第十七章 体液肿瘤标志物

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1 第 17 章 体 液 肿 瘤 标 志 物 毛 达 勇

2 主 要 内 容 一 概 述 二 酶 类 肿 瘤 标 志 物 三 激 素 类 肿 瘤 标 志 物 四 胚 胎 抗 原 类 肿 瘤 标 志 物 五 特 殊 蛋 白 质 类 肿 瘤 标 志 物 六 糖 蛋 白 抗 原 类 肿 瘤 标 志 物 七 癌 基 因 蛋 白 类 肿 瘤 标 志 物 八 其 他 肿 瘤 标 志 物 九 临 床 应 用 的 几 个 问 题

3 第 一 节 概 述 肿 瘤 是 严 重 威 胁 人 类 健 康 的 头 号 杀 手 肿 瘤 是 失 去 了 正 常 生 物 调 控 的 异 常 生 长 分 化 的 细 胞 和 组 织 肿 瘤 的 临 床 特 征 : 一 是 肿 瘤 的 转 移 特 性, 转 移 是 大 多 数 肿 瘤 治 疗 失 败 的 原 因 二 是 早 中 期 肿 瘤 无 症 状, 有 临 床 症 状 而 来 就 诊 者, 或 肿 瘤 已 太 大, 无 法 切 除 ; 或 已 经 转 移, 病 属 晚 期 早 期 发 现, 早 期 诊 断, 早 期 治 疗 是 我 国 肿 瘤 诊 治 的 国 策 在 当 前 所 有 的 医 学 手 段 上, 对 于 无 症 状 的 肿 瘤 病 人, 肿 瘤 标 志 物 的 异 常 常 是 早 期 发 现 肿 瘤 的 唯 一 线 索 一 肿 瘤 标 志 物 的 发 展 史 二 肿 瘤 标 志 物 的 概 念 三 临 床 应 用 范 围

4 一 肿 瘤 标 志 物 的 发 展 史 本 周 氏 蛋 白 第 一 阶 段 1864~1928 激 素 酶 同 功 酶 蛋 白 第 二 阶 段 1929~1962 胚 胎 蛋 白 第 三 阶 段 1963~1975 高 灵 敏 高 特 异 标 志 物 第 四 阶 段 1976 至 今

5 二 肿 瘤 标 志 物 的 概 念 肿 瘤 标 志 物 定 义 肿 瘤 标 志 物 是 指 特 征 性 存 在 于 恶 性 肿 瘤 细 胞 或 由 恶 性 肿 瘤 细 胞 异 常 产 生 的 物 质 或 是 宿 主 对 肿 瘤 反 应 而 产 生 的 物 质 这 些 物 质 存 在 于 肿 瘤 细 胞 和 组 织 中, 也 可 进 入 血 液 和 其 他 体 液, 当 肿 瘤 发 生 发 展 时, 这 些 物 质 明 显 异 常

6 二 肿 瘤 标 志 物 的 概 念 广 谱 肿 瘤 标 志 物 : 可 在 多 种 肿 瘤 呈 阳 性 的 肿 瘤 标 志 物, 称 为 广 谱 肿 瘤 标 志 物 除 少 数 肿 瘤 外, 大 部 分 肿 瘤 往 往 会 有 多 个 肿 瘤 标 志 物 阳 性 肿 瘤 标 志 物 的 相 对 特 异 性 : 大 多 数 肿 瘤 标 志 物 在 某 一 组 织 类 型 的 多 种 癌 症 上 呈 阳 性, 但 阳 性 率 不 一 往 往 把 阳 性 率 较 高 的 一 种 肿 瘤 或 一 类 肿 瘤 看 成 这 一 标 志 的 主 要 应 用 对 象

7 一 些 常 用 肿 瘤 标 志 物 及 其 主 要 应 用 范 围 肿 瘤 标 志 物 主 要 应 用 范 围 甲 胎 蛋 白 AFP 肝 癌 和 精 原 细 胞 瘤 CA125 卵 巢 癌 CA19-9 胰 腺 癌 CA15-3 乳 腺 癌 CA72-4 胃 癌 降 钙 素 (Calcitonin) 髓 性 甲 状 腺 癌 癌 胚 抗 原 CEA 直 结 肠 癌 绒 毛 膜 促 性 激 素 hcg 非 精 原 细 胞 瘤, 绒 毛 膜 上 皮 细 胞 癌, 葡 萄 胎, 精 原 细 胞 癌 雌 激 素 受 体 孕 激 素 受 体 前 列 腺 特 异 抗 原 PSA 鳞 状 细 胞 癌 抗 原 SCCA 组 织 多 肽 性 抗 原 TPA 乳 腺 癌 内 分 泌 治 疗 的 疗 效 估 计 和 预 后 判 断 乳 腺 癌 内 分 泌 治 疗 的 疗 效 估 计 和 预 后 判 断 前 列 腺 癌 鳞 状 细 胞 癌 膀 胱 癌 和 肺 癌

8 理 想 的 肿 瘤 标 志 物 理 想 的 肿 瘤 标 志 物 应 符 合 以 下 条 件 : 敏 感 性 高 ; 特 异 性 高 ; 较 快 反 映 体 内 肿 瘤 的 实 际 情 况 ; 能 协 助 肿 瘤 分 期 和 预 后 判 断 ; 存 在 于 体 液 特 别 是 血 液 中 易 于 检 测

