上海中医药杂志 2019 年第 53 卷第 8 期 SH.J.TCMꎬVol.53ꎬNo.8ꎬAug DOI: / j 六味地黄丸对胰岛素抵抗小鼠糖代谢的影响及其与骨钙素的关系 陶乐维 ꎬ 陆 灏 上海中医药大学附属曙光医

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1 上海中医药杂志 2019 年第 53 卷第 8 期 SH.J.TCMꎬVol.53ꎬNo.8ꎬAug DOI: / j 六味地黄丸对胰岛素抵抗小鼠糖代谢的影响及其与骨钙素的关系 陶乐维 ꎬ 陆 灏 上海中医药大学附属曙光医院内分泌科 ( 上海 20203) 摘要 目的探讨六味地黄丸对胰岛素抵抗小鼠糖代谢的影响及其与骨钙素的关系 ꎮ 方法将高脂饮食诱导的胰岛素抵抗模型小鼠 ꎬ 分为六味地黄丸小剂量组 中剂量组 大剂量组 西药组 ( 吡格列酮 )ꎬ 模型组 ꎬ 加上正常组共 6 组 ꎮ 给予相应药物干预 8 周后 ꎬ 检测空腹血糖 (FBG) 胰岛素(Fins) 和骨钙素 ꎮ 结果与模型组比较 ꎬ 六味地黄丸小剂量组能够明显改善胰岛素抵抗小鼠的 FBG(P<0.01)ꎻ 六味地黄丸小剂量组和大剂量组的 Fins 均明显降低 (P<0.01ꎬP<0.05)ꎻ 六味地黄丸各剂量组均能明显升高胰岛素抵抗小鼠的未羧化骨钙素 (P<0.01ꎬP<0.05)ꎬ 同时小剂量组能明显升高未羧化骨钙素 / 羧化骨钙素 ꎮ 相关性分析显示 ꎬ 未羧化骨钙素与 FBG 存在负相关 ( P<0.05)ꎻ 未羧化骨钙素 / 羧化骨钙素与 FBG 和 Fins 均存在负相关 ( P<0.01ꎬ P<0.05)ꎮ 结论六味地黄丸能明显改善胰岛素抵抗小鼠的 FBG 和 Finsꎻ 相比于未羧化骨钙素 ꎬ 未羧化骨钙素 / 羧化骨钙素能更好地解释六味地黄丸对糖代谢的改善作用 ꎮ 关键词 六味地黄丸 ꎻ 胰岛素抵抗 ꎻ 骨钙素 ꎻ 糖代谢 ꎻ 小鼠 Effect of Liuwei Dihuang Pill on glucose metabolism in insulin resistant mice and its relationship with osteocalcin TAO Leweiꎬ LU Hao Department of Endocrinologyꎬ Shuguang Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicineꎬ Shanghai ꎬ China Abstract: Objective To investigate the effect of Liuwei Dihuang Pill on glucose metabolism in insulin resistant mice and its relationship with osteocalcin. Methods Mice with insulin resistance induced by high fat diet were divided into low ꎬ middle and high dose groups of Liuwei Dihuang Pillꎬ Western medicine group ( pioglitazone) ꎬ model group and normal group. After 8 weeks of interventionꎬ fasting blood glucose ( FBG) ꎬ fasting