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2 高血压 (Hypertension) 2

3 孤独症 (Autism Spectrum Disorder,ASD) 3

4 质量性状和数量性状 质量性状 :qualitative characters, 一种性状的不同表现型在个体之间不存在连续性的数量变化, 而呈现质的中断性变化 性状一般可以描述, 而不是度量 数量性状 :quantitative characters, 一种性状的不同表现型在一个群体内的各个体间表现为连续变异的性状 性状不可以定性描述, 而需定量 4

5 1. 数量性状的多基因遗传 1) 数量性状的概念 2) 数量性状的多基因遗传 2. 遗传度 : 遗传因素的估计 1) 遗传度的概念和估计 2) 遗传度的应用 3. 数量性状遗传的分子机制 1)QTL: 数量性状位点 2)QTL 的定位思路 5

6 质量性状 (qualitative traits) 质量性状 : 性状的变异体在群体中的分布是不连续的, 可以明显地分为 2-3 群 豆粒数 bb BB,Bb 完全显性 豆粒形状 花朵数 aa Aa AA 不完全显性 花朵颜色 6

7 数量性状 (quantitative traits) 数量性状 : 性状在人群中有众多的 连续变化的变异体 ( 正态分布 ), 个体间的变化只是量的变化 高矮的关系? 身高的遗传? 7

8 数量性状的遗传 : 烟草花冠长度 8

9 烟草花冠长度的遗传 亲代 (P) 子 1 代 (F1) 子 2 代 (F2) 品系 A 37~43 mm X 品系 B 91~97 mm Frequency 61~67 mm Length Frequency 52~82 mm Length P 长花冠 X 短花冠 F1 花冠长度居 P 代间, 正态分布 F2 花冠长度居 P 代间, 正态分布, 离散加大 9

10 质量性状的遗传 : 孟德尔遗传 10

11 烟草花冠长度的遗传 58x58 (mm) 70x70 (mm) 82x82 (mm) Frequency 43~64 mm Frequency 61~76 mm Frequency 64~85 mm Length Length Length 选不同花冠长度的 F2 进行杂交, 得到 F3 代 : 随着 F2 的分组, 组之间长度不同 ; 组内正态分布, 离散范围超过 F2 长度 不同的因子控制花冠长度 11

12 如何估计基因数? 1 4 n =F2 代出现一种极端表型的比值 n= 位点数 位点数 (n) 极端性状个体频率 F2 表型种类 1 1/ / / / /

13 麦粒颜色的遗传分析 红色麦粒和白色麦粒杂交,F1 代为中间色 ;F1 代杂交产生的 F2 代有 15/16 是红色的, 包括 4 种不同的红色, 有 1/16 是白色的 P 红色 白色 F1 中间色 加和性 ( 能贡献红色的 ) 等位基因数 F2 比率 1/16 4/16 6/16 4/16 1/16 红色中间色白色 13

14 两对等位基因控制同一表型 ( 麦粒颜色 ) 1/4 AA 2/4 Aa 1/4 aa 1/4 BB 1/16 AABB 2/4 Bb 2/16 AABb 1/4 bb 1/16 AAbb 1/4 BB 2/16 AaBB 2/4 Bb 4/16 AaBb 1/4 bb 2/16 Aabb 1/4 BB 1/16 aabb 2/4 Bb 2/16 aabb 1/4 bb 1/16 aabb 加和性等位基因数

15 每一对等位基因仍按孟德尔规律遗传 三对等位基因决定的数量性状 F1:1 种基因型 ;1 种表现型 F2:64 种基因型 ;7 种表现型 ( 可以是人为划分 ) 15

16 肤色的遗传 假设 : 16

17 肤色的遗传 17

18 数量性状的多基因遗传的特点 多基因遗传假说 : 位于基因组不同位置上的两对以上的基因可以以加和的方式影响数量性状的遗传 数量性状是连续变异的性状, 只可以进行定量 ( 测量 称 重 计数, 等 ); 大量样本分析表明 : 在遗传过程中子代 将向人群的平均值靠拢, 称为平均值的回归 每个基因位点上可以是加和性等位基因 ( 对表型有贡献 ), 也可是非加和性等位基因 ( 对表型没有定量性的贡献 ) 一对基因对性状形成的作用微小, 称为微效基因 ; 决定数 量性状的多对等位基因中有一对发挥主要作用, 为主基因 环境的影响 : 数量性状易受环境影响 遗传因素的贡献有多大? 是哪些基因? 18