9 肿 瘤 标 志 物 的 分 类 酶 和 同 功 酶 类 激 素 类 胚 胎 抗 原 类 标 志 物 性 质 特 殊 蛋 白 质 类 糖 蛋 白 类 癌 基 因 蛋 白 类 其 他 肿 瘤 标 志

10 注 : 癌 胚 抗 原 (CEA) 碱 性 甲 胎 蛋 白 (BFP) 免 疫 抑 制 碱 性 蛋 白 (IAP) 组 织 多 肽 抗 原 (TPA) 糖 类 抗 原 ( 癌 抗 原,CA) 胰 癌 胚 胎 抗 原 (POA) α- 甲 胎 蛋 白 (AFP) 蛋 白 维 生 K 缺 乏 或 拮 抗 诱 发 蛋 白 (PIVKA-II) 鳞 状 细 胞 癌 (SCC) 神 经 元 特 性 异 烯 醇 化 酶 ( NSE) 前 列 腺 酸 性 磷 酸 酶 (PAP) 前 列 腺 特 异 抗 原 (PSA) 人 绒 毛 膜 促 性 腺 激 素 (hcg) 香 草 扁 桃 酸 (VMA) 同 型 香 草 酸 ( HVA) 人 体 肿 瘤 标 志 物 的 种 类 与 器 官 定 位

11 三 临 床 应 用 范 围 肿 瘤 的 早 期 诊 断 肿 瘤 由 单 一 肿 瘤 细 胞 克 隆 分 化 而 来 大 部 分 肿 瘤 细 胞 倍 增 时 间 约 40~140 天 直 径 1cm 的 肿 瘤, 大 约 含 有 10 9 个 肿 瘤 细 胞, 是 原 始 肿 瘤 细 胞 倍 增 30 次 的 结 果 一 个 实 体 瘤 从 1 个 肿 瘤 细 胞 到 109 细 胞 约 需 8~18 年 物 理 仪 器 的 最 低 检 测 限 是 1cm(109 个 肿 瘤 细 胞 ), 生 化 标 志 最 低 检 测 限 为 108 细 胞 理 论 上, 利 用 生 化 标 志 能 在 亚 临 床 期 较 早 地 发 现 肿 瘤

12 肿 瘤 生 长 肿 瘤 大 小 和 方 法 的 关 系

13 部 分 肿 瘤 细 胞 倍 增 时 间 肿 瘤 类 型 癌 细 胞 倍 增 时 间 ( 天 ) 原 发 性 肺 癌 腺 癌 147 小 细 胞 肺 癌 84 非 小 细 胞 肺 癌 77 乳 腺 癌 原 发 灶 108 肺 癌 转 移 77 软 组 织 转 移 21 淋 巴 瘤 28 肺 癌 转 移, 细 胞 来 自 于 儿 童 肉 瘤 28 成 人 肉 瘤 49

14 筛 查 是 指 用 快 速 的 试 验, 将 表 面 健 康 的 人 区 分 为 可 能 患 病 者 ( 试 验 阳 性 者 ) 和 可 能 无 病 者 ( 试 验 阴 性 ) 筛 查 不 具 有 诊 断 意 义, 阳 性 者 必 需 进 一 步 经 临 床 确 诊 对 人 群 的 筛 查 称 普 查 在 所 有 的 标 志 中, 能 用 于 普 查 无 症 状 肿 瘤 病 人 的 标 志 只 有 两 个, 前 列 腺 特 异 抗 原 和 甲 胎 蛋 白

15 肿 瘤 的 鉴 别 诊 断 肿 瘤 标 志 物 常 用 于 鉴 别 良 恶 性 肿 瘤, 此 时 临 床 己 获 得 足 够 证 据 证 明 患 者 可 能 患 某 脏 器 肿 瘤, 肿 瘤 标 志 物 往 往 能 提 供 有 用 的 信 息 帮 助 区 分 良 恶 性 肿 瘤 肿 瘤 标 志 的 升 高 水 平 常 和 肿 瘤 的 大 小 和 恶 性 程 度 有 关, 肿 瘤 标 志 物 的 定 量 检 测 可 以 有 助 于 临 床 分 期, 能 判 断 疾 病 处 于 稳 定 期 进 展 期 或 恶 化 期

16 肿 瘤 的 预 后 判 断 一 般 来 说 治 疗 前 肿 瘤 标 志 物 浓 度 明 显 异 常, 表 明 肿 瘤 较 大, 患 病 较 长 可 能 已 有 转 移, 预 后 较 差 另 有 一 些 指 标 专 用 于 观 察 预 后, 如 乳 腺 癌 的 雌 激 素 受 体 和 孕 激 素 受 体, 上 皮 生 长 因 子 受 体 (EGFR) 癌 基 因 c-erbb-2 编 码 蛋 白 (c-erbb-2) 等

17 肿 瘤 的 疗 效 监 测 大 部 分 肿 瘤 标 志 物 的 检 测 值 和 肿 瘤 治 疗 效 果 相 关 标 志 物 下 降 程 度 反 映 了 治 疗 成 功 程 度 在 成 功 的 治 疗, 如 肿 瘤 的 完 全 切 除 和 有 效 的 放 化 疗 后, 肿 瘤 标 志 物 应 明 显 下 降, 下 降 至 正 常 或 治 疗 前 水 平 的 95% 认 为 治 疗 成 功 如 手 术 或 放 化 疗 后 肿 瘤 标 志 物 未 能 如 预 期 的 下 降, 说 明 治 疗 失 败

