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1 心肌病与先天性代谢缺陷 陈其

2 随着人们生活方式和医疗技术水平的改变, 疾病谱也发生了变化 细菌性感染减少, 病毒性感染增多营养缺乏性疾病减少, 肥胖 ( 三高 ) 病人增多急性病人减少, 慢性 ( 功能性 ) 病人增多外因性疾病减少, 内因性疾病 ( 先天性缺陷 遗传 代谢病 ) 增多

3 小儿心肌病与成人心肌病在病因及临床表现等方面明显不同, 婴幼儿期发病者尤其突出, 随着诊断技术的进展, 目前在小儿心肌病病例中能够明确病因的约占 25%~43%, 而先天性代谢缺陷 (Inborn Error of Metabolim,IEM) 在明确病因中约占 11%~34% 临床上及时针对 IEM 的治疗有可能逆转 阻止或延缓心肌病患儿心肌病变并改善预后, 因此早期识别病因 明确诊断非常重要

4 一 IEM 与小儿心肌病

5 IEM 的发生率在活产儿中至少为 1/2500, 种类繁多 IEM 发病多与机体蛋白质 脂类及碳水化合物代谢或能量生成的酶缺陷有关 导致代谢产物或能量供应不足 底物堆积而引起相关器官功能障碍 IEM 病种繁多, 包括糖原 脂肪酸 有机酸 氨基酸代谢异常 线粒体病及溶酶体病等 约 5%IEM 合并心肌病, 包括肥厚型心肌病 (HCM), 扩张型心肌病 (DCM), 限制型心肌病 (RCM), 左室致密化不全 (LVNC), 但有的 IEM 既可合并 HCM, 也可合并 DCM

6 Nugent 等报道, 小儿心肌病中 IEM 占 8.9%, 包括呼吸链酶缺陷 (36%),Barth 综合征 (29%), 肉碱转运障碍 (14%), 脂肪酸代谢障碍 (14%) LVNC 病例合并 Barth 综合征占 88%,DCM 中占 l2% Colan 等报道在 855 例小儿 HCM 病例中合并 IEM 74 例 (8.7%), 其中 Pompe 病 ( 庞培病 ) 最常见 (33.8%)

7 Pompe 病为常染色体隐性遗传性疾病, 又称糖原贮积病 Ⅱ 型, 糖原贮积在溶酶体内, 心脏 肌肉和肝脏等多种器官可受累 婴儿期发病者多因酶活性完全缺乏, 症状出现早 ( 平均 2 月 ), 常见喂养困难, 肌无力 运动发育迟缓 呼吸困难和巨舌等 15%~23% 患儿的首发症状为心力衰竭 心律失常 进行性心肌肥厚, 左室流出道梗阻, 心室壁肥厚, 心室收缩功能减低 心电图表现为 P-R 间期缩短,QRS 波电压增高及 T 波倒置 ST 段压低等 血清酶水平增高 近 75% 的婴儿型 Pompe 病于 12 个月内死亡 约有 10% 的 Pompe 病患者心肌病较轻, 肌病严重, 少数可存活数年

8 与 Pompe 病相似, 可引起心肌病的有 Danon 病 Danon 病的临床表现及组织学改变与 Pompe 病相似, 为罕见且严重的心脏和骨骼肌肌病, 但 - 葡萄糖苷酶活性正常, 是由溶酶体相关膜蛋白 -2 基因突变引起的 X 连锁遗传病 男性患者早期出现 HCM, 在 HCM 中约占 1~4% 多数(85%) 有轻度骨骼肌病 ( 肌无力 ), 部分 (35%) 伴预激综合征, 多数伴智力障碍 预后差, 随病情进展左室扩大, 收缩功能减低, 导致严重致残以及心律失常和心肌病引起的早年死亡

9 脂肪酸代谢缺陷是一组少见的常染色体隐性遗传的 IEM 已知有超过 20 种酶或转运蛋白缺陷引起该类疾病 因涉及不同的酶或运转蛋白, 临床表现不同, 症状轻重不一, 部分平时无症状, 严重患者可致死 心脏症状是脂肪酸代谢缺陷常见的临床表现, 仅次于肝脏病变, 主要为心肌病 心律失常 心源性休克及猝死 心肌病见于约 1/3 的脂肪酸代谢缺陷病例, 包括 HCM 及 DCM, 有的呈心室肥厚伴收缩功能减低