insulin ( Fins) and osteocalcin were detected. Results Compared with the model groupꎬ FBG was improved significantly in insulin resistant mice in the low dose group ( P<0.01) ꎻ Fins was significantly lower in the low and high dose groups of Liuwei Dihuang Pill ( P<0.01ꎬ P<0.05) ꎻ uncarboxylated osteocalcin was increased significantly in insulin resistant mice in the groups of Liuwei Dihuang Pill ( P<0.01ꎬ P<0.05) and the ratio of uncarboxylated to carboxylated osteocalcin increased significantly in the low dose group of Liuwei Dihuang Pill. Correlation analysis showed a negative correlation between uncarboxylated osteocalcin and FBG ( P<0.05) ꎻ the ratio of uncarboxylated to carboxylated osteocalcin was negatively correlated with FBG ( P<0.01) and Fins ( P<0.05). Conclusion FBG and Fins are significantly improved in insulin resistant mice in the low dose group of Liuwei Dihuang Pill. Compared with uncarboxylated osteocalcinꎬ the ratio of uncarboxylated to carboxylated osteocalcin better explains the improvement of glucose metabolism by Liuwei Dihuang Pill. Keywords: Liuwei Dihuang Pillꎻ insulin resistanceꎻ osteocalcinꎻ glucose metabolismꎻ mice [ 基金项目 ] 国家自然科学基金青年科学基金项目 ( )ꎻ 上海市自然科学基金资助项目 (19ZR )ꎻ 上海市 杏林新星 计划项目 (ZYSNXD011 RC XLXX )ꎻ 中医糖尿病专科联盟建设项目 (ZY( ) FWTX 4011) [ 作者简介 ] 陶乐维 ꎬ 男 ꎬ 博士生 ꎬ 副主任医师 ꎬ 主要从事糖尿病及其慢性并发症的临床与实验研究工作 [ 通信作者 ] 陆灏 ꎬ 主任医师 ꎬ 博士生导师 ꎮ E mail:luhao403@163.com 近年来有研究发现 [1 2] ꎬ 未羧化骨钙素的下降在高脂饮食诱导的胰岛素抵抗中也发挥了一定的作用 ꎮ 在给这些模型小鼠注射重组未羧化骨钙素后 ꎬ 可以改善血糖 改善胰岛素抵抗和胰岛素敏感性 [1 4] ꎮ 六味地黄丸作为滋补肾阴的代表方 ꎬ 在临床上被广泛用于治疗骨质疏松症和糖尿病 ꎮ 来自于临床和实验的研究均发

