早 期 乳 腺 癌 患 者 在 接 受 2- 年 的 他 莫 昔 芬 治 疗 后, 在 未 出 现 复 发 或 对 侧 乳 腺 癌 的 情 况 下, 应 使 用 本 品 继 续 治 疗, 直 至 完 成 5 年 的 联 合 序 贯 辅 助 内 分 泌 治 疗 ( 即 他 莫 昔 芬 序 贯 依 西

Transcription

1 核 准 日 期 :2006 年 10 月 27 日 修 改 日 期 :2008 年 5 月 11 日 ;2009 年 6 月 17 日 ;2009 年 11 月 4 日 ;2010 年 1 月 27 日 ;2012 年 6 月 15 日 ;2012 年 8 月 28 日 ;201 年 12 月 27 日 ;2014 年 6 月 29 日 依 西 美 坦 片 说 明 书 请 仔 细 阅 读 说 明 书 并 在 医 师 指 导 下 使 用 药 品 名 称 通 用 名 : 依 西 美 坦 片 商 品 名 : 阿 诺 新 / AROMASIN 英 文 名 :Exemestane Tablets 汉 语 拼 音 :Yixi Meitan Pian 成 份 化 学 名 称 :1, 4- 二 烯 -,17- 二 酮 -6- 甲 基 雄 烷 化 学 结 构 式 : 分 子 式 :C 20 H 24 O 2 分 子 量 : 性 状 本 品 为 白 色 糖 衣 片, 除 去 糖 衣 后 显 白 色 适 应 症 用 于 经 他 莫 昔 芬 辅 助 治 疗 2- 年 后, 绝 经 后 雌 激 素 受 体 阳 性 的 妇 女 的 早 期 浸 润 性 乳 腺 癌 的 辅 助 治 疗, 直 至 完 成 总 共 5 年 的 辅 助 内 分 泌 治 疗 用 于 经 他 莫 昔 芬 治 疗 后, 其 病 情 仍 有 进 展 的 自 然 或 人 工 绝 经 后 妇 女 的 晚 期 乳 腺 癌 尚 不 明 确 本 品 在 雌 激 素 受 体 阴 性 患 者 中 的 疗 效 规 格 25mg 用 法 用 量 成 人 和 老 年 患 者 : 治 疗 早 期 和 晚 期 乳 腺 癌 患 者 的 推 荐 剂 量 为 25 mg, 每 日 一 次, 每 次 一 片, 建 议 餐 后 服 用 第 1 页, 共 16 页

2 早 期 乳 腺 癌 患 者 在 接 受 2- 年 的 他 莫 昔 芬 治 疗 后, 在 未 出 现 复 发 或 对 侧 乳 腺 癌 的 情 况 下, 应 使 用 本 品 继 续 治 疗, 直 至 完 成 5 年 的 联 合 序 贯 辅 助 内 分 泌 治 疗 ( 即 他 莫 昔 芬 序 贯 依 西 美 坦 ) 晚 期 乳 腺 癌 患 者 应 持 续 服 用 本 品 直 至 肿 瘤 进 展 患 者 同 时 接 受 细 胞 色 素 P-450(CYP) A4 诱 导 剂, 如 利 福 平 苯 妥 英 时, 本 品 的 推 荐 剂 量 为 50 mg, 每 日 一 次, 餐 后 服 用 尚 未 进 行 中 度 或 重 度 肝 肾 功 能 不 全 患 者 长 期 用 药 安 全 性 的 研 究 依 西 美 坦 剂 量 增 至 每 天 200mg 时, 非 危 及 生 命 的 不 良 事 件 有 中 度 增 加, 基 于 上 述 经 验 无 需 进 行 剂 量 调 整 ( 见 药 物 相 互 作 用, 药 代 动 力 学 项 下 特 殊 人 群 和 注 意 事 项 ) 不 良 反 应 所 有 采 用 依 西 美 坦 每 天 25mg 标 准 剂 量 的 临 床 研 究 结 果 均 显 示, 依 西 美 坦 总 体 耐 受 性 良 好 ; 不 良 事 件 常 为 轻 至 中 度 在 接 受 他 莫 昔 芬 序 贯 依 西 美 坦 辅 助 治 疗 的 早 期 乳 腺 癌 患 者 中,7.4% 的 患 者 因 不 良 事 件 退 出 治 疗 最 常 报 告 的 不 良 反 应 为 潮 热 (22%) 关 节 痛 (18%) 疲 劳 (16%) 头 痛 (1.1%) 失 眠 (12.4%) 和 出 汗 增 多 (11.8%) 由 于 不 良 事 件 而 停 药 在 依 西 美 坦 组 和 他 莫 昔 芬 组 相 似 (6.% vs 5.1%) 心 肌 缺 血 事 件 的 发 生 率 ( 心 肌 梗 死 心 绞 痛 心 肌 缺 血 ) 依 西 美 坦 组 1.6%, 他 莫 昔 芬 组 0.6% 心 脏 衰 竭 的 发 病 率 : 依 西 美 坦 组 为 0.4%, 他 莫 昔 芬 组 为 0.% 在 所 有 晚 期 乳 腺 癌 的 患 者 中, 因 不 良 事 件 而 退 出 研 究 的 比 例 是 2.8% 最 常 报 告 的 不 良 反 应 为 潮 热 (14%) 恶 心 (12%) 疲 乏 (8%) 出 汗 增 多 (4%) 和 食 欲 增 加 (%) 多 数 不 良 反 应 是 由 于 雌 激 素 生 成 被 阻 断 后 而 产 生 的 正 常 药 理 学 反 应 ( 如 潮 热 ) 根 据 发 生 的 频 率 和 系 统 器 官 类 别 将 报 告 的 不 良 反 应 列 出 如 下 ( 见 表 1): 发 生 频 率 定 义 为 : 很 常 见 ( 1/10), 常 见 ( 1/100 至 <1/10), 少 见 ( 1/1,000 至 <1/100), 罕 见 ( 1/10,000 至 <1/1,000) 表 1. 按 发 生 的 频 率 和 系 统 器 官 分 类 的 不 良 反 应 代 谢 和 营 养 障 碍 : 常 见 精 神 异 常 : 很 常 见 神 经 系 统 异 常 : 很 常 见 常 见 少 见 血 管 异 常 : 很 常 见 厌 食 抑 郁 失 眠 头 痛 头 晕 腕 管 综 合 征 嗜 睡 潮 热 第 2 页, 共 16 页

3 胃 肠 道 异 常 : 很 常 见 常 见 肝 胆 异 常 : 很 常 见 腹 痛 恶 心 呕 吐 腹 泻 便 秘 消 化 不 良 肝 酶 升 高 血 胆 红 素 升 高 血 碱 性 磷 酸 酶 升 高 皮 肤 和 皮 下 组 织 异 常 : 很 常 见 出 汗 增 多 常 见 脱 发 皮 疹 肌 肉 骨 骼 异 常 : 很 常 见 关 节 和 肌 肉 骨 骼 痛 (*) 常 见 骨 折 骨 质 疏 松 全 身 和 局 部 异 常 : 很 常 见 疼 痛 疲 劳 常 见 外 周 性 水 肿 少 见 乏 力 (*) 包 括 : 关 节 痛 以 及 偶 发 的 四 肢 痛 骨 性 关 节 炎 背 痛 关 节 炎 肌 痛 和 关 节 僵 硬 临 床 试 验 经 验 因 为 临 床 试 验 是 在 广 泛 不 同 条 件 下 进 行 的, 在 一 种 药 物 临 床 试 验 中 观 察 到 的 不 良 反 应 率 不 能 与 另 一 种 药 物 临 床 试 验 中 观 察 到 的 不 良 反 应 率 直 接 比 较, 并 且 可 能 无 法 反 映 临 床 实 践 中 观 察 到 的 比 例 血 液 和 淋 巴 系 统 异 常 依 西 美 坦 治 疗 晚 期 乳 腺 癌 患 者 罕 见 有 血 小 板 减 少 或 白 细 胞 减 少 的 报 告 约 有 20% 的 患 者 接 受 本 品 后 出 现 偶 发 的 淋 巴 细 胞 减 少, 特 别 是 既 往 有 淋 巴 细 胞 减 少 症 的 患 者 ; 但 这 些 患 者 的 淋 巴 细 胞 平 均 计 数 并 未 随 时 间 延 长 发 生 显 著 变 化, 也 没 有 观 察 到 相 应 病 毒 感 染 的 增 加 在 早 期 乳 腺 癌 研 究 中 未 发 现 以 上 异 常 早 期 乳 腺 癌 辅 助 治 疗 下 面 描 述 的 数 据 反 映 了 225 名 绝 经 后 早 期 乳 腺 癌 妇 女 暴 露 于 依 西 美 坦 2 项 严 格 对 照 研 究 对 依 西 美 坦 在 绝 经 后 早 期 乳 腺 癌 妇 女 中 的 耐 受 性 进 行 了 评 价, 该 2 项 临 床 研 究 分 别 为 IES 研 究 (Intergroup Exemestane Study)( 见 临 床 试 验 ) 和 027 研 究 ( 特 别 设 计 的 随 机 安 慰 剂 对 照 双 盲 平 行 研 究 以 评 价 依 西 美 坦 治 疗 2 年 以 上 对 骨 代 谢 激 素 脂 质 和 凝 血 因 子 影 响 ) 基 于 试 验 药 物 己 知 的 药 效 作 用 特 点 和 不 良 事 件 特 征, 某 些 不 良 事 件 通 过 阳 性 列 表 (positive checklist) 主 动 搜 索 2 项 研 究 的 症 状 和 体 征 严 重 程 度 均 根 据 CTC(Common Toxicity Criteria ) 的 标 准 分 级 IES 研 究 中, 一 些 疾 病 / 状 况 的 监 测 通 过 阳 性 列 表 评 估 而 没 有 对 其 严 重 程 度 进 行 评 价 这 些 包 括 心 肌 梗 死 其 它 心 血 管 疾 病 妇 产 科 疾 病 骨 质 疏 松 症 骨 质 疏 松 性 骨 折 其 它 原 发 性 肿 瘤 和 住 院 治 疗 在 IES 研 究 中 患 者 接 受 辅 助 治 疗 的 中 位 治 疗 时 间 分 别 为 依 西 美 坦 组 27.4 个 月, 他 莫 昔 芬 组 27. 个 月 027 研 究 中 接 受 辅 助 治 疗 的 中 位 治 疗 时 间 依 西 美 坦 组 和 安 慰 剂 组 均 为 2.9 个 月 IES 研 究 的 中 位 观 察 持 续 时 间 为 依 西 美 坦 组 4.5 个 月, 他 莫 昔 芬 组 4.6 个 月 027 研 究 的 中 位 观 察 持 续 时 间 均 为 0 个 月 总 体 上, 依 西 美 坦 具 有 良 好 的 耐 受 性, 其 不 良 事 件 通 常 为 轻 到 中 度 在 IES 研 究 中, 患 者 因 为 不 良 事 件 而 中 断 治 疗 的 发 生 率 依 西 美 坦 组 为 6.%, 他 莫 昔 芬 组 为 5.1% 027 研 究 中, 患 者 因 为 不 良 事 件 第 页, 共 16 页

