Microsoft Word - TBSF High Purity Factor VIIIVWF Concentrate TW PI 9 01

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巷尤远方
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1 國血製劑益康高純度第八凝血因子 / 溫韋伯氏因子注射劑 TBSF High Purity Factor VIII /Von Willebrand Factor Concentrate 成分名稱衛署菌疫輸字第號人類第八凝血因子及溫韋伯氏因子 (von Willebrand factor) 複合物, 凍晶乾燥注射劑說明國血製劑益康高純度第八凝血因子 / 溫韋伯氏因子注射劑係配合衛生福利部執行推動我國血漿製劑方案所製造, 是由台灣血液基金會自國人自願無償捐血者收集之血漿原料, 經製備而得國血製劑益康高純度第八凝血因子 / 溫韋伯氏因子注射劑是一種含有人類第八凝血因子 (FVIII) 及溫韋伯氏因子 (von Willebrand factor) (VWF) 複合物的高純度無菌凍晶乾燥注射劑, 用於靜脈注射本品中的 FVIII/VWF 複合物是由冷凍沉澱品經過選擇性沉澱與大小排除層析法等步驟純化而來此製程包括溶媒清潔劑磷酸三正丁酯 (tri-nbutyl phosphate) 和 polysorbate 80 處理, 以及乾熱處理 (80 C 72 小時 ) 等專作為病毒去活化之步驟, 以降低病毒感染的理論風險本品製程中包括溶媒清潔劑處理乾熱處理以及分隔沉澱等步驟, 已經在體外試驗中獲得證實, 能有效地去活化 / 移除愛滋病毒 (HIV) A 型肝炎病毒 (HAV) B 型肝炎病毒 (HBV) C 型肝炎病毒 (HCV) 等相關的病毒此製程對人類微小病毒 B19 型之去活化 / 移除也有貢獻溫韋伯氏因子 (von Willebrand factor)(vwf) 調配後,1 ml 國血製劑益康高純度第八凝血因子 / 溫韋伯氏因子注射劑含有大約 100 IU 人類血漿來源之溫韋伯氏因子 von Willebrand factor ristocetin cofactor activity(vwf:rco) 係以 WHO 標準品測量添加人類白蛋白做為安定劑之前測量本產品 VWF 之比活性 (specific VWF activity) 約為 100 IU VWF:RCo/mg 蛋白質第八凝血因子 (FVIII) 調配後,1 ml 國血製劑益康高純度第八凝血因子 / 溫韋伯氏因子注射劑含有大約 50 IU 人類血漿來源之第八凝血因子 TBSF Factor VIII TW PI 9.01 Page 20 of 36

2 第八凝血因子效價係以歐洲藥典呈色分析法測量添加人類白蛋白做為安定劑之前測量本產品 FVIII 之比活性 (specific FVIII activity) 約為 70 IU FVIII/mg 蛋白質國血製劑益康高純度第八凝血因子 / 溫韋伯氏因子注射劑含有其他蛋白質, 如纖維蛋白原 (fibrinogen) 纖維結合蛋白 (fibronectin) 免疫球蛋白 (immunoglobulins:iga, IgM, IgG) 和 β 型轉化生長因子 (TGF-β), 其含量都遠低於正常血漿中的含量國血製劑益康高純度第八凝血因子 / 溫韋伯氏因子注射劑, 以 250 IU FVIII/500 IU VWF 包裝型式供應, 以 5 ml 注射用水調配, 詳如表一表一本品含有 VWF:RCo 和 FVIII 之比例為 2:1 表一 : 本產品之組成 a 濃度包裝型式 50 IU FVIII/mL / 100 IU VWF/mL 250 IU FVIII / 500 IU VWF 主成分 (IU/vial) FVIII:C 250 VWF:RCo 500 賦形劑 (mg/vial) Human plasma protein 5 Albumin stabilizer ( 99% pure) 50 Sucrose 75 Sodium citrate 29 Sodium chloride Trometamol 12 Calcium chloride 1.8 Sodium octanoate 1.4 調配體積 (ml) 5 a Nominal value FVIII:C FVIII coagulation activity VWF:RCo VWF ristocetin cofactor activity TBSF Factor VIII TW PI 9.01 Page 21 of 36

