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颛訾
7 years ago
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1 我国开展药物警戒的实践与探索金少鸿国家药品不良反应监测中心中国药品生物制品检定所

2 内容提要一药物警戒和药品风险管理的概念二我国药物警戒和药品风险管理的特点三我国药物警戒和药品风险管理的实践四我国药物警戒和药品风险管理中需要探讨的几个问题

3 一药物警戒和药品风险管理概述 2007 年第一届中国药物警戒研讨会上达成共识 : 药物警戒是对药品的整个生命周期从药物研发到药品生产销售和使用进行全过程的安全性监测, 可以确保用药风险得到预测和管理, 增强社会公众对药品和卫生服务的信任感, 是保证用药安全不可缺少的科学手段

4 一药物警戒和药品风险管理概述药物警戒开发研究研发前研发产品线 (0 期 ) 早期临床试验 ( I/II 期 ) 关键临床试验 (II/III 期 ) 产品注册上市后安全性监测 ( 四期临床 ) 批准上市药物警戒是发现评估理解和预防药物不良作用或其他与药物相关问题的科学和活动, 贯穿于产品的整个生命周期

5 R/B 药品撤 E( 评价曲线 ) 市区间药品上市区间 0.0 上市前上市后 T( 时间 ) 按照药物警戒, 药品的分类

6 一药物警戒和药品风险管理概述药品风险的来源固有风险人为风险药品的不良反应药品质量问题不合理用药用药差错社会管理因素已知的未知的认知局限研发生产流通使用

7 一药物警戒和药品风险管理概述风险危害发生的可能性及其严重性的结合 (ICH) 客观性可变性不确定性药品风险管理普遍性药品不良反应监测是目前国际上最经济的药品上市后风险管理手段风险效益

8 二我国药物警戒与药品风险管理的特点有法规药品不良反应监测工作发展历程及现状法律法规中华人民共和国药品管理法 2001 年第 71 条国家实行药品不良反应报告制度药品不良反应报告和监测管理办法 2004 年报告主体报告要求

9 二我国药物警戒与药品风险管理的特点有体系监测技术体系基本完善个省目前 31 个省 + 解放军中心 + 新疆建设兵团 + 计生委中心专业监测网络一直延伸到市县 : 多数建立了市级以上相应的专业机构

10 二我国药物警戒与药品风险管理的特点有数据每年病例报告数量不断增加

11 二我国药物警戒与药品风险管理的特点 2007 年每百万人口病例报告统计超过 200 份的省市 17 个, 新的严重的占 11.5% 2008 年百万人口超过 200 份的省市达 22 个新的严重的占 13%

12 二我国药物警戒与药品风险管理的特点起作用药品突发事件能及时发现齐二药事件亮菌甲素 A 注射剂 ( 广东 ) 安徽华源事件克林霉素磷酸酯注射剂 ( 青海 ) 广东佰易事件血液制品 ( 免疫球蛋白 ) 注射剂上海华联事件甲氨蝶呤注射剂 ( 广西 ) 江西博雅事件人免疫球蛋白注射剂 ( 江西 ) 黑龙江完达山事件刺五加注射液 ( 云南 ) ( 北京 )

13 二我国药物警戒与药品风险管理的特点有分析鉴于药品风险主要来自药品本身 ( 固有 ) 和人为两个方面对我国药品突发事件原因的初步分析 : 药品 ( 固有 ) 问题由于历史原因我国不少临床常用药品系地标升国标品种, 未经深入细致临床前研究, 某些化学仿制药, 尽管活性成分相同, 但与原研厂的成盐形式不同, 剂型不同, 还有不少我国自创制剂 ( 含药大容量注射剂, 中药加西药复方制剂 )

14 二我国药物警戒与药品风险管理的特点人为因素生产运输储存等质量问题 1. 药品生产管理漏洞齐二药亮菌甲素 A ( 二甘醇 ) 安徽华源欣弗 ( 染菌 ) 上海华联甲氨蝶呤 ( 混入长春新碱 ) 2. 药品储存运输江西博雅静注人免疫球蛋白 ( 受热聚合 ) 完达山刺五加 ( 雨水浸泡, 染菌 )

