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1 第 一 章 绪 论 Course No will lead you

2 研 究 方 向 : 医 学 信 息 与 系 统 生 物 学 基 于 基 因 组 序 列 芯 片 蛋 白 质 分 子 结 构 等 分 子 生 物 医 学 信 息 数 据, 面 向 生 物 信 息 学 若 干 问 题, 运 用 数 理 科 学 计 算 科 学 等 方 法, 发 组 织 器 官 展 分 析 建 模 和 预 测 的 方 法 和 工 具 细 胞 群 落 蛋 白 质 网 络 生 物 信 息 学 方 法 和 工 具 分 子 生 物 医 学 数 据 基 因 Computational Biology / Bioinformatics? 美 国 国 家 卫 生 研 究 院 (NIH) 的 定 义 : Computational Biology (The development and application of data-analytical and theoretical methods, mathematical modeling and computational simulation techniques to the study of biological, behavioral, and social systems. ) 开 发 和 应 用 数 据 分 析 理 论 方 法 数 学 模 型 和 计 算 机 仿 真 技 术, 用 于 生 物 学 行 为 学 和 社 会 群 体 系 统 的 研 究 Bioinformatics (Research, development, or application of computational tools and approaches for expanding the use of biological, medical, behavioral or health data, including those to acquire, store, organize, archive, analyze, or visualize such data.) 为 拓 展 生 物 学 医 学 行 为 学 和 健 康 学 数 据 的 用 途, 而 进 行 有 关 计 算 机 方 法 手 段 的 研 究 开 发 与 应 用, 包 括 此 类 数 据 的 采 集 存 贮 整 理 归 档 分 析 与 可 视 化 Bioinformatics Computational Biology

3 Walter Gilbert (1932- ) Harvard University 新 的 生 物 学 研 究 模 式 的 出 发 点 应 该 是 理 论 的 科 学 家 将 从 理 论 推 测 出 发, 然 后 再 返 回 到 实 验 中 去, 追 踪 或 验 证 这 些 理 论 假 设 生 物 学 家 不 仅 必 须 成 为 计 算 机 学 者, 而 且 也 要 改 变 他 们 研 究 生 命 现 象 的 途 径 W. Gilbert, Towards A Paradigm Shift in Biology, Nature, 1991 核 心 内 容 : 本 课 程 的 层 次 构 成 定 量 分 析 和 数 学 建 模 生 命 科 学 两 个 层 次 : 定 量 分 析 方 法 在 现 代 生 物 学 领 域 的 初 步 应 用 现 代 生 物 学 中 的 定 量 分 析 方 法 和 数 学 建 模 实 践 目 的 : 启 发 思 想, 培 养 自 主 学 习 的 能 力

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5 课 程 安 排 1 时 间 : 每 周 二 下 午 第 7-8 节 双 周 四 晚 第 节 教 室 : 理 教 404 教 室 学 时 / 学 分 : 每 周 3 学 时 /3 学 分 2 hqzhu@pku.edu.cn Tel: (office) ( 办 公 室 地 址 : 廖 凯 原 楼 2-101) 3 课 程 讲 义 可 在 网 站 下 载 URL: p p p OR 教 学 与 考 核 方 式 讲 义 授 课 读 书 报 告 (1 次 ) 课 堂 讨 论 (~ 6 学 时 ) 讨 论 ( 分 组 讨 论 发 言 读 书 报 告, 占 总 成 绩 40%) 实 践 作 业 报 告 或 期 末 考 试 ( 占 总 成 绩 60%)

6 参 考 资 料 1. Zeelebil 著, 李 亦 学 等 译, 理 解 生 物 信 息 学, 科 学 出 版 社,2012 年 2. Pevsner 著, 孙 之 荣 等 译, 生 物 信 息 学 与 功 能 基 因 组 学, 化 学 工 业 出 版 社,2006 年 3. 郝 柏 林 张 淑 誉, 生 物 信 息 学 手 册 ( 第 二 版 ), 上 海 科 学 技 术 出 版 社, 2002 年 从 人 类 基 因 组 计 划 (HGP)) 说 起

7 20 世 纪 三 大 科 学 计 划 曼 哈 顿 原 子 弹 计 划 ( ) 阿 波 罗 登 月 计 划 ( ) 人 类 基 因 组 计 划 ( ) Why HGP? 1961 年, 美 国 总 统 Kennedy 提 出 两 个 科 学 计 划 : 登 月 计 划 攻 克 肿 瘤 计 划 人 类 遗 传 信 息 的 复 杂 性 我 们 选 择 登 月 人 类 基 因 组 计 划 (HGP,Human Genome Project) 目 标 : 整 体 上 破 解 人 类 遗 传 信 息 的 奥 秘 1. 曼 哈 顿 原 子 弹 计 划 历 史 遗 留 问 题 之 产 物 2. 对 生 命 科 学 和 医 学 的 科 学 影 响 (1962 年 Kennedy 在 Rice 大 学 演 讲 )

8 DNA 基 因 基 因 组 生 命 活 动 三 要 素 : 物 质 能 量 信 息 DNA: 遗 传 物 质 ( 遗 传 信 息 的 载 体 ) 双 螺 旋 结 构 A, C, G, T 四 种 基 本 字 符 的 复 杂 文 本 基 因 (Gene): 具 有 遗 传 效 应 的 DNA 分 子 片 段 基 因 组 (Genome): 包 含 细 胞 或 生 物 体 的 全 套 遗 传 信 息 的 全 部 遗 传 物 质 人 类 基 因 组 : 人 类 基 因 组 : bp, 含 有 2 万 多 个 基 因 Winkles(1920),GENes+chromosOEs 原 核 生 物 ( 细 菌 古 细 菌 病 毒 等 ) 真 核 生 物 ( 真 菌 植 物 动 物 等 )