2 8 现 [5 8] ꎬ六味地黄丸对骨钙素的分泌具有一定的促进作 量ꎬ故分别为 3.6 g kg 1 d 1 5.4 g kg 1 d 1 ꎮ 加胰岛素敏感性ꎮ 六味地黄丸对骨钙素的促分泌作用 中加热ꎬ搅拌溶解ꎬ制成最终药物浓度为 1 mg / ml 的混悬 用ꎬ同时也发现 [ 12] 六味地黄丸能改善胰岛素抵抗 增 与其对血糖的改善是否有联系ꎬ目前并不清楚ꎮ 基于以上论述ꎬ本研究采用经高脂饮食诱导的胰 岛素抵抗小鼠作为研究对象ꎬ用六味地黄丸进行干预ꎬ 西药组给予吡格列酮灌胃ꎮ 将吡格列酮放入蒸馏水 液ꎬ参考文献报道[14] ꎬ确定给药剂量为 10 mg kg 1 d 1 ꎮ 同时正常组继续维持普通饲料ꎬ六味地黄丸各剂 量组 西药组 模型组给予高脂饲料ꎮ 治疗期间六味地黄丸小剂量组有 2 只小鼠死亡ꎬ 初步探讨六味地黄丸对胰岛素抵抗小鼠糖代谢的影响 及其与骨钙素的关系ꎮ 中剂量组 3 只ꎬ大剂量组 1 只ꎬ西药组 2 只ꎮ 1 1.4 材料与方法 1.1 1.4.1 材料 1.1.1 C5BL / 6J 雄性小鼠 3 只ꎬ SPF 级ꎬ体质 动物 量 16 ~ 18 gꎬ由北京维通利华公司提供ꎮ 动物合格证 号:SCXK( 京) 2012 0001ꎮ 小鼠饲养于上海中医药大 学实验动物中心ꎮ 1.1.2 检测指标与方法 药物与试剂 六味地黄丸ꎬ河南宛西制药( 批 号:15036) ꎻ0. NaCl 溶液ꎬ上海百特ꎻ50 葡萄糖注 射液ꎬ上海信谊( 批号:1510601) ꎻ盐酸吡格列酮片ꎬ日 本武田株式会社( 批号:18A) ꎻ小鼠高敏胰岛素 ELISA 试剂 盒ꎬ Crystalchem 公 司ꎻ GLA / GLU Osteocalcin 试 剂 空腹血糖( fasting blood glucoseꎬfbg) 水平 药第 8 周尾静脉取血ꎬ测量 FBG 水平ꎮ 1.4.2 空腹胰岛素( fasting insulinꎬfins) 含量 给 眼眶取 血后ꎬ用 ELISA 法检测 Fins 水平ꎮ 具体检测方法参照 试剂盒ꎮ 1.4.3 未羧化骨钙素 羧化骨钙素含量 眼眶取血后ꎬ 用 ELISA 法检测未羧化骨钙素 羧化骨钙素水平ꎬ计算 未羧化骨钙素与羧化骨钙素的比值ꎮ 具体检测方法参 照试剂盒ꎮ 1.5 统计学方法 采用 SPSS 18.0 软件包作统计学处 盒ꎬ日本 Takara 株式会社ꎮ 理ꎮ 计量资料以 x ±s 表示ꎬ多组间比较ꎬ方差齐的数据 CHEK Performa ) ꎻ 血 糖 试 纸ꎬ 德 国 罗 氏 公 司 ( 批 号: 事后组间多重比较ꎻ如方差不齐ꎬ用对数进行转换后如 1.2 异有统计学意义ꎮ 对于方差不齐数据的多组间比较ꎬ 1.1. 3 仪器 44203) ꎮ 血 糖 仪ꎬ 德 国 罗 氏 公 司 ( 型 号: ACCU 分组与造模 实验小鼠按照随机数字表法ꎬ将其 中的 61 只归入造模组ꎬ12 只归入正常组ꎮ 造模组给予 采用 One way ANOVA 检验ꎬ如统计具有差异时再进行 方差齐则仍采用 One way ANOVA 检验ꎬ以P<0.05为差 采用 Kruskal Wallis H 检验ꎬ定义P<0.05为差异有统计 高脂饲料( 高脂饲料成分:脂肪 60 蛋白质 20 碳水 学意义ꎻ如统计具有差异时再进行事后组间多重比较ꎬ 正常组普通饲料( 普通饲料由动物房提供) 喂养ꎮ ( k 1) ] 调整检验水准ꎬ以P<0.01作为差异有统计学意 化合物 