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橘段
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1 $" 2! &*) *&"# 2 $" *&1"% * &1*') ') 耳蜗 $ " 突触的损伤与感音神经性聋的相关研究进展洪娟戴培东尹倩综述摘要感音神经性聋的发病机制未明确最近多项动物实验研究表明在老年性聋噪声性聋及氨基糖苷类药物性耳损伤中内毛细胞与型传入神经纤维形成的突触损伤早于内毛细胞和螺旋神经元的死亡引起隐蔽的听力损失并与螺旋神经元不可逆性的丢失相关同时也受橄榄耳蜗传出神经系统的调节保护本文就内毛细胞与型传入神经纤维形成的 $ " 突触损伤与感音神经性聋的相关研究进展作一综述中国眼耳鼻喉科杂志 7 关键词内毛细胞螺旋神经元 $ " 突触神经病理感音神经性聋, $ ###$ &$ $#$!" 67 ' ) % 9! "$ &% $%&,&,) 2# $!3) & #%#40005/ #! "#$"%&' 3 ;$ # "%()&$*! 77,&*$1'"./ ) "# $ $ 0!& %"$" $"'&* &$"%* $"/*&. /" *1&"') &"$)&* '#$ +# & $" &% *& # &$"%* " $ $"#'/# &$"%* &"# &)$" %*1/ $# $"#'/# #&)&%$" $""& / / *&$ " 1"&! +" $"" &$/*&"# 1!& " "- $ +& &$ $" '$# &" $"" &$ /*&"#!$&*%&"%*$ " "' ". 1"&! $/$" '1/&' $"% $##" &$"%* +& & /$& # +$ $-$ **!$&*"' ". * $ +& &$# )$" '1 1 *$-/ / *& " "-1 )." $!&!! % $" &/ "'!& * %1/ / *&$ " 1"&! +$ " $"'&* &$"%* +& -$+#. $" 2! &*) *&"# 2 $" *&1"% * 7 % &! "" &$/*!$&*%&"%*$ " "' " $ " 1"&! '!& * %1 " $"'&* &$"%* 00 感音神经性聋 " $"'&* &$"%* < 是一种常见的耳科疾病严重影响人类的健康和生活质量 < 包括遗传性聋噪声性聋药物性聋老年性聋等多种类型发病机制尚不明确病理主要表现为毛细胞 &$/* 及型螺旋神经元!$&*%&"%*$ " "' " 死亡型占耳蜗神经元数量的 6 = 6 内毛细胞与型传入纤维 $"" &$/*4 1! & " "- $ 4@ 形成突触连接在内耳神经传入通路中发挥主要作用而和支持细胞分泌的神经营养因子是存活的关键信号所以推断 < 的发病机制是首先受损引起某些重要的神经营养因子缺失继发型丢失但是最近的研究发现的丢失和型的死亡是可以独立存在的在小鼠和豚鼠动物模型中老年性聋噪声性聋及氨基糖苷类药物诱发药物性聋的多项研究表明 4@ 形成突触的病理改变早于内毛细胞和为什么会出现 4@ 突触受损这种听觉传入突触的神经病理改变在感音神经性聋的发病机制中有何意义本文围绕这些问题从以下几个方面展开讨论突触的结构和功能.04@ 突触的结构 0 突触前膜活化带上锚有电子致密物的结构称为 $ " 表面栓有大量的突触囊泡 $ " 具有特殊的分子结构和功能以满足听觉刺激后在 ) 或者更短时间内精准地作出反应快速启动和结束突触囊泡的释放突触小体内含有至少种突触囊泡包括靠近突触前膜的囊泡 $ " 相关的囊泡和游离的胞质囊泡囊泡谷氨酸转运体输送谷氨酸至突触囊泡使之具有生理功能大量的研究表明在多种生物种属 &-. 型钙离子通道聚集在 $ " 突触活化带上参与囊泡释放谷氨酸至突触间隙突触后膜型表面主要表达类谷氨酸盐受体氨基羟基甲基异口恶唑丙酸受体 &)$"1# >1)1* $ 基金项目浙江省自然科学基金 < 作者单位复旦大学附属眼耳鼻喉科医院耳鼻喉科 0 实验中心 0 上海 0 温州医科大学附属第一医院耳鼻喉科 0 温州 0 通讯作者戴培东 ()&$*! 77,&*$1'"./ ) $".5...