18 CA153 在 治 疗 监 测 中 的 应 用 U/ml

19 肿 瘤 的 复 发 预 报 关 于 直 肠 癌 和 乳 腺 癌 肿 瘤 标 志 应 用 中 建 议 : 手 术 后 的 病 人 应 每 隔 2~3 个 月 测 定 一 次 肿 瘤 标 志, 连 续 至 少 两 年 在 未 再 给 予 治 疗 时, 至 少 连 续 二 次 ( 两 个 时 间 间 期 ) 肿 瘤 标 志 物 呈 直 线 上 升, 可 认 为 肿 瘤 复 发 正 在 治 疗 的 病 人, 肿 瘤 标 志 物 升 高, 意 味 疾 病 的 恶 化 恶 化 定 义 为 肿 瘤 标 志 物 测 定 值 增 加 25%, 为 了 可 靠,2~4 周 应 再 复 查 一 次

20 CA15-3 水 平 与 乳 腺 癌 疾 病 进 程 CA15-3 出 现 异 常

21 第 二 节 酶 类 肿 瘤 标 志 物 一 酶 类 肿 瘤 标 志 物 的 特 点 二 常 用 的 酶 类 肿 瘤 标 志 物

22 一 酶 类 肿 瘤 标 志 物 的 特 点 存 在 广 泛, 涉 及 多 种 酶 类 ; 特 异 性 不 高 ; 敏 感 性 较 高 ; 同 功 酶 的 应 用 提 高 了 酶 标 志 的 敏 感 性 和 脏 器 特 异 性 ; 酶 活 性 测 定 影 响 因 素 多, 稳 定 性 差, 应 以 酶 质 量 测 定 代 替 酶 活 性 测 定

23 二 常 用 的 酶 类 肿 瘤 标 志 物 碱 性 磷 酸 酶 (ALP) 前 列 腺 特 异 抗 原 (PSA) 乳 酸 脱 氢 酶 (LD) 神 经 元 特 异 性 烯 醇 化 酶 (NSE) 谷 胱 甘 肽 S 转 移 酶 (GST) γ 谷 氨 酸 转 肽 酶 (γ-gt) 及 其 同 功 酶 基 质 金 属 蛋 白 酶 (MMPs) 等

24 碱 性 磷 酸 酶 (ALP) ALP 是 应 用 较 广 泛 的 肿 瘤 标 志 物 : ALP, 特 别 是 肝 型 ALP 同 工 酶 升 高 最 常 见 于 原 发 性 和 继 发 性 肝 癌 胎 盘 型 ALP 同 工 酶 (PALP) 升 高 见 于 卵 巢 癌 胃 肠 道 癌 精 原 细 胞 癌 和 霍 奇 金 氏 病 骨 型 ALP 同 功 酶 (BALP) 是 判 断 癌 症 骨 转 移 的 很 好 标 志 动 态 观 察 ALP 及 其 同 功 酶 的 变 化 可 以 有 助 于 判 断 预 后

25 前 列 腺 特 异 抗 原 (PSA) PSA 是 存 在 于 精 液 中 的 蛋 白 酶, 它 和 缓 激 肽 家 族 同 源 它 是 由 Hara 于 1971 年 发 现 的, 1979 年 正 式 命 名 为 前 列 腺 特 异 抗 原, 是 前 列 腺 癌 最 主 要 的 肿 瘤 标 志 物 美 国 1995 年 的 一 项 调 查 表 明, 利 用 它 可 发 现 小 至 0.3cm 直 径 的 前 列 腺 癌, PSA 有 高 度 脏 器 特 异 性, 但 部 分 良 性 前 列 腺 病 (BPH) 也 能 升 高

26 PSA 生 化 特 性 正 常 人 PSA 主 要 存 在 于 精 液 中, 其 浓 度 ( 0.5g/L~ 5.5g/L) 约 为 血 清 (<0.4μg/L) 的 100 万 倍 当 肿 瘤 发 生 时, 前 列 腺 和 淋 巴 系 统 间 组 织 屏 障 破 坏, 前 列 腺 内 容 物 进 入 血 循 环, 使 血 中 PSA 升 高, 每 克 前 列 腺 癌 使 血 清 PSA 升 高 3μg/L 血 中 的 总 PSA(t-PSA) 包 括 两 种 形 式, 较 少 的 是 游 离 PSA(f-PSA), 大 量 存 在 的 是 与 α 1 - 抗 糜 蛋 白 酶 (ACT) 或 α 2 巨 球 蛋 白 (A2M) 结 合 的 复 合 物 (c-psa)

27 PSA 的 检 测 目 前 检 测 PSA 的 方 法 多 用 放 免 法 和 酶 免 法, 检 测 极 限 为 0.1μg/L, 阳 性 参 考 值 为 >4μg/L 当 阈 值 4μg/L 时,PSA 的 敏 感 度 78%, 当 阈 值 降 至 2.8μg/L 时, 敏 感 度 92%, 两 者 特 异 性 分 别 为 33% 23%, 当 阈 值 升 至 8.0μg/L 时, 特 异 性 提 高 至 90%