19 1. 数量性状的多基因遗传 1) 数量性状的概念 2) 数量性状的多基因遗传 2. 遗传度 : 遗传因素的估计 1) 遗传度的概念和估计 2) 遗传度的应用 3. 数量性状遗传的分子机制 1)QTL: 数量性状位点 2)QTL 的定位思路 19

20 数量性状遗传的复杂性 孟德尔性状的遗传研究 确定实验材料确定目标性状 数量性状的遗传 : 无法计数 ; 涉及大量的基因 - 基因和基因 - 环境相互作用 环境 植物培育计数 表型 得到遗传规律指导基因鉴定 基因组 20

21 生物统计学是数量遗传研究的基本工具 生物统计学 (biometry): 探讨如何从不完整的信息中获取科学可靠的结论从而进一步进行生物学实验研究的设计, 取样, 分析, 资料整理与推论 样本数据的数学归纳以获得描述性的结论 从小的随机样本获得的数据推理获得大样本的信息 ( 统计推理 ) 两组或多组实验数据的比较以确定其间是否存在有意义的差别 21

22 生物统计学重要概念 平均值 (mean): 一组数据的算术平均值 方差 (variance,v): 正态分布数值相对均值的离散程度 标准差 (standard deviation): 方差的平方根 均数的标准误 (standard error): 样本平均值的准确性平均值 (µ) 总面积 =1.0 底线以 σ 为单位 22

23 遗传因素的贡献? 遗传度 用遗传因素和环境因素对数量性状离散程度的影响代表其对数量性状的贡献 表型变异 = 基因型变异 + 环境变异 表型方差 (V P )= 遗传方差 (V G )+ 环境方差 (V E ) 遗传度 (H 2 )= 遗传方差 (V G )/ 表型方差 (V P ) 遗传度 : 遗传方差在表型方差中占的比例, 即数量性状从亲代传递给子代的相对能力 数值越大, 该性状变异受遗传影响越大, 受环境影响越小 数值越小, 该性状变异受遗传影响越小, 受环境影响越大 23

24 狭义遗传度 遗传度 (H 2 )= 遗传方差 (V G )/ 表型方差 (V P ) 加性方差 (V A, additive) 多基因累加效应的方差, 可固定遗传 显性方差 (V D, dominant) 基因的显性效应的方差, 不可固定遗传 上位性方差 (V E, epistatic) 反映基因相互作用, 不可固定遗传 狭义遗传度 : 加性方差 ( 可遗传部分 ) 占表型方差的比例 h 2 =V A /V P x 100% 可以更确切地估算可遗传变异对表型的影响 24

25 确定数量性状的遗传度的价值 量化遗传和环境对于性状的影响程度 遗传病防治 : 遗传度可以提供疾病被遗传的概率, 可以指导新生儿或者产前的筛查 儿童养育 : 通过遗传度的研究, 可以知道后天环境对于孩子成长的影响程度, 从而更加科学的培养孩子 杂交育种 : 计算出种子的遗传能力, 从而可以预测育种的成功率 生命科学 : 帮助科学家更好的研究基因药物和基因调控的 方法, 从而从根本上提高生命的质量 25

26 遗传度的应用 1: 多基因疾病的易患性 易患性 (liability): 遗传因素和环境因素共同决定的一个个体患某种遗传病的可能性 群体中易患性的变异呈正态分布, 大部分个体的易患性都接近平均值 群体的易患性 : 个体的易患性是无法测量的, 但群体的易患性可以从群体的发病率进行估计 易感性 (susceptibility): 由遗传因素决定的患病风险, 仅代表个体所含的遗传因素 发病阈值 (threshold): 易患性所导致的多基因遗传病发病的最低限度称为发病阈值 发病阈值将连续分布的易患性变异人为分为两个部分 : 正常群体和患病群体 26

27 多基因疾病的易患性 发病阈值 27

28 多基因疾病遗传度的估算 Falconer 公式 : 根据先证者亲属的患病率与遗传度有关而建立的 亲属患病率越高, 遗传度越大, 所以可通过调查先证者亲属患病率和一般人群的患病率, 算出遗传度 h 2 =b/r b, 亲属易患性对先证者易患性的回归系数 r 为亲属系数 当已知一般人群的患病率时, 回归系数为 :b=(xg-)/ag 当缺乏一般人群的患病率时, 可设立对照组, 调查对照组亲属的患病率, 用下式计算回归系数 :b=pc(xc- Xr)/ar (x a 可查表 ) 28