2 中国眼耳鼻喉科杂志年月第卷第期 >&A *!!$ "$/&/$# /! ; 和甲基 3 天冬氨酸受体 )1* 3 &!& & /! 3 ; 是一个复合体包括 *' 亚型 4@ 突触后膜主要 5 表达 *' 亚型它与谷氨酸的结合力低研究表明生理成熟状态下突触后膜主要表达 ;4@ 突触快速精确的信号传导强烈地依赖于突触后膜表达的 ; 功能性的 3 由级亚型和组成其中是 3 复合体需要的基础亚型 3 对谷氨酸具有高亲和力需要谷氨酸和甘氨酸共同的激动剂而 ; 只需要专职的谷氨酸激动剂 7 3 没有直接参与神经递质的快速传导它的特点是慢速持久推测其可能参与谷氨酸受体的高级调控.04@ 突触介导的听觉神经兴奋性传导 0 去极化主要依赖表达于突触前膜上的 &. < 型钙离子通道开放引起钙离子内流突触囊泡融膜破裂后顺利释放谷氨酸到突触间隙激活表达于型突触后膜上的 ; 引起细胞膜上偶联的阳离子通道钠离子钾离子钙离子状态发生改变主要是钙离子通道导致细胞膜去极化发生兴奋性传导这一信号传导过程组成听觉神经兴奋性传导通路的开始.04@ 突触的功能调节 0 突触传递的强度由突触小体递质的释放和突触后膜上相应的受体来决定突触小体内含多种突触蛋白如突触融合蛋白 ; 小突触小泡蛋白它们在囊泡胞吐中起关键作用囊泡谷氨酸转运体参与囊泡谷氨酸的装配突触前膜活化带上的 &. < 型钙离子通道参与突触前谷氨酸递质的正常释放释放到突触间隙的谷氨酸可由及其周围的支持细胞对谷氨酸进行重吸收以满足下次快速释放的谷氨酸来源及维持突触间隙内谷氨酸浓度的平衡突触后膜谷氨酸受体与递质的结合具有特异性饱和性可逆性谷氨酸持续存在时突触后膜 3 对甘氨酸亲和力下降并且呈时间依赖性下降能够且仅随高浓度的甘氨酸补偿然而高浓度的细胞外甘氨酸也导致谷氨酸结合的分离 7 有研究发现行豚鼠耳蜗鼓阶 ; 灌注 4@ 突触及末梢呈现急性消失随后轴突末梢逐渐再生恢复突触连接拮抗 3 后延缓了其恢复过程提示在急性谷氨酸兴奋性毒性作用中经 3 发挥类似神经营养的作用突触与! 的相关研究进展.04@ 突触与噪声性聋 0 过度的声刺激可引起暂时性或永久性的听力损伤持续的噪声刺激可使耳蜗释放过多的谷氨酸至突触间隙大量堆积的谷氨酸致突触后膜上 ; 过度激活钙离子大量内流过度去极化引发一系列氧化应激性损伤末梢肿胀空泡甚至变形凋亡等一系列形态学改变这一过程又被称为谷氨酸的兴奋性毒性作用研究发现周的雄性? 4 & 小鼠接触倍频为 7 = A #? 噪声刺激持续后导致轻度的阈值升高且可完全逆转耳蜗内外毛细胞完整但是引起突触和末端的急性丢失及迟发性的的退化尽管随后 3;2 ( 和低频的? 阈值完全恢复提示耳蜗感觉细胞功能正常但是高频的超阈值的? 波的振幅下降提示神经反应永久性减弱相对应的是 4@ 突触数量的减少也无法完全恢复研究发现噪声诱导的耳蜗神经病理易选择性损伤低自发性放电率高都能和相同的接触趋向于在相反区域形成突触 5 高自发性放电率低阈值的听神经纤维趋向于具有更大的尺寸更多的线粒体在神经末梢并在形成的 4@ 突触后膜有更多的谷氨酸 ; 表达 7 也有触小体的差异包括谷氨酸转运体的活性突触前膜 $ " 表达和突触前膜 &. < 型钙离子通道的数量差异 7.04@ 突触与老年性聋 0 %1": 等研究处于相对安静环境下的小鼠于第 = 周死亡年龄相关性的 4@ 突触计数呈现逐渐减少丢失数量达到 6 发生于耳蜗内广泛的区域的丢失随时间推移与其达到同样程度而的丢失很少 4@ 突触丢失与? 波振幅下降相关中晚期 7 周前外毛细胞 '&$/* 2 丢失极少 3;2 ( 阈值的改变也 B #? 值得引起注意的是 4@ 突触丢失是 6 7 周后 2 的存活率陡降且在周时接近完全丢失与听觉阈值升高 #? 相关研究年龄相关性聋小鼠仅在 2 功能损伤前所测得的听功能值才能真实的反映 4@ 突触的丢失此时多体现在高频的超阈值的? 