10 线粒体疾病是一种涉及神经 骨骼肌及心脏等多系统疾病, 种类繁多, 患病率较低, 估计 1/1000 约 17%~40% 的儿童线粒体病合并心肌病 以线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作综合征最常见, 多在新生儿期或儿童早期发病,6 个月至 2 岁期间较多, 绝大多数在 6 岁前 心肌病常与多系统疾病合并存在, 心肌受累晚于神经系统, 少数以心肌病为首发症状 发展为线粒体心肌病患者中,HCM 占 58%,DCM 占 29%, 左室致密化不全占 13%, 也有报道表现为限制型心肌病

11 Barth 综合征, 是由于 Xq28 上的 taffazin 基因发生突变引起, 导致心肌磷脂缺乏及线粒体的异常 主要见于男孩, 临床特点 : 多数有 DCM 肌无力 周期性血中性白细胞减少和生长迟缓 心脏收缩功能差, 常见心肌致密化不全表现, 也有呈 HCM 表现 由于线粒体功能异常体内有机酸增多, 尿中 3 甲基戊烯二酸增多

12 研究 34 名 Barth 患者, 结果显示 : 根据家族史,63% 的患者能确诊或疑似 Barth 综合征,90% 的患者有心肌病的临床表现 超声心动图显示平均射血分数为 50% ± 10%, 平均缩短分数为 28% ± 5%, 在 16 名年龄大于 11 岁的患者中,7 名 (43%) 有室性心律失常, 患者多有生长延迟 实验室检查发现 :25% 白细胞总数低, 24% 胆固醇低,56% 低密度脂蛋白低,79% 前白蛋白低,15% 的患者 CK 轻度升高 虽然该病临床表现多样性, 但大多数有心肌病及生长迟缓

13 二 临床提示

14 IEM 的临床表现常涉及多个系统 虽然部分病例的临床表现有一些特点, 但大多重叠无特异性 IEM 的发现有赖于临床医师对该病的认识及警惕程度 对任何小儿心肌病患者均应联想到 IEM, 从病史 体格检查 心电图 超声心动图及常规实验室检查中注意及寻找可疑 IEM 的征象, 以便进一步检查和诊断

15 病史与体格检查 病史中有多系统功能障碍症状如昏迷 惊厥 发育迟缓 喂养困难 肌病 肝病 反复感染等要怀疑 IEM 患者病情突然恶化可能为心肌病导致心力衰竭引起, 也可能为 IEM 急性发作所致 IEM 可在疾病 感染 手术 饥饿或运动后诱发急性代谢性失代偿小儿心肌病伴肌无力是骨骼肌受累的重要线索, 常伴有运动发育延缓, 肌张力减低, 年长儿童尚可有肌痛, 横纹肌溶解, 肌红蛋白尿等 Pompe 病及脂肪酸代谢缺陷均可有明显肌无力

16 小儿心肌病伴有肝脏肿大和肝酶升高者, 常是糖原累积病或脂肪酸代谢异常的重要线索 Pompe 病可有轻中度肝大和轻度肝酶升高, 糖原累积病 III 型儿童期多伴有明显肝大 低血糖 肝酶和肌酶明显升高, 常伴有心肌病但心功能多正常 脂肪酸氧化障碍常表现为肝大 肝功能异常 脂肪肝和空腹低血糖

17 小儿心肌病伴有神经系统异常 ( 如智力发育落后 矮小 惊厥 共济失调或急慢性脑病 ) 要考虑线粒体病可能, 需注意血乳酸是否升高以及是否母系遗传, 如同时有血中性白细胞减少和生长迟缓, 需除外 Barth 综合征小儿心肌病伴有明显肝脾肿大需考虑戈谢病 ( 曾称高雪病 ) 若伴有特殊面容 ( 粗陋 角膜混浊 ) 和骨骼系统异常 ( 关节僵硬 / 活动受限 ) 需考虑粘多糖病