9 犹 他 州 阿 尔 塔 组 织 会 议, 初 步 研 讨 测 定 人 类 整 个 基 因 组 DNA 序 列 的 意 义 Dulbecco 在 Science 撰 文 肿 瘤 研 究 的 转 折 点 : 人 类 基 因 组 的 测 序 美 国 能 源 部 (DOE) 提 出 人 类 基 因 组 计 划 草 案 1987 美 国 能 源 部 和 国 家 卫 生 研 究 院 (NIH) 联 合 为 人 类 基 因 组 计 划 下 拨 启 动 经 费 约 550 万 美 元 1989 美 国 成 立 国 家 人 类 基 因 组 研 究 中 心,Watson 担 任 第 一 任 主 任 经 美 国 国 会 批 准, 人 类 基 因 组 计 划 正 式 启 动 HGP 历 史 回 顾 1987 美 国 能 源 部 和 国 家 卫 生 研 究 院 (NIH) 联 合 为 人 类 James Watson Walter Gilbert 尽 管 比 之 于 人 类 登 月,HGP 的 投 入 资 金 要 少 得 多, 但 HGP 对 人 类 生 活 的 影 响 要 更 为 深 远 因 为 随 着 这 个 计 划 的 完 成,DNA 分 子 中 编 码 的 遗 传 信 息 将 对 人 类 存 在 的 化 学 基 础 作 出 最 终 的 回 答 这 将 不 仅 帮 助 我 们 理 解 我 们 是 如 何 作 为 健 康 的 人 发 挥 正 常 功 能 的, 而 且 也 将 在 化 学 水 平 上 解 释 遗 传 因 子 在 各 种 疾 病, 如 癌 症 早 老 痴 呆 症 精 神 分 裂 症 等 一 些 严 重 危 害 人 类 健 康 的 疾 病 中 的 作 用 毕 竟 对 人 类 自 身 更 深 入 的 了 解 是 人 类 活 动 中 最 重 要 的 一 个 部 分 Watson,1990, Science

10 HGP 的 最 初 目 标 通 过 国 际 合 作, 用 15 年 时 间 (1990~2005) 至 少 投 入 30 亿 美 元, 构 建 详 细 的 人 类 基 因 组 遗 传 图 和 物 理 图, 确 定 人 类 DNA 的 全 部 核 苷 酸 序 列, 定 位 约 10 万 基 因, 并 对 其 它 生 物 进 行 类 似 研 究 4 张 图 : 遗 传 图 物 理 图 序 列 图 基 因 图 HGP 的 终 极 目 标 阐 明 人 类 基 因 组 全 部 DNA 序 列 ; 识 别 基 因 ; 建 立 储 存 这 些 信 息 的 数 据 库 ; 开 发 数 据 分 析 工 具 ; 研 究 HGP 实 施 所 带 来 的 伦 理 法 律 和 社 会 问 题 1995 第 一 个 自 由 生 物 体 流 感 嗜 血 菌 (H. inf) 的 全 基 因 组 测 序 完 成 1996 完 成 人 类 基 因 组 计 划 的 遗 传 作 图 启 动 模 式 生 物 基 因 组 计 划 H. inf 全 基 因 组 Saccharomyces cerevisiae 酿 酒 酵 母 Caenorhabditis elegans 秀 丽 线 虫

11 1997 大 肠 杆 菌 (E. coli) 全 基 因 组 测 序 完 成 1998 完 成 人 类 基 因 组 计 划 的 物 理 作 图 开 始 人 类 基 因 组 的 大 规 模 测 序 Celera 公 司 加 入, 与 公 共 领 域 竞 争 启 动 水 稻 基 因 组 计 划 第 5 届 国 际 公 共 领 域 人 类 基 因 组 测 序 会 议, 加 快 测 序 速 度 大 肠 杆 菌 及 其 全 基 因 组 水 稻 基 因 组 计 划 2000 Celera 公 司 宣 布 完 成 果 蝇 基 因 组 测 序 国 际 公 共 领 域 宣 布 完 成 第 一 个 植 物 基 因 组 拟 南 芥 全 基 因 组 的 测 序 工 作 公 共 领 域 和 Celera 公 司 同 时 宣 布 完 成 人 类 基 因 组 工 作 草 图 Nature 刊 文 发 表 国 际 公 共 领 域 结 果 Science i 刊 文 发 表 Cl Celera 公 司 及 其 合 作 者 结 果 Drosophila melanogaster 果 蝇 Arabidopsis thaliana 拟 南 芥

12 2001 年 2 月 15 日 Nature 封 面 2001 年 2 月 16 日 Science 封 面 At the White House on June 26, 2000, Francis Collins (r), Director of the National Human Genome Research Institute, President Clinton, and J. Craig Venter, President of Celera Genomics, lauded the thousands of scientists who contributed to the genome sequence.