4 而 中 断 治 疗 的 发 生 率 本 品 为 12.%, 安 慰 剂 组 为 4.1% 在 IES 研 究 中, 依 西 美 坦 组 患 者 出 现 任 何 原 因 的 死 亡 发 生 率 为 1.%, 而 他 莫 昔 芬 组 的 患 者 为 1.4% 由 于 中 风 死 亡 的 患 者 依 西 美 坦 组 有 6 例, 他 莫 昔 芬 组 有 2 例 由 于 心 衰 死 亡 的 患 者 依 西 美 坦 组 有 5 例, 他 莫 昔 芬 组 有 2 例 心 脏 缺 血 事 件 的 发 生 率 ( 心 肌 梗 死 心 绞 痛 和 心 肌 缺 血 ) 依 西 美 坦 组 为 1.6%, 他 莫 昔 芬 组 为 0.6% 心 衰 的 发 生 率 依 西 美 坦 组 为 0.4%, 他 莫 昔 芬 组 为 0.% IES 研 究 中 在 治 疗 期 间 和 治 疗 结 束 后 1 个 月 内, 患 者 治 疗 后 出 现 的 各 种 原 因 引 起 的 发 生 率 5% 的 不 良 事 件 和 疾 病 见 表 2 1 表 2. 绝 经 后 早 期 乳 腺 癌 妇 女 IES 研 究 中 所 有 CTC 分 级 的 不 良 事 件 和 疾 病 的 发 生 率 ( 发 生 率 5%) 以 MedDRA 字 典 命 名 的 身 体 系 统 和 不 良 事 件 依 西 美 坦 25mg/ 天 (N = 2252) 患 者 % 他 莫 昔 芬 2 20mg/ 天 (N = 2280) 眼 睛 视 觉 障 碍 胃 肠 道 恶 心 全 身 异 常 疲 劳 肌 肉 骨 骼 关 节 痛 四 肢 疼 痛 背 痛 骨 关 节 炎 神 经 系 统 头 痛 头 晕 精 神 疾 病 失 眠 抑 郁 皮 肤 和 皮 下 组 织 出 汗 增 多 血 管 系 统 潮 热 21.2 高 血 压 按 CTC 分 级 ; 2 75 名 患 者 接 受 他 莫 昔 芬 剂 量 为 0mg/ 天 ; 事 件 为 主 动 收 集 在 IES 研 究 中, 与 他 莫 昔 芬 组 相 比, 依 西 美 坦 组 在 肌 肉 骨 骼 系 统 和 神 经 系 统 的 不 良 事 件 发 生 率 较 高, 包 括 以 下 发 生 率 低 于 5% 的 事 件 [ 骨 质 疏 松 症 ( 4.6% vs 2.8%) 骨 软 骨 病 和 扳 机 指 (0.% vs 0 ) 感 觉 异 常 (2.6% vs 0.9%) 腕 管 综 合 症 (2.4% vs 0.2%) 和 神 经 疾 病 (0.6% vs 0.1%)] 腹 泻 在 依 西 美 坦 组 发 生 更 频 繁 (4.2% vs 2.2%) 在 依 西 美 坦 组 中 有 94 例 (4.2%) 患 者 发 生 临 床 骨 折, 他 莫 昔 芬 组 中 有 71 例 (.1%) 中 位 治 疗 持 续 时 间 约 0 个 月 和 中 位 随 访 时 间 约 52 个 月 后, 依 西 美 坦 组 胃 溃 疡 的 发 生 率 比 他 莫 昔 芬 组 稍 高 (0.7% vs <0.1%) 依 西 美 坦 组 中 出 现 胃 溃 疡 的 大 部 分 患 者 在 研 究 期 间 同 时 接 受 过 非 甾 体 类 抗 炎 药 物 治 疗 和 / 或 既 往 有 胃 溃 疡 病 史 与 他 莫 昔 芬 相 关 的 具 有 较 高 发 生 率 的 不 良 事 件 有 肌 肉 痉 挛 (.1% vs 1.5%) 血 栓 栓 塞 (2.0% vs 0.9%) 子 宫 内 膜 增 生 (1.7% vs 0.6%) 和 子 宫 息 肉 (2.4% vs 0.4%) 第 4 页, 共 16 页

5 在 IES 研 究 中, 依 西 美 坦 组 和 他 莫 昔 芬 组 缺 血 性 心 血 管 事 件 发 生 率 分 别 为 4.5% 与 4.2% 对 于 任 何 一 个 单 独 的 心 血 管 事 件, 两 组 间 未 发 现 有 显 著 性 差 异, 包 括 高 血 压 (9.9% vs 8.4%) 心 肌 梗 死 (0.6% vs 0.2%) 和 心 衰 (1.1% vs 0.7%) 在 IES 研 究 中, 与 三 苯 氧 胺 相 比, 依 西 美 坦 与 高 胆 固 醇 血 症 的 发 生 率 较 高 有 关, 依 西 美 坦 组 与 三 苯 氧 胺 组 发 生 率 分 别 为.7% 和 2.1% 027 研 究 中 常 见 的 不 良 事 件 见 表 表. 027 研 究 中 患 者 治 疗 后 出 现 的 所 有 CTC 分 级 * 的 不 良 事 件 的 发 生 率 ( 发 生 率 5%) 依 西 美 坦 安 慰 剂 不 良 事 件 N = 7 N = 7 ( 发 生 率 %) ( 发 生 率 %) 潮 热 关 节 痛 出 汗 增 多 脱 发 高 血 压 失 眠 恶 心 疲 劳 腹 痛 抑 郁 腹 泻 头 晕 皮 炎 头 痛 肌 痛 水 肿 焦 虑 * 多 数 事 件 为 CTC 1-2 级 在 027 研 究 中, 依 西 美 坦 与 血 浆 HDL- 胆 固 醇 平 均 7-9% 的 降 低 相 关, 而 安 慰 剂 组 则 增 高 1% 载 脂 蛋 白 A1 在 依 西 美 坦 组 降 低 5-6%, 但 在 安 慰 剂 组 降 低 为 0-2% 两 组 中, 其 他 血 脂 指 标 的 分 析 结 果 ( 总 胆 固 醇 LDL 胆 固 醇 甘 油 三 脂 载 脂 蛋 白 B 脂 蛋 白 -a) 相 似 这 些 结 果 的 临 床 意 义 尚 不 清 楚 晚 期 乳 腺 癌 的 治 疗 在 临 床 研 究 中, 共 有 1058 名 患 者 接 受 依 西 美 坦 25mg/ 天 的 治 疗 总 体 上, 依 西 美 坦 具 有 良 好 的 耐 受 性, 其 不 良 事 件 通 常 为 轻 到 中 度 仅 有 1 例 患 者 的 死 亡 可 能 与 接 受 依 西 美 坦 治 疗 有 关 一 例 患 有 冠 心 病 的 80 岁 女 性 患 者 在 接 受 依 西 美 坦 治 疗 后 第 9 周 出 现 心 肌 梗 死 伴 随 多 脏 器 功 能 衰 竭 在 上 述 临 床 研 究 中, 仅 有 % 的 患 者 因 为 不 良 事 件 而 停 止 治 疗, 主 要 发 生 在 治 疗 的 前 10 周, 之 后 因 为 不 良 事 件 而 停 止 治 疗 的 很 少 见 (0.%) 在 一 项 对 照 研 究 中, 对 58 名 接 受 依 西 美 坦 治 疗 的 患 者 和 400 名 接 受 醋 酸 甲 地 孕 酮 治 疗 的 患 者 进 行 了 不 良 反 应 评 价 接 受 依 西 美 坦 治 疗 的 患 者 因 为 不 良 事 件 而 停 止 治 疗 的 发 生 率 低 于 醋 酸 甲 地 孕 酮 组, 分 别 为 2% 和 5% 与 药 物 有 关 或 不 能 确 定 原 因 的 不 良 事 件 中 依 西 美 坦 组 和 醋 酸 甲 地 孕 酮 组 的 发 生 率 分 别 为 : 潮 热 (1% vs 5%) 恶 心 (9% vs 5%) 疲 劳 (8% vs 10%) 出 汗 增 多 (4% vs 8%) 和 食 欲 增 加 (% vs 6%) 醋 酸 甲 地 孕 酮 组 中 患 者 体 重 增 加 (>10% 基 线 体 重 ) 的 比 例 显 著 高 第 5 页, 共 16 页