28 PSA 的 临 床 应 用 1. 早 期 发 现 前 列 腺 癌 PSA 是 目 前 可 用 于 筛 查 的 标 志, 在 低 浓 度 时 和 良 性 前 列 腺 增 生 有 重 叠 改 善 PSA 早 期 诊 断 能 力 的 办 法 有 : 1 以 年 龄 调 整 参 考 值 范 围 上 限 ; 2 测 定 PSA 增 长 速 率 ; 3 测 定 PSA 密 度, 即 PSA 浓 度 / 超 声 测 量 前 列 腺 体 积 ; 4f-PSA/t-PSA 比 例 目 前 临 床 上 以 第 4 条 最 常 用

29 2. 前 列 腺 癌 的 临 床 分 期 和 预 后 判 断 PSA 和 前 列 腺 癌 的 恶 性 程 度 及 转 移 有 关,PSA 阳 性 病 人 大 都 处 于 A-D2 期,PSA 浓 度 越 高 恶 性 度 越 高 ; 如 果 PSA>50μg/L, 绝 大 部 分 病 人 伴 有 癌 症 浸 润 和 转 移 3. 前 列 腺 癌 的 复 发 监 测 前 列 腺 癌 术 后 第 一 年, 每 三 个 月 测 一 次 PSA, 第 二 年, 每 四 个 月 测 一 次, 以 后 每 六 个 月 测 一 次, 直 至 第 五 年

30 总 PSA 检 测

31 PSA 和 游 离 PSA 检 测

32 良 性 前 列 腺 疾 病 时 游 离 的 PSA 水 平 较 恶 性 前 列 腺 疾 病 时 高

33 第 三 节 激 素 类 肿 瘤 标 志 物 肿 瘤 病 人 激 素 升 高 的 机 制 : 内 分 泌 组 织 反 应 性 地 增 加 或 减 少 激 素 的 分 泌 ; 或 异 位 激 素 的 分 泌 激 素 类 肿 瘤 标 志 物 的 特 点 : 恶 性 肿 瘤 异 位 激 素 分 泌 量 少 且 不 恒 定, 临 床 应 用 较 多 的 是 hcg; 大 部 分 肿 瘤 和 激 素 关 系 并 不 固 定, 有 时 同 一 种 肿 瘤 可 分 泌 多 种 激 素, 有 时 几 种 肿 瘤 分 泌 同 一 种 激 素 ; 分 泌 激 素 最 多 的 是 肺 癌 ; 有 些 肿 瘤 发 生 时, 激 素 本 身 并 不 改 变, 但 激 素 受 体 改 变, 如 乳 腺 癌 病 人 雌 激 素 和 孕 酮 水 平 不 增 加 或 增 加 很 少, 但 其 受 体 数 量 明 显 改 变

34 根 据 ASCO 建 议, 乳 腺 组 织 细 胞 质 中 的 雌 激 素 受 体 和 孕 酮 受 体 (PR) 已 为 乳 腺 癌 诊 治 的 常 规 项 目 60% 阳 性 病 人 内 分 泌 治 疗 较 有 效,95% 的 阴 性 病 人 治 疗 无 效,1/3 乳 腺 癌 转 移 病 人 雌 激 素 受 体 较 低 临 床 根 据 受 体 测 定 结 果 制 定 相 应 的 治 疗 方 案, 内 分 泌 治 疗 有 效 者 生 存 期 较 长, 预 后 较 好

35 人 绒 毛 膜 促 性 腺 激 素 (HCG) HCG 是 在 妊 娠 期 由 胎 盘 滋 养 细 胞 分 泌 的 糖 蛋 白, HCG 正 常 参 考 值 上 限 为 5.0IU/L 正 常 孕 妇 在 早 期 βhcg 升 高, 直 至 分 娩 后 下 降 肿 瘤 组 织 分 泌 的 HCG 多 为 β 亚 单 位 100% 滋 养 体 瘤 和 绒 毛 膜 上 皮 细 胞 癌 βhcg 异 常 升 高, 可 达 100 万 IU/L βhcg 的 中 度 升 高 见 于 精 原 细 胞 睾 丸 癌,70% 非 精 原 细 胞 性 睾 丸 癌 ( 往 往 和 AFP 同 时 升 高 )βhcg 低 度 升 高

36 第 四 节 胚 胎 抗 原 类 肿 瘤 标 志 物 1960 年 Abeley 在 鼠 肝,1964 年 Tatarinov 在 肝 癌 病 人 的 血 清 中 找 到 了 AFP 并 用 于 临 床 l965 年 Gold 和 Freeman 发 现 了 CEA AFP 和 CEA 都 属 胚 胎 抗 原 类 物 质, 这 类 物 质 是 胎 儿 期 才 有 的 蛋 白, 成 人 后 逐 渐 下 降 消 失 在 癌 肿 病 人 这 些 胚 胎 抗 原 重 新 出 现, 可 能 和 恶 性 细 胞 转 化 时 激 活 了 某 些 在 成 人 已 关 闭 了 的 基 因 有 关 一 甲 胎 蛋 白 二 癌 胚 抗 原

37 一 甲 胎 蛋 白 甲 胎 蛋 白 (AFP) 生 化 特 性 : AFP 是 一 种 含 4% 碳 水 化 合 物 的 单 链 糖 蛋 白, AFP 和 白 蛋 白 基 因 都 定 位 于 第 四 号 染 色 体 4q11~ 4q21 区 域,AFP 和 白 蛋 白 的 氨 基 酸 顺 序 十 分 近 似, 高 度 同 源 性 AFP 是 胎 儿 循 环 中 的 主 要 蛋 白 胎 儿 诞 生 后 18 个 月, 白 蛋 白 合 成 逐 渐 增 加,AFP 浓 度 随 之 下 降, 健 康 成 人 血 清 中 AFP 低 于 10μg/L, 妇 女 妊 娠 6 个 月 后 AFP 可 达 500μg/L