20 ꎬD1242ꎬ美国 Research Diets 公司) 喂养ꎬ 各组 均 只 与 模 型 组 比 较ꎬ 以 Bonferroni 法 [ α α / 造模 8 周后ꎬ所有小鼠禁食 12 h 后ꎬ测量体质量ꎬ 义ꎮ 相关性分析采用 spearman 检验ꎬ以P<0.05 为差异 并行腹腔葡萄糖耐量实验( IPGTT) ꎮ 选取符合以下两 点标准者进入后续实验:①造模组小鼠体质量>正常组 中体质量最大的小鼠ꎻ②造模组小鼠 IPGTT 曲线下面 有统计学意义ꎮ 2 结果 干预 8 周后 FBG Fins 比较 2.1 FBG 方差不相等ꎬ经 积>正常组中 IPGTT 曲线下面积最大的小鼠ꎮ Kruskal Wallis H 检验后ꎬ差异有统计学意义( P<0.01) ꎮ ( n 48) 按体质量排序ꎬ根据随机数字表法ꎬ分为六味 于模型组( P<0.01) ꎻ六味地黄丸小剂量组也明显低于 根据 上 述 设 定 的 造 模 标 准ꎬ 取 造 模 成 功 的 小 鼠 地黄丸小剂量组( n 10) 中剂量组( n 10) 大剂量组 ( n 10) ꎬ西药组( n ) ꎬ模型组( n ) ꎬ加上正常组 ( n 12) ꎬ共 60 只小鼠ꎮ 1.3 干预 正常组 模型组给予 0. NaCl 溶液灌胃ꎮ 六 味地黄丸各剂量组给予不同剂量的六味地黄丸灌胃ꎮ 将 六味地黄丸放入粉碎机中粉碎之后ꎬ过 80 目网筛ꎬ用蒸馏 水定容制成混悬液ꎮ 以 60 kg 体质量成人用药剂量换算为 小鼠每日等效剂量为 1.8 mg / g [13] ꎮ 以此作为小剂量组ꎬ设 定中剂量组和大剂量组分别为小剂量组的 2 倍和 3 倍剂 故进一步行各组与模型组之间的比较:正常组明显低 模型组( P<0.01) ꎻ六味地黄丸中剂量组 大剂量组 西 药组与模型组相比差异均无统计学意义( P>0.01) ꎮ 见 表 1ꎮ Fins 各组数据经对数转换后方差相等ꎮ 与正常组 比较ꎬ模型组的 Fins 明显升高( P<0.01) ꎻ六味地黄丸 各 剂 量 组 和 模 型 组 比 较ꎬ 六 味 地 黄 丸 小 剂 量 组 ( P<0.01) 和大剂量组( P<0.05) 明显低于模型组ꎻ六味 地黄丸 中 剂 量 组 和 模 型 组 相 比ꎬ 差 异 无 统 计 学 意 义 ( P>0.05) ꎮ 六味地黄丸各剂量组与西药组比较ꎬFins

3 均要明显高于西药组( P<0.01) ꎮ 六味地黄丸各组间比 较ꎬ差异均无统计学意义( P>0.05) ꎮ 见表 1ꎮ 干预 8 周后各组 FBG Fins 比较( x ±s) 表1 FBG( mmol / L) Fins( ng / ml) 组别 n 正常组 12 模型组.2±0. 1.06±0.32 西药组 6.06±1.4 0.35±0.15 六味地黄丸小剂量组 8 5.8±0.81 0.61±0.23 六味地黄丸中剂量组.0±1.05 0.84±0.24 六味地黄丸大剂量组 6.0±0.58 0.4±0.32 6.26±0.58 0.1±0.0 丸小剂量组未羧化骨钙素与羧化骨钙素比值明显升高 (P<0.01) ꎻ六味地黄丸中剂量组 大剂量组未羧化骨钙 素 与 羧 化 骨 钙 素 比 值 相 比ꎬ 差 异 均 无 统 计 学 意 义 (P>0.05) ꎮ 小剂量组未羧化骨钙素与羧化骨钙素比值 明显高于中剂量组与西药组( P<0.05) ꎬ小剂量组和大 剂量组ꎬ以及中剂量组和大剂量组之间差异均无统计 学意义( P>0.05) ꎮ 见表 2ꎮ 表2 干预 8 周后骨钙素比较( x ±s) 组别 n 未羧化骨钙素( ng / ml) 未羧化 / 羧化骨钙素 注:与正 常 组 比 较ꎬ P<0.05ꎬ P<0.01ꎻ 与 模 型 组 比 较ꎬ P<0.05ꎬ 正常组 12 0.3±0.21 0.02 4±0.006 4 模型组 0.4±0.14 0.018 6±0.003 1 2.2 西药组 0.56±0.32 0.01 3±0.00 6 六味地黄丸小剂量组 0.88±0.31 六味地黄丸中剂量组 0.2±0.14 六味地黄丸大剂量组 0.5±0.21 P<0.01ꎻ与西药组比较ꎬ P<0.01 干预 8 周后骨钙素比较 2.2.1 干预 8 周后未羧化骨钙素比较 与正常组比 较ꎬ模型组未羧化骨钙素含量明显降低( P<0.05) ꎮ 与 模型组比较ꎬ六味地黄丸各剂量组未羧化骨钙素含量 均明显升高( P<0.05ꎬP<0.01) ꎮ 六味地黄丸各剂量组 间比较ꎬ差异均无统计学意义( P>0.05) ꎮ 见表 2ꎮ 2.2.2 较 干预 8 周后未羧化骨钙素与羧化骨钙素比值比 与正常组比较ꎬ模型组未羧化骨钙素与羧化骨钙 素比值明显降低( P<0.01) ꎮ 与模型组比较ꎬ六味地黄 0.028 3±0.00 0.020 ±0.004 6 0.022 1±0.006 6 注:与正 常 组 比 较ꎬ P<0.05ꎬ P<0.01ꎻ 与 模 型 组 比 较ꎬ P<0.05ꎬ P<0.01ꎻ与西药组比较ꎬ P<0.05ꎻ与小剂量组比较ꎬ P<0.05 2.3 骨钙素与 FBG Fins 的相关性分析 未羧化骨钙 素与 FBG 存在负相关( P<0.05) ꎬ与 Fins 不存在相关性 ( P>0.05) ꎮ 未羧化骨钙素 / 羧化骨钙素与 FBG 和 Fins 均存在负相关( P<0.01ꎬP<0.05) ꎮ 见图 1ꎮ 注:FBG:空腹血糖ꎻFins:空腹胰岛素ꎻucOC:未羧化骨钙素ꎻucOC / coc:未羧化骨钙素 / 羧化骨钙素 图1 3 骨钙素与 FBG Fins 的相关性分析 讨论 本研究采用高脂饮食喂养 C5BL / 6J 小鼠是非常 经典的诱导胰岛素抵抗模型的方法ꎬ对于其产生胰岛 素抵抗的机制已有深入的研究 [15] ꎮ 同时近来的研究也 发现在这种模型小鼠体内未羧化骨钙素的含量是降低 的 [1 2] ꎬ而六味地黄丸不仅能改善胰岛素抵抗同时对骨 钙素的分泌具有一定的促进作用ꎬ因此我们尝试采用 六味地黄丸进行干预ꎮ 骨钙素是由成骨细胞生成并特异性分泌的非胶原 蛋白ꎬ在成骨细胞分泌之前ꎬ骨钙素的 3 个谷氨酸残基 在维生素 K 依赖性羧化酶的作用下发生羧化ꎬ使得其 对骨基质有很高的亲和力ꎬ促进骨钙素与羟磷灰石结 合并在骨基质中聚集ꎬ从而促进骨的正常矿化ꎬ对骨形 成起到很大的作用 [16] ꎮ 除了羧化骨钙素对成骨的作用外ꎬ研究还发现未 羧化骨钙素在糖代谢中发挥了重要的作用 [1 4] ꎮ 有文 献报道ꎬ对高脂诱导的胰岛素抵抗小鼠输注重组未羧 化骨钙素后ꎬ治疗组的糖代谢有明显改善ꎬ同时治疗组 的未羧化骨钙素与模型组相比明显升高 [1] ꎮ 在本研究 中ꎬ六味地黄丸各组的未羧化骨钙素与模型组相比均