3 藥理學 FVIII/VWF 複合物含有以非共價鍵結合的兩種不同蛋白質 :FVIII 及 VWF FVIII 是活化第十凝血因子的必要輔因子, 其最終導致凝血酶 (thrombin) 及纖維蛋白 (fibrin) 的形成 FVIII 的活性以 FVIII coagulation activity (FVIII:C) 表示 VWF 促進血小板凝集及血小板附著於受損的血管內皮細胞, 它也可作為 FVIII 前驅凝固蛋白之穩定載體蛋白質 VWF 的活性以 von Willebrand factor ristocetin cofactor activity (VWF:RCo) 表示溫韋伯氏疾病 (von Willebrand Disease) (VWD) 是一種體染色體遺傳的先天性出血失調疾病, 起因於 VWF 缺乏或功能失常所造成血液中 VWF 濃度的降低會導致 FVIII 的活性下降及血小板功能不正常, 而可能導致過量出血本品含有 VWF:RCo 和 FVIII:C 的活性比例為 2:1 本品已被證實含有高分子量 (HMW) 的 VWF 聚合體 (multimers) HMW 聚合體被認為對矯正 VWD 病人的凝血異常是重要的, 因為他們對血小板附著很重要 A 型血友病 (haemophilia A) 是一種 X 性聯遺傳性凝血異常疾病, 它是由於第八凝血因子蛋白質合成之不足或不正常導致第八凝血因子活性降低所造成的, 第八凝血因子對形成血凝塊是必需的活化的第八凝血因子是活化的第九凝血因子的輔因子, 可一起將第十凝血因子活化活化的第十凝血因子可將凝血酶原 (prothrombin) 轉化為凝血酶 (thrombin) 而凝血酶再將纖維蛋白原 (fibrinogen) 轉化為纖維蛋白 (fibrin), 以形成血凝塊藥物動力學 (Pharmacokinetics) 溫韋伯氏因子 (von Willebrand factor) 本品之藥物動力學 (PK) 已在 VWD 病人非出血狀態下完成評估根據以 12 位 VWD 病人的 PK 試驗, 以每公斤體重靜脈輸注一次 80 IU VWF:RCo 後觀察到之 VWF:RCo VWF:Ag VWF:CB 等 PK 特點列於表二表二表二 :VWF:RCo VWF:Ag VWF:CB 之藥物動力學資料 TBSF Factor VIII TW PI 9.01 Page 22 of 36

4 Parameter Incremental recovery (kg/ml) Half-life (h) AUC0 72 (h.iu/ml) MRT (h) Cmax (IU/mL) Tmax (h) Cmin (IU/mL) Total clearance (ml/(h.kg)) Vss (ml/kg) VWF:RCo VWF:Ag VWF:CB N Mean SD Range N Mean SD Range N Mean SD Range a a a a median. AUC = area under the curve ( 曲線下面積 ); C max = maximum plasma concentration ( 最大血漿濃度 ); C min = minimum plasma concentration ( 最小血漿濃度 ); IU = International Unit ( 國際單位 ); MRT = mean residence time ( 平均滯留時間 ); N = number of subjects ( 受試人數 ); SD = standard deviation ( 標準差 ); T max = time to maximum concentration ( 到達最大濃度的時間 ); V ss = volume of distribution at steady state ( 在穩態分佈容積 ); VWF:Ag = von Willebrand factor: antigen; VWF:CB = von Willebrand factor: collagen binding; VWF:RCo = von Willebrand factor: ristocetin cofactor. 血漿中 VWF 含量通常在注射後平均 18 分鐘內到達高峰 ( 中位數為 15 分鐘 ) 在治療 6 個月後得到類似的 VWF 及 FVIII 藥物動力學參數結果第八凝血因子 (FVIII) 本品之藥物動力學 (PK) 已在 A 型血友病病人非出血狀態下完成評估根據以 16 位 A 型血友病病人的 PK 試驗, 以每公斤體重靜脈輸注一次 50 IU 後觀察到之 FVIII:C PK 特點列於表三表三 TBSF Factor VIII TW PI 9.01 Page 23 of 36