38 AFP 和 肝 癌 : 良 性 肝 病 如 肝 炎 肝 硬 化 病 人 血 清 中 AFP 升 高, 但 95 % 小 于 200μg/L; AFP 超 过 500μg/L, 谷 丙 转 氨 酶 基 本 正 常, 意 味 着 存 在 肝 癌 大 约 80 % ~90% 肝 癌 患 者 AFP 升 高, 近 一 半 的 肝 癌 可 测 到 高 浓 度 的 AFP AFP 浓 度 和 肝 癌 大 小 有 关 治 疗 监 测 和 预 后 判 断 : AFP>500 ng/l, 胆 红 素 >2mg/L 病 人 存 活 期 很 短 ; AFP 急 剧 增 长 意 味 肝 癌 转 移 ; 术 后 AFP 仍 >200 ng/l, 肝 癌 组 织 未 完 全 切 除 或 有 转 移

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40 AFP 和 生 殖 细 胞 瘤 : 精 原 细 胞 瘤 可 分 为 精 原 细 胞 型 卵 黄 囊 型 绒 毛 膜 上 皮 细 胞 癌 和 畸 胎 瘤 AFP 和 hcg 结 合 可 用 于 为 精 原 细 胞 瘤 分 型 和 分 期, 精 原 细 胞 型 AFP 正 常,βHCG 升 高 ; 卵 黄 囊 瘤 AFP 升 高, 绒 毛 膜 上 皮 细 胞 癌 的 病 人 hcg 升 高, 而 畸 胎 瘤 两 者 均 正 常 ; 90% 非 精 原 细 胞 性 睾 丸 癌 至 少 一 项 升 高

41 二 癌 胚 抗 原 癌 胚 抗 原 (CEA) 的 生 化 特 性 : CEA 属 细 胞 表 面 的 糖 蛋 白 家 族, 胎 儿 在 妊 娠 二 个 月 后 由 消 化 道 分 泌 CEA, 出 生 后 消 失 正 常 组 织 含 CEA 的 有 : 支 气 管, 唾 液 腺, 小 肠, 胆 管, 胰 管, 尿 道, 前 列 腺 大 部 分 健 康 人 群 CEA 血 清 浓 度 小 于 2.5mg/L, 抽 烟 者 CEA 会 升 高, 一 般 低 于 5mg/L 少 数 肺 和 支 气 管 疾 病 肠 道 炎 症 和 慢 性 肝 病 人 血 清 CEA>5mg/L

42 CEA 和 临 床 : 大 约 70% 直 肠 癌 55% 胰 腺 癌 50% 胃 癌 45% 肺 癌 40% 乳 腺 癌 40% 尿 道 癌 25% 卵 巢 癌 病 人 CEA 升 高 当 CEA 比 正 常 持 续 升 高 5~10 倍, 强 烈 提 示 恶 性 肿 瘤 特 别 是 肠 癌 的 存 在 在 整 个 直 肠 癌 治 疗 期 间,CEA 是 一 个 有 效 的 监 视 指 标, 是 发 现 复 发 的 理 想 指 标, 其 敏 感 性 高 于 X 线 和 直 肠 镜 CEA 还 常 用 于 监 视 胰 腺 癌 胃 癌 肺 癌 乳 腺 癌 的 治 疗

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44 第 五 节 特 殊 蛋 白 质 类 肿 瘤 标 志 物 一 角 蛋 白 (CK) 二 组 织 多 肽 抗 原 特 异 性 组 织 多 肽 抗 原 三 鳞 状 细 胞 癌 抗 原 四 铁 蛋 白

45 一 角 蛋 白 (CK) 肿 瘤 细 胞 中 最 丰 富 的 是 CKl8 和 CK19, 细 胞 分 解 后 释 放 至 血 中 Cyfra21-l, 是 CKl9 的 一 种, 对 肺 癌 特 别 是 非 小 细 胞 肺 癌 (NSCLC) 有 较 高 诊 断 价 值

46 二 组 织 多 肽 抗 原 特 异 性 组 织 多 肽 抗 原 组 织 多 肽 抗 原 (TPA) 是 低 分 子 量 角 蛋 白 的 混 合 物, 特 异 性 组 织 多 肽 抗 原 (TPS) 是 TPA 在 血 中 的 特 异 部 分 TPA 的 升 高 表 明 细 胞 处 于 增 殖 转 化 期, TPA TSA 是 一 早 期 出 现 的 敏 感 的 广 谱 肿 瘤 标 志 物, 但 特 异 性 较 低

47 三 鳞 状 细 胞 癌 抗 原 在 子 宫 颈 癌 非 小 细 胞 肺 癌 皮 肤 癌 头 颈 部 癌 消 化 道 癌 卵 巢 癌 和 泌 尿 道 肿 瘤 中 都 可 见 SCCA 升 高 鳞 状 细 胞 癌 抗 原 (SCCA) 常 用 于 肿 瘤 的 治 疗 监 视 和 预 后 判 断