18 心电图检查 心肌病患者心电图中 P-R 间期缩短,QRS 波高大, 预激综合征及不同程度传导阻滞需考虑糖原代谢障碍进展性传导阻滞也可见于线粒体心肌病合并顽固性心律失常尤其室性心动过速需考虑脂肪酸代谢缺陷

19 超声心动图检查 虽然不同类型 IEM 合并心肌病可呈现 HCM 或 DCM, 也有表现为心肌肥厚, 心室扩大, 收缩功能减低而难以归类的心肌病变 Nugent 等报道的资料中, 在心肌肥厚 收缩功能减低的病例中 IEM 占 24% 因此超声心动图检查中有以上征象者要考虑 IEM 可能

20 实验室检查 低糖血症, 阴离子间隙升高的代谢性酸中毒 高氨血症 酮症 肝功能异常 转氨酶增高, 肌酸激酶增高均提示可能合并 IEM 有些 IEM 合并乳酸酸中毒 低糖血症可间歇出现, 各种应激状态可激发代谢障碍病人急性发作

21 三 诊断

22 怀疑 IEM, 建议选择相关的实验室检查, 包括血糖 血乳酸 血氨 血气分析 酮体 肝肾功能 心肌酶谱等 若发现异常, 如低血糖 阴离子间隙升高的酸中毒 高血氨 酮症 肝酶升高或 CK 升高等应高度怀疑 IEM 疾病, 需进行特异性检查包括血串联质谱 (MSMS) 检查 ( 血游离肉碱 血氨基酸和酰基肉碱谱 ) 尿气相质谱检查 尿粘多糖和寡糖分析 血涂片有无白细胞空泡变性 血糖基化蛋白分析等

23 酶活性测定, 组织活检或基因突变分析是确诊依据 随着遗传代谢病诊断检查技术的普及, 有条件时对某些高度疑似合并 IEM 病例可直接血 尿串联质谱检查或白细胞酶 ( 如 α- 葡萄糖苷酶 ) 活性测定 IEM 特异性检查最好选在有代谢压力 ( 如疾病 感染 手术 空腹或过量运动 ) 时或急性发作时, 最好先留取血 尿液样本后再进行临床处理

24 心肌病伴有低血糖者, 常为脂肪代谢障碍所致 酮体阳性与否对后续评估至关重要 低酮性低血糖常提示甘油三脂不能被分解为脂肪酸或脂肪酸氧化为酮体通路障碍肉碱水平明显降低见于原发性肉碱缺乏症若低血糖伴有酮体阳性则需考虑糖原累积病 III 型或有机酸血症

25 心肌病伴有阴离子间隙升高的代谢性酸中毒时需检测乳酸 酮体 有机酸或脂肪酸的水平 单纯性乳酸水平升高需考虑线粒体病,70% 的线粒体病患者乳酸水平升高 需测定乳酸 / 丙酮酸比值 血丙氨酸 尿有机酸 脑脊液的乳酸 头颅磁共振和磁共振波谱分析 乳酸 / 丙酮酸比值正常或降低常提示丙酮酸脱氢酶缺乏症, 乳酸 / 丙酮酸升高提示线粒体氧化磷酸化障碍 确诊检查包括肌肉活检 肌肉呼吸链复合物酶活性分析以及基因突变分析 肌肉活检对线粒体肌病诊断很重要

26 溶酶体病可通过组织学或电镜检查, 发现细胞的胞浆或溶酶体中有代谢物蓄积如糖原 (pompe 病 ) 神经糖鞘脂病 酸性粘多糖 ( 粘多糖病 ) 等 若考虑为溶酶体病, 需进行尿粘多糖定性定量和电泳分析 尿寡糖筛查 骨骼系统 X 光片以及相关白细胞溶酶体酶活性测定

27 IEM 若能在遗传代谢病发病之前, 尤其生后数日内确诊和治疗可极大改善预后, 降低病死率和病残率 近十余年来, 国内外已经建立采用干血滤纸片微量血, 通过串联质谱分析进行 40 余种新生儿遗传性代谢病 ( 包括氨基酸代谢病 有机酸血症 脂肪酸氧化障碍, 甚至溶酶体病等 ) 筛查, 对部分遗传代谢病的早期诊断和治疗发挥了重要作用

28 谢谢!

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