6 于 依 西 美 坦 组, 分 别 为 17% 和 8% 表 4 显 示 研 究 中 接 受 依 西 美 坦 或 醋 酸 甲 地 孕 酮 治 疗 的 患 者 的 所 有 CTC 分 级, 无 论 因 果 关 系, 且 发 生 率 5% 的 不 良 事 件 表 4. 在 晚 期 乳 腺 癌 对 照 研 究 中 所 有 CTC 分 级 * 且 发 生 率 5% 的 不 良 事 件 的 发 生 率 (%) 以 MedDRA 字 典 命 名 的 身 体 系 统 和 不 良 事 件 依 西 美 坦 25mg QD (N = 58) 自 主 神 经 出 汗 增 多 6 9 全 身 疲 劳 潮 热 疼 痛 流 感 样 症 状 水 肿 ( 全 身 水 肿 外 周 水 肿 和 腿 水 肿 ) 心 血 管 系 统 高 血 压 5 6 神 经 系 统 抑 郁 失 眠 焦 虑 头 晕 头 痛 胃 肠 道 恶 心 呕 吐 腹 痛 厌 食 便 秘 腹 泻 食 欲 增 加 呼 吸 系 统 呼 吸 困 难 咳 嗽 * 按 CTC 分 级 醋 酸 甲 地 孕 酮 40mg QID (N = 400) 在 该 项 对 照 研 究 中, 接 受 依 西 美 坦 25mg/ 天 治 疗 的 患 者 中, 任 何 原 因 引 起 的 较 少 发 生 的 不 良 事 件 ( 发 生 率 2%-5%) 有 发 热 全 身 无 力 感 觉 异 常 病 理 性 骨 折 支 气 管 炎 鼻 窦 炎 皮 疹 瘙 痒 尿 路 感 染 和 淋 巴 水 肿 在 全 部 临 床 研 究 中 (N=1058), 接 受 依 西 美 坦 25mg/ 天 治 疗 的 患 者 ( 除 对 照 研 究 外 ) 中 观 察 到 的 任 何 原 因 引 起 的 发 生 率 5% 的 其 它 不 良 事 件 有 肿 瘤 局 部 疼 痛 (8%) 乏 力 (6%) 和 发 热 (5%) 上 述 临 床 研 究 的 患 者 中, 任 何 原 因 引 起 的 发 生 率 为 2%-5% 的 不 良 事 件 有 胸 痛 感 觉 迟 钝 意 识 模 糊 消 化 不 良 关 节 痛 背 痛 骨 骼 痛 感 染 上 呼 吸 道 感 染 咽 炎 鼻 炎 和 脱 发 实 验 室 检 查 : 早 期 乳 腺 癌 患 者 中 依 西 美 坦 组 血 液 学 毒 性 ( CTC 1 级 ) 的 发 生 率 低 于 他 莫 昔 芬 组 2 组 CTC 或 4 级 不 良 反 应 的 发 生 率 都 很 低 ( 大 约 0.1%) 在 晚 期 乳 腺 癌 的 临 床 研 究 中, 约 20% 接 受 依 西 美 坦 治 疗 的 患 者 发 生 CTC 或 4 级 的 淋 巴 细 胞 减 少, 其 中 有 89% 的 患 者 在 治 疗 前 就 有 轻 度 的 淋 巴 细 胞 减 少,40% 的 患 者 在 治 疗 后 恢 复 或 严 重 程 度 下 降 未 观 察 到 病 毒 感 染 显 著 增 加 和 机 会 性 感 染 在 晚 期 乳 腺 癌 患 者 的 治 疗 中 血 浆 AST ALT 碱 性 磷 酸 酶 和 γ- 谷 氨 酰 转 移 酶 水 平 大 于 正 常 范 围 上 限 的 5 倍 ( 例 如, CTC 级 ) 的 报 告 罕 见, 但 是 大 部 分 出 现 于 有 潜 在 肝 和 / 或 骨 转 移 的 第 6 页, 共 16 页

7 患 者 中 在 晚 期 乳 腺 癌 患 者 的 对 照 研 究 中 无 肝 转 移 情 况 下 发 生 CTC 或 4 级 γ- 谷 氨 酰 转 移 酶 水 平 升 高 的 发 生 率 在 依 西 美 坦 组 为 2.7%, 醋 酸 甲 地 孕 酮 组 为 1.8% 在 早 期 乳 腺 癌 患 者 中, 依 西 美 坦 组 比 他 莫 昔 芬 组 或 安 慰 剂 组 更 易 发 生 胆 红 素 碱 性 磷 酸 酶 和 肌 酐 水 平 的 升 高 在 IES 研 究 中 与 治 疗 相 关 的 胆 红 素 水 平 的 升 高 ( 任 何 CTC 等 级 ) 的 发 生 率, 依 西 美 坦 组 为 5.%, 他 莫 昔 芬 组 为 0.8%; 在 027 研 究 中 依 西 美 坦 组 为 6.9%, 安 慰 剂 组 没 有 发 生 CTC 或 4 级 的 胆 红 素 水 平 升 高 的 发 生 率, 依 西 美 坦 组 为 0.9%, 他 莫 昔 芬 组 为 0.1% 任 何 CTC 等 级 的 碱 性 磷 酸 酶 水 平 升 高 的 发 生 率, 在 IES 研 究 中 依 西 美 坦 组 为 15.0%, 他 莫 昔 芬 组 为 2.6%; 在 027 研 究 中 依 西 美 坦 组 为 1.7%, 安 慰 剂 组 为 6.9% 肌 酐 水 平 升 高 的 发 生 率, 在 IES 研 究 中, 依 西 美 坦 组 为 5.8%, 他 莫 昔 芬 组 为 4.%; 在 027 研 究 中 依 西 美 坦 组 为 5.5%, 安 慰 剂 组 没 有 发 生 依 西 美 坦 组 观 察 到 与 治 疗 时 间 相 关 的 骨 密 度 下 降 从 基 线 到 治 疗 24 个 月 骨 密 度 的 改 变 见 表 5 试 验 中 不 允 许 伴 随 使 用 双 膦 酸 盐 补 充 维 生 素 D 和 钙 表 5. 从 基 线 到 治 疗 24 个 月 骨 密 度 的 改 变 (%), 依 西 美 坦 组 vs 对 照 组 IES 研 究 027 研 究 骨 密 度 依 西 美 坦 N=29 他 莫 昔 芬 N=8 依 西 美 坦 N=59 安 慰 剂 N=65 腰 椎 (%) 股 骨 颈 (%) 有 24 个 月 数 据 的 患 者 药 物 / 实 验 室 检 查 相 互 作 用 : 在 临 床 实 验 室 检 查 的 结 果 中 未 观 察 到 临 床 相 关 的 改 变 上 市 后 经 验 免 疫 系 统 异 常 少 见 : 超 敏 反 应 神 经 系 统 异 常 常 见 : 感 觉 错 乱 肝 胆 系 统 异 常 罕 见 : 肝 炎, 淤 胆 型 肝 炎 由 于 不 良 反 应 来 自 不 确 定 人 群 的 自 发 报 告, 故 经 常 无 法 正 确 评 估 其 发 生 频 度 或 确 定 与 药 物 之 间 的 因 果 关 系 皮 肤 和 皮 下 组 织 异 常 常 见 : 荨 麻 疹, 皮 肤 瘙 痒 罕 见 : 急 性 全 身 发 疹 性 脓 疱 病 禁 忌 禁 用 于 已 知 对 药 物 活 性 成 分 或 任 何 辅 料 过 敏 者, 以 及 绝 经 前 和 妊 娠 或 哺 乳 期 妇 女 妊 娠 妇 女 服 用 依 西 美 坦 可 能 产 生 胎 儿 伤 害 基 于 依 西 美 坦 的 作 用 机 制, 预 期 可 引 起 生 殖 不 良 反 应 在 大 鼠 和 兔 的 非 临 床 研 究 中, 依 西 美 坦 具 有 胚 胎 毒 性, 胎 毒 性 和 致 流 产 作 用 依 西 美 坦 禁 用 于 妊 娠 或 可 能 妊 娠 的 妇 女 如 果 患 者 在 妊 娠 期 间 使 用 该 药, 或 在 使 用 该 药 期 间 发 生 妊 娠, 应 告 知 患 者 该 药 对 胎 儿 的 潜 在 危 害 注 意 事 项 运 动 员 慎 用 1 第 7 页, 共 16 页