4 80 有明显升高( P<0.01ꎬP<0.05) ꎬ但仅有小剂量组在治疗 相比于未羧化骨钙素ꎬ未羧化骨钙素 / 羧化骨钙素能更 ꎬ但如果从未羧化骨钙素与糖代谢 我们六味地黄丸在改善糖代谢和骨代谢上可能存在剂 8 周后同时改善了 FBG Finsꎮ 尽管这样的结果与文献 报道有相似之处 [1] 好地解释六味地黄丸对糖代谢的改善作用ꎮ 这也启示 的角度出发ꎬ该如何解释? 这两者之间的不完全匹配 量的差异ꎬ如何寻找一个在治疗糖代谢疾病及骨代谢 原因何在? 疾病中的最佳的平衡点需要我们去进一步探索ꎮ 有临床研究发现ꎬ未羧化骨钙素与总骨钙素的比 值或未羧化骨钙素与羧化骨钙素的比值与糖代谢之间 有密切的关系 [18 1] ꎮ 因此我们尝试采用未羧化 / 羧化 骨钙素这一指标进行数据分析ꎮ 从结果来看ꎬ模型组 的比值明显低于正常组( P<0.01) ꎻ六味地黄丸小剂量 组的比值明显高于模型组( P<0.01) ꎻ而中剂量组 大剂 量组与模型组相比差异均无统计学意义( P>0.05) ꎮ 同 时相关性分析结果发现ꎬ未羧化骨钙素仅与 FBG 存在 参考文献: [ 1 ] GUEDES J A Cꎬ ESTEVES J Vꎬ MORAIS M Rꎬ et al. Osteocalcin improves insulin resistance and inflammation in obese mice: Participation of white adipose tissue and bone[ J]. Boneꎬ2018( 115) : 68 82. [ 2 ] WEI Jꎬ FERRON Mꎬ CLARKE C Jꎬ et al. Bone specific insulin resistance disrupts whole body glucose homeostasis via decreased osteocalcin activation[ J].J Clin Investꎬ2014ꎬ124(4) :1 13. 显著 的 负 相 关 ( P<0.05 ) ꎬ 而 两 者 的 比 值 与 FBG [ 3 ] FERRON MꎬMCKEE M DꎬLEVINE R Lꎬet al. Intermittent injections 说两者的比值更好地解释了本研究中六味地黄丸对糖 [ 4 ] FERRON MꎬHINOI EꎬKARSENTY Gꎬet al. Osteocalcin differentially ( P<0.01) Fins( P<0.05) 均存在显著负相关ꎮ 也就是 代谢的干预作用ꎮ 由于未羧化骨钙素 对 血 糖 的 改 善 作 用 已 非 常 明 确ꎬ羧化骨钙素对骨形成又具有促进作用ꎬ那对这一比 值应如何进行解读呢? 从目前已有的文献来看ꎬ降低 血糖和改善骨代谢似乎是一对矛盾体ꎮ 首先在临床中 就发现 2 型糖尿病ꎬ尤其是那些肥胖的患者骨量并不 低ꎬ甚至是升高的 [20 21] ꎮ 近年来临床研究更是发现ꎬ当 正常人群血糖开始出现升高的趋势时ꎬ骨骼有可能通 过增加破骨细胞的活性来应对这种变化 [22] ꎻ当给绝经 后妇女 处 方 抑 制 骨 吸 收 的 药 物 后ꎬ 会 出 现 血 糖 的 升 高 [23] ꎮ 在基础研究中发现增加破骨细胞数量可以降低 血糖ꎬ而抑制破骨细胞则会升高血糖 [24] ꎮ 在本研究中随着六味地黄丸剂量的加大ꎬ两者的 比值反而出现了下降ꎬ这提示我们六味地黄丸剂量增 大后ꎬ羧化骨钙素升高的幅度要大于未 羧 化 骨 钙 素ꎮ 由此说明六味地黄丸虽然能升高未羧化骨钙素ꎬ但其 对血糖的作用可能还受到羧化骨钙素的影响ꎬ而这种 影响又带有负向的作用ꎮ 小剂量六味地黄丸更有利于 控制血糖ꎬ大剂量可能更有利于促进成骨ꎮ 由此提示 我们ꎬ六味地黄丸在改善糖代谢和骨代谢上可能存在 剂量的差异ꎮ 另外在 本 研 究 中ꎬ 西 药 组 的 FBG 与 模 型 组 相 比 P 0.03ꎬ没有达到设定的 P<0.01的标准 