13 2000 年 6 月 28 日, 中 国 国 家 主 席 江 泽 民 发 表 讲 话, 向 我 国 参 与 这 一 计 划 的 科 学 家 和 技 术 人 员 表 示 感 谢, 并 表 示 人 类 基 因 组 计 划 是 人 类 科 学 史 上 具 有 极 其 重 大 意 义 的 伟 大 科 学 工 程, 人 类 基 因 组 序 列 工 作 草 图 绘 就, 是 该 计 划 实 施 进 程 中 的 一 个 重 要 里 程 碑

14 2001 年 8 月 26 日 人 类 基 因 组 中 国 卷 的 绘 制 工 作 宣 告 完 成 2002 年 水 稻 小 鼠 疟 原 虫 等 基 因 组 测 序 完 成 2003 年 4 月 14 日 中 美 日 德 法 英 等 6 国 科 学 家 宣 布 人 类 基 因 组 序 列 图 绘 制 成 功, 人 类 基 因 组 计 划 的 所 有 目 标 全 部 实 现 2003 年 10 月,2004 年 10 月 人 类 基 因 组 完 成 图 公 布

15 已 完 成 全 基 因 组 测 序 的 17,075 个 基 因 组 种 类 数 目 备 注 古 细 菌 (Archaea) 202 古 细 菌 病 毒 (Archaeal virus) 66 真 细 菌 (Bacteria) 3,316 其 中 有 的 测 定 了 2 个 以 上 的 菌 株 真 核 生 物 (Eukaryo) 179 包 括 酵 母 线 虫 果 蝇 蚊 子 拟 南 芥 人 等 病 毒 (Virus) 类 病 毒 (Viroid) 噬 菌 体 (Phage) 细 胞 器 (Organelle) 质 粒 (Plasmid) 1,067 4,026 包 括 不 同 亚 类 或 不 同 株 系 60 包 括 不 同 亚 类 或 不 同 株 系 2,010 包 括 不 同 亚 类 或 不 同 株 系 6,149 包 括 线 粒 体 和 叶 绿 体 ( 年 9 月 )

16 基 因 组 研 究 的 新 革 命 Gene-swapping collectives Microbiota( ( 微 生 物 群 落 ) Microbiome( 微 生 物 群 落 基 因 组, 微 生 物 组 ) Metagenomics Metagenomics( g ( 宏 基 因 组 学 元 基 因 组 学 环 境 基 因 组 学 多 源 基 因 体 学 ) Microbiome 的 主 要 性 质 : 不 依 赖 培 养 的 微 生 物 群 落 ( 数 量 极 多 的 基 因 组 的 集 合, 而 且 来 自 不 同 的 物 种 ) 与 群 落 的 生 态 环 境 或 宿 主 有 十 分 重 要 的 相 互 作 用 基 因 组 之 间 存 在 活 跃 的 复 杂 的 遗 传 物 质 交 换 关 系, 基 因 组 内 存 在 快 速 的 复 杂 的 基 因 组 演 化 目 前 测 序 所 能 得 到 是 大 量 DNA 片 段

17 环 境 微 生 物 组 测 序 计 划 最 新 研 究 : 消 化 道 就 像 细 菌 乐 园 美 联 社 华 盛 顿 2010 年 3 月 3 日 电 最 新 研 究 发 现, 人 的 消 化 道 就 像 是 一 个 动 物 园, 充 满 了 各 种 各 样 的 细 菌 科 学 家 说, 这 其 实 是 件 好 事 一 项 旨 在 给 人 体 内 胆 非 人 类 基 因 分 类 的 国 际 研 究 的 初 步 结 果 显 示, 约 170 种 细 菌 在 普 通 人 的 消 化 道 内 都 可 以 找 到 研 究 还 发 现, 有 肠 道 炎 症 的 人 肠 道 内 的 细 菌 种 类 较 少 我 们 体 内 超 过 99% 的 不 同 种 类 基 因 其 实 都 不 属 于 我 们 自 身, 而 是 来 自 于 微 生 物 研 究 者 之 一 中 国 遗 传 学 研 究 人 员 王 俊 说, 分 析 我 们 体 内 的 细 菌 遗 传 性 将 大 大 改 进 人 类 基 因 组 图 谱 的 绘 制 细 菌 统 治 着 地 球, 其 中 也 包 括 我 们 的 身 体 研 究 者 之 一 欧 洲 分 子 生 物 学 实 验 室 的 研 究 人 员 拉 埃 说, 我 认 为 人 们 应 该 认 识 到, 我 们 其 实 不 是 人 类 而 是 能 够 行 走 的 细 菌 的 宿 主, 它 们 对 我 们 的 幸 福 和 健 康 至 关 重 要 通 过 对 124 名 成 年 人 的 分 析, 研 究 人 员 发 现, 大 多 数 人 的 消 化 系 统 都 有 很 多 相 似 之 处 至 少 有 57 种 细 菌 存 在 于 所 有 人 都 肠 道 内 研 究 人 员 一 共 找 到 了 约 1000 种 不 同 的 细 菌, 估 计 还 有 150 种 左 右 尚 未 找 到