8 本 品 不 适 用 于 内 分 泌 状 态 为 绝 经 前 的 女 性 因 此, 如 临 床 允 许, 应 进 行 LH FSH 和 雌 二 醇 水 平 的 检 测 以 确 定 是 否 处 于 绝 经 后 状 态 也 不 应 与 含 有 雌 激 素 的 药 物 联 合 使 用, 此 类 药 物 将 影 响 其 药 理 作 用 有 肝 功 能 或 肾 功 能 损 害 的 患 者 应 慎 用 依 西 美 坦 片 剂 含 有 蔗 糖, 对 于 罕 见 糖 耐 量 异 常, 葡 萄 糖 - 半 乳 糖 吸 收 障 碍 或 蔗 糖 酶 - 异 麦 芽 糖 酶 不 足 的 遗 传 性 疾 病 的 患 者, 不 应 使 用 依 西 美 坦 片 剂 含 有 甲 基 - 磷 酸 化 羟 基 苯, 该 成 份 可 引 起 过 敏 反 应 ( 可 能 表 现 为 迟 发 性 ) 由 于 本 品 是 强 效 降 低 雌 激 素 的 药 物, 治 疗 后 已 观 察 到 骨 密 度 降 低 和 增 加 的 骨 折 率 ( 见 临 床 试 验 ) 依 西 美 坦 用 于 辅 助 治 疗 时, 患 有 骨 质 疏 松 症 或 有 骨 质 疏 松 风 险 的 女 性 在 治 疗 开 始 时 应 采 用 骨 密 度 测 量 法 对 骨 矿 物 质 密 度 进 行 正 规 检 查 尽 管 尚 无 足 够 数 据 表 明 本 品 会 引 起 骨 密 度 降 低, 但 如 需 要 则 应 进 行 骨 质 疏 松 的 治 疗 接 受 本 品 治 疗 的 患 者 应 仔 细 监 测 骨 密 度 因 为 早 期 乳 腺 癌 妇 女 中 相 关 的 维 生 素 D 严 重 缺 乏 极 其 普 遍, 应 该 在 开 始 芳 香 酶 抑 制 剂 治 疗 前 考 虑 进 行 25 羟 基 维 生 素 D 水 平 的 例 行 评 估 孕 妇 及 哺 乳 期 妇 女 用 药 孕 妇 : 妊 娠 分 类 X 妊 娠 妇 女 应 用 依 西 美 坦 可 能 有 胎 毒 性, 且 对 绝 经 前 乳 腺 癌 妇 女 未 证 实 临 床 获 益 依 西 美 坦 禁 用 于 妊 娠 或 可 能 妊 娠 的 妇 女 依 西 美 坦 没 有 在 妊 娠 妇 女 中 进 行 足 够 且 控 制 良 好 的 研 究 给 大 鼠 口 服 1 mg/kg 的 依 西 美 坦, 发 现 14 C 标 记 的 依 西 美 坦 能 透 过 胎 盘 母 鼠 和 胚 胎 血 液 内 依 西 美 坦 及 其 代 谢 产 物 的 浓 度 大 致 相 等 在 交 配 前 14 天 起 给 大 鼠 口 饲 依 西 美 坦 直 到 妊 娠 的 第 15 或 20 天, 然 后 在 哺 乳 期 第 21 天 起 重 新 给 予 依 西 美 坦, 当 依 西 美 坦 的 剂 量 达 到 4mg/kg/ 天 ( 约 相 当 于 人 用 推 荐 剂 量 的 1.5 倍, 按 mg/m 2 计 算 ) 时 可 以 观 察 到 胎 盘 重 量 的 增 加 当 依 西 美 坦 剂 量 等 于 或 大 于 20mg/kg/ 天 时 可 以 观 察 到 过 期 妊 娠 和 异 常 分 娩 或 难 产 在 这 些 剂 量 也 可 以 观 察 到 胚 胎 吸 收 增 加 存 活 胎 仔 数 量 下 降 胎 仔 体 重 下 降 和 骨 化 延 迟 在 胎 仔 器 官 发 生 阶 段 给 予 妊 娠 大 鼠 依 西 美 坦, 剂 量 直 至 810mg/kg/ 天 ( 约 相 当 于 人 用 推 荐 剂 量 的 20 倍, 按 mg/m 2 计 算 ) 也 未 观 察 到 胎 仔 畸 形 在 胎 仔 器 官 发 生 阶 段 给 予 兔 子 每 天 剂 量 的 依 西 美 坦, 剂 量 在 90mg/kg/ 天 ( 约 相 当 于 人 用 推 荐 剂 量 的 70 倍, 按 mg/m 2 计 算 ) 时 可 以 导 致 胎 盘 重 量 的 下 降 剂 量 在 270mg/kg/ 天 时 可 以 观 察 到 流 产 胚 胎 吸 收 增 加 和 胎 仔 体 重 下 降 在 兔 子 中 剂 量 直 至 270mg/kg/ 天 ( 约 相 当 于 人 用 推 荐 剂 量 的 210 倍, 按 mg/m 2 计 算 ) 时 未 发 现 胎 仔 畸 形 发 生 率 的 增 加 如 果 患 者 在 妊 娠 期 间 使 用 该 药, 或 在 使 用 该 药 期 间 发 生 妊 娠, 应 告 知 患 者 该 药 对 胎 儿 的 潜 在 危 害 及 流 产 的 潜 在 风 险 哺 乳 期 妇 女 : 本 品 仅 适 用 于 绝 经 后 妇 女 然 而, 大 鼠 口 饲 放 射 标 记 的 依 西 美 坦 后 15 分 钟 内 乳 汁 中 出 现 依 西 美 坦 相 关 的 放 射 性 标 记 物 在 单 次 口 饲 剂 量 为 1 mg/kg 的 14 C 标 记 的 依 西 美 坦 后 24 小 时, 大 鼠 乳 汁 和 血 浆 中 依 西 美 坦 及 其 代 谢 产 物 的 浓 度 近 似 相 等 尚 不 清 楚 依 西 美 坦 是 否 可 泌 入 人 乳 汁 中 因 为 许 多 药 物 可 以 泌 入 人 乳 汁 中, 所 以 应 防 止 哺 乳 期 妇 女 不 慎 使 用 本 品 儿 童 用 药 尚 未 评 估 本 品 在 儿 童 患 者 中 的 疗 效 和 安 全 性 不 推 荐 儿 童 使 用 老 年 用 药 在 老 年 患 者 中 使 用 本 品 无 特 别 注 意 事 项 参 见 用 法 用 量 对 于 驾 驶 和 机 械 操 作 的 影 响 第 8 页, 共 16 页

