 比 性 儿 童 尚 无 儿 科 患 者 的 药 代 动 力 学 数 据 贮 藏 避 光, 不 超 过 30 ºC 保 存 包 装 玻 璃 药 瓶 包 装 ;1 瓶 / 盒 有 效 期 24 个 月 执 行 标 准 JX 进 口 药 品 注 册 证 号 1.0mg: H 分 装 批 准 文 号 1.0mg: 国 药 准 字 J 生 产 企 业 企 业 名 称 : BSP Pharmaceuticals S.r.l. 生 产 地 址 : Via Appia Km 65, 651(loc Latina Scalo)Latina 04013, Italy 分 装 企 业 企 业 名 称 : 西 安 杨 森 制 药 有 限 公 司 生 产 地 址 : 陕 西 省 西 安 市 万 寿 北 路 34 号 邮 政 编 码 : 电 话 号 码 : 网 址 : 使 用 介 绍 本 品 不 含 抗 菌 性 防 腐 剂 配 制 后 的 溶 液 应 在 25ºC 下 保 存, 配 后 8 小 时 内 使 用 配 制 后 的 溶 液 放 在 原 容 器 或 注 射 器 内 不 得 超 过 8 小 时, 且 不 应 在 室 内 光 线 下 暴 露 8 小 时 以 上 未 拆 封 的 本 品 应 在 30ºC 以 下 保 存, 勿 拆 原 避 光 包 装 操 作 注 意 事 项 本 品 为 抗 肿 瘤 药 物, 所 以 处 理 和 制 备 时 应 谨 慎, 应 采 取 适 当 的 无 菌 操 作 推 荐 配 制 时 戴 手 套 且 穿 防 护 服 以 避 免 皮 肤 接 触 临 床 试 验 中, 有 5% 的 患 者 报 告 出 现 局 部 皮 肤 刺 激, 但 未 发 生 组 织 损 伤 CCDS 2014 June / 34