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19 HGP 的 研 究 特 色 1 大 协 作 研 究 : 以 学 科 为 中 心 以 问 题 为 中 心, 多 学 科 合 作 2 研 究 的 计 划 性 和 有 序 性 : 正 反 双 方 共 同 参 与, 制 定 更 科 学 更 全 面 的 研 究 计 划 3 商 业 竞 争 促 进 基 础 研 究 : 1998 年 Celera 公 司 的 加 入 4 政 府 与 国 家 的 作 用 : 美 : 领 导 与 推 动 英 : 始 于 1989 年 2 月, 贡 献 为 1/3 左 右 法 : 始 于 1990 年 6 月, 贡 献 为 3% 左 右 日 : 始 于 1990 年, 贡 献 为 7% 左 右 德 : 始 于 1995 年, 贡 献 为 7% 左 右 中 : 始 于 1999 年 9 月, 贡 献 为 1% 左 右 5 可 持 续 性 : 太 空 观 测 和 基 因 组 计 划 都 是 科 学 上 出 色 的 计 划, 每 一 个 都 是 科 学 上 迈 出 的 一 大 步 但 是 两 者 之 间 存 在 着 一 个 刺 眼 的 差 别 : 开 支 方 面 有 四 十 倍 的 差 别 开 支 的 差 别 是 至 关 重 要 的, 因 为 这 意 味 着 可 持 续 性 当 一 个 计 划 足 够 便 宜 到 成 为 一 条 可 以 无 限 向 未 来 延 伸 的 系 列 的 第 一 个 时, 它 是 可 持 续 的 而 当 一 个 计 划 太 昂 贵, 以 至 不 经 过 重 大 的 政 治 斗 争 就 无 法 重 复 时, 它 就 是 不 可 持 续 的 可 持 续 计 划 带 来 新 计 划 的 开 始, 不 可 持 续 计 划 则 标 志 着 老 时 代 的 结 束 The Sun, the Genome, and the Internet Tools of Scientific Revolution Freeman Dyson

20 HGP 带 来 的 科 学 挑 战 各 学 科 参 与 协 作 : 生 命 科 学 数 学 物 理 学 化 学 计 算 机 科 学 材 料 科 学 以 及 伦 理 法 律 等 社 会 科 学 HGP Pandora's Box It s never the same! 首 要 科 学 问 题 如 何 找 到 记 载 在 基 因 组 DNA 一 维 结 构 上 控 制 生 命 时 间 空 间 的 调 控 信 息 的 编 码 方 式 和 调 节 规 律 应 用 数 学 复 杂 系 统 理 论 信 息 论 非 线 性 科 学 催 生 生 物 信 息 学 计 算 生 物 学 系 统 生 物 学 DNA 芯 片 技 术 交 叉 性 技 术 领 域 : 物 理 学 微 电 子 信 息 技 术 生 化 技 术 信 息 技 术 结 构 生 物 学 前 沿 领 域 之 一 : 生 物 物 理 学 生 物 化 学 晶 体 学 波 谱 学 光 谱 学 以 及 X 射 线 晶 体 衍 射 技 术 核 磁 共 振 技 术

21 计 算 生 物 学 / 生 物 信 息 学 源 自 基 因 组 的 科 学 问 题 传 统 生 物 学 : 实 验 科 学 现 代 生 物 学 的 发 展 : 1 高 通 量 数 据 获 取 日 益 实 现 自 动 化 半 工 业 化 从 数 据 库 中 实 现 数 据 挖 掘 知 识 发 现 2 海 量 数 据 / 大 数 据 难 以 完 全 依 赖 实 验 手 段 对 新 数 据 进 行 分 析, 必 须 借 助 计 算 机 实 现 分 析 和 筛 选 3 更 复 杂 层 次 的 生 物 学 问 题 复 杂 的 基 因 调 控 网 络 代 谢 网 络 ; 细 胞 间 信 号 转 导 过 程 ; 生 物 个 体 全 部 基 因 表 达 变 化 分 析 筛 选 大 量 新 数 据 生 物 中 的 复 杂 网 络 复 杂 过 程 复 杂 现 象 系 统 生 物 学 计 算 生 物 学

22 高 通 量 数 据 (high throughput data): (1) 表 型 (phenotypes);(2) 基 因 组 序 列 及 其 注 释 ;(3) 序 列 多 态 性 (sequence polymorphism);(4) ) 基 因 表 达 数 据 ; (5) 蛋 白 蛋 白 相 互 作 用 (PPI) 数 据 库 ;(6) 转 录 因 子 DNA 相 互 作 用 (trans);(7) 开 放 染 色 质 (open chromatin);(8) 核 小 体 占 位 (nucleosome occupancy); (9) 甲 基 化 (DNA methylation);(10) 核 小 体 蛋 白 的 化 学 修 饰 (epigenetic modifications on histones);(11) Comparative Toxicogenomics Database (CTD) 正 在 兴 起 的 高 通 量 数 据 : 小 分 子 代 谢 产 物 数 据 库 ;non-coding RNA 数 据 库, 尤 其 是 RNA editing data;( 微 ) 生 态 环 境 数 据 库 ; 亚 细 胞 结 构 图 像 数 据 库 ; 细 胞 内 单 分 子 图 像 数 据 库 ; 马 达 ( 动 力 ) 蛋 白 的 行 为 数 据 库 面 对 堆 积 如 山 的 生 物 学 数 据