9 有 使 用 本 品 后 发 生 困 倦 嗜 睡 乏 力 头 晕 的 报 告 应 提 醒 使 用 本 品 的 患 者, 如 果 发 生 这 些 症 状, 其 操 作 机 器 或 驾 车 的 体 力 和 / 或 精 神 状 态 可 能 会 受 到 影 响 药 物 相 互 作 用 体 外 实 验 证 据 表 明 本 品 通 过 细 胞 色 素 P450(CYP) A4 和 醛 酮 还 原 酶 代 谢, 并 不 抑 制 任 何 主 要 的 CYP 同 功 酶 在 临 床 药 代 动 力 学 研 究 中 发 现, 采 用 酮 康 唑 特 异 性 抑 制 CYPA4 对 依 西 美 坦 的 药 代 动 力 学 无 显 著 影 响 在 研 究 本 品 与 利 福 平 ( 强 效 CYP450 诱 导 剂 ) 相 互 作 用 的 试 验 中, 利 福 平 剂 量 为 每 天 600mg, 依 西 美 坦 单 次 剂 量 为 25mg, 两 者 联 用, 依 西 美 坦 血 药 浓 度 - 时 间 曲 线 下 面 积 (AUC) 减 少 了 54%, 最 大 血 药 浓 度 (Cmax) 减 少 了 41% 尽 管 尚 未 对 这 种 相 互 作 用 的 临 床 意 义 进 行 评 估, 但 是 与 已 知 对 CYPA4 有 诱 导 作 用 的 药 物, 如 : 利 福 平 抗 惊 厥 药 [ 苯 妥 英 卡 巴 咪 嗪 等 ] 及 某 些 含 有 贯 叶 连 翘 提 取 物 [St John s Wort] 的 中 草 药 制 剂, 合 并 用 药 时, 可 以 显 著 减 少 依 西 美 坦 的 暴 露, 可 能 会 降 低 本 品 的 疗 效 因 此 建 议 同 时 接 受 有 效 的 细 胞 色 素 P-450(CYP) A4 诱 导 剂 的 患 者 进 行 剂 量 调 整 ( 见 用 法 用 量 和 药 物 相 互 作 用 ) 依 西 美 坦 应 慎 与 通 过 CYPA4 代 谢 且 治 疗 窗 窄 的 药 物 联 合 使 用 尚 无 本 品 与 其 他 抗 癌 药 物 联 合 使 用 的 临 床 经 验 不 应 将 依 西 美 坦 与 其 他 含 雌 激 素 的 药 物 联 合 使 用, 这 将 会 降 低 其 药 理 作 用 药 物 过 量 在 依 西 美 坦 的 临 床 研 究 中, 女 性 健 康 志 愿 者 单 次 给 药 剂 量 高 达 800mg, 绝 经 后 的 晚 期 乳 腺 癌 女 性 高 达 每 日 600mg, 这 些 剂 量 均 能 很 好 耐 受 尚 不 知 依 西 美 坦 导 致 出 现 危 及 生 命 症 状 的 单 次 剂 量 在 大 鼠 和 犬 的 实 验 中, 当 单 次 口 服 剂 量 分 别 相 当 于 人 用 推 荐 剂 量 的 2000 和 4000 倍 时 ( 按 mg/m 2 计 算 ), 可 观 察 到 动 物 死 亡 没 有 针 对 药 物 过 量 的 专 用 解 药, 应 给 予 对 症 处 理 应 采 用 常 规 支 持 性 治 疗, 包 括 对 患 者 密 切 的 生 命 体 征 监 测 和 临 床 观 察 曾 有 一 名 男 童 ( 年 龄 不 详 ) 误 服 依 西 美 坦 片 一 片 (25mg), 最 初 的 体 检 正 常, 但 1 小 时 后 血 常 规 检 测 提 示 白 细 胞 增 多 ( 白 细 胞 25000/mm, 中 性 粒 细 胞 90%) 4 天 后 血 常 规 检 测 正 常, 未 给 予 任 何 治 疗 临 床 试 验 以 下 信 息 主 要 来 自 国 外 进 行 的 临 床 试 验 早 期 乳 腺 癌 的 辅 助 治 疗 IES 01 是 一 项 针 对 绝 经 后 早 期 乳 腺 癌 患 者 接 受 依 西 美 坦 (25 mg/ 天 ) 对 比 他 莫 昔 芬 (20 或 0 mg/ 天 ) 治 疗 的 国 际 多 中 心 随 机 双 盲 研 究 在 接 受 他 莫 昔 芬 辅 助 治 疗 2- 年 后 疾 病 无 进 展 的 患 者, 随 机 给 予 -2 年 的 依 西 美 坦 或 他 莫 昔 芬 治 疗, 以 完 成 共 5 年 的 内 分 泌 治 疗 该 研 究 的 主 要 目 的 是 评 价 无 病 生 存 期 (DFS), 即 比 较 绝 经 后 早 期 乳 腺 癌 患 者 在 接 受 他 莫 昔 芬 2- 年 后 序 贯 依 西 美 坦 与 继 续 使 用 他 莫 昔 芬 完 成 5 年 内 分 泌 治 疗 的 疗 效 无 病 生 存 期 (DFS) 定 义 为 患 者 随 机 入 组 到 出 现 乳 腺 癌 局 部 或 远 处 复 发 对 侧 乳 腺 癌 或 任 何 原 因 死 亡 的 时 间 该 研 究 的 次 要 目 的 是 比 较 两 组 的 总 生 存 期 和 长 期 耐 受 性 观 察 指 标 还 包 括 出 现 对 侧 乳 腺 癌 的 时 间 和 无 远 处 复 发 时 间 在 意 向 性 治 疗 分 析 (ITT) 中, 共 有 4724 名 患 者 在 接 受 他 莫 昔 芬 2- 年 后 随 机 分 为 序 贯 依 西 美 坦 (25mg/ 天,N=252) 和 继 续 接 受 他 莫 昔 芬 组 ( 每 天 剂 量 与 随 机 入 组 前 相 同,N=272) 人 口 统 计 学 特 征 和 肿 瘤 基 线 特 征 见 表 6 既 往 乳 腺 癌 治 疗 见 表 2 表 6. IES 研 究 中 绝 经 后 早 期 乳 腺 癌 患 者 的 人 口 统 计 学 特 征 和 肿 瘤 基 线 特 征 (ITT 人 群 ) 参 数 依 西 美 坦 他 莫 昔 芬 第 9 页, 共 16 页

10 (N=252) (N=272) 年 龄 ( 岁 ): 中 位 年 龄 ( 范 围 ) 6.0 ( ) 6.0 ( ) 人 种,n(%): 高 加 索 人 西 班 牙 人 亚 洲 人 黑 人 其 他 / 未 报 道 淋 巴 结 情 况,n(%): 阴 性 阳 性 1- 个 阳 性 淋 巴 结 4-9 个 阳 性 淋 巴 结 >9 个 阳 性 淋 巴 结 未 报 道 不 明 或 缺 失 组 织 学 类 型,n(%): 导 管 浸 润 型 小 叶 浸 润 型 其 它 不 明 或 缺 失 受 体 状 况 *,n(%): ER 和 PgR 阳 性 ER 阳 性 和 PgR 阴 性 / 不 明 ER 不 明 和 PgR 阳 性 **/ 不 明 ER 阴 性 和 PgR 阳 性 ER 阴 性 和 PgR 阴 性 / 不 明 ( 非 阳 性 ) 缺 失 肿 块 大 小,n(%): 0.5 cm > cm > cm > cm > 5.0 cm 未 报 道 肿 瘤 分 级,n(%): G1 G2 G G4 不 明 / 未 评 估 / 未 报 道 215 (98.4) 1 (0.6) 10 (0.4) 7 (0.) 7 (0.) 1217(51.7) 1051 (44.7) 721(0.7) 29 (0.2) 88 (.7) (0.1) 84 (.6) 1777(75.6) 41 (14.5) 21 (9.8) (0.1) 11(56.6) 677 (28.8) 288 (12.2) 6 (0.) 48 (2.0) 2 (0.1) 58 (2.5) 15 (1.4) 101 (4.8) 8 (5.4) 62 (2.6) 5 (2.) 97 (16.9) 977 (41.5) 454 (19.) 2 (1.0) 501 (21.) * 受 体 状 况 的 结 果 包 括 随 机 入 组 时 状 况 不 明 在 随 机 入 组 后 检 测 的 结 果 ** 在 依 西 美 坦 组 中 只 有 一 例 患 者 其 ER 受 体 不 明 且 PgR 受 体 阳 性 2 (98.4) 1 (0.5) 9 (0.4) 10 (0.4) 7 (0.) 1228 (51.8) 1044 (44.0) 708 (29.8) 244 (10.) 86 (.6) 6 (0.) 100 (4.2) 180 (77.2) 21 (1.5) 21 (9.0) 8 (0.) 119 (55.6) 692 (29.2) 291 (12.) 7 (0.) 58 (2.4) 5 (0.2) 46 (1.9) 02 (12.7) 10 (4.5) 88 (7.2) 59 (2.5) 49 (2.1) 9 (16.6) 1007 (42.5) 428 (18.0) 19 (0.8) 525 (22.1) 表 7. IES 研 究 中 绝 经 后 早 期 乳 腺 癌 患 者 的 既 往 乳 腺 癌 治 疗 情 况 (ITT 人 群 ) 参 数 手 术 类 型,n(%): 乳 房 切 除 术 保 留 乳 房 手 术 第 10 页, 共 16 页 依 西 美 坦 (N=252) 122(52.4) 1116 (47.4) 他 莫 昔 芬 (N=272) 1242 (52.4) 112 (47.)