ꎮ 我们猜测可 能是由于西药组的标准差较高ꎬ在统计时受到一些影响ꎮ 在本实验干预的第 6 周ꎬ我们曾检测过糖耐量ꎬ西药组的 空腹血糖和糖耐量曲线下面积明显好于模型组ꎮ 综上所述ꎬ本研究发现六味地黄丸小剂量组对改 善胰岛素抵抗小鼠的 FBG 和 Fins 具有更明显的作用ꎮ of osteocalcin improve glucose metabolism and prevent type 2 diabetes in mice[ J].Boneꎬ2012ꎬ50(2) :568 55. regulates beta cell and adipocyte gene expression and affects the development of metabolic diseases in wild type mice [ J]. Proc Natl Acad Sci USAꎬ2008ꎬ105(13) :5266 520. [ 5 ] 吴瑞锋ꎬ马胜利ꎬ于乐.六味地黄丸对肾阴虚型骨质疏松老年患者 骨钙 素 及 骨 密 度 的 影 响 [ J ]. 世 界 中 医 药ꎬ 2016ꎬ 11 ( 10 ) : 2043 2046. [ 6 ] 韩旭华ꎬ王世民ꎬ杨文珍ꎬ等.六味地黄汤防治大鼠去势后骨质疏松 症的实验研究[ J].中药药理与临床ꎬ2001ꎬ1(5) :4 5. [ ] 袁静ꎬ章薇ꎬ金华ꎬ等.养血调肝方对绝经后骨质疏松症影响的实验 研究[ J].中国中医骨伤科杂志ꎬ2008ꎬ16() :32 34. [ 8 ] 陶乐维ꎬ陆灏.六味地黄丸含药血清对 MC3T3 E1 细胞骨钙素的影 响及其对 异病同治 理论的启示[ J]. 上海中医药杂志ꎬ2018ꎬ52 (5) :5 8. [ ] 郑仲萍ꎬ田峰ꎬ郑志刚ꎬ等.二甲双胍联用六味地黄丸对新诊断 2 型 糖尿病合并非酒精性脂肪肝疗效观察[ J].辽宁中医药大学学报ꎬ 2015ꎬ1() :123 126. [10] 刘霞ꎬ李亚.六味地黄丸联合利拉鲁肽和二甲双胍治疗 2 型糖尿病 的临床研究[ J].现代药物与临床ꎬ2016ꎬ31(8) :1146 1150. [11] 金智生ꎬ杨世勤ꎬ潘宇清ꎬ等.六味地黄丸对实验性糖尿病大鼠胰岛 素敏感性影响[ J].甘肃中医学院学报ꎬ2008ꎬ25(1) : 12. [12] 钱毅ꎬ薛耀明ꎬ李佳ꎬ等.六味地黄丸对 OLETF 鼠胰岛素抵抗的影响 [ J].广东医学ꎬ2008ꎬ2(3) :31 33. [13] 黄继汉ꎬ黄晓晖ꎬ陈志扬ꎬ等.药理试验中动物间和动物与人体间的 等效 剂 量 换 算 [ J ]. 中 国 临 床 药 理 学 与 治 疗 学ꎬ 2004ꎬ ( ) : 106 102. [14] 谢宇ꎬ朱亭ꎬ刘娟ꎬ等.吡格列酮对肥胖小鼠脂肪细胞因子脂联素表 达的影响[ J]. 南 京 医 科 大 学 学 报 ( 自 然 科 学 版) ꎬ 2008ꎬ28 ( ) : 82 85. [15] COLLINS SꎬMARTIN T LꎬSURWIT R Sꎬet al.genetic vulnerability to diet induced obesity in the C5BL / 6J mouse: physiological and molecular characteristics[ J].Physiol Behavꎬ2004ꎬ81(2) :243 248. ( 下转第 页)

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