23 物 物理科学发展对生命科学的启示 学 生命 学 启 日晷 Sundial 天体仪 浑象 Celestial globe 16世纪Tycho的天文观测台

24 Tycho 对 天 文 学 的 重 大 贡 献 在 于 他 通 过 长 期 观 测 积 累 的 有 关 行 星 运 行 的 大 量 数 据 资 料, 成 为 那 个 时 代 罕 见 的 天 文 观 测 家 1582 年, 完 成 对 基 督 世 界 延 用 了 一 千 多 年 的 儒 略 历 的 改 历 工 作, 颁 行 了 格 里 高 里 历 1572 年, 发 现 仙 后 座 中 有 一 颗 前 所 未 见 的 新 星, 首 次 发 明 了 Nova 一 词, 并 指 出, 星 座 一 成 不 变 的 说 法 是 错 误 的 星 学 之 王 Tycho Brahe ( ), 丹 麦 贵 族 天 文 学 家 兼 占 星 术 士 和 炼 金 术 士 Kepler 发 现 了 行 星 运 动 的 三 大 定 律, 分 别 是 轨 道 定 律 面 积 定 律 和 周 期 定 律 : 所 有 行 星 分 别 是 在 大 小 不 同 的 椭 圆 轨 道 上 运 行 ; 在 同 样 的 时 间 里 行 星 向 径 在 轨 道 平 面 上 所 扫 过 的 面 积 相 等 ; 行 星 公 转 周 期 的 平 方 与 它 同 太 阳 距 离 的 立 方 成 正 比 Kepler 为 哥 白 尼 的 日 心 说 提 供 了 最 可 靠 的 证 据, 同 时 对 光 学 数 学 也 做 出 了 重 要 的 贡 献, 是 现 代 实 验 光 学 的 奠 基 人 天 空 立 法 者 Johanns Kepler( ), 德 国 天 文 学 家

25 自 然 哲 学 的 目 的 在 于 发 现 自 然 界 的 结 构 的 作 用, 并 且 尽 可 能 把 它 们 归 结 为 一 些 普 遍 的 法 规 和 一 般 的 定 律 用 观 察 和 实 验 来 建 立 这 些 法 则, 从 而 导 出 事 物 的 原 因 和 结 果 Isaac Newton Isaac Newton ( ) Nature and Nature law lay hid in night ; God said, "Let Newton be," and all was light. Walter Gilbert (1932- ) Harvard University, Biological i l Laboratories 新 的 生 物 学 研 究 模 式 的 出 发 点 应 该 是 理 论 的 科 学 家 将 从 理 论 推 测 出 发, 然 后 再 返 回 到 实 验 中 去, 追 踪 或 验 证 这 些 理 论 假 设 生 物 学 家 不 仅 必 须 成 为 计 算 机 学 者, 而 且 也 要 改 变 他 们 研 究 生 命 现 象 的 途 径 W. Gilbert, Towards A Paradigm Shift in Biology, Nature, 1991

26 计 算 生 物 学 理 论 生 物 学 与 实 验 研 究 实 验 永 远 起 着 决 定 作 用 计 算 / 理 论 生 物 学 的 发 展 离 不 开 实 验 生 物 学 的 贡 献 实 验 生 物 学 日 益 依 赖 计 算 / 理 论 生 物 学 的 指 导 21 世 纪 生 命 科 学 理 论 理 论 实 验 实 验 计 算 计 算 数 学 与 物 理 科 学 Computational Biology / Bioinformatics? 美 国 国 家 卫 生 研 究 院 (NIH) 的 定 义 : Computational Biology (The development and application of dataanalytical and theoretical methods, mathematical modeling and computational simulation techniques to the study of biological, behavioral, and social systems. ) 开 发 和 应 用 数 据 分 析 理 论 方 法 数 学 模 型 和 计 算 机 仿 真 技 术, 用 于 生 物 学 行 为 学 和 社 会 群 体 系 统 的 研 究 Bioinformatics (Research, development, or application of computational tools and approaches for expanding the use of biological, medical, behavioral or health data, including those to acquire, store, organize, archive, analyze, or visualize such data.) 为 拓 展 生 物 学 医 学 行 为 学 和 卫 生 学 数 据 的 用 途, 而 进 行 有 关 计 算 机 方 法 手 段 的 研 究 开 发 与 应 用, 包 括 此 类 数 据 的 采 集 存 贮 整 理 归 档 分 析 与 可 视 化 Bioinformatics Computational Biology

27 生 物 信 息 学 (Bioinformatics) 的 来 源 Dr. Hwa A. Lim ( 林 华 安 )1987 年 提 出 Bio-informatique Bioinformatics 林 华 安 1955 年 出 生 于 马 来 西 亚 University of Texas at Dallas 分 子 与 细 胞 生 物 学 Adjunct Professor 中 国 科 学 院 基 因 遗 传 研 究 所 客 座 教 授 1981 年 Imperial College, London University 毕 业,1986 年 获 得 美 国 Rochester University 生 化 物 理 学 博 士 学 位, 30 岁 取 得 佛 罗 里 达 州 立 大 学 终 身 教 授 1992 年 受 聘 担 任 美 国 国 家 癌 症 中 心 及 美 国 国 家 科 学 基 金 会 审 核 委 员 1995 年 后, 历 任 多 家 生 物 科 技 公 司 生 化 信 息 执 行 长 副 总 裁 等 高 层 管 理 职 位 1997 年, 创 立 结 合 软 件 与 数 据 分 析 的 专 业 顾 问 公 司 D Trends, 服 务 生 物 技 术 制 药 及 卫 生 保 健 等 机 构 多 学 科 交 叉 互 相 推 动 发 展 生 物 学 物 理 学 化 学 数 学 计 算 机 科 学 信 息 科 学 系 统 科 学 生 物 信 息 学 / 计 算 生 物 学 揭 示 基 因 组 蛋 白 质 组 信 息 结 构 的 复 杂 性 遗 传 语 言 的 根 本 规 律 生 物 学 信 息 的 计 算 机 处 理 计 算 生 物 学 / 理 论 生 物 学 以 基 因 组 DNA 序 列 信 息 为 源 头, 识 别 基 因 组 序 列 中 代 表 蛋 白 质 和 RNA 基 因 的 编 码 区, 阐 明 非 编 码 区 的 信 息 特 征, 破 译 隐 藏 在 DNA 序 列 中 的 遗 传 语 言 规 律 ; 同 时, 归 纳 整 理 与 基 因 组 遗 传 语 言 信 息 释 放 及 其 调 控 相 关 的 转 录 谱 和 蛋 白 质 谱 的 数 据, 从 而 认 识 代 谢 发 育 分 化 进 化 的 规 律

28 前 基 因 组 时 代 的 钓 鱼 和 后 基 因 组 时 代 的 捞 鱼 When I give talks to young scientists seeking advice about areas of future intense scientific excitement, computational biology is my number one recommendation. Francis Collins, Director of HGP at NIH The next step in the project is the interpretation phase. That is really the fun part of the whole project because then we finally have the complete order of all layers of genetic codes and we have to discover what it all means. J. Craig Venter, Head of Celera Genomics Inc.