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50 四 铁 蛋 白 铁 蛋 白 在 多 种 肿 瘤 中 均 可 升 高, 是 一 广 谱 肿 瘤 标 志 物

51 第 六 节 糖 蛋 白 抗 原 类 肿 瘤 标 志 物 糖 蛋 白 抗 原 类 标 志 物 是 一 种 由 肿 瘤 细 胞 分 泌 或 本 身 是 肿 瘤 表 面 抗 原 的 含 碳 水 化 合 物 的 蛋 白, 远 较 酶 和 激 素 类 标 志 物 特 异 糖 蛋 白 抗 原 类 标 志 物 可 粗 分 为 两 类 : CA125 CAl5-3 CA549 CA27-29 是 哺 乳 动 物 上 皮 细 胞 分 泌 的 大 分 子 量 粘 蛋 白 (mucin), 是 卵 巢 癌 乳 腺 癌 的 肿 瘤 标 志 物 CAl9-9 CAl9-5 CA50 CA72-4 CA-242 是 唾 液 酸 岩 藻 糖 的 衍 生 物, 常 为 消 化 道 肿 瘤 胰 腺 癌 的 标 志 一 CAl25 二 CAl5-3 CA27-29 CA549 三 CAl9-9 CA19-5 CA50 CA242 四 CA72-4

52 一 CAl25 50%I 期 卵 巢 癌 病 人 和 90%II 期 以 上 的 卵 巢 癌 病 人 血 清 CA125 升 高,CA125 和 肿 瘤 大 小 及 分 期 相 关 CAl25 在 鉴 别 卵 巢 包 块 的 良 恶 性 上 特 别 有 价 值, 能 协 助 制 订 正 确 的 手 术 方 案, 还 可 判 断 残 存 肿 瘤 情 况, 是 少 数 正 在 试 用 于 普 查 的 肿 瘤 标 志 物 CA125 常 和 CEA 联 合 测 定, 计 算 两 者 比 例 比 单 一 标 志 好, 提 高 卵 巢 癌 诊 断 的 敏 感 性 和 特 异 性

53 二 CAl5 3 CA27-29 CA 549 CAl5-3 CA27-29 CA549 都 来 自 Mucin, 其 抗 原 决 定 簇 仅 有 微 小 差 别 在 乳 腺 癌 等 多 种 肿 瘤 中, 三 个 指 标 都 可 升 高, 成 为 观 察 肿 瘤 复 发 和 转 移 的 标 志, CAl5-3 更 为 常 用 1997 年 美 国 FDA 批 准 Mucin 1 作 为 诊 断 转 移 性 乳 腺 癌 的 首 选 指 标 及 Ⅱ/Ⅲ 期 乳 腺 癌 复 发 的 检 测 指 标

54 三 CAl9-9 CA19 5 CA50 CA242 CAl9-9 脏 器 特 异 性 不 强, 在 各 种 腺 癌 中 都 可 升 高, 胰 腺 癌 阳 性 率 最 高, 可 达 99%, 其 水 平 和 胰 腺 癌 的 分 期 有 关, 且 能 提 示 胰 腺 癌 复 发 CA50 和 CA19-5 CA19-9 差 别 很 小,CA50 升 高 最 多 见 于 消 化 道 癌 症, CA50 诊 断 胰 腺 癌 阳 性 率 最 高 达 80% ~97% 有 人 认 为 CA19-9 和 CA50 有 互 补 作 用, 同 时 测 定, 可 以 提 高 检 测 的 特 异 性 和 敏 感 性 CA-242 CA50 和 CAl9-9 作 用 十 分 近 似, 比 较 起 来 CAl9-9 的 敏 感 性 和 特 异 性 都 好 一 些, 更 为 常 用

55 患 者 A: 治 疗 无 效 患 者 B: 治 疗 有 效 患 者 C: 治 疗 有 效 后 复 发 患 者 D: 复 发 经 化 疗 后 缓 解 CA19-9 水 平 变 化 的 临 床 意 义

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60 四 CA72-4 CA72-4 的 敏 感 性 不 高, 但 它 和 CEA 在 诊 断 肿 瘤 时 有 互 补 作 用, 两 者 同 时 使 用 可 提 高 诊 断 胃 癌 的 敏 感 性 和 特 异 性

61 糖 蛋 白 抗 原 类 肿 瘤 标 志 物 特 性 一 览 表 标 志 名 抗 体 癌 症 CA125 oc125 卵 巢 癌 CA153 DF3,115D8 卵 巢 癌 乳 腺 癌 CA549 BC4E549,BC4N154 乳 腺 癌, 卵 巢 癌 CA27-29 B27,29 乳 腺 癌, 卵 巢 癌 DU-PAN-2 DU-PAN-2 胰 腺 癌, 卵 巢 癌, 胃 肠 道 肿 瘤, 肺 癌 CA 胰 腺 癌, 肝 癌, 胃 癌 CA 胰 腺 癌, 卵 巢 癌, 胃 癌 CA50 c50 胰 腺 癌, 直 肠 癌, 胃 癌 CA72-4 B27.3,CC49 胰 腺 癌, 卵 巢 癌, 胃 癌 CA242 C242 胰 腺 癌, 胃 癌

62 第 七 节 癌 基 因 蛋 白 类 肿 瘤 标 志 物 一 ras 基 因 蛋 白 二 myc 基 因 蛋 白 三 erbb-2 基 因 蛋 白 四 p53 抑 癌 基 因 蛋 白 五 bcl 基 因 蛋 白