5 Parameter Incremental recovery (kg/ml) Half-life (h) AUC0 48 (h.iu/ml) MRT (h) Cmax (IU/mL) Tmax (h) Cmin (IU/mL) Total clearance (ml/(h.kg)) Vss (ml/kg) FVIII:C N Mean SD Range AUC = area under the curve ( 曲線下面積 ); C max = maximum plasma concentration ( 最大血漿濃度 ); C min = minimum plasma concentration ( 最小血漿濃度 ); IU = International Unit ( 國際單位 ); MRT = mean residence time ( 平均滯留時間 ); N = number of subjects ( 受試人數 ); SD = standard deviation ( 標準差 ); T max = time to maximum concentration ( 到達最大濃度的時間 ); V ss = volume of distribution at steady state ( 在穩態分佈容積 ); FVIII:C = factor VIII: coagulation activity. 血漿中 FVIII 含量通常在注射後平均 49 分鐘內到達高峰 ( 中位數為 30 分鐘 ) 在藥物動力學初始試驗開始後的 6 個月進行試驗得到類似的藥物動力學參數結果, 包括 FVIII 半衰期 VWF 之藥物動力學參數則未在此初始試驗或 6 個月後再重複試驗測量小兒族群沒有對小於 12 歲病人進行之藥物動力學數據臨床試驗參與前瞻性臨床研究共有 186 位病人, 包含 112 位 A 型血友病病人及 74 位 VWD 病人在這些病人中,5 位 A 型血友病病人及 3 位 VWD 病人為青少年 (12 至 <18 歲 ) 1 位具高效價 FVIII 抑制物之 A 型血友病病人為小於 1 歲 18 位 VWD 病人為小於 12 歲的兒童此外, 對 VWD 病人之有效性及安全性數據收集於 2 篇由研究人員主導之研究文獻, 分別包含 43 位成人 VWD 病人 (Shortt et al., 2007) 與 43 位青少年及兒童 (Howman et al., 2011) TBSF Factor VIII TW PI 9.01 Page 24 of 36

6 溫韋伯氏病 (von Willebrand Disease) 以 3 個開放性非對照的臨床試驗評估非手術及手術相關出血控制的療效所有試驗都使用 4 階分級 : 無 (none)- 無法控制出血中等 (moderate)- 適度的控制出血, 仍需其他治療良好 (good)- 輕微滲血, 部分但足夠的控制出血極好 (excellent)- 達到止血第一個試驗聚焦於非手術出血, 經研究人員評估 407 次出血之止血療效 98.2% 為極好或良好,1.7% 為中等, 此試驗中有 8 位病人經歷 125 次之嚴重非手術出血, 其中 7 次為黏膜出血此 7 次黏膜出血中經研究人員整體評估 1 次為極好, 其餘 6 次黏膜出血為子宮出血, 經評估為中等, 雖然後者 6 次的其中 4 次出血至少有一天被研究人員評估療效為良好第二個試驗聚焦於手術,9 位病人接受 10 次大手術, 其療效 10 次為極好或良好 (100%) 11 位病人接受 15 次小手術, 止血療效 14 次為極好 (93%) 1 次為良好 (7%) 非手術出血達到止血之平均劑量為 27 IU FVIII:C/kg/day, 治療期間的中位數 2 天 ; 小手術出血為 33 IU FVIII:C/kg/day, 治療期間的中位數 2 天 ; 大手術出血為 41 IU FVIII:C/kg/day, 治療期間的中位數 7.5 天在一項 43 位成人病人的回顧性評估中, 共接受 58 次手術之手術出血,100% 手術之止血療效為極好或良好在第三型 VWD 的 5 位病人中 55% 為極好達到止血之平均劑量為 29 IU FVIII:C/kg/day, 其中牙科小手術治療期間平均數為 2 天 (range 1 4), 大手術為 5 天 (range 1 13) 有部份病人伴隨使用傳明酸 (tranexamic acid) 及去氨加壓素 (desmopressin) 在第二個兒童及青少年的回顧性評估中, 共治療 42 次手術出血 :10 位病人接受 10 次大手術,21 位病人進行 32 次小手術, 也治療 4 位病人接受 4 次手術期間未注射本品卻於手術後出血之事件共治療 72 次非手術出血事件 :11 位病人 46 次出血為黏膜與皮膚出血 ;13 位病人 26 次出血為肌肉骨骼或軟組織出血這些病人僅使用傳明酸作為輔助治療所有手術之止血療效中大約 90% 為極好或良好 ( 大手術 90%, 小手術 91%) 所有的非手術出血事件之止血療效 94% 為極好或良好, 在第三型 VWD 病人之非手術出血事件之止血療效為 98% 大手術之每日平均劑量為 51 IU FVIII:C/kg (range ), 治療期間的中位數為 7 天 (range 1 24); 小手術之每日平均劑量為 45 IU FVIII:C/kg (range 14 76), 治療期間的中位數為 3 天 (range 1 8) 非手術出血事件之每日平均劑量為 45 IU FVIII:C/kg (range ), 治療期間的中位數為 1 天 (range 1 13) 對後天性 VWD 病人治療之有效性及安全性尚未被建立對於 VWD 病人的臨床試驗中所發生的不良副作用都記錄在不良反應不良反應 TBSF Factor VIII TW PI 9.01 Page 25 of 36