29 计 算 生 物 学 : 三 种 科 学 文 化 的 融 合 生 物 医 学 ( 问 题 的 主 体 ) 数 学 物 理 学 计 算 科 学 ( 提 供 理 论 方 法 ) 计 算 机 技 术 ( 应 用 ) 计 算 生 物 学 / 生 物 信 息 学 主 要 研 究 内 容 和 方 法

30 计 算 生 物 学 的 主 要 研 究 内 容 高 通 量 生 物 学 数 据 的 收 集 存 储 管 理 与 提 供 基 因 组 学 : 基 因 组 序 列 特 征 的 分 析 比 较 功 能 基 因 组 学 : 基 因 功 能 发 现 表 达 分 析 及 突 变 检 测 生 物 大 分 子 结 构 模 拟 和 药 物 设 计 生 物 信 息 分 析 的 技 术 与 方 法 研 究 应 用 与 发 展 研 究 计 算 生 物 学 的 主 要 理 论 方 法 基 于 数 据 挖 掘 ( 知 识 发 现 ) 的 方 法 (Data-mining mining, Knowledge Discovery) Extracts the hidden patterns from huge quantities of experimental data, and forms hypotheses as a result. 基 于 模 拟 分 析 的 方 法 (Simulation-based Analysis) Tests hypotheses with in silico experiments, providing predictions to be tested by in vitro and in vivo studies.

31 1 核 酸 和 蛋 白 质 序 列 结 构 分 析 研 究 DNA RNA 蛋 白 质 目 的 由 重 复 的 核 苷 酸 或 氨 基 酸 单 元 组 成 的 线 性 高 分 子, 具 有 高 度 有 序 并 能 完 成 特 定 生 物 学 功 能 的 三 维 结 构 揭 示 序 列 蕴 含 的 更 高 级 的 结 构 和 功 能 信 息 主 要 思 想 具 有 相 似 序 列 的 分 子, 可 能 具 有 相 似 的 三 维 结 构 和 生 物 学 功 能 首 要 任 务 : 提 取 反 映 结 构 功 能 性 质 的 序 列 特 征 基 于 数 据 挖 掘 或 知 识 发 现 (data-mining, 主 要 方 法 knowledge discovery) 的 方 法 : 统 计 方 法 机 器 学 习 神 经 网 络 等 统 计 方 法 从 事 物 的 外 在 数 量 上 的 表 现 去 推 断 事 物 可 能 的 规 律 性 搜 集 数 据 分 析 数 据 推 理 ( 采 样 实 验 设 计 ) ( 建 模 知 识 发 现 ) ( 预 测 分 类 ) 回 归 分 析 判 别 分 析 多 元 回 归 自 回 归 线 性 判 别 分 析 非 线 性 判 别 分 析 聚 类 分 析 探 索 性 分 析 系 统 聚 类 分 析 动 态 聚 类 分 析 主 元 分 析 相 关 性 分 析

32 机 器 学 习 方 法 学 习 : 系 统 通 过 执 行 某 种 过 程 而 改 进 它 的 性 能 环 境 学 习 单 元 知 识 库 执 行 单 元 反 馈 规 则 归 纳 决 策 树 提 取 代 表 数 据 模 型 的 形 式 规 则 基 于 可 读 规 则 与 决 策 树 的 数 据 分 类 方 法 范 例 推 理 遗 传 算 法 直 接 使 用 过 去 的 经 验 或 解 法 来 求 解 给 定 的 问 题 通 过 模 拟 自 然 进 化 过 程 搜 索 最 优 解 ( 自 然 选 择 突 变 进 化 ) 人 工 神 经 网 络 方 法 模 仿 人 脑 神 经 网 络 的 结 构 和 某 些 工 作 机 制, 利 用 大 量 的 神 经 元 连 成 网 络 来 实 现 大 规 模 并 行 计 算 通 过 学 习, 改 变 神 经 元 之 间 的 连 接 强 度 McCulloch-Pitts 模 型 多 层 感 知 器 模 型 反 传 网 络 模 型

33 序 列 结 构 分 析 中 的 主 要 算 法 相 似 性 搜 寻 生 命 科 学 中 的 问 题 两 两 序 列 比 对 相 似 序 列 的 数 据 库 搜 寻 多 序 列 比 对 系 统 发 育 树 重 建 蛋 白 质 三 维 结 构 比 对 数 理 问 题 / 算 法 寻 优 算 法 动 态 规 划 算 法 模 拟 退 火 算 法 遗 传 算 法 人 工 神 经 网 络 方 法 生 命 科 学 中 的 问 题 数 理 问 题 / 算 法 结 构 / 功 能 的 从 头 预 测 RNA 二 级 结 构 预 测 RNA 三 级 结 构 预 测 蛋 白 质 三 级 结 构 预 测 寻 优 算 法 动 态 规 划 算 法 模 拟 退 火 算 法 遗 传 算 法 人 工 神 经 网 络 方 法

