主 要 内 容 上 市 后 药 品 安 全 性 监 测 与 观 察 性 研 究 注 册 登 记 的 概 念 注 册 登 记 的 设 计 注 册 登 记 的 案 例 2

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1 注 册 登 记 研 究 萧 燕, 博 士 罗 氏 亚 太 药 物 研 发 中 心 2013 年 6 月 21 日

2 主 要 内 容 上 市 后 药 品 安 全 性 监 测 与 观 察 性 研 究 注 册 登 记 的 概 念 注 册 登 记 的 设 计 注 册 登 记 的 案 例 2

3 药 品 的 安 全 性 评 估 开 发 研 究 研 发 前 研 发 产 品 线 (0 期 ) 早 期 临 床 试 验 (I,II 期 ) 关 键 临 床 试 验 (II,III 期 ) 产 品 注 册 上 市 后 安 全 性 监 测 (IV 期 ) 批 准 上 市 3

4 药 品 管 理 法 规 上 市 后 药 品 安 全 性 评 估 要 求 美 国 FDA 欧 盟 EMA 主 动 监 测 观 察 性 研 究 中 国 CFDA 4

5 为 什 么 推 荐 观 察 性 研 究 上 市 前 研 究 的 局 限 性 目 标 人 群 : 所 有 患 病 人 群 老 年, 合 并 症 年 轻, 合 并 症 老 年, 无 其 它 疾 病 年 轻, 无 其 它 疾 病 研 究 人 群 注 册 登 记 ( 较 少 或 无 纳 入 标 准 ) 三 期 临 床 试 验 ( 多 重 纳 入 标 准 ) 5

6 为 什 么 推 荐 观 察 性 研 究 自 发 不 良 反 应 报 告 的 局 限 性 漏 报 被 动 性 不 能 获 得 实 际 用 药 人 群 基 数, 难 以 确 定 不 良 反 应 发 生 率 不 能 推 断 因 果 关 系 大 部 分 药 理 作 用 A 型 不 良 反 应 部 分 B 型 不 良 反 应 个 体 药 代 动 力 学 指 标 单 纯 适 应 症 的 药 效 人 群 使 用 人 群 疗 效 生 命 质 量 合 并 症, 并 发 症 药 物 经 济 学 新 适 应 症 新 ADR, 尤 其 C 型 合 并 用 药 长 期 使 用 的 效 果 及 ADR 6

7 临 床 研 究 方 法 学 分 类 实 验 性 研 究 观 察 性 研 究 分 析 性 研 究 描 述 性 研 究 方 向? 前 瞻 性 注 册 登 记 研 究 7

8 评 估 患 者 结 局 注 册 登 记 指 南 Registries for Evaluating Patient Outcomes: A User s Guide 目 的 : 帮 助 注 册 登 记 研 究 者 提 高 注 册 登 记 设 计 执 行 数 据 分 析 结 果 说 明 及 研 究 质 量 评 估 的 能 力 发 起 : 美 国 卫 生 健 康 研 究 与 质 量 管 理 署 (Agency for Healthcare Research and Quality, AHRQ) 多 方 合 作 : 政 府 机 构, 企 业 集 团, 职 业 医 师 团 体, 以 及 其 他 专 家 应 邀 以 个 人 身 份 参 与 编 著 和 评 审 中 文 版 : 于 2012 年 11 月 由 上 海 科 技 出 版 社 出 版 8

9 注 册 登 记 的 定 义 是 一 个 用 观 察 性 研 究 方 法 收 集 统 一 数 据 ( 临 床 或 其 他 ) 的 有 组 织 的 系 统 评 估 某 特 定 疾 病 状 况 或 暴 露 人 群 的 特 定 结 局 以 达 到 一 种 或 多 种 预 定 的 科 学 临 床 或 政 策 目 的 9

10 注 册 登 记 与 随 机 对 照 研 究 的 三 个 半 不 同 特 点 少 收 集 和 监 测 的 数 据 范 围 多 1,000-10,000 注 册 登 记 ( 效 果 和 安 全 性 ) 几 年 入 组 病 人 数 随 机 对 照 研 究 ( 效 力 和 安 全 性 ) 随 访 时 间 几 个 月 10

11 注 册 登 记 的 目 的 描 述 疾 病 的 自 然 史 评 估 安 全 性 测 量 临 床 和 ( 或 ) 成 本 效 益 评 价 或 改 善 治 疗 的 质 量 11