15 二我国药物警戒与药品风险管理的特点人为因素使用问题超适应症用药超剂量用药超浓度给药不合理联合用药不遵守操作规程静脉给药速度过快

16 1) 亮菌甲素 A 为利胆药, 能促进胆汁分泌, 松弛胆管末端括约肌, 降低十二指肠的紧张度, 从而对胆道系统压力起到调节作用, 使胆汁顺利进入十二指肠, 促进淤积的胆汁排出至肠道用法用量 : 静脉滴注一次 2.5-5mg

17 1) 亮菌甲素 A 亮菌甲素 A 的案例 : 患者用药原因 : 病毒性肝炎用法用量 : 静脉滴注, 一次 10mg 用药后临床表现 : 急性肾衰竭

18 2) 克林霉素磷酸酯克林霉素磷酸酯仅对革兰阳性菌和厌氧菌有效, 主要用于对克林霉素敏感的革兰阳性菌和厌氧菌引起的 : 呼吸系统感染泌尿系统感染女性盆腔及生殖器感染皮肤软组织感染骨关节感染盆腔内感染及其他感染该药在临床上属二线用药

19 2) 克林霉素磷酸酯案例 A: 用药原因 : 人流术后使用用药后临床发病过程 : 患者于 2006 年 8 月 1 日, 在家中静滴标示为上海华源股份有限公司安徽华源生物药业有限公司生产的欣弗 ( 批号 ) 后, 出现头晕头痛恶心呕吐发热腹痛腹泻等症状

20 案例 B 用药原因 : 感冒 2) 克林霉素磷酸酯用药后临床发病过程 : 患者因感冒在家静滴克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液, 当日患者打寒战, 高热 40 度, 口唇发紫, 双臂发青当即拔针, 后患者进入昏迷, 出现心衰, 入院不及最后导致死亡

21 分析结论 : 近年来在我国已发生的药品突发不良事件, 主要都是注射剂, 其根本原因固然与药品的质量直接相关, 但临床用药的合理性也是一个值得令人思考的问题

22 三我国药物警戒和药品风险管理的实践 1 信号发现 2 风险评估 3 风险控制

23 1 信号发现 1) 未上市药仙牛健骨颗粒仙牛健骨颗粒临床试验揭盲后显示试验组药物及对照组药品均发生了严重不良事件 (SAE), 主要表现为肝损害试验组药物 : 仙牛健骨颗粒对照组药品 :XXX 颗粒仙牛健骨颗粒处方 : 淫羊藿补骨脂杜仲续断怀牛膝黄芪煅牡蛎

24 1 信号发现仙牛健骨颗粒 Ⅱ 期临床试验安全性情况 Ⅱ 期临床试验涉及肝损害事件的发生率 : 结合企业 Ⅱ 期临床试验总结和现场检查结果信息, 经计算, 试验组明确的肝损害发生率为 4.20%, 对照组明确的肝损害发生率为 5.17%, 对照组引起肝损害的发生率超过了试验组的发生率生率项目内容试验组对照组肝损害 ( 例 ) 5 6 提示可能肝损害 ( 例 ) 6 2 入组数 ( 例 ) 明确的肝损害发生率 % 可能的肝损害发生率 %

25 1 信号发现仙牛健骨颗粒 III 期临床试验安全性情况现场检查情况 :Ⅲ 期临床试验实际 432 例, 其中试验组 320 例, 对照组 112 例据不完全统计, 发生与药物相关的严重不良事件共 7 例, 均表现为严重肝功能损伤, 其中试验组 6 例 (1 例死亡 ), 对照组 1 例 ; 肝功能异常 37 例, 其中试验组 25 例, 对照组 12 例 ; 肝功能异常发生率 ; 试验组发生率 7.81%, 严重肝损害发生率 1.88%; 对照组发生率 10.71%, 严重肝损害发生率 0.89%; 患者用药多在 4-6 个月内出现肝功能异常结论 : 仙牛健骨颗粒停止临床研究, 对照组药品加强监测