7 A 型血友病在一項開放性成人 A 型血友病病人的試驗, 接受治療的 81 位病人中有 77 位病人完成 6 個月治療, 病人為需求性治療 ( 包含防止手術出血 ) 或預防性治療在 656 次可評估的出血事件中,96.4% 被評估為極好或良好 3.5% 為中等 0.2% 為無 (1 次, 無療效 ) 在此研究中, 共有 20 位病人接受 37 次手術 :12 次大手術及 25 次小手術研究人員評估出院病人之止血療效 :8 次大手術及 10 次小手術為極好 2 次大手術為良好對於 A 型血友病病人的臨床試驗中所發生的不良副作用都記錄在不良反應不良反應尚未對從未治療過之病人進行有效性及安全性試驗適應症國血製劑益康高純度第八凝血因子 / 溫韋伯氏因子注射劑的適應症包括 : 當 von Willebrand disease 病人使用 desmopressin (DDAVP) 治療無效時或為其禁忌時, 治療病人的出血包括手術造成的出血現象預防和治療因 A 型血友病而引起缺乏第八凝血因子相關之出血禁忌曾有對 FVIII 及 / 或 VWF 製劑產生過敏性反應或嚴重全身性反應病史的人, 禁止使用國血製劑益康高純度第八凝血因子 / 溫韋伯氏因子注射劑已知會對本品成分產生已知過敏反應的人亦禁止使用特殊警語過敏反應過敏型過敏反應是可能的若發生過敏反應的症狀, 病人應立即停止注射本品並連絡醫師病人應被告知過敏反應的早期徵兆, 包含蕁麻疹廣泛性蕁麻疹胸悶呼吸喘鳴低血壓及嚴重型過敏反應如果發生任何不良反應, 應減緩注射速度或停止注射, 以減緩症狀若是休克, 應以現行治療休克的醫療標準治療 A 型血友病抑制物對 FVIII 產生中和性抗體 ( 抑制物 ) 是一個對治療 A 型血友病的已知併發症這些抑制物 TBSF Factor VIII TW PI 9.01 Page 26 of 36

8 通常是 IgG, 是直接拮抗 FVIII 止血活性的免疫球蛋白, 係使用適當的生物檢驗以每 ml 血漿的 Bethesda Unit (BU) 定量, 產生抑制物的風險與注射抗血友病 FVIII 有關, 在初次注射後的前 20 天內風險最高雖然罕見, 但抑制物可能在初次注射後的 100 天後產生曾被治療超過 100 天且有產生抑制物病史的病人, 在轉換 FVIII 產品後, 有復發性抑制物的案例 ( 低效價 ) 被觀察到因此, 建議在任何的產品轉換後, 應小心監控所有病人抑制物的產生一般來說, 所有以 FVIII 產品治療的病人, 應以適當的臨床觀察或實驗室檢驗監控抑制物的產生若施以適當的劑量後, 血漿中第八凝血因子未達預期活性水準, 或出血情況未獲控制, 則應進行 FVIII 抑制物的檢驗當病人有大量抑制物時, 第八凝血因子治療可能不具效果, 應考慮其他的治療方式此類病人的管理應由具有照顧 A 型血友病及有 FVIII 抑制物病人經驗的醫師執行溫韋伯氏病 (von Willebrand Disease) 有發生血栓的風險, 特別是臨床上或檢驗上有危險因子的病人因此, 必須監控病人發生血栓的早期徵兆應依照現行醫療標準對高風險病人執行靜脈血管性栓塞的預防措施當注射含有 FVIII 的 VWD 產品, 持續注射可能會引起血漿中 FVIII:C 濃度過高病人注射含有 FVIII 的 VWD 產品, 應監控血漿中 FVIII:C 濃度以避免血漿中 FVIII:C 濃度持續過高而增加血栓的風險, 應考慮抗血栓形成的處置 VWD 病人, 特別是第三型病人, 可能會產生對 VWF 的中和性抗體 ( 抑制物 ) 若施以適當的劑量後, 血漿中 VWF:RCo 活性未達預期水準或出血情況未獲控制, 應進行適當的測定以確認是否出現 VWF 抑制物當病人有大量抑制物時, 治療不但可能不具效果, 而且可能導致過敏反應, 應考慮其他的治療方式注意事項本品係由人類血漿製得, 自人類血漿所製得之產品, 可能存在著某些感染原, 例如致病性之病毒和庫賈氏病 (Creutzfeldt-Jakob disease, CJD) 之病原 ; 藉由篩檢血漿之捐血者是否曾經暴露過特定之感染原, 及檢驗某些現有病毒感染原標記, 再經由去活化及 / 或去除某些病毒, 可降低此產品傳染感染原之危險性惟縱然採取上述措施, 此類產品 TBSF Factor VIII TW PI 9.01 Page 27 of 36

