Study of metalloproteinase in ovarian carcinoma

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酌隗
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1 六分鐘護一生就夠了嗎? ---- 談子宮頸癌疫苗台大醫院婦產部童寶玲醫師 1

2 2 什麼是子宮頸癌? 早期發現早期治療 : 六分鐘護一生子宮頸抹片準確嗎? 造成子宮頸癌的重要因素 : HPV 子宮頸癌的治療預防子宮頸癌

3 台灣地區女性癌症現況 : 1. 自民國 71 年起, 癌症即躍居國人十大死因首位 2. 女性癌症中, 近年來只有子宮頸癌的發生率及死亡率有明顯下降其他癌症都持續在上昇中 3. 子宮頸癌每年發生率 : 約 5000 人 ( 美國的年發生率約為 10/10 萬名婦女 ), 每年死亡人數約 800 人順位 95 年前五大癌症發生率 ( 每十萬人口 ) 96 年前五大癌症死亡率 ( 每十萬人口 ) 部位粗發生率部位粗死亡率 1 乳房 48.0 肺支氣管及氣管子宮頸 ( 含原位癌 ) 44.3 肝及肝內膽管結腸及直腸 32.1 結腸及直腸肝及肝內膽管 23.9 乳房肺支氣管及氣管 21.6 胃 7.4 ( 資料來源 : 衛生署 ) 子宮頸 7.4 3

4 每十萬人口臺灣地區女性主要癌症發生率長期趨勢子宮頸癌 ( 含原位癌 ) 子宮頸癌乳癌結直腸癌肝癌肺癌民國 ( 年 ) ( 資料來源 : 衛生署 ) 4

5 每十萬人口臺灣地區女性主要癌症死亡率趨勢圖子宮頸癌乳癌結直腸癌肝癌肺癌民國 ( 年 ) ( 資料來源 : 衛生署 ) 5

6 子宮頸上皮細胞病變過程 CIN 1 CIN 2 CIN 3/CIS 輕度病變中度病變重度病變 / 11% 20% 子宮頸原位癌 7 年 14 年 ( 美國 ) 4-7 年 ( 國內 ) >12% (50-60%) 子宮頸癌 CC CIN 1: 60% regression, 30% persistence, 11% to CIS, 1% cancer CIN 2: 40% regression, 40% persistence, 20% to CIS, 5% cancer CIN 3: 33% regression, 56% persistence, >12% cancer 6

7 每 10 萬人口篩檢率 (%) 30 歲以上女性子宮頸抹片篩檢率, 子宮頸癌發生率, 及死亡率之長期趨勢, 原位癌發生率侵襲癌發生率死亡率篩檢率年代 ( 資料來源 : 衛生署 ) 7 0

8 子宮頸抹片的流程 8

9 9

10 子宮頸癌篩檢之漏洞偽陰性約 30%, 偽陽性約 3~5% 往往篩檢到低危險群有些病人子宮頸癌之進行可能僅 2 至 5 年, 比預期的快 10

11 11 子宮頸癌篩檢方法 1. 傳統子宮頸抹片 2. Thinprep 新柏氏超薄抹片 3. 人類乳突病毒 (HPV) 檢查

12 12 Thinprep 新柏氏超薄抹片液態薄層抹片美國食品藥物管理處 (FDA) 認可在美國已經有超過 50% 以新柏氏超薄抹片取代傳統抹片以液態保存細胞, 增加細胞採集量達 100%, 提高疾病檢出率去除雜質, 抹片超薄, 判讀更容易, 報告更準確檢體可繼續用於其他相關婦科疾病之檢驗

13 13 什麼是人類乳突瘤病毒 (HPV)? DNA 病毒會感染男性與女性的皮膚及生殖器官在女性, 某些類型的 HPV 會感染子宮頸某些高危險型的 HPV 將隨著時間導致子宮頸癌的發生