26 1 信号发现 2) 已上市药克林霉素克林霉素注射剂病例报告中, 急性肾功能损害和血尿的问题相当突出数据库病例的具体分析显示, 盐酸克林霉素与克林霉素磷酸酯中血尿肾功能损害的报告数量及占各自报告总数的比例存在显著差异品种 ( 仅统计明确表示急性肾衰 / 肾血尿急性肾衰 / 肾功盐类的报告 ) 功能损害 ( 例 ) ( 例 ) 能损害 + 血尿 ( 例 ) 盐酸克林霉素 (344 例 ) 克林霉素磷酸酯 (339 例 )

27 克林霉素克林霉素既可供口服, 也可注射, 国际上口服制剂 : 盐酸克林霉素和克林霉素磷酸酯注射剂 : 克林霉素磷酸酯注射剂 : 盐酸克林霉素中国口服制剂 : 和克林霉素磷酸酯

28 克林霉素通过对上市后盐酸克林霉素注射剂与克林霉素磷酸酯注射剂引起急性肾功能损害和血尿 ADR 的对比分析, 发现盐酸克林霉素注射剂的肾毒性显著大于克林霉素磷酸酯, 此风险信号表明应开展盐酸克林霉素注射剂的再评价和风险评估, 以考虑其是否继续存在的必要性

29 2 风险评估 1) 现场调查掌握实情案例 1: 刺五加事件 2008 年 10 月 6 日, 云南省红河州 6 名患者使用了标示为黑龙江省完达山制药厂两批刺五加注射液出现严重不良反应, 其中有 3 例死亡调查结果显示 :2008 年 7 月 1 日, 昆明特大暴雨造成库存的刺五加注射液被雨水浸泡完达山药业公司云南销售人员从完达山药业公司调来包装标签, 更换后销售 ; 中国药品生物制品检定所云南省食品药品检验所在被雨水浸泡药品的部分样品中检出多种细菌一方面表明完达山药业公司包装标签管理存在严重缺陷, 另一方面也反映药品包装材料存在问题

30 2 风险评估 1) 现场调查掌握实情案例 2: 茵栀黄事件 2008 年 10 月, 延安市志丹县人民医院在给新生儿使用茵栀黄注射液过程中出现 4 例不良事件, 其中 3 例表现为发热 (38 度 ), 反应差呼吸急促, 经抢救,1 例死亡国家中心当日派人现场调查, 并召开现场会 ; 同时对国家中心当日派人现场调查, 并召开现场会 ; 同时对数据库中该企业该品种该批号情况进行综合分析

31 2 风险评估 1) 现场调查掌握实情案例 2: 茵栀黄事件调查结果 : 1) 患儿日龄日, 因新生儿黄疸使用茵栀黄注射液产品说明书中功能主治为清热, 解毒, 利湿, 退黄用于肝胆湿热, 面目悉黄, 胸胁胀痛, 恶心呕吐, 小便赤黄急性迁延性慢性肝炎, 属上述证候者患儿因新生儿高胆红素血症使用茵栀黄注射液, 表明系超适应症用药

32 2 风险评估 2) 技术审评, 风险确定案例 : 痔血胶囊肝损害痔血胶囊主要由白鲜皮和苦参组成, 用于 I II 期内痔及混合痔所致的便血等症 2008 年 6 月, 国家病例报告数据库中有关国内某厂生产的痔血胶囊不良反应报告 20 例, 其中 8 例为肝损害报告截至 11 月底, 国家中心共收到痔血胶囊相关肝损害病例报截至 11 月底, 国家中心共收到痔血胶囊相关肝损害病例报告达 100 余例

33 2 风险评估 2) 技术审评, 风险确定 2008 年 6 月 19 日给企业发函, 要求企业提供相关资料 2008 年 7 月 24 组织召开了痔血胶囊安全性问题专家咨询会现有资料提示痔血胶囊与肝损害之间存在一定关联性,(1) 长期毒性试验显示大剂量组动物出现肝细胞水肿 ;(2)8 例病例均有较明确的肝功能异常指标 ;(3)4 例病例的肝损害出现在用药期间 (4)2 例病例有重复用药史 ;