9 仍有可能傳染疾病由於仍有可能存在某些未知的感染原, 因此使用本產品後, 若有感染之病人, 均應直接向診療醫師及製造廠或代理商報告請與你的醫師討論使用此產品之風險及利益上述所採用的方法被認為可有效地對抗具外套膜的病毒, 如 HIV ( 人類免疫缺乏病毒 ) B 型及 C 型肝炎病毒, 及不具外套膜的 A 型肝炎病毒此方法對抗不具外套膜的人類微小病毒 B19 型的效果可能有限某些病毒, 例如人類微小病毒 B19 型或 A 型肝炎病毒, 特別難去除或去活化人類微小病毒 B19 型對孕婦或免疫不全的人影響較嚴重當病人規律 / 重複使用血漿製劑時可考慮給予適當之疫苗注射 (A 型及 B 型肝炎 ) 每次對病人注射本品後, 應記錄本品品名及批號以維護病人和產品批次之連結警語人類微小病毒 B19 型之感染症狀為發燒昏睡發寒及流鼻水, 接著大約二週後會產生發疹及關節痛 A 型肝炎則包含幾天至一週之食慾不振倦怠及發燒, 接著噁心嘔吐及肚子痛深色尿及面色略黃亦為一般症狀, 如果這些症狀產生, 請向醫生諮詢對生育力的影響尚未有本品對動物生殖之研究懷孕或哺乳期的使用溫韋伯氏疾病 (von Willebrand Disease) 尚無治療懷孕或哺乳期婦女之經驗考量病人分娩會增加出血事件之風險, 懷孕或哺乳之 VWF 缺乏婦女應在明確指示下才能注射本品 A 型血友病 A 型血友病很少發生於婦女, 尚無治療懷孕或哺乳期婦女之經驗因此, 懷孕或哺乳期婦女應在明確指示下才能使用本品小兒使用 TBSF Factor VIII TW PI 9.01 Page 28 of 36

10 尚未建立患有 A 型血友病的小兒族群之臨床試驗研究警語及特殊警語適用於成人及小兒族群老年人使用老年族群使用本品之安全性尚未有適當之研究基因毒性尚未進行本品之基因毒性研究致癌性尚未進行本品之致癌性研究對實驗室檢驗的影響 FVIII 及 / 或 VWF 是內源性血漿蛋白質, 因此預期對實驗室檢驗不會有特別的影響與其他藥物的交互作用 VWF 及 FVIII 與其他藥物的交互作用情形, 目前沒有相關研究不良反應表四所列之不良反應是根據對於 A 型血友病及 VWD 病人所做臨床試驗及上市後之經驗所使用之發生頻率分級標準如下 : 非常普遍 1/10 普遍 1/100 且 <1/10 不普遍 1/1000 且 <1/100 罕見 1/10,000 且 <1/1000 非常罕見 <1/10,000 未知無法從數據中估算發生頻率 TBSF Factor VIII TW PI 9.01 Page 29 of 36