14 人類乳突病毒 (HPV) 檢查 Hybrid Capture II: HPV 16,18,58,52 敏感度 : 98% 特異性 : 85% 14

15 HPV 感染的發生率大約 75% 有性行為的女性在一生中某些時候均會被 HPV 感染感染可能由於生殖道皮膚接觸並不一定需要經由性交行為 15

16 HPV 會避開人體免疫機制 1 不會引起全身性的免疫反應 1 子宮頸道 -HPV 感染僅發生在局部子宮頸上皮細胞, 不像 HBV 感染會經由血液產生全身性的免疫反應不會造成細胞死亡 1 子宮頸上皮不會引起發炎反應 1 抑制局部免疫反應 1 -HPV E6 及 E7 會抑制抗原呈現之免疫機制自然感染所產生的抗體及免疫記憶, 並不足以預防下次被同型 HPV 感染 2 HPV 感染很少造成明顯的症狀, 因此女性不一定能察覺到子宮頸遭到 HPV 的感染 Stanley M, et al. Vaccine 2006; 24S1:S1/16 S1/22; 2.Viscidi RP et al. CEBP. 2004; 13:

17 17 1. 美國統計 608 位大學女生, 追蹤三年, 抹片正常者, 有 HPV 感染, 約 1/4 子宮頸出現病變, 機率為沒有 HPV 感染者的 1 倍 2. HPV 感染者, 在半年後 HPV 感染若沒有消失, 子宮頸出現病變的機率為沒有 HPV 感染者的 21 倍 3. 高危險 HPV 型 (16 及 18 等 ) 感染者, 子宮頸出現病變的機率約為沒有 HPV 感染者的 37 倍 NEJM 1998;338:

18 HPV 的類型將近有 30 種 HPV 類型會感染子宮頸高危險型 ( 會導致癌症 ): 16,18,31,33,45 型或其他低危險型 ( 會導致溼疣, 俗稱菜花 ): 6 型,11 型或其他高危險型病毒的感染時間會比感染低危險型較久 ( 稱為持續感染 ) 18

19 19 子宮頸癌的發生 : 持續性 HPV 感染若 HPV 感染不會在一段時間後自行痊癒則視為持續性感染持續性感染的風險隨著年齡增加持續性感染將導致體內細胞異常化若異常細胞未被體內防禦系統所殺死, 將轉變成癌前細胞大部分癌前細胞會被體內防禦系統所殺死若癌細胞沒有被殺死將有可能發展成子宮頸癌

20 20 早期發現早期治療抹片檢查不正常時怎麼辦? 1. 直接切片 2. 陰道鏡檢查下切片 3. 子宮頸內管搔刮術

21 21 陰道鏡檢查正常子宮頸 CIN 2 中度上皮細胞病變 CIN 3 重度上皮細胞病變侵襲癌切片檢查即從子宮頸採下一塊組織, 進行病理化驗, 詳細觀察是否有異常細胞

22 治療 : 低度病變 : 定期追蹤冷凍治療高度病變 : 冷凍治療子宮頸錐狀切除子宮頸癌 : 手術放射線治療 22

23 23 保守療法對子宮頸癌上皮贅肉的影響保守療法病例術殘餘病灶電療法 1864 CIN 2.5 % 冷凍法 250 CIN3 16 % 雷射燒灼法 2130 CIN 5.6 % 線圈電切術 1000 CIN 4.1 % 線圈電切術 1143 CIN 5.0 %

24 子宮頸錐狀切除線圈電切術 LEEP 24

25 25 子宮頸癌疫苗抗原成分皆為表面 L1 蛋白質構成之 VLP( 類病毒顆粒 ) 臨床試驗市面上預防子宮頸癌疫苗 : 四價嘉喜 (Gardasil) 針對 HPV 二價保蓓 (Cervarix) 針對 HPV 施打對象 : 12 至 26 歲女性預防 : 生殖器菜花 ( 四價疫苗 ) 子宮頸癌陰道癌陰唇癌肛門癌頭頸部癌

26 HPV 疫苗之抗原成份相似, 但使用不同佐劑 Cervarix 使用 AS04 佐劑 ( 鋁鹽 + 單磷酯脂質 ) Gardasil 使用鋁鹽佐劑 26

27 抗原呈現 + 輔助性免疫刺激 HPV-16 L1 VLP & HPV-18 L1 VLP + Aluminum Salt ( 鋁鹽 ) + Monophosphoryl lipid A ( 單磷酯脂質 ) MPL derived from lipo-polysaccharide (LPS) of Salmonella minnesota 27

Zhou J et.al., VIROLOGY1995; 214, 167 176; 4. Ozbun M.A. JOURNAL OF VIROLOGY, Nov. 2002, p. 11291 11300; 5. Drobni P. et.al., Antiviral Research 2004; 64, 63-68; 6.