12 注 册 登 记 的 分 类 疾 病 注 册 登 记 疾 病 注 册 登 记 临 床 事 件 注 册 登 记 产 品 注 册 登 记 健 康 服 务 注 册 登 记 健 康 服 务 注 册 登 记 器 械 注 册 登 记 药 物 注 册 登 记 注 册 登 记 12

13 注 册 登 记 的 用 途 科 研 和 临 床 用 途 观 察 疾 病 进 程 理 解 治 疗 和 转 归 中 的 多 样 性 评 价 治 疗 的 质 量 调 查 影 响 预 后 和 生 活 质 量 的 因 素 政 策 制 订 和 决 策 确 定 某 服 务 或 药 物 的 使 用 制 定 医 保 覆 盖 面 大 小 评 估 效 益 监 控 安 全 性 13

14 注 册 登 记 在 药 物 研 发 中 的 作 用 流 行 病 学 证 据 描 述 目 标 人 群 疾 病 自 然 史 治 疗 方 式 结 局 评 估 风 险 - 利 益, 管 理 风 险 主 动 检 测 风 险 信 号 评 估 安 全 性 的 背 景 发 生 率 安 全 性 有 效 性 孤 儿 药 申 请 设 计 临 床 试 验 临 床 试 验 中 的 安 全 性 信 号 个 体 化 医 疗 新 药 上 市 许 可 申 请 / 生 物 制 品 许 可 申 请 更 新 安 全 性 报 告 上 市 后 注 册 / 风 险 管 理 计 划 / 风 险 评 估 减 低 策 略 研 发 评 估 I II III IV 上 市 后

15 利 用 注 册 登 记 研 究 评 估 安 全 性 发 现 罕 见 不 良 反 应 (<1/1000) 将 治 疗 组 和 / 或 非 治 疗 组 的 不 良 反 应 事 件 发 生 率 与 背 景 不 良 反 应 发 生 率 相 比 较 观 察 延 迟 反 应 ( 隐 性 ) 评 估 日 常 环 境 下 的 不 良 反 应 事 件 要 发 现 不 良 事 件 的 几 率 1: : :1000 3,000 1:10,000 30,000 所 需 样 本 量 1:100, ,000 病 人 特 征 治 疗 实 践 15

16 什 么 时 间 / 为 什 么 - 开 展 注 册 登 记 常 见 于 四 期 试 验, 但 也 可 以 是 药 物 研 发 的 任 一 阶 段 注 册 管 理 部 门 的 要 求 ( 例 如, 出 于 对 安 全 性 的 考 虑 ) 实 效 研 究 支 持 治 疗 指 南, 采 用 某 种 药 品 发 表 文 章 发 现 潜 在 的 新 的 药 品 适 用 症 16

17 设 计 注 册 登 记 的 考 虑 构 成 相 关 问 题 研 究 问 题 和 目 的 感 兴 趣 的 临 床 和 ( 或 ) 公 共 卫 生 问 题 是 哪 些? 资 源 和 数 据 来 源 研 究 可 获 得 的 诸 如 经 费 场 地 医 生 和 患 者 的 资 源 有 哪 些? 如 何 获 得 必 要 的 数 据? 研 究 设 计 什 么 类 型 的 设 计 可 以 用 来 回 答 所 问 问 题 或 达 到 研 究 目 的? 研 究 人 群 研 究 需 要 什 么 类 型 的 患 者? 是 否 需 要 对 照 组? 应 如 何 筛 选 患 者 参 与 研 究? 是 否 抽 样 及 如 何 抽 样? 数 据 收 集 收 集 哪 些 数 据 元 素? 如 何 收 集? 研 究 规 模 和 期 限 应 花 多 长 时 间 收 集 多 少 患 者 的 资 料? 内 部 和 外 部 效 度 潜 在 的 偏 倚 有 哪 些? 结 果 外 推 ( 外 部 效 度 ) 应 考 虑 哪 些 问 题? 统 计 分 析 需 要 的 样 本 量? 是 否 需 要 中 期 分 析? 分 析 中 应 考 虑 哪 些 要 素 17

18 设 计 注 册 登 记 药 物 注 册 登 记 与 疾 病 注 册 登 记 前 瞻 性 与 回 顾 性 在 研 究 开 始 时 是 否 已 经 知 道 结 局 : 现 在 否 暴 露 前 瞻 性 结 局 是 是 暴 露 暴 露 回 顾 性 结 局 暴 露 结 局 双 向 性 结 局 队 列 研 究, 病 例 对 照 研 究, 横 断 面 研 究 18