11 表四 : 不良反應之發生頻率器官系統分類 a 不良反應臨床試驗發生頻率上市後監控之發生頻率血液及淋巴系統疾病 FVIII 抑制物普遍非常罕見檢驗免疫系統疾病 VWF 抑制物 b 未知非常罕見肝功能檢驗不正常普遍非常罕見過度敏感反應 ( 包含心搏過速, 胸痛, 胸部不適及背痛 ) 普遍非常罕見神經系統疾病味覺障礙普遍非常罕見血管疾病血管性栓塞普遍非常罕見一般性症狀及注射部位狀況發熱普遍非常罕見頭痛非常普遍非常罕見 a 判定為與 FVIII/VWF 產品相關之不良反應. b 於上市後監控之觀察, 而非臨床試驗之觀察挑選出之不良反應的說明 FVIII 抑制物 :A 型血友病病人可能會發展 FVIII 的中和性抗體 ( 抑制物 ), 如果產生這種抑制物, 這種情形會以臨床反應不足顯現 VWF 抑制物 :VWD 病人, 特別是第三型病人, 可能會發展 VWF 的中和性抗體 ( 抑制物 ) 如果產生這種抑制物, 這種情形會以臨床反應不足顯現此抗體會沉澱, 並可能伴隨產生嚴重型過敏性反應因此有嚴重型過敏性反應的病人應評估是否有這種抑制物的出現過度敏感反應 ( 過敏反應 ): 包含血管性水腫灼熱輸注部位刺痛寒顫面色潮紅廣泛性蕁麻疹頭痛蕁麻疹低血壓嗜睡噁心煩躁不安心搏過速胸悶刺痛嘔吐呼吸喘鳴, 且有些案例可能進展成嚴重型過敏性反應 ( 包含休克 ) 血管性栓塞 : 在 VWD 病人有發生血管性栓塞的風險, 特別是臨床上或檢驗上有危險因子的病人病人注射含有 VWD 的 FVIII 產品, 血漿中 FVIII:C 濃度持續過高可能會增加血管性栓塞的風險小兒族群 A 型血友病小兒族群不良反應之發生頻率種類及嚴重程度, 預期與成人族群觀察到的相同 TBSF Factor VIII TW PI 9.01 Page 30 of 36

12 VWD 病小兒族群不良反應之發生頻率種類及嚴重程度預期與成人族群觀察到的相同通報疑似不良反應核准藥品上市後, 通報疑似不良反應是重要的這可持續監控藥品利益 / 風險之平衡健康照護專家被要求要通報任何疑似不良反應劑量與用法本藥限由醫師使用劑量建議劑量列於表五 (VWD) 及表六 (A 型血友病 ), 為一般的治療準則確切的首劑劑量維持劑量以及用藥間隔, 必須視病人的臨床狀況與其治療反應而定必須進行實驗室檢驗, 以確保病人的血漿 FVIII 及 VWF 達到預期的濃度主成分 VWF:RCo 和 FVIII:C 的活性比為 2:1 表五 :VWD 劑量準則 a 適應症劑量 (IU/kg) FVIII:C VWF:RCo 用藥頻率 FVIII/VWF 目標值 (%) (IU/dL) 自發性的流血現象初次使用 VWF 波峰濃度 >50%, FVIII>30% 後續每小時 VWF/FVIII 波谷濃度 >30% 直到止血 ( 通常 2 4 天 ) 小手術每天 VWF/FVIII 波谷濃度 >30% 直到療程結束 ( 通常 2 4 天 ) 大手術初次使用 VWF 波峰濃度 >100%, FVIII>60% 後續每小時 VWF/FVIII 波谷濃度 >50% 直到療程結束 ( 通常 5 10 天 ) a 對於 VWF 濃度嚴重降低的病人, 例如 <10% 正常值 TBSF Factor VIII TW PI 9.01 Page 31 of 36

13 注意 : 對於較不嚴重的 VWF 缺乏病人調降劑量可能是必需的, 以確保病人的血漿 FVIII 及 VWF 達到預期的濃度, 建議適當定時檢驗血漿 FVIII 及 VWF 濃度表六 :A 型血友病劑量準則適應症劑量 (IU/kg) 用藥頻率治療天數或期間 FVIII 目標值 (%) (IU/dL) 輕微出血小時 1 2 波峰中度到嚴重出血如 : 關節腔內出血小時 1 4 波峰威脅生命的出血單劑 1 波峰 >100 如 : 顱內出血小時 2 10 波谷小手術單劑手術前波峰小時 1 3 波谷小時 4 波谷大手術單劑手術前波峰小時 1 3 波谷小時 4 6 波谷小時 7 波谷牙科單劑手術前波峰例如, 侵入性牙醫治療拔牙手術小時 1 3 波谷病症預防每週三次持續波谷 1 注意 : 手術前是指手術前的首劑劑量, 第一天是指手術當天, 在手術當天及其隨後的幾天, 波谷濃度必需維持在目標值以上大範圍的口腔清理或手術時, 較高濃度需 TBSF Factor VIII TW PI 9.01 Page 32 of 36

維持長一點的時間拔牙後, 除了凝血因子替補治療 (factor replacement) 外, 強烈建議加上抗纖維蛋白原溶解藥物 (antifibrinolytic agent) 一起使用連續性靜脈輸注 (Continuous

監視追蹤在治療嚴重出血病人期間, 或每隔一段適當時間, 應該要監視病人血漿的 FVIII:C 或 VWF:RCo 濃度調配 (Reconstitution) 1.