11 不 明 或 缺 失 4 (0.2) 7 (0.) 针 对 乳 房 的 放 疗,n(%): 有 1524 (64.8) 152 (64.2) 无 824 (5.5) 84 (5.5) 4 (0.2) 不 明 6 (0.) 既 往 治 疗 化 疗 激 素 替 代 治 疗 双 膦 酸 盐 类 药 物 774(2.9) 567(24.1) 4 (1.8) 769(2.4) 561(2.7) 4 (1.4) 随 机 入 组 时 他 莫 昔 芬 治 疗 的 时 间 ( 月 ): 中 位 时 间 ( 范 围 ) 28.5 ( ) 28.4 ( ) 他 莫 昔 芬 剂 量,n(%): 20mg 0mg* 未 报 道 *0mg 的 剂 量 仅 用 于 丹 麦, 在 丹 麦 该 剂 量 是 治 疗 的 标 准 剂 量 2270 (96.5) 78 (.) 4 (0.2) 2287 (96.4) 75 (.2) 10 (0.4) 经 过 约 0 个 月 ( 中 位 值 ) 的 治 疗, 随 访 约 52 个 月 ( 中 位 值 ) 的 结 果 显 示 :2- 年 的 他 莫 昔 芬 辅 助 治 疗 后 序 贯 应 用 依 西 美 坦 的 患 者 与 持 续 接 受 他 莫 昔 芬 辅 助 治 疗 的 患 者 相 比, 序 贯 应 用 依 西 美 坦 的 患 者 的 无 病 生 存 率 (DFS) 提 高, 具 有 临 床 和 统 计 学 意 义 分 析 显 示 与 他 莫 昔 芬 相 比, 在 研 究 观 察 期 依 西 美 坦 降 低 了 24% 的 乳 腺 癌 复 发 风 险 ( 风 险 比 =0.76,p= ) 依 西 美 坦 相 对 于 他 莫 昔 芬 的 无 病 生 存 疗 效 获 益 更 明 显, 与 淋 巴 结 情 况 或 既 往 化 疗 无 关 依 西 美 坦 还 显 著 降 低 了 对 侧 乳 腺 癌 发 生 的 风 险 ( 风 险 比 =0.57,p= ) 在 所 有 研 究 人 群 中, 观 察 到 依 西 美 坦 组 (222 例 死 亡 ) 比 他 莫 昔 芬 组 (262 例 死 亡 ) 的 总 生 存 有 提 高 的 趋 势, 风 险 比 为 0.85(log-rank 检 验 :p=0.0762), 显 示 依 西 美 坦 组 死 亡 风 险 降 低 了 15% 在 对 事 先 设 定 的 预 后 因 素 ( 如 雌 激 素 受 体 状 态, 淋 巴 结 状 态, 既 往 化 疗, 激 素 替 代 治 疗 药 物 的 使 用 和 双 膦 酸 盐 药 物 的 使 用 ) 进 行 校 正 后, 观 察 到 依 西 美 坦 组 比 他 莫 昔 芬 组 死 亡 风 险 减 低 了 2% ( 风 险 比 为 0.77;Wald Chi square 检 验 :p=0.0069), 具 有 统 计 学 意 义 表 8. 总 结 了 所 有 患 者 ( 意 向 性 治 疗 人 群 ) 和 雌 激 素 受 体 阳 性 患 者 的 主 要 疗 效 结 果 研 究 终 点 人 群 无 病 生 存 a 所 有 患 者 ER+ 患 者 依 西 美 坦 事 件 /N (%) 他 莫 昔 芬 事 件 /N (%) 54 /252 (15.1%) 45 /272 (19.1%) 289 /202 (14.%) 70 /2021 (18.%) 对 侧 乳 腺 癌 所 有 患 者 20 /252 (0.9%) 5 /272 (1.5%) ER+ 患 者 18 /202 /2021 (0.9%) (1.6%) b 无 乳 腺 癌 生 存 所 有 患 者 289 /252 (12.%) 7 /272 (15.7%) ER+ 患 者 无 远 处 复 发 生 存 所 有 患 者 c 22 /202 (11.5%) 05 /2021 (15.1%) 248 /252 (10.5%) 297 /272 (12.5%) 风 险 比 (95% CI) 0.76 ( ) 0.75 ( ) 0.57 ( ) 0.54 ( ) 0.76 ( ) 0.7 ( ) 0.8 ( ) p- 值 * 第 11 页, 共 16 页

12 ER+ 患 者 /202 (9.6%) 242 /2021 (12.0%) ( ) d 总 生 存 所 有 患 者 /252 (9.4%) 262 /272 (11.0%) ( ) ER+ 患 者 /202 (8.8%) 211 /2021 (10.4%) ( ) * Log-rank 检 验 ; ER+ 患 者 = 雌 激 素 受 体 阳 性 患 者 ; a 无 病 生 存 定 义 为 首 次 出 现 局 部 或 远 处 复 发, 对 侧 乳 腺 癌 或 任 何 原 因 导 致 死 亡 ; b 无 乳 腺 癌 生 存 定 义 为 首 次 出 现 局 部 或 远 处 复 发, 对 侧 乳 腺 癌 或 因 乳 腺 癌 死 亡 ; c 无 远 处 复 发 生 存 定 义 为 首 次 出 现 远 处 复 发 或 因 乳 腺 癌 死 亡 ; d 总 生 存 定 义 为 因 任 何 原 因 导 致 死 亡 对 雌 激 素 受 体 阳 性 或 受 体 状 态 不 明 患 者 进 行 的 进 一 步 亚 组 分 析 显 示, 未 经 调 整 的 死 亡 风 险 比 为 0.8(log-rank 检 验 :p= ), 显 示 本 品 可 降 低 17% 的 死 亡 风 险, 具 有 临 床 和 统 计 学 意 义 关 于 骨 的 亚 组 研 究 分 析 结 果 表 明, 采 用 2- 年 的 他 莫 昔 芬 辅 助 治 疗 后 序 贯 应 用 依 西 美 坦 治 疗, 患 者 的 骨 密 度 出 现 中 度 降 低 在 总 分 析 中,0 个 月 的 治 疗 过 程 中 依 西 美 坦 组 新 发 骨 折 的 比 例 高 于 他 莫 昔 芬 组 ( 分 别 为 4.5% 和.%,p=0.08) 一 项 关 于 子 宫 内 膜 的 亚 组 分 析 结 果 表 明, 接 受 依 西 美 坦 治 疗 2 年 后 患 者 的 子 宫 内 膜 厚 度 平 均 减 少 了 %, 而 他 莫 昔 芬 组 则 无 明 显 变 化 研 究 治 疗 开 始 时 报 告 有 子 宫 内 膜 增 厚 的 患 者, 在 采 用 依 西 美 坦 治 疗 后 有 54% 的 患 者 得 到 了 逆 转 (< 5 mm) 中 位 随 访 87 个 月 在 0 个 月 的 中 位 治 疗 期 和 87 个 月 的 中 位 随 访 期 后 的 结 果 显 示, 相 较 于 三 苯 氧 胺 连 续 治 疗, 三 苯 氧 胺 辅 助 治 疗 2 至 年 后 序 贯 应 用 依 西 美 坦 治 疗 与 DFS 具 有 临 床 和 统 计 学 显 著 改 善 相 关 分 析 显 示, 在 观 察 研 究 期 间 依 西 美 坦 较 三 苯 氧 胺 降 低 了 16% 的 乳 腺 癌 复 发 风 险 ( 风 险 比 为 0.84, p = 0.002) 无 论 淋 巴 结 状 态 或 既 往 化 疗 状 况 如 何, 依 西 美 坦 在 DFS 方 面 的 获 益 效 应 均 超 过 三 苯 氧 胺 依 西 美 坦 亦 显 著 延 长 无 乳 腺 癌 生 存 期 ( 风 险 比 为 0.82, p = ), 以 及 无 远 处 复 发 生 存 期 ( 风 险 比 为 0.85, p = ) 依 西 美 坦 亦 降 低 了 对 侧 乳 腺 癌 发 生 风 险, 但 是 该 效 应 不 具 有 统 计 学 意 义 ( 风 险 比 为 0.74, p = ) 在 整 体 研 究 人 群 中, 与 三 苯 氧 胺 (420 例 死 亡 ) 相 比, 在 依 西 美 坦 组 (7 例 死 亡 ) 中 观 察 到 有 改 善 总 生 存 期 的 趋 势, 风 险 比 为 0.89 (log-rank 检 验 : p = ), 这 意 味 着 依 西 美 坦 可 降 低 11% 死 亡 风 险 而 在 雌 激 素 受 体 阳 性 或 状 态 未 知 的 亚 组 患 者 中, 未 校 正 的 总 生 存 风 险 比 为 0.86 (log-rank 检 验 : p = ), 意 味 着 降 低 了 14% 死 亡 风 险, 具 有 临 床 和 统 计 学 意 义 在 整 体 研 究 人 群 中, 根 据 预 先 设 定 的 预 后 因 素 ( 即 : 雌 激 素 状 态, 淋 巴 结 状 态, 既 往 化 疗, 应 用 HRT 和 应 用 双 磷 酸 盐 ) 进 行 校 正 时, 依 西 美 坦 较 三 苯 氧 胺 可 降 低 18% 的 死 亡 风 险, 具 有 统 计 学 意 义 ( 总 生 存 风 险 比 为 0.82; Wald Chi square 检 验 :p = ) 与 仅 接 受 三 苯 氧 胺 治 疗 的 患 者 相 比, 依 西 美 坦 治 疗 患 者 的 第 二 ( 非 乳 腺 ) 原 发 癌 发 生 率 较 低 (5.6% vs. 7.6%) ( 参 考 :96-OEXE-01 临 床 研 究 方 案 概 要 ) 关 于 骨 的 亚 组 研 究 结 果 显 示, 采 用 2- 年 的 三 苯 氧 胺 后 序 贯 依 西 美 坦 2 至 年 在 治 疗 期 间 增 加 了 骨 丢 失 ( 依 西 美 坦 组,6 个 月 时 BMD 自 基 线 百 分 比 变 化 :-.7 [ 脊 柱 ], [ 全 髋 部 ; 以 及 三 苯 氧 胺 组 :-1.29 [ 脊 柱 ],-2.02 [ 全 髋 部 ]) 但 在 随 访 期 末, 治 疗 组 之 间 BMD 较 基 线 改 变 的 差 异 很 小, 但 三 苯 氧 胺 组 所 有 部 位 的 BMD 最 终 降 低 幅 度 略 微 大 些 ( 依 西 美 坦 组, 治 疗 后 24 个 月 时 BMD 自 基 线 百 分 比 变 化 [ 脊 柱 ], -.06 [ 全 髋 部 ], 以 及 三 苯 氧 胺 组 :-.44 [ 脊 柱 ], [ 全 髋 部 ]) 晚 期 乳 腺 癌 的 治 疗 一 项 经 同 行 审 核 的 随 机 对 照 临 床 研 究 评 价 了 依 西 美 坦 对 晚 期 乳 腺 癌 的 疗 效 试 验 比 较 了 依 西 美 坦 (25mg/ 天 ) 和 标 准 甲 地 孕 酮 治 疗 经 他 莫 昔 芬 辅 助 或 一 线 治 疗 期 间 或 之 后 出 现 疾 病 进 展 的 绝 经 后 晚 期 乳 腺 癌 患 者, 结 果 表 明 依 西 美 坦 能 延 长 生 存 期 至 肿 瘤 进 展 时 间 (TTP) 至 肿 瘤 治 疗 失 败 时 间 (TTF) 第 12 页, 共 16 页