34 生 命 科 学 中 的 问 题 Motif 提 取 功 能 部 位 预 测 ( 亚 ) 细 胞 定 位 预 测 结 构 / 功 能 的 编 码 区 预 测 ( 基 因 结 构 预 测 ) 基 于 知 识 预 测 跨 膜 片 段 预 测 蛋 白 质 二 级 结 构 预 测 蛋 白 质 三 维 结 构 预 测 数 理 问 题 / 算 法 模 式 识 别 学 习 算 法 判 别 分 析 方 法 人 工 神 经 网 络 算 法 随 机 过 程 方 法 (HMM) 语 言 学 ( 形 式 语 法 ) 演 化 遗 传 算 法 生 命 科 学 中 的 问 题 数 理 问 题 / 算 法 生 物 大 分 子 分 类 超 家 族 分 类 基 因 的 分 组 蛋 白 质 三 维 折 叠 结 构 的 分 类 聚 类 算 法 层 次 聚 类 算 法 模 糊 聚 类 算 法 快 速 动 态 聚 类 算 法 神 经 网 络 方 法

35 2 生 物 分 子 相 互 作 用 的 复 杂 系 统 模 拟 单 个 分 子 层 次 的 遗 传 信 息 表 达 DNA RNA 蛋 白 质 序 列 结 构 功 能 分 子 网 络 层 次 的 遗 传 信 息 表 达 分 子 及 分 子 间 的 相 互 作 用 分 子 相 互 作 用 网 络 功 能 系 统 水 平 的 计 算 生 物 学 方 法 主 要 目 标 主 要 思 想 Predict the dynamics of systems so that the validity of the underlying assumptions can be tested. ed. 复 杂 网 络 系 统 分 析 主 要 途 径 1 静 态 研 究 : 路 径 计 算 二 元 关 系 和 演 绎 ( 离 散 数 学 方 法 ) 2 动 态 研 究 : 微 分 方 程 组 随 机 过 程 ( 网 络 的 时 间 依 赖 演 化 )

36 计 算 生 物 学 方 法 (Computation) ti 复 杂 系 统 理 论 与 方 法 (System Analysis) 生 物 技 术 (New Biotechnologies) 系 统 生 物 学 (Systems Biology) 生 物 学 数 据 (Experimental Data) 复 杂 系 统 的 生 物 学 范 畴 System Nodes Edges 蛋 白 质 三 维 结 构 生 物 体 原 子 分 子 原 子 相 互 作 用 分 子 相 互 作 用 脑 ( 人 脑 ) 生 态 系 统 细 胞 生 物 体 细 胞 相 互 作 用 生 物 体 相 互 作 用 社 会 文 明 人 人 相 互 作 用

37 现 代 生 命 科 学 发 展 趋 势 系 统 生 物 学 (Systems Biology): 由 分 析 为 主 走 向 分 析 与 综 合 并 举 的 系 统 方 法 微 观 还 原 论 整 体 系 统 论 统 一 生 物 学 (General Biology): 探 索 生 命 活 动 本 质, 产 生 统 一 的 生 命 观 和 统 一 的 生 物 学 实 验 理 论 计 算 生 物 学 : (Experimental, Theoretical, Computational Biology ) 生 命 科 学 与 数 理 化 计 算 机 等 学 科 的 大 综 合 大 交 叉 生 物 技 术 的 产 业 化 (Biotechnology): 基 础 研 究 转 化 为 生 产 力 生 物 工 程 技 术 农 林 医 药 国 家 中 长 期 科 学 和 技 术 发 展 规 划 纲 要 ( 年 ) 中 华 人 民 共 和 国 国 务 院 重 点 领 域 及 其 优 先 主 题 能 源 水 和 矿 产 资 源 环 境 农 业 制 造 业 交 通 运 输 业 信 息 产 业 及 现 代 服 务 业 人 口 与 健 康 城 镇 化 与 城 市 发 展 公 共 安 全 国 防 重 大 专 项 核 心 电 子 器 件 高 端 通 用 芯 片 及 基 础 软 件, 极 大 规 模 集 成 电 路 制 造 技 术 及 成 套 工 艺, 新 一 代 宽 带 无 线 移 动 通 信, 高 档 数 控 机 床 与 基 础 制 造 技 术, 大 型 油 气 田 及 煤 层 气 开 发, 大 型 先 进 压 水 堆 及 高 温 气 冷 堆 核 电 站, 水 体 污 染 控 制 与 治 理, 转 基 因 生 物 新 品 种 培 育, 重 大 新 药 创 制, 艾 滋 病 和 病 毒 性 肝 炎 等 重 大 传 染 病 防 治, 大 型 飞 机, 高 分 辨 率 对 地 观 测 系 统, 载 人 航 天 与 探 月 工 程 前 沿 技 术 生 物 技 术 信 息 技 术 新 材 料 技 术 先 进 制 造 技 术 先 进 能 源 技 术 海 洋 技 术 激 光 技 术 空 天 技 术