使用適當的消毒劑塗抹兩者露出來的橡皮塞, 並待其乾燥剝開 Mix2Vial 過濾轉接器包裝的蓋子假如密封不緊密或是有任何 Mix2Vial 完整性的疑慮時, 切勿使用並將之退回標籤上標示的代理商 2.

14 維持長一點的時間拔牙後, 除了凝血因子替補治療 (factor replacement) 外, 強烈建議加上抗纖維蛋白原溶解藥物 (antifibrinolytic agent) 一起使用連續性靜脈輸注 (Continuous infusion) 連續性靜脈輸注法尚未在病人身上做過研究但是建議這種給藥方法可適用於外科手術配製方法與靜脈大量注射時的配製法相同, 並以適用此體積的輸液幫浦來給藥藥液配製應當在無菌狀態下進行, 且全部輸注用具均應保持在無菌狀態監視追蹤在治療嚴重出血病人期間, 或每隔一段適當時間, 應該要監視病人血漿的 FVIII:C 或 VWF:RCo 濃度調配 (Reconstitution) 1. 確認國血製劑益康高純度第八凝血因子 / 溫韋伯氏因子注射劑瓶和注射用水瓶子達到室溫 (20 C 至 30 C) 除去國血製劑益康高純度第八凝血因子 / 溫韋伯氏因子注射劑和注射用水瓶的易開瓶蓋, 使用適當的消毒劑塗抹兩者露出來的橡皮塞, 並待其乾燥剝開 Mix2Vial 過濾轉接器包裝的蓋子假如密封不緊密或是有任何 Mix2Vial 完整性的疑慮時, 切勿使用並將之退回標籤上標示的代理商 2. 將注射用水直立放在一平台上, 連外包裝一起拿著 Mix2Vial 並將之反轉過來, 緊握住注射用水並將 Mix2Vial 藍色尾端垂直向下推入穿透注射用水的瓶塞, 如圖一圖一 (5 ml 的注射用水是供每小瓶 250 IU FVIII/500 IU VWF 使用 ) Mix2Vial 圖一圖二圖三圖四 WFI= 注射用水 TBSF Factor VIII TW PI 9.01 Page 33 of 36

15 3. 小心將 Mix2Vial 的外包裝移開, 確認 Mix2Vial 仍緊密接靠在注射用水瓶子上, 如圖二圖二 4. 將本產品直立放在一平台上, 緊握住附有 Mix2Vial 的注射用水瓶子並反轉過來, 再將 Mix2Vial 的透明尾端垂直向下推入穿透本產品的瓶塞如圖三圖三注射用水應當藉由瓶內真空負壓自注射用水瓶內被吸出而進入產品瓶內雖然較少發生, 但若瓶內不呈真空負壓, 切勿使用該瓶藥品, 並將它退回標籤上標示的代理商 5. 在注射用水及本品瓶身仍連結之下, 輕輕搖動以確保本產品完全溶解將之旋鬆成兩段 ( 如圖四 ) 丟棄注射用水的瓶子及 Mix2Vial 的藍色尾端 6. 繼續讓產品的瓶子直立, 連結注射器至 Mix2Vial 的透明尾端, 將此連結反轉並抽出已調配之本產品至注射器當本產品已被轉移至注射器, 丟棄 Mix2Vial 及本產品的空瓶注意 :Mix2Vial 是針對過濾單瓶國血製劑益康高純度第八凝血因子 / 溫韋伯氏因子注射劑而設計如需要使用多瓶本產品時, 每一瓶均應使用新的 Mix2Vial 一旦完成配製後, 切勿將國血製劑益康高純度第八凝血因子 / 溫韋伯氏因子注射劑再冷藏國血製劑益康高純度第八凝血因子 / 溫韋伯氏因子注射劑為包裝於玻璃瓶之白色或淺黃色粉末, 調配後呈現無色至淡黃色的澄清至微混濁液體過濾 / 轉移至注射器後, 調配後的產品應以目視檢查顆粒性物質且在注射前呈現無色切勿使用雲霧狀溶液或仍含有鱗狀物或顆粒之溶液如果形成塊狀或膠狀物, 切勿使用, 並將產品退回給標籤上標示的代理商注意 : 在室溫 ( 低於 25 C) 調配後, 本品主成分已被證實具有 8 小時的物理化學安定性本產品不含有抗微生物防腐劑因此, 調配後溶液應儘快使用每次僅可使用於單一病人任何未用完的液體或廢棄物均應以符合當地要求之方式丟棄使用說明 1. 將國血製劑益康高純度第八凝血因子 / 溫韋伯氏因子注射劑直立, 並接上一塑膠可拋式注射器到 Mix2Vial ( 透明塑膠部份 ) 將整個系統反轉過來並緩慢的拉回注 TBSF Factor VIII TW PI 9.01 Page 34 of 36