19 数 据 来 源 注 册 登 记 可 以 有 很 多 数 据 来 源 一 手 数 据 是 根 据 注 册 登 记 研 究 的 目 的 而 收 集 二 手 数 据 本 来 是 为 了 其 它 目 的 而 收 集, 例 如 临 床 记 录 学 术 机 构 或 组 织 的 数 据 库 管 理 性 和 保 险 申 报 数 据 库 出 生 死 亡 登 记 人 口 普 查 数 据 库 现 存 注 册 登 记 数 据 库 选 择 数 据 来 源 时, 需 考 虑 经 费 时 间 结 构 可 及 性 及 质 量 19

20 注 册 登 记 的 目 标 人 群 发 病 率 与 患 病 率 发 病 率 : 新 发 生 ( 诊 断 ) 的 患 者 患 病 率 : 正 在 患 病 的 患 者 代 表 性 与 外 推 性 研 究 现 场 的 选 择 宽 泛 的 地 域 范 围 以 增 加 外 部 效 度 尽 可 能 多 中 心 合 作 患 者 招 募 宽 松 的 纳 入 标 准 连 续 的 患 者 招 募 某 注 册 登 记 研 究 的 标 语 : 注 册 登 记 每 一 位 ( 较 患 少 者 或 都 无 很 纳 重 入 要 标 准 ) 目 标 人 群 : 所 有 患 病 人 群 研 究 人 群 老 年, 合 并 症 年 轻, 合 并 症 老 年, 无 其 它 疾 病 年 轻, 无 其 它 疾 病 三 期 临 床 试 验 ( 多 重 纳 入 标 准 ) 20

21 注 册 登 记 收 集 的 数 据 保 证 数 据 收 集 简 单 方 便 主 要 数 据 元 素 暴 露 ( 例 : 治 疗 ) 结 局 ( 例 : 生 存, 不 良 反 应 事 件 ) 目 标 人 群 特 征 ( 例 : 人 口 地 理 学, 肿 瘤 特 征 ) 潜 在 混 杂 变 量 ( 与 结 局 / 预 后 以 及 暴 露 相 关 的 因 素 ) 安 全 性 药 品 和 非 药 品 相 关 的 不 良 反 应 严 重 不 良 事 件 及 非 严 重 不 良 事 件 不 良 反 应 的 危 险 因 素 21

22 注 册 登 记 中 的 潜 在 偏 倚 偏 倚 类 型 选 择 偏 倚 信 息 偏 倚 混 杂 偏 倚 失 访 偏 倚 偏 倚 例 子 乳 腺 癌 注 册 登 记 中 的 偏 倚 患 者 特 征 高 龄 血 清 白 蛋 白 并 发 症 体 力 状 态 肿 瘤 特 征 肿 瘤 分 期 无 病 间 期 荷 尔 蒙 受 体 HER2 基 因 扩 增 转 移 的 位 置 22 J Chang, Cancer 2003 Fleming, Medical Care 1999

23 减 少 和 控 制 偏 倚 23

24 注 册 登 记 的 统 计 分 析 样 本 量 注 册 登 记 的 目 的 获 取 信 息 的 期 望 精 度 需 要 求 证 的 假 设 统 计 分 析 计 划 分 析 无 需 局 限 于 中 期 分 析 和 最 终 分 析 包 含 研 究 方 案 中 规 定 的 分 析, 以 及 研 究 期 间 资 助 方, 咨 询 委 员 会 和 / 或 研 究 人 员 提 出 的 新 的 研 究 问 题 而 制 定 的 补 充 分 析 计 划 要 评 估 可 能 偏 倚 的 存 在 并 控 制 已 知 偏 倚 24

25 注 册 登 记 的 质 量 科 学 过 程 设 计 和 操 作 : 计 划, 设 计, 数 据 要 素, 数 据 来 源 证 据 质 量 外 部 效 度 内 部 效 度 分 析 和 报 告 25

26 案 例 一 : 美 国 全 国 心 肌 梗 死 登 记 说 明 : 收 集 和 分 析 发 生 急 性 心 肌 梗 死 患 者 的 临 床 治 疗 和 转 归 数 据 各 医 院 可 利 用 该 数 据 库 评 估 其 治 疗 质 量, 并 与 全 国 范 围 的 数 据 比 较 发 起 者 :Genentech( 基 因 泰 克, 旧 金 山 ) 研 究 期 间 : 登 记 点 及 患 者 数 : 超 过 2150 个 医 院, 例 要 点 : 一 个 登 记 能 实 现 多 种 目 应 仔 细 规 划 各 种 复 杂 要 求, 并 考 虑 建 立 多 学 科 的 咨 询 委 员 会, 以 确 保 数 据 收 集 的 负 担 和 操 作 步 骤 的 合 理 性 和 可 行 性 登 记 在 设 计 时 应 建 立 如 何 发 表 科 研 文 章 的 程 序, 以 充 分 合 理 的 运 用 登 记 获 得 的 大 量 数 据 26