63 一 ras 基 因 蛋 白 ras 基 因 突 变 多 见 于 神 经 母 细 胞 瘤 膀 胱 癌 急 性 白 血 病 消 化 道 乳 腺 癌, 其 表 达 产 物 p21 蛋 白 增 加 并 且 和 肿 瘤 的 浸 润 度 转 移 相 关

64 二 myc 基 因 蛋 白 在 B T 淋 巴 细 胞 瘤 肉 瘤 小 细 胞 肺 癌 神 经 母 细 胞 瘤 患 者 中 发 现 myc 基 因 的 激 活, 且 多 见 于 转 移 的 肿 瘤 组 织, 目 前 myc 基 因 蛋 白 主 要 用 于 肿 瘤 的 复 发 和 转 移 判 断

65 三 erbb-2 基 因 蛋 白 erbb 2 基 因 激 活 多 见 于 乳 腺 癌 (Paget 病 ) 卵 巢 癌 和 胃 肠 道 肿 瘤 erbb-2 基 因 蛋 白 p185 在 乳 腺 癌 预 后 判 断 中 有 价 值

66 四 p53 抑 癌 基 因 蛋 白 乳 腺 癌 胃 肠 道 肿 瘤 肝 细 胞 癌 及 呼 吸 道 肿 瘤 病 人 都 可 测 到 p53 抑 癌 基 因 突 变 表 达 的 p53 蛋 白, 阳 性 率 为 15%~50%

67 五 bcl 基 因 蛋 白 bcl 基 因 在 各 类 淋 巴 瘤 急 慢 性 白 血 病 何 杰 金 氏 病 乳 腺 癌 和 甲 状 腺 髓 样 癌 等 病 中 均 可 呈 阳 性

68 第 八 节 其 他 肿 瘤 标 志 物 一 唾 液 酸 和 唾 液 酸 酰 基 转 移 酶 二 多 胺

69 一 唾 液 酸 和 唾 液 酸 酰 基 转 移 酶 多 种 肿 瘤 唾 液 酸 (SA) 和 唾 液 酸 酰 基 转 移 酶 (ST) 活 性 升 高, 并 和 肿 瘤 的 浸 润 转 移 有 关 脂 结 合 唾 液 酸 (LSA) 更 敏 感 更 特 异, 应 用 更 多 SA 是 广 谱 肿 瘤 标 志 物, 常 和 其 他 标 志 结 合, 提 高 肿 瘤 诊 断 的 敏 感 性 和 特 异 性

70 二 多 胺 多 胺 是 一 个 比 较 敏 感 的 广 谱 肿 瘤 标 志 物, 但 测 定 方 法 的 受 限 难 以 在 临 床 推 广

71 第 九 节 临 床 应 用 的 几 个 问 题 肿 瘤 标 志 物 是 当 今 的 热 点 人 体 有 60 余 种 恶 性 肿 瘤, 已 有 100 多 种 肿 瘤 标 志 物, 总 结 和 统 一 有 关 肿 瘤 标 志 物 的 认 识, 对 临 床 合 理 正 确 应 用 肿 瘤 标 志 有 重 要 的 价 值 肿 瘤 标 志 物 的 评 估 对 肿 瘤 标 志 物 的 临 床 规 范 应 用 起 了 很 好 的 指 导 作 用 一 肿 瘤 标 志 物 的 评 估 二 肿 瘤 标 志 物 的 检 测 方 法 和 质 量 控 制 三 多 种 标 志 肿 瘤 标 志 物 联 合 应 用

72 一 肿 瘤 标 志 物 的 评 估 肿 瘤 标 志 物 的 实 验 设 计 评 估 设 立 健 康 人 群 组, 非 肿 瘤 病 人 组, 不 同 分 期 的 病 人 组, 每 亚 组 病 例 应 >200 人 试 验 应 为 结 合 临 床 治 疗 观 察 的 前 瞻 性 研 究 结 论 要 用 meta 分 析, 如 做 回 顾 性 研 究 须 用 多 因 素 分 析

73 肿 瘤 标 志 物 决 定 值 的 确 定 方 法 --ROC 曲 线 法 在 应 用 肿 瘤 标 志 物 作 定 量 检 测 时, 最 重 要 的 是 确 定 决 定 值 在 各 种 确 定 决 定 值 的 统 计 方 法 中, 当 前 最 为 提 倡 的 是 ROC 曲 线 法 不 同 的 决 定 值 画 出 不 同 的 ROC 曲 线, 曲 线 下 面 积 最 大 的 相 对 应 的 决 定 值 最 好

74 不 同 的 cut-off 值 对 各 项 评 估 指 标 的 影 响, 图 中 健 康 人 和 患 者 各 50 人 TN: 真 阴 性 TP: 真 阳 性 FN: 假 阴 性 FP: 假 阳 性

75 曲 线 下 的 面 积 越 大 标 志 物 敏 感 性 和 特 异 性 越 高 图 中 的 肿 瘤 标 志 物 应 用 价 值 大 小 依 次 为 A>B>C>D

76 肿 瘤 标 志 物 的 统 计 指 标 统 计 指 标 名 称 计 算 公 式 敏 感 性 真 阳 性 / 所 有 肿 瘤 病 人 100% 特 异 性 真 阴 性 / 所 有 非 肿 瘤 病 人 100% 阳 性 预 测 价 值 真 阳 性 / 真 阳 性 + 假 阳 性 100% 阴 性 预 测 价 值 真 阴 性 / 真 阴 性 + 假 阴 性 100% 准 确 率 ( 有 效 率 ) ( 真 阳 性 + 真 阴 性 )/ 总 病 例 数 %