16 射器活塞, 使配製好的本產品吸入注射器一隻大注射器可用於混合多瓶配製好的本產品 2. 當國血製劑益康高純度第八凝血因子 / 溫韋伯氏因子注射劑已轉移到注射器內, 緊握住注射器的筒管 ( 保持活塞朝下 ), 旋鬆並移開 Mix2Vial 將本產品的空瓶及 Mix2Vial 的透明部份丟入適當的廢棄物桶內套上合適的輸注針施打配製好的本產品切勿使用 Mix2Vial 直接注射 3. 緩慢地通過靜脈途徑注射給藥 ( 大約 5 至 6 分鐘內完成或視病人耐受情況調整 ) 注射 / 輸注速度不可超過每分鐘 6 ml, 而且給藥時應細心觀察病人如果有任何可能與注射國血製劑益康高純度第八凝血因子 / 溫韋伯氏因子注射劑相關的反應, 應降低注射速度或於必要時停止注射 4. 如果需要注射超過一瓶以上, 用藥前先全量混合 ( 例如在一個大注射器或無菌袋裏 ) 再給予會比較方便, 但是要保證無菌操作 5. 為減少微生物污染的危險, 溶液配製後應儘快使用用於手術時, 連續性靜脈輸注一節所描述的情形是可適用的本產品為單次使用, 任何剩餘在瓶裏的溶液必須適當棄置 6. 配置好的溶液切勿與其它需要輸注的液體混合或加入其它液體中, 包括全血醫療人員居家照護人員及病人在配製及注射國血製劑益康高純度第八凝血因子 / 溫韋伯氏因子注射劑前應接受適當的技術訓練破損及溢出若發生打破容器或濺溢時, 必須採取適當的處理措施, 以避免割傷和擦傷造成的污染, 也要避免吸入或吞入濺溢出的物質以 1% 次氯酸鈉 ( 漂白水 ) 處理 15 分鐘, 能獲得適當的消毒作用就市面上買得到的漂白水加以稀釋, 即可得到這個濃度過量使用臨床試驗中曾有過量使用 ( 建議劑量的兩倍 ) 的案例, 沒有嚴重不良反應和這些案例有關萬一發生嚴重過量使用, 血管性栓塞的風險無法被排除, 尤其是 VWD 病人包裝型式及儲存每個單劑包裝內含 : TBSF Factor VIII TW PI 9.01 Page 35 of 36

17 250 IU FVIII/500 IU VWF 國血製劑益康高純度第八凝血因子 / 溫韋伯氏因子注射劑一瓶 (50 IU FVIII/mL, 100 IU VWF/mL) 5 ml 注射用水一小瓶和 Mix2Vial 過濾轉接器一支儲存於 2 C~8 C 之間 ( 冷藏, 勿冷凍 ) 避光超過效期切勿使用製造廠 CSL Behring (Australia) Pty Ltd Camp Road Broadmeadows VIC 3047 Australia 溶劑製造廠 CSL Behring GmbH Emil-von-Behring-Strasse Marburg Germany 藥商醫療財團法人台灣血液基金會台北市中正區南海路三號 3 樓 (02) 委託商世信生物科技股份有限公司台北市敦化北路 201 號 9 樓 (02) 是 CSL Limited 的註冊商標 Mix2Vial 是 West Pharmaceutical Services, Inc. 或其子公司的商標 TBSF Factor VIII TW PI 9.01 Page 36 of 36

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<4D F736F F D20A4A4AD5EA4E5A5E9B3E6C5DCA7F320AED6A977AAA9A5BB2E646F63> TBSF High Purity Factor IX Concentrate Taiwan NAME OF THE MEDICINE Human coagulation factor IX, powder for injection. DESCRIPTION TBSF High Purity Factor IX Concentrate is prepared in cooperation with