34 2 风险评估 2) 技术审评, 风险确定痔血胶囊引起的肝损害有以下特点 : (1) 发生时间及地域上均散在出现, 药品批号无集中现象 (2)7 例病例符合说明书推荐的用法用量,1 例病例超剂量服用痔血胶囊 ; (3)1 例病例用药时间为 7 天, 其他 7 例病例用药时间均超过 7 天, 最长达 50 天 ; (4) 肝损害临床表现为急性肝损伤特点, 多伴有胆红素增高 ; (5) 经积极保肝治疗, 预后均良好结论 : 痔血胶囊存在风险, 需要采取控制措施

35 2 风险评估 3) 实验研究寻找原因案例 1: 注射用头孢拉定至 2007 年 11 月国家 ADR 中心共收到儿童血尿报告 433 份, 均为注射头孢拉定后数小时内引起血尿, 通过对不良反应报告和国内外文献的分析, 发现 : (1) 给药剂量普遍偏高 (2) 儿童患者发病率较高 (3) 静脉给药导致血尿发生率高 (4) 用药至发生血尿的时间短 (5) 不同厂家药品血尿发生率有差别 (6) 国外无此不良反应的相关文献报道

36 2 风险评估 3) 实验研究寻找原因案例 1: 注射用头孢拉定药品说明书明确写明 : 小儿按公斤体重一次给药 mg/kg, 但在分析收集到的报告时发现 90% 病例一次注射剂量在 3g 以上, 甚至有的一次注射 10g 实验室分析研究结果表明 : 严重超计量高浓度使用, 再加上不溶性微粒的物理刺激作用是目前临床上儿童注射头孢拉定后引起血尿的主要原因

37 2 风险评估 3) 实验研究寻找原因案例 1: 注射用头孢拉定理由 : 不含不溶性微粒的大剂量药物可直接导致大鼠产生血尿不含药物的不溶性微粒也可直接导致大鼠产生血尿而当采用临界剂量 ( 大鼠不产生血尿的药物浓度 ), 加入不溶性微粒后可以直接导致血尿的产生由此表明大剂量药物是导致血尿产生的主要因素, 而此时药液由于高浓度会引起不溶性微粒的增多, 大量不溶性微粒的存在又促进了血尿的发生

38 2 风险评估 3) 实验研究寻找原因案例 2: 香丹注射液 2006 年 4 月 21~24 日四川南充地区发生 18 例患者使用标示为四川某厂生产的同一批号的香丹注射液后出现过敏样反应的群发性事件通过实验室研究 (ELISA, 豚鼠主动过敏试验豚鼠被动皮肤过敏试验 (PCA) 发现 1) 香丹注射液中含有来自丹参的高分子抗原性物质 2) 不同生产企业间的产品所含高分子抗原性物质的量有较大差异 3) 同一生产企业不同批次间高分子抗原性物质的量差异也较大即采用目前的生产工艺, 去除注射液中高分子抗原性物质的随机性较大

39 结论 : 目前的生产条件下, 部分香丹注射液中含有微量丹参高分子抗原活性物质, 存在一定的安全隐患, 可能会导致临床过敏反应的发生建议 : 改进工艺, 提高质量, 开展再评价

40 3 风险控制 1) 沟通 2) 发布信息通报 3) 修改说明书 4) 召回 5) 暂停使用 6) 撤市

41 3 风险控制 1) 沟通香丹注射液安全性问题企业沟通会隐患鱼腥草注射液安全性问题企业沟通会硫普罗宁注射液安全性问题企业沟通会消渴丸安全性问题企业沟通会莲必治注射液企业沟通会痔血胶囊企业沟通会

42 3 风险控制痔血胶囊 ( 沟通通报召回 )(2008 年 ) 8 月 20 日, 向企业反馈了专家咨询会得出的相关意见和建议, 同时建议企业修改说明书, 进一步开展毒理学研究, 开展 IV 期临床试验, 对痔血胶囊肝损害不良事件开展重点监测, 并要求企业制定痔血胶囊风险管理计划 9 月 12 日, 国家中心组织召开了企业沟通会之后企业主动开展研究, 并召回了上市产品 10 月 28 日在药品不良反应信息通报第 17 期通报了该品种引起的肝损害, 警示医生患者注意使用该药品