28 HPV 中和抗體子宮頸道子宮頸上皮細胞血管上皮微創傷口病毒在 2 小時之內即可侵入上皮細胞 2-5 免疫記憶啟動的抗體反應則至少 2 天以上 6 基底層血中高農度中和抗體 1.Stanley M et al. Vaccine 2006; 24 (suppl. 1): S Antonsson et.al., Journal Of Clinical Microbiology June 2003; Vol. 41, No. 6, ; 3.Zhou J et.al., VIROLOGY1995; 214, ; 4. Ozbun M.A. JOURNAL OF VIROLOGY, Nov. 2002, p ; 5. Drobni P. et.al., Antiviral Research 2004; 64, 63-68; 6. Mandell GL et al. Principles and Practice of Infectious Diseases. 6th ed. Philadelphia, Pa: Churchill Livingstone; 2005:57 28

高濃度的血清抗體可滲透至子宮頸黏膜處 1-4 HPV 子宮頸道子宮頸上皮細胞血管上皮微創傷口高濃度中和抗體基底層中和抗體高濃度血清抗體使子宮頸黏膜處之局部抗體較高 5 子宮頸黏膜處的高濃度中和抗體 - 可及時中和 HPV - 避免 HPV 藉由傷口進入細胞內 8,9 1. Parr EL, et al. J Virol 1997; 71:8109 8115; 2.

29 高濃度的血清抗體可滲透至子宮頸黏膜處 1-4 HPV 子宮頸道子宮頸上皮細胞血管上皮微創傷口高濃度中和抗體基底層中和抗體高濃度血清抗體使子宮頸黏膜處之局部抗體較高 5 子宮頸黏膜處的高濃度中和抗體 - 可及時中和 HPV - 避免 HPV 藉由傷口進入細胞內 8,9 1. Parr EL, et al. J Virol 1997; 71: ; 2. Nardelli-Haefliger D, et al. J Natl Cancer Inst 2003; 95: ; 3. Schiller JT, et al. Nat Rev Microbiol 2004; 2: ; 4. Kemp TJ, et al. Clin Vaccine Immunol 2008; 15:60 64; 5. Poncelet, et al. ESPID, Porto, Portugal, 2007; Abstract 37, Session ES2; 8. Stanley M. HPV Today 2007; 11:1 16; 9. Einstein M. Cancer Immunol Immunother 2007; 57:

30 30 Gardasil Gardasil 所誘發之 HPV 16 抗體, 在第 5 年時仍較自然感染高 ;> 98% 之受試者體內仍保持 HPV 16 抗體 Gardasil 所誘發之 HPV 18 抗體, 在第 3 年時已下降至與自然感染無異 ; 且 35.3% 之受試者體內已測不到 HPV-18 抗體 HPV 6 及 HPV 11 亦有抗體下降至與自然感染無異之類似情形

31 Cervarix 能長期保持抗體濃度按 Cervarix 之長期數據推算 : HPV 16 及 18 抗體的濃度可持續 20 至 50 年以上 David MB, Poster presented at ESPID, Graz, Austria, May 13-17,

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33 Cervarix 之交叉保護功效對其他致癌型 HPV 的整體廣泛保護作用為 27.1%* 尤其是 HPV 45, 31, 52 Type TVC-E (at least 1 dose) (6 month persistant infection) Vaccine (cases) Control (cases) Vaccine Efficacy (%) 97.9% CI HPV HPV HPV *HPV 類型為 HPV 45, 31, 52, 58, 33, 35, 39, 51, 56, 69, 66, 個月持續感染指標 Paavonen J et al, Lancet 2007; 369:

34 35 HPV 感染的結果 HPV infection Low-risk types 6, 11, other Genital warts Oncogenic types 16, 18, other Cervical infection Regression Therapy CIN I/II Regression CIN II/III Cervical cancer

防癌講座 90 HPV CIN 子宮頸的 HPV 感染 HPV HPV HPV HPV HPV HPV CIN HPV 70% 2 HPV 20-30% CIN CIN HPV 1618

婦癌的防治何志明國泰綜合醫院婦癌中心主任從子宮頸癌成功防治經驗談起 1750 800 80% 2 (human papillomavirus, HPV) 2-3 30 H P V 10-15% 99.7% 子宮頸癌篩檢 50 30 3 50% 80% 30% 2 防癌講座 90 HPV CIN 子宮頸的 HPV 感染 HPV HPV HPV-16 18 26 31 33 35 39 45 51