38 基 础 研 究 科 学 前 沿 问 题 : 生 命 过 程 的 定 量 研 究 和 系 统 整 合 凝 聚 态 物 质 与 新 效 应 物 质 深 层 次 结 构 和 宇 宙 大 尺 度 物 理 学 规 律 核 心 数 学 及 其 在 交 叉 领 域 的 应 用 地 球 系 统 过 程 与 资 源 环 境 和 灾 害 效 应 新 物 质 创 造 与 转 化 的 化 学 过 程 脑 科 学 与 认 知 科 学 科 学 实 验 与 观 测 方 法 技 术 和 设 备 的 创 新 面 向 国 家 重 大 战 略 需 求 的 基 础 研 究 : 人 类 健 康 与 疾 病 的 生 物 学 基 础 农 业 生 物 遗 传 改 良 和 农 业 可 持 续 发 展 中 的 科 学 问 题 人 类 活 动 对 地 球 系 统 的 影 响 机 制 全 球 变 化 与 区 域 响 应 复 杂 系 统 灾 变 形 成 及 其 预 测 控 制 能 源 可 持 续 发 展 中 的 关 键 科 学 问 题 材 料 设 计 与 制 备 的 新 原 理 与 新 方 法 极 端 环 境 条 件 下 制 造 的 科 学 基 础 航 空 航 天 重 大 力 学 问 题 支 撑 信 息 技 术 发 展 的 科 学 基 重 大 科 学 研 究 计 划 : 蛋 白 质 研 究 量 子 调 控 研 究 纳 米 研 究 发 育 与 生 殖 研 究 科 学 前 沿 问 题 : 生 命 过 程 的 定 量 研 究 和 系 统 整 合 : 基 因 语 言 及 调 控 功 能 基 因 组 学 模 式 生 物 学 表 观 遗 传 学 及 非 编 码 核 糖 核 酸 生 命 体 结 构 功 能 及 其 调 控 网 络 生 命 体 重 构 生 物 信 息 学 计 算 生 物 学 系 统 生 物 学 极 端 环 境 中 的 生 命 特 征 生 命 起 源 和 演 化 系 统 发 育 与 进 化 生 物 学 等

39 课 程 提 纲 第 1 章 绪 论 1. 从 人 类 基 因 组 计 划 说 起 2. 计 算 生 物 学 : 主 要 研 究 内 容 和 方 法 第 2 章 计 算 生 物 学 的 生 物 学 基 础 1. What is life? 从 薛 定 锷 的 思 考 到 双 螺 旋 的 发 现 2. 生 命 的 演 化 和 分 类 3. 生 命 的 分 子 组 成 4. 遗 传 的 分 子 基 础 第 3 章 生 物 信 息 数 据 库 和 计 算 生 物 学 主 要 问 题 1. 历 史 回 顾 2. 基 因 组 序 列 数 据 的 获 取 3. 生 物 信 息 数 据 库 简 介 ( 一 级 数 据 库 二 级 数 据 库 简 介 ) 4. 计 算 生 物 学 主 要 问 题 ( 序 列 比 对 核 酸 和 蛋 白 质 结 构 与 功 能 预 测 基 因 组 序 列 分 析 与 蛋 白 质 序 列 分 析 功 能 基 因 组 分 析 ) 第 4 章 计 算 生 物 学 研 究 方 法 简 介 1. 计 算 生 物 学 和 生 物 信 息 学 的 方 法 概 述 2. 计 算 生 物 学 的 数 学 基 础 ( 概 率 理 论 数 理 统 计 基 础 代 数 基 础 ) 2. 统 计 分 析 方 法 ( 统 计 学 基 础 回 归 分 析 方 法 及 其 应 用 判 别 分 析 方 法 及 其 应 用 聚 类 分 析 方 法 及 其 应 用 ) 3. 机 器 学 习 方 法 ( 概 率 论 基 础 Markov 过 程 的 基 本 概 念 隐 Markov 模 型 (HMM) 的 基 本 原 理 人 工 神 经 网 络 (ANN) 方 法 简 介 ) 第 5 章 基 因 组 研 究 的 计 算 生 物 学 方 法 1. 基 因 组 研 究 简 介 2. 人 类 基 因 组 及 人 类 疾 病 的 计 算 生 物 学 研 究 3. 基 因 预 测 的 概 念 及 其 在 基 因 组 研 究 中 的 应 用 4. 微 生 物 基 因 预 测 方 法 简 介 5. 真 核 生 物 基 因 预 测 方 法 简 介

40 第 6 章 蛋 白 质 序 列 与 结 构 的 计 算 生 物 学 研 究 1. 蛋 白 质 序 列 与 结 构 的 基 本 知 识 2. 蛋 白 质 序 列 分 析 与 信 号 预 测 3. 蛋 白 质 结 构 与 蛋 白 质 结 构 预 测 4. 蛋 白 质 结 构 预 测 方 法 简 介 ( 基 于 蛋 白 质 序 列 的 结 构 预 测 方 法 蛋 白 质 二 级 结 构 预 测 三 级 结 构 预 测 ) 专 题 1 DNA RNA 和 蛋 白 质 序 列 比 对 及 其 应 用 1. 序 列 比 对 的 定 义 和 意 义 2. 序 列 比 对 方 法 概 述 3. 比 对 搜 索 工 具 BLAST 简 介 专 题 2 基 因 表 达 的 计 算 生 物 学 研 究 1. 基 因 表 达 的 研 究 对 象 和 方 法 2. 基 因 芯 片 研 究 简 介 3. 芯 片 数 据 分 析 专 题 3 分 子 进 化 及 系 统 发 生 学 专 题 3 分 子 进 化 及 系 统 发 生 学 1. 引 言 ( 基 因 组 进 化 的 复 杂 性 与 系 统 发 育 分 析 分 子 进 化 与 进 化 树 ) 2. 构 建 系 统 发 育 树 方 法 简 介 ( 距 离 法 最 大 简 约 法 最 大 似 然 法 )

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