43 3 风险控制 2) 信息通报 ( 自 2001 年至今已发布 23 期 ) 头孢曲松过敏反应 (14 期 ) 壮骨关节丸肝损害 (16 期 ) 痔血胶囊肝损害 (17 期 ) 头孢拉定血尿 (18 期 ) 年 ( 发布了 10 期 ) 穿琥宁炎琥宁注射液 (23 期 )

44 3 风险控制 2) 信息通报药品不良反应信息通报第十四期 (1 个品种 )2008 年警惕头孢曲松钠的严重过敏反应第十五期 (4 个品种, 国外信息版 )2008 年重组人红细胞生成素吗替麦考酚酯抗癫痫药抗抑郁药第十六期 (1 个品种, 中药 )2008 年警惕壮骨关节丸引起的肝损害第十七期 (1 个品种, 中药 )2008 年关注痔血胶囊引起的肝损害第十八期 (1 个品种 )2008 年警惕头孢拉定导致血尿

45 3 风险控制药品不良反应信息通报第十九期 (1 个品种 )2009 年警惕阿昔洛韦导致急性肾功能损害第二十期 (2 个品种 )2009 年警惕克林霉素注射剂藻酸双酯钠注射剂的严重不良反应第二十一期 (2 个品种 )2009 年警惕注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠清开灵注射剂严重不良反应第二十二期 (2 个品种 )2009 年警惕左氧氟沙星注射剂警惕双黄连注射剂的严重不良反应第二十三期 (2 个品种 )2009 年关注穿琥宁炎琥宁注射剂的安全性问题

46 药品不良反应信息通报 ( 第十七期 ) 药品不良反应信息通报 ( 第十七期 ) 2008 年 10 月

47 3 风险控制 3) 修改说明书修改葛根素使用说明书

48 3 风险控制修改莲必治使用说明书

49 3 风险控制 4) 暂停使用

50 3 风险控制 5) 撤出市场 ( 甲磺酸培高利特 ) 二七年六月二十五日

51 3 风险控制通过提高质量标准, 使高风险品种撤出市场 ( 克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液克林霉素磷酸酯氯化钠注射液 )

52 四我国药物警戒和药品风险管 A. 药品方面 : 理中需要探讨的几个问题 1, 药品生产企业如何成为药物警戒的主力 2, 药品有关学会协会如何发挥作用, 参与药物警戒的宣传教育和培训, 指导药品生产企业开展药物警戒工作 3, 国家药品标准提高行动计划药品国家评价性抽验与药物警戒如何有机的结合 4, 药品高风险品种的再评价与淘汰的机制与技术标准

53 四我国药物警戒和药品风险管 B. 使用方面 : 如何对待临床上是还是理中需探讨的几个问题超适应症使用超剂量使用超浓度使用超说明书联合用药改变给药途径问题创新违规应建立何种机制, 达到 : 降低风险, 合理用药鼓励创新, 分清责任

54 总之药物警戒正在我国全面开展, 由于我国上市的常用药品与国外不同 ( 既有化学药又有中药 ), 药品的生产企业又特别多 (4500 多家 ), 国内用药习惯与国外也不同 ( 静脉给药十分普遍 ), 因此药物警戒工作不仅要借鉴国外成熟的经验, 更需要总结和积累中国自己的经验, 希望第三届中国药物警戒国际研讨会上能交流我国药物警戒与药品风险管理的经验与体会

55 用眼睛去观察用心灵去发现关注药物警戒! 关注药品风险管理! 谢谢!

总经理工作报告

总经理工作报告关于广东华南药业集团有限公司胶囊剂药品铬限量检验合格的公示按照国家食品药品监督管理局要求, 我公司已完成 2012 年 6 月 19 日前生产的 9 个品种,330 批次胶囊剂药品的铬限量检验, 我公司产品全部符合规定现将检验结果公示如下 : 序号药品名称批准文号产品批号铬含量检验结果检验报告书编号检验机构 1 利福平胶囊国药准字 H44020771 100302 符合规定 12051527(S)