29 Falconer 公式应用举例 例 : 先天性房间隔缺损 群体发病率为 1/1 000(0.1%) 调查 100 个患者的家系, 患者的一级亲属 ( 双亲 同胞 子女 ) 共有 669 人, 其中发病 22 人, 患者一级亲属的发病率为 0.033(3.3%) 然后查 Falconer 表 : 按照群体发病率查 Xg 和 a g, 按照患者一级亲属发病率查 Xr, 一级亲属亲缘系数 r=0.5, 因此有 h 2 = (Xg - Xr)/a g r= ( )/(3.367)(0.5)=

30 多基因疾病遗传度的估算 Holzinger 公式 : 遗传度越高的疾病, 一卵双生的患病一致率与二卵双生患病一致率相差越大 h 2 =(CMZ-CDZ)/(1-CDZ) CMZ, 同卵双生子同病率 CDZ, 二卵双生子同病率 30

31 Holzinger 公式应用举例 例 : 躁狂抑郁性精神病调查了一卵双生 15 对, 同病率 67%; 二卵双生 40 对, 同病率 5% 代入公式 h 2 =(67-5)/(100-5) =62/95=

32 部分多基因性状 / 疾病的遗传度 复杂疾病及性状 遗传度 身高 85% 体重 70% 钙吸收能力 77% 脂代谢能力 75% 智力 50% 气质 80% 哮喘 60% 类风湿性关节炎 60% 骨质疏松 ( 手部 膝部 ) 50% 肥胖 80% 胰岛素依赖型糖尿病 70& 颈部和腰部椎间盘退化 60% 骨密度 60% 血压 40% 溃疡性结肠炎 50% 32

33 一些常见多基因疾病的遗传度 33

34 多基因病发病风险的估计 (1) 患病率与亲属级别有关 : 发病有明显的家族聚集性 ; 亲属患病率高于群体患病率 ; 随着亲缘关系变远患病率递减, 并向群体患病率靠拢 回归现象 一级亲属 :1/2 基因相同 : 双亲 子女 同胞 二级亲属 :1/4 基因相同 : 叔伯姑 舅姨 祖父母 三级亲属 :1/8 基因相同 : 堂兄妹 表兄妹 曾祖 人群 马蹄内翻足 唇裂 / 腭裂 先天性髋关节脱位 ( 女 ) 一般群体 一卵双生 0.3(x300) 0.4(x400) 0.4(x200) 一级亲属 0.025(x25) 0.04(x40) 0.05(x25) 二级亲属 0.005(x5) 0.007(x7) 0.006(x3) 34

35 群体患病率 遗传度 患者一级亲属患病率的关系患者遗传度 (%) 一级亲属患病率(% )群体患病率 (%) 35

36 精神分裂症发病风险预测举例 患者一级亲属发病风险 (%) ( 群体发病率 %) 36

37 多基因病发病风险的估计 (2) 患者亲属再发风险与亲属中受累人数有关 : 家庭中患病人数越多, 亲属再发风险越高 37

38 多基因病发病风险的估计 (3) 亲属再发风险与患者疾病严重程度有关 : 患者病情越严重, 说明患者带有的易感微效基因越多, 其亲属再发风险也越高 若群体患病率存在性别差异时, 亲属再发风险与性别有关 : 患者属于阈值较高的性别时, 亲属发病风险高 ; 患者属于阈值较低的性别时, 亲属发病风险低 卡特效应 男 :0.5% 女 :0.1% 38

39 遗传度的应用 2: 遗传育种 不同含油量的玉米的培育 : 如美国农业部实验室对高含油玉米的筛选, 随着含油量的提高, 这一表型的遗传度降低, 当群体中所有个体对含油量负责的加和等位基因都成为均一的基因型时, 含油量最高, 遗传度降到 0, 对人工选择的应答将停止 39

40 预测对选择 ( 育种 ) 的应答 向日葵的开花时间是一个数量性状, 遗传度为 0.2, 平均是 100 天 若筛选出开花时间是 90 天的父本和母本植株进行杂交育种, 其子代植株的开花时间是 : R = h 2 S R, 对选择应答 h2, 遗传度 S, 亲本性状与均值的差 所以 : R = 0.2(90-100) days to flowering R = -2 days 新的向日葵种群的平均开花时间将是 40

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