13 在 一 项 国 际 多 中 心 随 机 双 盲 研 究 及 二 项 多 中 心 单 组 研 究 中, 经 他 莫 昔 芬 针 对 转 移 病 灶 或 辅 助 治 疗 后 疾 病 仍 有 进 展 的 绝 经 后 晚 期 乳 腺 癌 妇 女, 给 予 依 西 美 坦 (25mg/ 天 ) 一 些 患 者 既 往 接 受 过 细 胞 毒 药 物 作 为 辅 助 治 疗 或 针 对 转 移 病 灶 的 治 疗 这 三 项 研 究 的 主 要 目 的 是 评 价 客 观 缓 解 率 ( 完 全 缓 解 CR 和 部 分 缓 解 PR ) 在 对 照 研 究 中 肿 瘤 进 展 时 间 和 总 生 存 期 也 作 为 评 价 指 标 客 观 缓 解 率 按 照 世 界 卫 生 组 织 (WHO) 标 准 判 定, 在 对 照 研 究 中 提 交 到 对 患 者 治 疗 不 知 情 的 独 立 评 审 委 员 会 评 判 在 对 照 研 究 中,769 例 患 者 随 机 接 受 依 西 美 坦 25mg/ 天 治 疗 (N=66) 或 醋 酸 甲 地 孕 酮 每 日 4 次 每 次 40mg 治 疗 (N=40) 人 口 统 计 学 特 征 和 基 线 特 征 见 表 9 表 9. 对 照 研 究 中 接 受 他 莫 昔 芬 治 疗 后 疾 病 进 展 的 绝 经 后 晚 期 乳 腺 癌 患 者 的 人 口 统 计 学 特 征 和 基 线 特 征 参 数 依 西 美 坦 (N=66) 醋 酸 甲 地 孕 酮 (N=40) 中 位 年 龄 ( 范 围 ) 65 (5 89) 65 (0 91) ECOG 体 力 状 态 (46%) 162 (44%) 4 (9%) 187 (46%) 172 (4%) 42 (10%) 受 体 状 况 ER 和 / 或 PgR+ ER 和 PgR 不 明 既 往 对 他 莫 昔 芬 治 疗 有 反 应 者 既 往 对 他 莫 昔 芬 治 疗 反 应 为 NE 转 移 部 位 内 脏 ± 其 他 部 位 仅 有 骨 仅 有 软 组 织 骨 和 软 组 织 246 (67%) 116 (2%) 68 (19%) 46 (1%) 207 (57%) 61 (17%) 54 (15%) 4 (12%) 274 (68%) 128 (2%) 85 (21%) 41 (10%) 29 (59%) 7 (18%) 51 (1%) 8 (9%) 有 可 测 量 病 灶 287 (78%) 14 (78%) 既 往 他 莫 昔 芬 治 疗 辅 助 或 新 辅 助 治 疗 145 (40%) 152 (8%) 晚 期 疾 病, 结 果 179 (49%) 210 (52%) CR PR 或 SD 6 个 月 42 (12%) 41 (10%) SD< 6 个 月, PD 或 NE 既 往 化 疗 针 对 晚 期 疾 病 ± 辅 助 化 疗 只 有 辅 助 化 疗 未 接 受 化 疗 58 (16%) 104 (28%) 20 (56%) 67 (17%) 108 (27%) 226 (56%) 对 照 研 究 的 治 疗 结 果 见 表 5 对 照 研 究 中, 依 西 美 坦 的 客 观 缓 解 率 与 醋 酸 甲 地 孕 酮 组 比 较 没 有 差 异 在 两 项 单 组 研 究 中, 依 西 美 坦 的 缓 解 率 分 别 为 2.4% 和 28.1%. 表 10. 在 对 照 研 究 中 针 对 经 他 莫 昔 芬 治 疗 后 疾 病 进 展 的 绝 经 后 晚 期 乳 腺 患 者 的 疗 效 结 果 疗 效 依 西 美 坦 醋 酸 甲 地 孕 酮 (N=66) (N=40) 客 观 缓 解 率 =CR+PR(%) 缓 解 率 差 异 (AR-MA) %C.I CR(%) PR(%) SD 24 周 (%) 中 位 缓 解 持 续 时 间 ( 周 ) 第 1 页, 共 16 页

14 中 位 TTP( 周 ) 风 险 比 (AR-MA) 0.84 缩 写 :CR= 完 全 缓 解,PR= 部 分 缓 解,SD= 疾 病 稳 定 ( 无 变 化 ),TTP= 至 肿 瘤 进 展 时 间,CI= 可 信 区 间, MA= 醋 酸 甲 地 孕 酮,AR= 依 西 美 坦 在 治 疗 组 中 极 少 出 现 死 亡 病 例, 因 此 无 总 生 存 期 差 异 在 对 照 研 究 中 肿 瘤 进 展 时 间 的 Kaplan-Meier 曲 线 见 图 1 图 1. 在 对 照 研 究 中 针 对 经 他 莫 昔 芬 治 疗 后 疾 病 进 展 的 绝 经 后 晚 期 乳 腺 患 者 的 至 肿 瘤 进 展 时 间 药 理 毒 理 1. 药 理 依 西 美 坦 是 一 种 不 可 逆 的 甾 体 类 芳 香 化 酶 抑 制 剂, 其 结 构 与 天 然 雄 烯 二 酮 底 物 相 似 绝 经 后 妇 女 的 雌 激 素 主 要 由 雄 激 素 通 过 外 周 组 织 芳 香 化 酶 的 作 用 转 化 而 成 通 过 抑 制 芳 香 化 酶 从 而 阻 断 患 者 体 内 雌 激 素 的 生 成 是 一 种 有 效 的 选 择 性 的 治 疗 绝 经 后 激 素 依 赖 型 乳 腺 癌 的 方 法 5mg 的 依 西 美 坦 即 可 显 著 降 低 绝 经 后 妇 女 的 血 清 雌 激 素 水 平, 剂 量 达 10-25mg 时 可 最 大 程 度 (>90%) 降 低 雌 激 素 水 平 绝 经 后 的 乳 腺 癌 患 者 接 受 每 日 25mg 依 西 美 坦 治 疗, 其 总 体 芳 香 化 作 用 下 降 98% 依 西 美 坦 不 存 在 孕 激 素 和 雌 激 素 样 作 用, 有 轻 微 的 雄 激 素 样 作 用, 这 可 能 和 17- 羟 衍 生 物 的 结 构 有 关, 且 这 种 雄 激 素 样 作 用 主 要 在 高 剂 量 时 可 见 在 依 西 美 坦 重 复 每 日 给 药 的 研 究 中, 不 管 是 否 用 ACTH 刺 激, 均 未 见 依 西 美 坦 对 肾 上 腺 可 的 松 和 醛 固 酮 的 生 物 合 成 有 影 响, 证 明 了 依 西 美 坦 对 甾 体 类 固 醇 代 谢 酶 的 作 用 有 选 择 性 因 此, 应 用 依 西 美 坦 的 患 者 不 需 要 使 用 糖 皮 质 激 素 或 盐 皮 质 激 素 的 替 代 疗 法 在 低 剂 量 应 用 依 西 美 坦 时 可 见 血 清 LH 和 FSH 水 平 非 剂 量 依 赖 性 的 轻 微 增 加, 这 一 效 应 预 计 与 其 药 理 学 特 性 有 关, 可 能 是 由 雌 激 素 水 平 下 降 导 致 垂 体 水 平 的 反 馈 导 致 的 体 内 雌 激 素 水 平 的 降 低 会 刺 激 垂 体 分 泌 促 性 腺 激 素, 绝 经 后 妇 女 也 如 此 2. 毒 理 研 究 毒 理 学 研 究 : 大 鼠 和 犬 的 重 复 给 药 的 毒 理 学 效 应 通 常 因 依 西 美 坦 的 药 理 学 活 性 所 致, 如 对 生 殖 系 统 和 附 属 器 官 产 生 的 影 响 其 他 毒 理 学 效 应 ( 肝 肾 或 中 枢 神 经 系 统 ) 仅 在 明 显 超 过 人 体 最 大 暴 露 剂 量 时 发 生, 一 般 认 为 无 临 床 意 义 致 突 变 性 : 在 体 外 细 菌 (Ames 实 验 ) 和 哺 乳 动 物 细 胞 (V79 中 国 仓 鼠 肺 细 胞 ) 中 依 西 美 坦 无 致 突 变 作 用 在 体 外 没 有 代 谢 激 活 的 情 况 下 依 西 美 坦 对 人 类 淋 巴 细 胞 有 致 畸 变 作 用, 但 在 体 内 ( 在 小 鼠 骨 髓 中 进 行 的 微 核 实 验 ) 没 有 致 畸 变 作 用 在 体 外 实 验 中 依 西 美 坦 不 增 加 大 鼠 肝 细 胞 非 常 规 DNA 合 成 第 14 页, 共 16 页