波振幅下降或? 阈值升高小鼠中晚期后 2 的存活率陡降与听觉阈值升高明显相关提示在年龄相关性聋的早期和中晚期发病机制中决定性的因素可能不同很难清楚解释有多少听力减退是因为 4@ 突触的丢失或由于 2 功能退化引起 &:&1 等在人类颞骨组织的年龄相关性研究中观察到人的耳蜗中存在广泛的退变计数随年增长递减从出生到岁至岁时平均减少 6 但是没有明显的毛细胞丢失有趣的是在有明确噪声接触史的最年轻个体的颞骨组织有单独的计数低于平均值并达到 6 丢失由此推测在人类年龄相关性聋的发生过程中噪声接触与退化有关.04@ 突触与氨基糖苷类药物性聋 0<$' 等研究发现低剂量的硫酸庆大霉素致聋小鼠首先引起 4@ 突触数量和形态的改变但不影响耳蜗和 2 及形态 <$' 等以免疫荧光染色的方法标记 4@ 突触前膜的 $ 1 蛋白和突触后膜谷氨酸 ; 的 *' 4 亚型发现单个内毛细胞形成的 $ " 突触数量减少但是形态增大异常的 $ " 突触明显增多在耳蜗底回的 $ " 损伤较中回和顶回更显著并且随后观察到 $ " 突触数量和? 阈值逐渐部分

3 $" 2! &*) *&"# 2 $" *&1"% * &1*') ') 程度的恢复和以前的研究显示氨基糖苷类抗生素首先引起 2 纤毛缺失的结果不同推测可能和药物使用的剂量及作用后耳蜗损伤的发展过程有关隐蔽的突触损失与隐蔽的听力损失末端是脱髓鞘的很难在光学显微镜下看到以前的研究大多数着眼于毛细胞的损伤而的死亡过程缓慢造成很久以来对 4@ 突触病理改变的忽视近来的研究中提到隐蔽的听力损失 $##" &$"%* 这个概率是指常规的听力检查阈值正常而可仅表现为? 波振幅下降或高频超阈值的? 波振幅下降这也在耳鸣患者中体现临床常规的听力检查正常时可能存在耳蜗病理改变这时可能见到? 波改变文献推测隐蔽的听力损失可能有快速传播兴奋性信号仅仅需要少量声强值的增加例如 = #? 来接近阈值自发性放电率的聚集到达一个特别的音调频率因此补偿 4@ 突触损失因为? 接近阈值的反应是噪声性的并且因为阈值的测量常常是 #? 大小进行的这样一个小的阈值改变表现不明显 4@ 突触的丢失呈现出选择性高度偏向于具有低自发性放电率而它们对噪声环境下的听觉是关键的的丢失或许能够解释尽管存在明显噪声诱导的神经病理? 阈值尚能恢复理解隐蔽的 4@ 突触损失和隐蔽的听力损失提示可能需要更精确的检查来明确它们的存在和发展帮助理解感音神经性聋及耳鸣的发病机制以获得早期诊断和及时治疗螺旋神经元不可逆性地丢失噪声接触和相对安静的情况下都存在 4@ 突触损伤和的不可逆性地丢失虽然需要随着时间推移逐渐达到同样程度的丢失它们之间存在什么联系生理状态下由和支持细胞对 4@ 末端的信号反应释放脑源性神经营养因子 &$" #$-# "'! $/ 和神经营养因子 "'! $" 是存活的关键信号在脑内由神经元释放的神经调节蛋白结合胶质细胞上的 (? 受体反过来诱导胶质细胞来源的的释放它们又能结合神经元上的受体促进神经元存活和神经突起生长等生理功能的恢复在组织结构和功能上支持细胞包围末端起到类似神经胶质细胞的作用是否可以假设噪声刺激直接损伤 4@ 突触末端退化末端传导至和支持细胞表面无法激活释放导致神经元逐渐退化死亡体外研究表明用谷氨酸激动剂 3 干预模拟听觉初级传入神经兴奋性损伤 4@ 突触损伤无法完全恢复都能促进神经末梢再生和突触形成选择性的阻断内源性经 :% 信号途径减少了轴突的再生经 :? % 信号途径没有类似的作用显示轴突生长和突触合成需要内源性的 5 体内研究表明使用细胞特异性诱导的基因重组技术支持细胞来源的促进噪声接触后的听力恢复和 4@ 突触的再生 7 橄榄耳蜗传出神经系统对突触的保护作用 00 橄榄耳蜗传出系统由部分组成内侧橄榄耳蜗传出系统 )#$&* "*$- / / *&1 )2 由有髓鞘的轴索枝支配对侧的外毛细胞控制耳蜗对声音的放大供给组成声音诱发的正负性反馈循环 2 能较强地抑制 2 活性保护耳蜗免受强声引起的听觉损害和有助于噪声环境下目标声音信号的辨识近来研究发现 2 在听觉选择性注意中发挥重要作用与听觉皮质作用一致通过 2 介导的快速调节抑制干扰信号增加信噪比有助于检测到目标信号外侧橄榄耳蜗传出系统 *& &* "*$- / / *& 1 )<2 由脱髓鞘的轴索投射至同侧耳的与形成突触的树突 <2 可能通过与树突形成的突触释放强啡肽多巴胺等多种神经递质经突触后膜上表达的 3 介导发挥调节作用研究表明它们在抗 4@ 突触病理发生过程中都发挥保护作用 &$ " 等在噪声接触耳的研究中切掉所有的传出神经对内耳的反馈系统明显加剧 4@ 突触的丢失损失数量在耳蜗顶回和底回达到倍 $" 等 <$ )&" 等在对照的年龄相关性的研究中在相对安静的环境下在小鼠年龄早期第周时干预橄榄耳蜗传出神经系统使其失支配在年龄中期第周时 4@ 突触损失量几乎是同期的倍从年龄相关性的顶回突触损失 6 到丢失传出神经支配的同区域损失达 6 选择性的定位损坏 <2 噪声刺激后在同侧耳出现从低频到高频超阈值的? 波振幅增加 2 ( 双侧对称完好提示 <2 调节同侧耳蜗传入神经的兴奋性保护耳蜗在急性听觉损伤中免受神经损害但不影响 2 的功能结语 < 的发病机制不清与形成突触连接末端似乎末端是在和及支持细胞间架起的一座桥梁研究突触的致病机制可为理解感音神经性聋的发病机制提供依据并为治疗感音神经性聋提供有效的靶点早期的人工耳蜗植入及的补充促进末梢生长和 4@ 突触再生恢复神经传入的连接有利于延缓的丢失和听力

4 中国眼耳鼻喉科杂志年月第卷第期恢复临床上如何发现隐藏的听力损失值得引起重视可能需要更精确的检查来明确有利于 < 及耳鸣损伤机制中的早期诊断和及时治疗避免接触噪声环境及不合理使用耳毒性药物培养良好的生活习惯对维护听力健康很重要参考文献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中国眼耳鼻喉科杂志年月第卷第期声电联合刺激下残余听力的损伤及其机制综述陆天豪李树峰摘要声电联合刺激 ; 是一种应用于高频听力严重损失但尚有一定低频听力患者的新技术对于此类患者单纯使用助听器不能满足需求而传统的人工耳蜗植入则可能造成低频残余听力的损失 ; 技术可以继续使用助

中国眼耳鼻喉科杂志年月第卷第期声电联合刺激下残余听力的损伤及其机制综述陆天豪李树峰摘要声电联合刺激 ; 是一种应用于高频听力严重损失但尚有一定低频听力患者的新技术对于此类患者单纯使用助听器不能满足需求而传统的人工耳蜗植入则可能造成低频残余听力的损失 ; 技术可以继续使用助声电联合刺激下残余听力的损伤及其机制综述陆天豪李树峰摘要声电联合刺激 ; 是一种应用于高频听力严重损失但尚有一定低频听力患者的新技术对于此类患者单纯使用助听器不能满足需求而传统的人工耳蜗植入则可能造成低频残余听力的损失 ; 技术可以继续使用助听器以利用低频区残余听力同时发挥人工耳蜗在中高频区的替代优势在听力学上比单独使用上述二者具有明显的优势但越来越多的研究表明一部分 ;

中国眼耳鼻喉科杂志 年 月第 卷第 期 >&A *!!$ "$/&/$# /! ; 和 甲基 3 天冬氨酸受体 )1* 3 &!& & /! 3 ; 是一个复合体 包括 *' 亚型 突触后膜主要 5 表达 *' 亚型 它与谷氨酸的结合力低 研究表明 生理成熟状态下 突触后膜主要表达 突

中国眼耳鼻喉科杂志年月第卷第期 >&A !!$ "$/&/$# /! ; 和甲基 3 天冬氨酸受体 )1 3 &!& & /! 3 ; 是一个复合体包括 ' 亚型突触后膜主要 5 表达 ' 亚型它与谷氨酸的结合力低研究表明生理成熟状态下突触后膜主要表达突