77 不 同 的 应 用 对 肿 瘤 标 志 物 的 要 求 应 用 特 异 性 敏 感 性 精 密 度 浓 度 范 围 筛 查 无 特 殊 要 求 高 无 特 殊 要 求 无 特 殊 要 求 诊 断 极 高 极 高 无 特 殊 要 求 无 特 殊 要 求 治 疗 监 视 无 特 殊 要 高 严 格 范 围 宽 求 复 发 重 要 极 高 无 特 殊 要 求 无 特 殊 要 求 恶 化 无 特 殊 要 求 无 特 殊 要 求 无 特 殊 要 求 无 特 殊 要 求

78 二 肿 瘤 标 志 物 的 检 测 方 法 和 质 量 控 制 检 测 仪 器 和 方 法 质 量 控 制 1. 标 本 的 收 集 和 保 存 2. 测 定 标 本 的 注 意 事 项 室 间 质 控 和 室 内 质 控 免 疫 测 定 的 结 果 很 容 易 受 到 干 扰 高 浓 度 的 钩 状 效 应 在 用 EIA 测 定 时, 标 本 的 冲 洗 不 当 常 常 是 造 成 误 差 的 原 因 3. 结 果 分 析

79 三 多 种 标 志 肿 瘤 标 志 物 联 合 应 用 大 部 分 单 个 肿 瘤 标 志 物 敏 感 性 或 特 异 性 偏 低, 不 能 满 足 临 床 需 要 近 十 年 来, 理 论 上 和 实 践 上 都 提 倡 肿 瘤 标 志 物 联 合 应 用 来 提 高 检 测 的 敏 感 性 和 特 异 性 基 本 原 则 是 选 用 不 同 性 质 互 补 的 相 对 敏 感 的 3~4 个 标 志 组 成 标 志 群

80 主 要 肿 瘤 的 常 用 的 多 标 志 组 合 恶 性 肿 瘤 主 要 标 志 其 他 标 志 前 列 腺 癌 PSA f-psa,pap,alp, CEA,TPS 乳 腺 癌 CA15-3 CEA,CA549,CA72-4,hCG,LASA,erb-B2, 铁 蛋 白,ER,PR 子 宫 颈 癌 SCC CA125,CEA,TPA 直 结 肠 癌 CEA CA19-9,CA72-4,NSE 胃 癌 CA72-4 CA19-9,CA50,CEA, 铁 蛋 白,SA,CA242 原 发 性 肝 癌 AFP γ-gt,alp,tps,gst 白 血 病 ALP,β2M, 铁 蛋 白,LD,ADA, 肺 癌 NSE 降 钙 素,CA72-4,CEA, 铁 蛋 白,LASA,TPS 淋 巴 瘤 β2m Ki-67,LASA,LD2 黑 色 素 瘤 黑 色 素 瘤 抗 原 NSE,LASA, 血 儿 茶 酚 胺,L- 多 巴 脑 胶 质 瘤 VMA HVA,NSE, 铁 蛋 白, 甲 基 卟 啉 卵 巢 癌 CA125 CA19-9,CEA,TPS,AFP,LD,hCG, 胰 腺 癌 CA19-9 CA242,CA50,CA72-4,CEA,ALP, 铁 蛋 白 TPA 膀 胱 癌 无 CEA,TPA 肾 癌 肾 素,CA15-3,NSE

81 肿 瘤 标 志 物 的 总 结 和 规 范 应 用 建 立 评 估 中 心, 科 学 合 理 评 估 各 标 志 的 价 值 利 用 meta 分 析 综 合 大 量 已 发 表 的 资 料, 进 行 国 际 合 作, 国 内 各 单 位 联 合 设 计 实 施 科 学 合 理 的 大 样 本 临 床 试 验, 对 每 一 种 重 要 标 志 给 予 准 确 的 统 一 的 评 价 在 标 志 物 全 面 评 价 基 础 上, 对 如 何 合 理 应 用 肿 瘤 标 志 提 出 准 则 或 指 南, 指 导 临 床 正 确 合 理 应 用 肿 瘤 标 志 物 在 世 界 范 围 内, 尽 可 能 统 一 方 法, 使 肿 瘤 标 志 物 的 测 定 规 范 化 标 准 化

82 小 结 肿 瘤 是 当 今 威 胁 人 类 健 康 的 最 主 要 疾 病, 为 了 达 到 早 期 发 现 早 期 诊 断 早 期 治 疗 的 目 的, 学 术 界 对 肿 瘤 标 志 物 做 了 大 量 的 研 究 工 作 研 究 证 明, 肿 瘤 的 生 化 改 变 早 于 临 床 表 现, 早 于 物 理 仪 器 的 发 现 肿 瘤 标 志 物 检 测 不 需 要 昂 贵 仪 器, 使 用 试 剂 药 盒 测 定 简 易 无 创, 可 多 次 重 复, 既 适 于 大 样 本 人 群 普 查, 又 适 用 于 肿 瘤 病 人 早 期 发 现, 肿 瘤 分 期 预 后 判 断 和 疗 效 监 测, 直 至 复 发 的 预 报

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