15 生 殖 毒 性 : 与 人 体 系 统 暴 露 量 ( 应 用 25mg/ 天 的 依 西 美 坦 ) 相 似 水 平 的 依 西 美 坦 会 导 致 大 鼠 或 兔 的 胚 胎 毒 性 无 致 畸 性 的 证 据 致 癌 性 : 雌 性 大 鼠 2 年 致 癌 性 研 究 中, 未 观 察 到 治 疗 相 关 的 肿 瘤 发 生 雄 性 大 鼠 研 究 中, 由 于 慢 性 肾 病 导 致 的 早 期 死 亡, 于 第 92 周 终 止 实 验 小 鼠 两 年 的 致 癌 性 研 究 中, 发 现 中 高 剂 量 的 依 西 美 坦 (150 和 450 mg/kg/ 天 ) 在 两 种 性 别 的 小 鼠 均 能 增 加 肝 脏 肿 瘤 发 生 率 这 一 发 现 被 认 为 与 肝 脏 微 粒 体 酶 的 诱 导 有 关, 微 粒 体 酶 的 诱 导 只 在 小 鼠 体 内 而 未 在 临 床 研 究 中 发 现 高 剂 量 依 西 美 坦 (450mg/ kg/ 天 ) 作 用 于 小 鼠 还 可 引 起 雄 性 小 鼠 的 肾 小 管 腺 瘤, 这 一 改 变 有 种 属 和 性 别 特 异 性, 且 在 小 鼠 药 物 剂 量 比 人 治 疗 剂 量 高 6 倍 时 才 发 生 在 临 床 上, 未 观 察 到 和 依 西 美 坦 治 疗 有 关 的 上 述 效 应 药 代 动 力 学 健 康 绝 经 后 妇 女 口 服 本 品 后, 依 西 美 坦 被 迅 速 吸 收 在 达 到 血 浆 峰 浓 度 后 其 浓 度 以 多 指 数 形 式 下 降, 平 均 终 末 半 衰 期 约 24 小 时 依 西 美 坦 在 体 内 广 泛 分 布, 并 主 要 通 过 代 谢 从 体 循 环 中 清 除 在 单 次 (10mg 至 200mg) 或 多 次 (0.5mg 至 50mg) 口 服 给 药 后, 依 西 美 坦 的 药 代 动 力 学 呈 剂 量 - 效 应 关 系 在 多 次 给 予 依 西 美 坦 25mg/ 天 之 后, 其 血 浆 浓 度 与 单 次 给 药 后 的 水 平 相 似 对 绝 经 后 晚 期 乳 腺 癌 患 者 和 健 康 绝 经 后 妇 女, 在 单 次 或 多 次 给 药 后 对 其 药 代 动 力 学 参 数 进 行 比 较, 依 西 美 坦 在 乳 腺 癌 患 者 体 内 比 在 健 康 妇 女 体 内 吸 收 的 更 快, 平 均 达 峰 时 间 分 别 为 1.2 小 时 和 2.9 小 时 在 多 次 给 药 之 后, 乳 腺 癌 患 者 的 平 均 口 服 清 除 率 比 健 康 绝 经 后 妇 女 低 45%, 同 时 系 统 暴 露 量 相 对 较 高 在 多 次 给 药 后, 乳 腺 癌 患 者 的 平 均 AUC(75.4 ng hr/ml) 大 约 是 健 康 妇 女 的 两 倍 (41.4 ng hr/ml) 吸 收 : 在 口 服 放 射 性 标 记 的 依 西 美 坦 后, 至 少 42% 的 放 射 性 物 质 由 胃 肠 道 吸 收 依 西 美 坦 的 血 浆 浓 度 在 高 脂 肪 早 餐 后 大 约 增 加 40% 分 布 : 依 西 美 坦 广 泛 地 分 布 于 组 织 内 90% 与 血 浆 蛋 白 结 合 而 且 血 浆 结 合 率 呈 非 浓 度 依 赖 性 白 蛋 白 和 α1- 酸 性 糖 蛋 白 均 参 与 结 合 分 布 在 血 细 胞 中 的 依 西 美 坦 及 其 代 谢 产 物 的 量 可 以 忽 略 代 谢 和 排 泄 : 给 予 健 康 绝 经 后 妇 女 放 射 性 标 记 的 依 西 美 坦 后, 尿 中 和 粪 便 中 放 射 性 物 质 的 累 积 排 泄 量 相 似 ( 一 周 内 尿 样 中 为 42 ± %, 粪 便 中 为 42 ± 6%) 经 尿 排 泄 的 原 形 药 低 于 给 药 剂 量 的 1% 依 西 美 坦 被 大 量 代 谢, 在 血 浆 中 原 形 药 的 量 低 于 总 给 药 量 10% 依 西 美 坦 代 谢 的 第 一 步 是 氧 化 6 位 亚 甲 基 和 还 原 17- 酮 基, 随 后 形 成 许 多 二 级 代 谢 产 物 各 代 谢 产 物 仅 占 少 量 的 药 物 相 关 物 质 代 谢 产 物 是 非 活 性 的 或 与 原 药 相 比 其 对 芳 香 化 酶 的 抑 制 作 用 下 降 一 种 代 谢 产 物 可 能 具 有 雄 激 素 活 性 人 肝 脏 离 体 研 究 结 果 显 示, 细 胞 色 素 P-450(CYP) A4 是 参 与 依 西 美 坦 氧 化 的 主 要 同 功 酶 特 殊 人 群 老 年 人 : 对 年 龄 在 4 至 68 岁 的 健 康 绝 经 后 妇 女 进 行 药 代 动 力 学 研 究, 没 有 发 现 该 年 龄 段 有 年 龄 相 关 的 依 西 美 坦 药 代 动 力 学 的 改 变 性 别 : 禁 食 条 件 下, 依 西 美 坦 单 次 给 药 25mg 后, 健 康 男 性 ( 平 均 年 龄 2 岁 ) 的 药 代 动 力 学 与 健 康 绝 经 后 妇 女 ( 平 均 年 龄 55 岁 ) 相 似 人 种 : 尚 未 评 估 人 种 对 依 西 美 坦 药 代 动 力 学 的 影 响 肝 功 能 不 全 : 在 中 度 或 重 度 肝 功 能 不 全 (Childs-Pugh B 或 C 级 ) 的 受 试 者 中 进 行 了 依 西 美 坦 药 代 动 力 学 研 究 25mg 单 剂 量 口 服 给 药 后, 依 西 美 坦 的 AUC( 血 药 浓 度 - 时 间 曲 线 下 面 积 ) 约 比 健 康 志 愿 者 AUC 高 倍 尚 未 进 行 中 度 或 重 度 肝 肾 功 能 不 全 患 者 长 期 用 药 安 全 性 的 研 究 依 西 美 坦 剂 量 增 至 每 天 200mg, 非 危 及 生 命 的 不 良 事 件 呈 中 度 增 加, 基 于 上 述 经 验 无 需 进 行 剂 量 调 整 肾 功 能 不 全 : 依 西 美 坦 25mg 单 剂 量 口 服 给 药 后, 中 度 或 重 度 肾 功 能 不 全 ( 肌 酐 清 除 率 <5 ml/min/1.7 m 2 ) 的 受 试 者 AUC 约 比 健 康 志 愿 者 高 倍 尚 未 进 行 中 度 或 重 度 肝 肾 功 能 不 全 患 者 长 第 15 页, 共 16 页

16 期 用 药 安 全 性 的 研 究 依 西 美 坦 剂 量 增 至 每 天 200mg, 非 危 及 生 命 的 不 良 事 件 呈 中 度 增 加, 基 于 上 述 经 验 无 需 进 行 剂 量 调 整 儿 童 : 尚 未 进 行 儿 童 患 者 药 代 动 力 学 研 究 贮 藏 0 C 以 下 保 存 包 装 水 泡 眼 包 装 (PVC/ 铝 箔 ),0 片 / 盒,15 片 / 盒,7 片 / 盒 白 色 塑 料 瓶,0 片 / 瓶,15 片 / 瓶,7 片 / 瓶 有 效 期 6 个 月 执 行 标 准 进 口 药 品 注 册 标 准 JX 进 口 药 品 注 册 证 号 H ; H ; H 生 产 企 业 Pfizer Italia s.r.l. Localita Marino del Tronto 6100 (AP), Italy 国 内 联 系 地 址 : 北 京 市 东 城 区 朝 阳 门 北 大 街 -7 号 五 矿 广 场 B 座 7-1 层 邮 编 : 电 话 : 产 品 咨 询 热 线 : ( 座 机 拨 打 ); ( 手 机 拨 打 ) ( 工 作 时 间 : 周 一 至 周 五 9:00-12:00;1:00-18:00) 第 16 页, 共 16 页