27 案 例 一 : 美 国 全 国 心 肌 梗 死 登 记 成 果 一 项 结 果 为 美 国 ACC 和 AHA 心 脏 病 治 疗 指 南 所 采 用 Tiefenbrunn AJ, et al. J Am Coll Cardiol 1998; 31: Clinical experience with primary percutaneous transluminal coronary angioplasty compared with alteplase (recombinant tissue-type plasminogen activator) in patients with acute myocardial infarction: a report from the Second National Registry of Myocardial Infarction (NRMI-2). 150 多 篇 科 学 文 摘 和 100 多 篇 科 研 文 章 27

28 案 例 二 : 英 国 风 湿 病 学 会 生 物 制 品 注 册 登 记 说 明 : 前 瞻 性 观 察 研 究, 监 测 严 重 类 风 湿 关 节 炎 和 其 它 风 湿 患 者 常 规 临 床 使 用 和 长 期 使 用 生 物 制 剂 的 安 全 性 发 起 者 : 英 国 风 湿 病 学 会 开 展 注 册 登 记, 接 收 来 自 雅 培, Biovitrum 公 司, 先 灵 葆 雅, 罗 氏, 惠 氏 制 药 的 专 项 资 金 研 究 期 间 :2001- 今 登 记 点 及 患 者 数 : 英 国 所 有 使 用 抗 TNF 疗 法 的 风 湿 病 专 科 医 生 患 者 数 :17000 多 例 结 果 : 在 收 集 多 例 患 者 中, 评 估 了 所 关 注 不 良 反 应 的 发 病 率, 事 件 的 中 位 时 间 以 及 种 族 的 影 响 因 素 要 点 : 新 的 药 物 和 治 疗 方 法 正 在 进 行 开 发 和 获 得 批 准, 注 册 登 记 有 可 能 是 收 集 长 期 数 据 评 估 已 知 和 新 出 现 安 全 问 题 的 有 用 工 具 28

29 注 册 登 记 的 挑 战 注 册 登 记 用 于 疗 效 评 估 和 决 策 的 时 间 还 相 对 短, 方 法 学 的 系 统 性, 技 术 上 的 完 善 性, 以 及 有 关 的 法 规 条 例 等, 还 尚 在 发 展 中 在 中 国 ( 和 其 他 许 多 地 方 ) 尚 无 统 一 的 指 南 注 册 登 记 的 质 量 和 有 效 性 有 待 评 估 和 提 高 研 究 结 果 推 广 有 待 完 善 需 促 进 注 册 登 记 数 据 间 的 协 作, 特 别 是 以 评 估 药 品 安 全 性 为 目 的 29

30 小 结 注 册 登 记 的 作 用 30

31 附 : 注 册 登 记 的 透 明 度 建 议 在 以 下 类 似 网 站 登 记 研 究 项 目 例 : 登 记 的 研 究 项 目 ( 截 至 2013 年 4 月 30 日 搜 索 结 果 ) 个 试 验 : 所 有 试 验 个 试 验 : 开 放 性 试 验 个 试 验 : 开 放 性 试 验 观 察 性 试 验 181 个 试 验 : 开 放 性 试 验 观 察 性, 病 例 登 记 试 验 67 个 试 验 : 开 放 性 试 验 观 察 性, 病 例 登 记 试 验 美 国 10 个 试 验 : 开 放 性 试 验 观 察 性, 病 例 登 记 试 验 英 国 11 个 试 验 : 开 放 性 试 验 观 察 性, 病 例 登 记 试 验 中 国 31

32 注 册 登 记 研 究 规 范 资 源 AHRQ, Registries for Evaluating Patient Outcomes: A User s Guide (2 nd edition, September, 2010 ) International Society for Pharmacoepidemiology (ISPE) Guidelines for Good Pharmacoepidemiology Practices (GPP) (April, 2008) FDA Guidance for Industry. Good Pharmacovigilance Practices and Pharmacoepidemiologic Assessment (March 2005) European Network of Centres for Pharmacoepidemiology and Pharmacovigilance (ENCePP ENCePP) STROBE Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (October, 2007) 32

33 谢 谢!

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